NO158344B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-cefem-forbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-cefem-forbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158344B NO158344B NO780890A NO780890A NO158344B NO 158344 B NO158344 B NO 158344B NO 780890 A NO780890 A NO 780890A NO 780890 A NO780890 A NO 780890A NO 158344 B NO158344 B NO 158344B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solution
- syn isomer
- cephem
- acid
- amino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- -1 3-cephem compound Chemical class 0.000 claims description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NNULBSISHYWZJU-QHDYGNBISA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOC NNULBSISHYWZJU-QHDYGNBISA-N 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 247
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 88
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 77
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 30
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 28
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 28
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- MZTBTXMUURGGNR-GLGOKHISSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MZTBTXMUURGGNR-GLGOKHISSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 8
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- IACSYDRIOYGJNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C(C)=O IACSYDRIOYGJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 RJFPBECTFIUTHB-INEUFUBQSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- BKUNRIQUAJBEBD-LRTDYKAYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NOC BKUNRIQUAJBEBD-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 4
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XATQPFJEZUEIRI-WPZCJLIBSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-pentoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCCCCC XATQPFJEZUEIRI-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 3
- IXPSCFXNKWWDAK-FFFFSGIJSA-N (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOC IXPSCFXNKWWDAK-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 3
- RQMBWYIXVXJFNY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetic acid Chemical compound CCON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 RQMBWYIXVXJFNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 NLARCUDOUOQRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZXRHHRUCKPYDE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-propan-2-yloxyiminoacetic acid Chemical compound CC(C)ON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 MZXRHHRUCKPYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXEBBKNMRBMCSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetic acid Chemical compound CCCON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 MXEBBKNMRBMCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- ADLFUPFRVXCDMO-GILAUPEISA-M sodium (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)[O-])C1=O)=NOC.[Na+] ADLFUPFRVXCDMO-GILAUPEISA-M 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- ZLEWTPVAHNYEEL-KPMSDPLLSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[(4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound BrCC(=O)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NOC ZLEWTPVAHNYEEL-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 2
- YVJLOVBOSMIXIV-LRTDYKAYSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NOCC YVJLOVBOSMIXIV-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 2
- VLIWZMLYZSNTJX-KPMSDPLLSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NOC VLIWZMLYZSNTJX-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 2
- KMAZBVUCSPNWGZ-UUSAFJCLSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NOCCC KMAZBVUCSPNWGZ-UUSAFJCLSA-N 0.000 description 2
- DDYAGSYSLJFKLM-AVKWCDSFSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)imino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NOCC(=O)OCC DDYAGSYSLJFKLM-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 2
- UWKKCFFECKNVTD-AVKWCDSFSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-methylpropoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NOCC(C)C UWKKCFFECKNVTD-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 2
- KHEUIFIYOIUSQL-AVKWCDSFSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-butoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NOCCCC KHEUIFIYOIUSQL-AVKWCDSFSA-N 0.000 description 2
- NJIRVDUDJYFGCB-OMOCHNIRSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-[(4-bromo-3-oxobutanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)CC(=O)CBr NJIRVDUDJYFGCB-OMOCHNIRSA-N 0.000 description 2
- QCUWDJVZLFMUIZ-ASSPZCQQSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QCUWDJVZLFMUIZ-ASSPZCQQSA-N 0.000 description 2
- UMGFCAGKXFBPTR-SBXXRYSUSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCCCC UMGFCAGKXFBPTR-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 2
- QMDBRAXQDPPHFM-JLOHTSLTSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCCC QMDBRAXQDPPHFM-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 2
- VIPDIJBYRQZXIE-WPZCJLIBSA-N (6R)-7-[[2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)imino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCC(=O)OCC VIPDIJBYRQZXIE-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 2
- DXINFRJYVWAVKS-FQNRMIAFSA-N (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCC(=O)OC(C)(C)C DXINFRJYVWAVKS-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 2
- KADAIUMGGLNKJW-JWIMFUQQSA-N (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-hydroxy-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CON=C(C1=CSC(=N1)NC=O)C(=O)NC2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(C(S3)CC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])O)C(=O)O KADAIUMGGLNKJW-JWIMFUQQSA-N 0.000 description 2
- ZMEZBWBWNZVEOP-JLOHTSLTSA-N (6R)-7-[[2-(carboxymethoxyimino)-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCC(=O)O ZMEZBWBWNZVEOP-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 2
- MXYDRCOUCXEGFK-WPZCJLIBSA-N (6R)-7-[[2-butoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCCCC MXYDRCOUCXEGFK-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 2
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPTAGANPEAENGI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-methylpropoxyimino)acetic acid Chemical compound CC(C)CON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 JPTAGANPEAENGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBCGGKOBNAQPRD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetic acid Chemical compound CCCCON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 LBCGGKOBNAQPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCPKIBFOMTXZPP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-pentoxyiminoacetic acid Chemical compound CCCCCON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 ZCPKIBFOMTXZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZRKYOWOWILIHD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)imino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CCOC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 VZRKYOWOWILIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLXNDAIQKDEBFW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-methylpropoxyimino)acetic acid Chemical compound CC(C)CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 JLXNDAIQKDEBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRRJNSWNWIDHOX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 NRRJNSWNWIDHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMTFFWAQTXIWNN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-pentoxyiminoacetic acid Chemical compound CCCCCON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 FMTFFWAQTXIWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVIASKNPYJLAOX-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CCCCON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 NVIASKNPYJLAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical class CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSOXELYPUGFWIM-BDSCKGBASA-N [O-][N+](C1=CC=C(CC2S[C@H](C(C3=O)NC(C(C(CBr)=O)=NO)=O)N3C(C(O)=O)=C2)C=C1)=O Chemical compound [O-][N+](C1=CC=C(CC2S[C@H](C(C3=O)NC(C(C(CBr)=O)=NO)=O)N3C(C(O)=O)=C2)C=C1)=O BSOXELYPUGFWIM-BDSCKGBASA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229950003476 aminothiazole Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- FPMTWGVYYTUCDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-methylpropoxyimino)acetate Chemical compound CC(C)CON=C(C(=O)OCC)C1=CSC(N)=N1 FPMTWGVYYTUCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYCKHVUASDZSES-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetate Chemical compound CCCCON=C(C(=O)OCC)C1=CSC(N)=N1 MYCKHVUASDZSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVASVMIOKBMHDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-ethoxyiminoacetate Chemical compound CCON=C(C(=O)OCC)C1=CSC(N)=N1 HVASVMIOKBMHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXMJTVHPVCGNHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hexoxyiminoacetate Chemical compound CCCCCCON=C(C(=O)OCC)C1=CSC(N)=N1 IXMJTVHPVCGNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POBMBNPEUPDXRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NOC)C1=CSC(N)=N1 POBMBNPEUPDXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEDOYODBYFGEFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-pentoxyiminoacetate Chemical compound CCCCCON=C(C(=O)OCC)C1=CSC(N)=N1 WEDOYODBYFGEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLGVOTHZQJDISA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-propan-2-yloxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NOC(C)C)C1=CSC(N)=N1 KLGVOTHZQJDISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMGKLYOJWNGII-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetate Chemical compound CCCON=C(C(=O)OCC)C1=CSC(N)=N1 HAMGKLYOJWNGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSPASHUWADVGCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methylpropoxyimino)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=NOCC(C)C BSPASHUWADVGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUGFLYSTUIIKNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butoxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCCCON=C(C(C)=O)C(=O)OCC JUGFLYSTUIIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVUXYNYWXQROJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butoxyimino-4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCCCON=C(C(=O)CCl)C(=O)OCC LVUXYNYWXQROJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HISPSGMYTQBCGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hexoxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCCCCCON=C(C(C)=O)C(=O)OCC HISPSGMYTQBCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HASOOENYFDJEAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methoxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=NOC HASOOENYFDJEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTCSCPYCWAGPGA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-prop-2-enoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound C=CCON=C(C(=O)OCC)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 YTCSCPYCWAGPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLUUTKDSNDBBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-2-pentoxyiminobutanoate Chemical compound CCCCCON=C(C(C)=O)C(=O)OCC BRLUUTKDSNDBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQZYTHDHNWNPHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-2-propan-2-yloxyiminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)=NOC(C)C JQZYTHDHNWNPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWFABJJRNZCSPV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-2-propoxyiminobutanoate Chemical compound CCCON=C(C(C)=O)C(=O)OCC XWFABJJRNZCSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTCCCOMISIFTHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-(2-methylpropoxyimino)-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)CCl)=NOCC(C)C OTCCCOMISIFTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHHLOEDVDMEWKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-ethoxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCON=C(C(=O)CCl)C(=O)OCC HHHLOEDVDMEWKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQTHNMBPRSXIHX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methoxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=NOC)C(=O)CCl QQTHNMBPRSXIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZUIHBXFDORAU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxo-2-pentoxyiminobutanoate Chemical compound CCCCCON=C(C(=O)CCl)C(=O)OCC KFZUIHBXFDORAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXXWBULXKDPYBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxo-2-propan-2-yloxyiminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)CCl)=NOC(C)C ZXXWBULXKDPYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMEHCGJFYQOSAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxo-2-propoxyiminobutanoate Chemical compound CCCON=C(C(=O)CCl)C(=O)OCC IMEHCGJFYQOSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- SEIPWSCOQXTIGI-FBMWCMRBSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NO SEIPWSCOQXTIGI-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- GKLDFHWFQIULNO-UUSAFJCLSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-propan-2-yloxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NOC(C)C GKLDFHWFQIULNO-UUSAFJCLSA-N 0.000 description 1
- BUQNACFZUGMTKL-XCWJXAQQSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)O)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NOC BUQNACFZUGMTKL-XCWJXAQQSA-N 0.000 description 1
- ZHHYAFRQMPQKLD-GWQXNCQPSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-pentoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C1=O)=NOCCCCC ZHHYAFRQMPQKLD-GWQXNCQPSA-N 0.000 description 1
- AJAYYHYWTPEASL-BDPMCISCSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-3-hydroxy-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)O)C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 AJAYYHYWTPEASL-BDPMCISCSA-N 0.000 description 1
- ZMBSJDXRIAOGBK-JLOHTSLTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZMBSJDXRIAOGBK-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- RNKOFZXWWQEQJY-VGAJERRHSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(=O)C2NC(=O)CC1=CC=CC=C1 RNKOFZXWWQEQJY-VGAJERRHSA-N 0.000 description 1
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMVFZVVLGJMLQT-QHDYGNBISA-N (6R)-7-[(4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)C(CBr)=O UMVFZVVLGJMLQT-QHDYGNBISA-N 0.000 description 1
- CGPLYMUYBCGVDU-SBXXRYSUSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)iminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCC(=O)OCC CGPLYMUYBCGVDU-SBXXRYSUSA-N 0.000 description 1
- MSCHWTRLKGAEQT-FFFFSGIJSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCC(=O)O MSCHWTRLKGAEQT-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- MGGJHFWPFPMGQR-FQNRMIAFSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hexoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCCCCCC MGGJHFWPFPMGQR-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- PFQZVHMDOYXFCA-GILAUPEISA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CON=C(C(=O)NC1[C@H]2SCC=C(N2C1=O)C(O)=O)c1csc(N)n1 PFQZVHMDOYXFCA-GILAUPEISA-N 0.000 description 1
- YGPSPDMXNBPOQU-JLOHTSLTSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-propan-2-yloxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOC(C)C YGPSPDMXNBPOQU-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- BBGMLGLPHJMCJX-WPZCJLIBSA-N (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-methylpropoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCC(C)C BBGMLGLPHJMCJX-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 1
- SKWPZKHCDIORLU-FQNRMIAFSA-N (6R)-7-[[2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-pentoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(=O)NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)O)C1=O)=NOCCCCC SKWPZKHCDIORLU-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HYNDYAQJODYUGF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1NCCCN2CCCC=C21 HYNDYAQJODYUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLAFRLBDNVSLPE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethyl acetate Chemical compound CC(O)OC(C)=O MLAFRLBDNVSLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRTBBGYZDDZSCW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)O VRTBBGYZDDZSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXQIQEZJUMCJDJ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(C)O VXQIQEZJUMCJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUCMFLACYLWUKV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(C)O QUCMFLACYLWUKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGZREBGSQBOEQE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)O KGZREBGSQBOEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVABBPZOMBGJEV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyhexyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(O)OC(=O)CCCCC BVABBPZOMBGJEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEGXEWGKYMMJKP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropyl acetate Chemical compound CCC(O)OC(C)=O VEGXEWGKYMMJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCNXTXSMQPPMK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(O)CC AUCNXTXSMQPPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLIFNVEXVSDN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypropyl propanoate Chemical compound CCC(O)OC(=O)CC UTJLIFNVEXVSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MGDTVMNKZDJLIS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hexoxyiminoacetic acid Chemical compound CCCCCCON=C(C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 MGDTVMNKZDJLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYCFFFIOYKTGD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-propan-2-yloxyiminoacetic acid Chemical compound CC(C)ON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 FNYCFFFIOYKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZUFHOOLCRIDP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetic acid Chemical compound CCCON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 BKZUFHOOLCRIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WZPOBANFTJLEHD-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CCON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC=O)=N1 WZPOBANFTJLEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODXCMWLJDMOSSL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium Chemical class C1=CC=C2O[N+](CC)=CC2=C1 ODXCMWLJDMOSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTONBWTZPZBIAC-UHFFFAOYSA-N Br[P]Br Chemical compound Br[P]Br RTONBWTZPZBIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical class OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- SEANWWIVRHMMMF-UHFFFAOYSA-N butoxy(dichloro)borane Chemical compound CCCCOB(Cl)Cl SEANWWIVRHMMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNARJMNDJEEJP-UHFFFAOYSA-N butyl 2-aminooxyacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CON ARNARJMNDJEEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYNJLEZQNMHIBB-VTELYTRQSA-L calcium (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Ca++].CON=C(C(=O)NC1[C@H]2SCC=C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1.CON=C(C(=O)NC1[C@H]2SCC=C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1 UYNJLEZQNMHIBB-VTELYTRQSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- WQAJKGNQVZTJAE-UHFFFAOYSA-M chloro(diethoxy)alumane Chemical compound [Cl-].CCO[Al+]OCC WQAJKGNQVZTJAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N chloro(diethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)OCC TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBVJWBYNOWIOFJ-UHFFFAOYSA-N chloro(trimethoxy)silane Chemical compound CO[Si](Cl)(OC)OC CBVJWBYNOWIOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDJKREQSNPYHJT-UHFFFAOYSA-N dibromo(phenyl)phosphane Chemical compound BrP(Br)C1=CC=CC=C1 SDJKREQSNPYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUZXQANZDPQRRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-prop-2-enoxyiminoacetate Chemical compound C=CCON=C(C(=O)OCC)C1=CSC(N)=N1 PUZXQANZDPQRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCYQNSSQXAQHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminooxyacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CON IKCYQNSSQXAQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEYUQKGTNBYRH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethoxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCON=C(C(C)=O)C(=O)OCC YJEYUQKGTNBYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFBLNMRJSAFAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KKFBLNMRJSAFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNMRBLBEDWHQTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-hexoxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CCCCCCON=C(C(=O)CCl)C(=O)OCC LNMRBLBEDWHQTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVJAGJVKLUNGZ-UHFFFAOYSA-N ethynyl acetate Chemical group CC(=O)OC#C GNVJAGJVKLUNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- MQLKEGPOSCOULC-KPMSDPLLSA-N hexanoyloxymethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=CCS2)C(=O)OCOC(CCCCC)=O)C1=O)=NOC MQLKEGPOSCOULC-KPMSDPLLSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVNDCLJHKQUHE-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCO JYVNDCLJHKQUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFAVADMJZHASIM-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCO ZFAVADMJZHASIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJNFBEQKSSQEQF-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCO DJNFBEQKSSQEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBVIHALCIHIXRI-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCO XBVIHALCIHIXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRXWLSVRXIGSKH-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCO NRXWLSVRXIGSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFZADQLLMDQVOK-UHFFFAOYSA-N iodomethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCI IFZADQLLMDQVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RAPZNDIXKANUFT-VTELYTRQSA-L magnesium (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Mg++].CON=C(C(=O)NC1[C@H]2SCC=C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1.CON=C(C(=O)NC1[C@H]2SCC=C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1 RAPZNDIXKANUFT-VTELYTRQSA-L 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- IFHUYJAXVZEGRA-WAHCDEBTSA-M sodium (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].CON=C(C(=O)NC1[C@H]2SCC=C(N2C1=O)C([O-])=O)c1csc(N)n1 IFHUYJAXVZEGRA-WAHCDEBTSA-M 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005369 trialkoxysilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006150 trypticase soy agar Substances 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente cefem-forbindelser, nemlig hittil ukjente 7-substituerte 3-cefem-4-karboksylsyrer, eller farma-søytisk godtagbare salter og estre derav, hvilke forbindelser har antimikrobiell virkning.
Eksempler på kjente forbindelser av den type det her er
tale om, er:
De ovennevnte kjente forbindelser har antimikrobiell
aktivitet, men de er ikke tilfredsstillende, og dessuten er deres antimikrobielle spektra ikke så brede.
Vi har nu funnet frem til nye forbindelser med den nedenstående formel I som har langt bedre antimikrobiell aktivitet og meget bredere antimikrobielle spektra enn de kjente for-
bindelser, ved at bl.a. aminotiazol-oksim-gruppen er innført i sidekjeden i 7-stilling, og hydrogen i 3-stilling i cefem-ringen.
Cefem-forbindelser med aminotiazol-oksim-gruppen i 7-stilling er kjent fra ansøkning 75.4296, men disse er også substituert i 3-stilling i motsetning til den ovennevnte forbindelsen med formel I. Sammenligning med disse kjente forbindelser er vist nedenfor.
De ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte cefem-forbindelser har den generelle formel I
hvor R<2>betyr Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, karboksy-Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-C6-alkyl, i form av syn-isomeren.
De anvendte betegnelser og definisjoner forklares nedenfor,
a) En delstruktur med den generelle formel
betegner begge de geomtriske formler
Geometrien til formelen (S) betegnes som "syn" og til (A) som "anti".
En isomer av forbindelsen med en delstruktur som angitt ved den ovenfor angitte generelle formel (S) betegnes som "syn-isomer", og den annen isomer av forbindelsen med den alterna-tive ovenfor viste formel (A) betegnes som "anti-isomer".
Angående struktur-aktivitets-forholdet skal det bemerkes at syn-isomeren av forbindelsen med den generelle formel I synes å ha en langt høyere antimikrobiell virkning enn den tilsvarende anti-isomer, og derfor er det syn-isomeren av forbindelsen med den generelle formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen.
b) Tiazolylgruppen med den generelle formel
foreligger som kjent i tautomer likevekt med en tiazolinyl-gruppe med den generelle formel
Tautomerien mellom disse tiazolyl- og tiazolinylgrupper kan belyses ved følgende likevekt:
Det er klart at begge disse grupper er i det vesentlige den samme, og de tautomerer som består av slike grupper, betraktes som de samme forbindelser, særlig innenfor den syntetiske kjemi. Begge de tautomere former av forbindelsen med slike grupper i molekylet er derfor omfattet av foreliggende oppfinnelse, og de betegnes med ett uttrykk "tiazolyl" og angis ved formelen:
for oversiktens skyld.
De her anvendte definisjoner forklares mer detaljert i det følgende.
"Ci-Ce-alkyl" kan være lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, neopentyl og heksyl, og særlig foretrekkes grupper med 1-4 karbonatomer.
"C2-C6-alkenyl" kan være lineære eller forgrenede alkenyl-grupper med opp til 6 karbonatomer, så som vinyl, allyl,
1- propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl og heksenyl, og særlig foretrekkes slike grupper med opp til 4 karbonatomer.
Foretrukne eksempler på "karboksy-Ci-C6-alkyl" er karboksy-metyl, 1-karboksyetyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksypropyl, 3-karboksypropyl, 4-karboksybutyl, 5-karboksypentyl, 6-karboksy-heksyl, 1-karboksyisopropyl, 1-etyl-l-karboksyetyl og 2-metyl-2- karboksypropyl.
Foretrukne eksempler på "Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-Ce -
alkyl" er metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, propoksy-karbonylmetyl, tert.butoksykarbonylmetyl, 2-etoksykarbonyletyl, 2-etoksykarbonylpropyl, 4-etoksykarbonylbutyl, 1-tert.butoksy-karbonylisopropyl, 1-tert.butoksykarbonyl-l-metylpropyl, 4-tert.butoksykarbonylbutyl og 5-tert.butoksykarbonylpentyl, 6-butoksykarbonylheksyl.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser
med formel I ved at
1) en 7-amino-3-cefem-forbindelse med den generelle formel II
hvor
R<5>er karboksy eller forestret karboksy, eller et reaktivt
aminoderivat eller et salt derav, omsettes med en syn-isomer av en karboksylsyre med den generelle formel III
hvor
R<2>har den ovenfor angitte betydning, og R<6>ber amino eller beskyttet amino, et reaktivt derivat derav ved karboksylgruppen, eller et salt derav, eller
2) en syn-isomer av en forbindelse med den generelle formel V
hvor
R<5>og R<6>bhar den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, omsettes med en foretringsmiddel som kan innføre en Ci-Cs-alkyl-, C2-C6-alkenyl-, karboksy-Ci-C6-alkyl- eller Ci-Cs-alkoksykarbonyl-Ci-Cs-alkyl-gruppe, eller
3) en syn-isomer av en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R<2>og R<9>har den ovenfor angitte betydning og R<1>bbetyr halogenacetyl, omsettes med en tiourinstoff-forbindelse med den generelle formel VII
hvor R<6>bhar den ovenfor angitte betydning,
4) en syn-isomer av en forbindelse med den generelle formel lg
hvor R2 , R<3>og R6 b har den ovenfor angitte betydning, og R<7>aer acyl, eller et salt derav, behandles med en base, derefter avspaltes mulige beskyttelsesgrupper og/eller en oppnådd fri syre omdannes til farmasøytisk akseptable salter eller estere, eller farmasøytisk akseptable salter omdannes til farmasøytisk akseptable estere, eller farmasøytisk akseptable estere omdannes til farmasøytisk akseptable salter.
"Beskyttelsesgrupper" i "beskyttet amino" kan bety vanlige N-beskyttende grupper, så som substituert eller usubstituert aryl-lavere alkyl (f.eks. benzyl, benzhydryl, trityl, 4-metoksybenzyl eller 3,4-dimetoksybenzyl), halogen-lavere alkyl (f.eks. triklormetyl, trikloretyl, trifluormetyl), tetrahydro-pyranyl, substituert fenyltio, substituert alkyliden, substituert aralkyliden, substituert cykloalkyliden eller acyl.
Egnet acyl for beskyttelsesgruppe kan være substituert eller usubstituert lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, kloracetyl eller trifluoracetyl), substituert eller usubstituert lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbonyl, isopropoksy-karbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, pentyloksy-karbonyl, tert.pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, triklor-etoksykarbonyl eller 2-pyridylmetoksykarbonyl), substituert eller usubstituert aryl-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. benzyl-oksykarbonyl, benzhydryloksykarbonyl eller 4-nitrobenzyloksy-karbonyl), lavere cykloalkoksykarbonyl (f.eks. cyklopentyloksy-karbonyl eller cykloheksyloksykarbonyl), 8-kinolyloksykarbonyl, succinyl eller ftaloyl.
Videre kan beskyttelsesgruppen være et reaksjonsprodukt mellom en silan-, bor-, aluminium- eller fosforforbindelse og aminogruppen. Egnede eksempler på slike forbindelser er trimetylsilylklorid, trimetoksysilylklorid, bortriklorid, butoksybordiklorid, aluminiumtriklorid, dietoksyaluminiumklorid, fosfordibromid og fenylfosfordibromid.
Egnede eksempler på farmasøytisk akseptable estere er alkylestere (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, tert.butylester, pentylester, tert.pentylester, heksylester, heptylester, oktylester eller 1-cyklopropyletylester),
alkenylestere (f.eks. vinylester eller allylester), alkynylestere (f.eks. etynylester eller propynylester), alkoksyalkylestere (f.eks. metoksymetylester, etoksymetylester, isopropoksymetylester, 1-metoksyetylester eller 1-etoksyetyl-ester),
alkyltioalkylestere (f.eks. metyltiometylester, etyltiometyl-ester, etyltioetylester eller isopropyltiometylester), halogenalkylestere (f.eks. 2-jodetylester eller 2,2,2-triklor-etylester),
alkanoyloksyalkylestere (f.eks. acetoksymetylester, propionyl-oksymetylester, butyryloksymetylester, valeryloksymetylester, pivaloyloksymetylester, heksanoyloksymetylester, 2-acetoksyetyl-ester, 2-propionyloksyetylester eller palmitoyloksymetylester), alkansulfonylalkylestere (f.eks. mesylmetylester eller 2-mesyl-etylester),
substituerte eller usubstituerte aralkylestere (f.eks. benzyl-ester), 4-metoksybenzylester, 4-nitrobenzylester, fenetylester, tritylester, benzhydrylester, bis(metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzylester eller 4-hydroksy-3,5-di-tert.butylbenzyl-ester) ,
substituerte eller usubstituerte arylestere (f.eks. fenylester, tolylester, tert.butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester eller salicylester), samt
estere med en silylforbindelse så som trialkylsilylforbindelser, dialkylalkoksysilylforbindelser eller trialkoksysilylfor-bindelser, f.eks. trialkylsilylestere (f.eks. trimetylsilylester eller trietylsilylester), dialkylalkoksysilylestere (f.eks. dimetylmetoksysilylester, dimetyletoksysilylester eller dietyl-metoksysilylester) eller trialkoksysilylestere (f.eks. tri-metoksysilylester, trietoksysilylester).
Egnede "farmasøytisk godtagbare salter" av forbindelsen med den generelle formel I kan være vanlige ugiftige salter, herunder salter med uorganiske baser eller syrer, f.eks. metall- salter så som alkalimetallsalter (f.eks. natriumsalt eller kaliumsalt) eller jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsiumsaltet eller magnesiumsaltet) eller ammoniumsaltet, et uorganisk syre-addisjonssalt (f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, fosfatet, karbonatet eller bikarbonatet), et salt med en organisk base eller syre, f.eks. et aminsalt (f.eks. trimetyl-aminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, prokainsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, N-metyl-glukaminsalt, dietanolaminsalt, trietanolaminsalt, tris(hydroksy-metylamino)metansalt eller fenetylbenzylaminsalt, et organisk karboksylsyre- eller sulfonsyresalt (f.eks. acetat, maleat, laktat, tartrat, mesylat, benzensulfonat eller tosylat) eller et basisk eller surt aminosyresalt (f.eks. argininsalt, asparaginsyresalt, glutaminsyresalt, lysinsalt eller serinsalt).
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I kan belyses ved nedenstående reaksjonsskjerna:
Fremgangsmåte 1: N-acylering
Fremgangsmåte 2: Foretring
Fremgangsmåte 3: Tiazolringdannelse Fremgangsmåte 4: 3-cefemdannelse Metode a: Eliminering av amino-beskyttende gruppe
Metode b: Forestring Metode c: Karboksydannelse
R<2>er som ovenfor angitt,
R<5>er karboksy eller forestret karboksy,
R<1>er
R<6>ber amino eller beskyttet amino, A er
R<1>ber halogenacetyl
R6 a er beskyttet amino
R<7>aer acyl
R<5>aer forestret karboksy
De ovenfor angitte fremgangsmåter beskrives nærmere i det følgende:
Fremgangsmåte 1: N-acylering
En forbindelse med den generelle formel I eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en 7-amino-3-cefem-forbindelse med den generelle formel II eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, med en karboksylsyre med den generelle formel III, et reaktivt derivat derav ved karboksylgruppen eller et salt derav, på vanlig måte ved såkalt amideringsreaksjon som er velkjent fra (3-laktam-kjemien.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel III er til dels ukjente, og de hittil ukjente forbindelser med den generelle formel III kan fremstilles ved de fremgangsmåter som beskrives i det følgende.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen av forbindelsen med den generelle formel II kan være vanlige reaktive derivater som anvendes ved en lang rekke amideringsreaksjoner, f.eks. isocyanat- eller isotiocyanat-derivater, et derivat dannet ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel II med en silylforbindelse (f.eks. trimetylsilylacetamid eller bis(tri-metylsilyl)acetamid), med en aldehydforbindelse (f.eks. acetaldehyd, isopentaldehyd, benzaldehyd, salicylaldehyd, fenylacetaldehyd, p-nitrobenzaldehyd, m-klorbenzaldehyd, p-klorbenzaldehyd, hydroksynaftoaldehyd, furfural eller tiofen-karboaldehyd, eller det tilsvarende hydrat, acetal, hemiacetal eller enolat derav), med en ketonforbindelse (f.eks. aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, acetylaceton eller etyl-acetacetat eller det tilsvarende ketal, hemiketal eller enolat derav), med en fosforforbindelse (f.eks, fosforoksyklorid eller fosfortriklorid) eller med en svovelforbindelse (f.eks. tionylklorid).
Egnede salter av forbindelser med den generelle formel II kan være de samme som er eksemplifisert for forbindelser med den generelle formel I.
Egnede reaktive derivater ved karboksylgruppen av forbindelsen med den generelle formel III, kan f.eks. være et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid eller en aktivert ester, fortrinnsvis et syrehalogenid så som syreklorid eller syrebromid, et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosfor-syre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre eller halogenert fosforsyre), dialkylfosforsyre, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, alkylkarbonsyre, alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etyl-smørsyre eller trikloreddiksyre), eller aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre); et symmetrisk syreanhydrid, et aktivert syreamid eller imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol eller en aktivert ester (f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, dimetylaminometylester, vinylester, propargyl-ester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenyl-ester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksy- metyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester eller en ester med en N-hydroksyforbindelse så som N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksy-succinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksybenzotriazol eller l-hydroksy-6-klorbenzotriazol).
Egnede reaktive derivater av forbindelsene med de generelle formler II og III kan velges fritt blant de ovenfor angitte når man tar hensyn til hvilke forbindelser med den generelle formel II og III som skal anvendes i praksis, og til reaksjonsbeting-elsene.
Egnede salter av forbindelsene med den generelle formel III kan være salter med uorganiske baser, f.eks. alkalimetallsalter (f.eks. natriumsaltet eller kaliumsaltet) eller et jord-alkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsaltet eller magnesiumsaltet), et salt med en organisk base så som tertiært amin (f.eks. tri-metylaminsaltet, trietylaminsaltet, N,N-dimetylanilinsaltet eller pyridinsaltet), eller et salt med en uorganisk syre (f.eks. hydrokloridet eller hydrobromidet).
Reaksjonen utføres vanligvis i et vanlig oppløsningsmiddel, f.eks. vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller pyridin eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har skadelig innvirkning på reaksjonen, eller eventuelt en blanding derav.
Når acyleringsmidlet med den generelle formel III anvendes i form av den frie syre eller et salt i denne reaksjon, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. en karbodiimidforbindelse (f.eks. N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid), en bis-imidazolidforbindelse (f.eks. N,N'-karbonyl-bis(2-metylimidazol), en iminforbindelse (f.eks. pentamétylenketen-N-cykloheksylimin eller difenylketen-N-cykloheksylimin), en olefinisk eller acetylenisk eterfor-bindelse (f.eks. acetoksyacetylen eller p-klorvinyletyleter), 1-(4-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol, N-etyl-benzisoksazoliumsalt, N-etyl-5-fenylisoksazolium-3'-sulfonat, en fosforforbindelse (f.eks. polyfosforsyre, trialkylfosfitt, etylpolyfosfat, isopropylpolyfosfat, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, dietylklorfosfitt eller ortofenylenklorfosfitt), tionylklorid, oksalylklorid eller Vilsmeiers reagens fremstilt ved å omsette dimetylformamid med tionylklorid, fosforoksyklorid eller fosgen.
Fremgangsmåte 2: Foretring
En forbindelse med den generelle formel I eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel V eller et salt derav med et foretringsmiddel som tjener til å innføre gruppen R<2>.
Utgangsforbindelsen med den generelle formel V er ny og
kan fremstilles ved de nedenfor angitte metoder.
Egnede eksempler på foretringsmidler kan være vanlige alkyleringsmidler så som di-Ci-C6-alkylsulfater (f.eks. dimetylsulfat eller dietylsulfat), diazo-Ci-Ce-alkaner (f.eks. diazometan eller diazoetan), Ci-Ce-alkylhalogenider (f.eks. metyljodid, etyljodid eller etylbromid) eller Ci-Ce-alkyl-sulfonater (f.eks. metyltosylat), de tilsvarende C2-C6-alkenyl-eringsmidler, hvor Ci-C6-alkylgruppen kan være substituert med karboksy eller Ci-C6-alkoksykarbonyl, f.eks. Ci-C6-alkenyl-halogenider (f.eks. allyljodid), eller Ci-Ce-alkoksykarbonyl-Ci-C6-alkylhalogenider (f.eks. etoksykarbonylmetyljodid).
Når det anvendes diazoalkaner som foretringsmiddel,
utføres reaksjonen vanligvis i et oppløsningsmiddel så som dietyleter eller dioksan eller et annet oppløsningsmiddel som ikke har skadelig innvirkning på reaksjonen, under avkjøling eller ved romtemperatur.
Når det anvendes et annet foretringsmiddel, utføres reaksjonen vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann,
aceton, etanol, dietyleter eller dimetylformamid eller et annet oppløsningsmiddel som ikke har skadelig innvirkning på reaksjonen, og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarmning, fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk eller organisk base, og egnede eksempler på slike er de samme som angitt nedenfor for anvendelse ved den basiske hydrolyse, metode a).
Fremgangsmåte 3: Tiazolringdannelse
En forbindelse med den generelle formel I eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel VI eller et salt derav med en tiourinstoff-forbindelse med den generelle formel VII.
Utgangsforbindelsen med den generelle formel VI er ny og kan fremstilles som beskrevet nedenfor.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, alkohol (f.eks. metanol eller etanol), benzen, dimetylformamid eller tetrahydrofuran eller et annet oppløsningsmiddel som ikke har skadelig innvirkning på reaksjonen, ved romtemperatur eller under oppvarmning.
Fremgangsmåte 4: 3-cefem-dannelse
En forbindelse med den generelle formel I eller et salt derav kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med den generelle formel lg eller et salt derav med en base.
Foretrukne baser er uorganiske baser så som metall-hydroksyder (f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd), metallkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller magnesiumkarbonat) eller metallbikarbonater (f.eks. natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat) eller organiske baser så som tertiære aminer (f.eks. trimetylamin, trietylamin eller pyridin) eller alkalimetallalkoksyder (f.eks. natriummetoksyd eller natriumetoksyd).
Reaksjonen utføres vanligvis i et vanlig oppløsningsmiddel så som en alkohol, dimetylformamid, kloroform, metylenklorid eller et annet oppløsningsmiddel som ikke har skadelig innvirkning på reaksjonen, og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under svak oppvarmning.
Metode a): Eliminering av en aminobeskyttende gruppe.
En forbindelse med den generelle formel I eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en tilsvarende forbindelse med en beskyttet aminogruppe på tiazolringen eller et salt derav en reaksjon for å eliminere den beskyttende gruppe. Elimineringreaksjonen kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hydrolyse. Fremgangsmåten velges overens-stemmende med den type beskyttende gruppe som skal elimineres.
Hydrolysen kan utføres under anvendelse av en syre (sure hydrolyse), eller en base (basisk hydrolyse).
Blant disse metoder er syrehydrolysen en av de alminnelige og foretrukne måter for eliminering av beskyttelsesgrupper så som acylgrupper, f.eks. substituert eller usubstituert lavere alkanoyl.
En egnet syre for anvendelse ved denne syrehydrolyse kan være en organisk eller uorganisk syre, f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre eller kationebytterharpiks. Foretrukne syrer er de som lett kan skilles fra reaksjonsproduktet på vanlig måte, f.eks. ved nøytralisering eller destillering under redusert trykk, f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre eller saltsyre. En egnet syre for reaksjonen velges under hensyntagen til de kjemiske egenskapene til utgangsforbindelsen og produktet, samt til typen beskyttelsesgruppe som skal elimineres. Syrehydrolysen kan utføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler kan være vanlige organiske oppløsnings-midler, vann eller blandinger derav, som ikke innvirker skadelig på reaksjonen. Særlig når hydrolysen utføres med trifluoreddiksyre, kan reaksjonen akselereres ved tilsetning av anisol.
En egnet base kan f.eks. være en uorganisk base så som alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd), et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. magnesiumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat), et jordalkali-metallkarbonat (f.eks. magnesiumkarbonat eller kalsiumkarbonat), et alkalimetallbikarbonat (f.eks. natriumbikarbonat eller kaliumbikarbonat), et jordalkalimetallfosfat (f.eks. magnesium-fosfat eller kalsiumfosfat), eller et alkalimetallhydrogenfosfat
(f.eks. dinatriumhydrogenfosfat eller dikaliumhydrogenfosfat)
eller en organisk base så som et alkalimetallacetat (f.eks. natriumacetat eller kaliumacetat), et trialkylamin (f.eks. trimetylamin eller trietylamin), pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-5-nonen, 1,4-diazabicyklo-
[2,2,2]oktan, 1,5-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen eller en anionebytterharpiks. Hydrolyse under anvendelse av en base utføres ofte i vann eller et vanlig organisk oppløsningsmiddel, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og den kan velges fritt når man tar hensyn til de kjemiske egenskaper til utgangsproduktene og reaksjonsproduktene samt typen av den N-beskyttende gruppe og den anvendte fremgangsmåte, og reaksjonen utføres fortrinnsvis under milde betingelser, f.eks. under avkjøling, ved romtemperatur eller ved svakt forhøyet temperatur.
Det faller innenfor rammen av foreliggende fremgangsmåte
at den forestrede karboksylgruppe Rs samtidig omdannes til en fri karboksylgruppe under den ovenfor angitte reaksjon eller under etterbehandlingen.
Metode b): Forestring
Denne fremgangsmåte anvendes for fremstilling av en farmasøytisk akseptabel ester av forbindelsen med den generelle formel I eller et salt derav for å forbedre de kjemiske, fysiologiske og/eller farmasøytiske egenskaper av den tilsvarende frie karboksylforbindelsen med den generelle formel I.
Forestringen utføres ved å omsette en fri karboksyl-forbindelse med den generelle formel I, et reaktivt derivat derav ved karboksylgruppen eller et salt derav med et for-estringsmiddel.
Forestringsmidlet kan være en hydroksyforbindelse eller et tilsvarende reaktivt middel.
Egnede eksempler på hydroksyforbindelser er en alkanoyloksy-lavere alkanol (f.eks. acetoksymetanol, propionyloksymetanol, butyryloksymetanol, pentanoyloksymetanol, heksanoyloksymetanol, acetoksyetanol, propionyloksyetanol, butyryloksyetanol, pentanoyloksyetanol, heksanoyloksyetanol, acetoksypropanol, propionyloksypropanol, heksanoyloksypropanol, heksanoyloksy-heksanol eller palmitoyloksymetanol).
En egnet reaktiv ekvivalent av hydroksyforbindelsen kan være en vanlig forbindelse, f.eks. et halogenid.
Et foretrukket halogenid av hydroksyforbindelsen er
klorid, bromid eller jodid.
Reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et annet oppløsning som ikke innvirker skadelig på reaksjonen, og den kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarmning. Den flytende hydroksyforbindelsen kan også anvendes som oppløsningsmiddel ved denne reaksjon.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base, som er nærmere beskrevet i forbindelse med metode a).
De ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter fremstilte forbindelser kan isoleres og renses på vanlig måte.
Den fremstilte forbindelse med den generelle formel I kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt på i og for seg kjent måte.
Forbindelsene med den generelle formel I og farmasøytisk godtagbare salter og estere derav oppviser en høy antimikrobiell virkning og hemmer veksten av en lang rekke patogene mikro-organismer, herunder gram-positive og gram-negative bakterier, og er nyttige som antimikrobielle midler.
Forbindelsene med den generelle formel VI er gjenstand for den avdelte ansøkning 79.3077.
For å demonstrere nytten av de aktive forbindelser med den generelle formel I er det nedenfor angitt forsøksdata for noen representative forbindelser med den generelle formel I.
1. In vitro antibakteriell aktivitet:
1) Testmetode.
Den antibakterielle aktivitet in vitro bestemmes ved den nedenfor beskrevne dobbelte agar-platefortynningsmetode.
Innholdet av et podenåleøye av en 100 gangers fortynning av en kultur som har stått natten over, av hver teststamme i tryptikase-soyasubstrat strykes ut på hjerteinfusjonsagar (HI-agar) som inneholder graderte konsentrasjoner av forsøksfor-bindelsen, og inkuberes ved 37°C i 20 timer. Den minste inhiberende konsentrasjon (MIC) uttrykkes i ug/ml.
2) Forsøksforbindelser:
Nr.
1. 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 2. 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 3. 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-propoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 4. 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-butoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 5. 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-allyloksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 6. 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-pentyloksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 7. 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-heksyloksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 8. 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
Sammenligningsforbindelse: 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-desacetoksycefalosporansyre (syn-isomer).
(NO-A-754296, eks. 62)
De ovennevnte fire kjente forbindelser A-D ble undersøkt på samme måte med hensyn til antimikrobiell aktivitet (MIC ug/ml), og resultatene er gjengitt i den følgende tabell.
Ved sammenligning av de ovenstående MIC-verdier med de tilsvarende verdier for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, vil det sees at de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er langt bedre enn de tidligere kjente forbindelser. 2. Beskyttelsesvirkning mot eksperimentelle infeksjoner hos mus:
1) Testmetode.
4 uker gamle hannmus fra stamme ICR, som hver veier 18,5-21,5 g, anvendes i grupper på 10 mus. Testbakterien dyrkes natten over ved 37° C på trypticase-soya-agar og suspenderes derefter i 5 % mucin for dannelse av en suspensjon av celler av hver stamme som skal anvendes til infisering. Musene podes intraperitonealt med 0,5 ml av suspensjonen. En oppløsning inneholdende hver forsøksforbindelse administreres subkutant til musene i forskjellige doser 1 time efter infiseringen.
EDao-verdiene beregnes fra antallet overlevende mus for hver dose efter 4 dagers observering.
2) Forsøksforbindelser.
1. 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
referanse: 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-cefalosporansyre (syn-isomer).
3) Testresultater:
3. Akutt toksisitet
1) Testmetode:
Hver gruppe omfatter 10 6 uker gamle hannrotter og 10 6 uker gamle hunnrotter (JCL-SD-stamme). Forsøksforbindelsen
oppløses i destillert vann og administreres subkutant og intravenøst til dyrene. Disse dyr observeres i 7 dager efter doseringen. LDso-verdiene beregnes fra antallet døde dyr ved Litchfield-Wilcoxon-metoden. 2) Forsøksforbindelse: 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). 3) Testresultat:
4. Absorberbart
1) Testmetode:
Forsøksforbindelsene administreres oralt til en gruppe på 5 rotter (JCL-SD-stamme, 6 uker gamle hannrotter) som har fastet. Det oppsamles galle- og urinprøver 0~6 og 6~24 timer. Konsentrasjonen av forsøksforbindelsen i prøvene bestemmes ved bioforsøk (platemetode) under anvendelse av Bacillus subtilis ATCC-6633 som testorganisme, og gjenvinningen i galle og urin beregnes. 2) Forsøksforbindelse:
7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-pentyloksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
3) Testresultat:
Total gjenvinning fra galle og urin i 24 timer er 22,8 %. Utgangsforbindelsene med den generelle formel III kan fremstilles som vist nedenfor:
hvor R<2>er som ovenfor, R<6>abetyr beskyttet amino, Y betyr lavere alkoksykarbonyl og Z betyr lavere alkyl.
Hver av de ovenfor angitte fremgangsmåter beskrives nærmere i det følgende.
Fremgangsmåte ( i): Foretring.
Forbindelser med den generelle formel Illb eller Uld kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel Illa eller Ille med et foretringsmiddel.
Denne reaksjon kan utføres i det vesentlige på samme måte som den ovenfor angitte fremgangsmåte 2.
Fremgangsmåte ( ii): Tiazolringdannelse
En forbindelse med den generelle formel Ille eller Uld kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel Illa eller Illb med en tiourinstoff-forbindelse med den generelle formel Vila, og videre kan forbindelsene med den generelle formel Ille fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel Illb med tiourinstoff.
Denne reaksjon kan utføres i det vesentlige på samme måte som den ovenfor angitte fremgangsmåte 3.
Fremgangsmåte ( iii): Eliminering av den aminobeskyttende gruppe.
En forbindelse med den generelle formel Ille eller Hig kan fremstilles ved i en forbindelse med den generelle formel Uld eller Ulf å eliminere den beskyttende gruppen i den beskyttede aminogruppe R<6>a.
Denne reaksjon kan utføres i det vesentlige på samme måte som den ovenfor angitte metode a).
Fremgangsmåte ( iv): Karboksydannelse
En forbindelse med den generelle formel Ulf eller Hig kan fremstilles ved å omdanne en forestret karboksylgruppe i en forbindelse med den generelle formel Uld eller Ille til en fri karboksylgruppe.
Fremgangsmåte ( v): Oksimering
En forbindelse med den generelle formel If kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel Illh med et hydroksylaminderivat med den generelle formel XIV eller et salt derav.
Hydroksylaminderivatet med den generelle formel XIV kan være hydroksylamin substituert med R<2>; og det henvises i denne forbindelse til ovenstående detaljerte beskrivelse. Et egnet salt av hydroksylaminderivatet med den generelle formel XIV kan være hydrokloridet, hydrobromidet eller sulfatet.
Reaksjonen utføres vanligvis i et vanlig oppløsningsmiddel så som vann, alkohol, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylsulfoksyd eller pyridin eller et annet oppløsningsmiddel som ikke innvirker skadelig på reaksjonen, eller blandinger av disse, og reaksjonstemperaturen er ikke kritisk. Når det som reagens anvendes et salt av hydroksylaminderivatet med den generelle formel XIV utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en vanlig base.
Blant utgangsforbindelsene med den generelle formel III er forbindelser med den generelle formel III'
hvor R<2>og R<6>ber som ovenfor angitt, og R" betyr hydrogen eller lavere alkyl, forutsatt at R<6>bbetyr amino som kan være beskyttet med formyl og R° betyr hydrogen, når R<2>betyr etyl, isopropyl eller allyl, hittil ukjente, og de er nyttige som utgangsmaterialer ved den ovenfor angitte fremgangsmåte 1.
Detaljert beskrivelse av de ovenfor angitte definisjoner
er angitt tidligere.
Utgangsforbindelsene V, VI og lg kan fremstilles ved de nedenfor beskrevne metoder.
Fremstilling av utgangsforbindelsene V og VI Fremstilling av utgangsforbindelse lg
R<1>b, R<2>, R<3>og R<6>ber som angitt ovenfor, og R<7>aer acyl.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse belyses nærmere ved følgende eksempler:
Fremstilling av utgangsforbindelser:
Eksempel A
1) 160 g pulverisert kaliumkarbonat settes til en oppløsning av 152 g etyl-2-hydroksyiminoacetoacetat (en blanding av syn-
og anti-isomerer) i 500 ml aceton. 130 g dimetylsulfat tilsettes dråpevis under omrøring i løpet av 1 time ved 45-50°C, og blandingen omrøres i 2 timer. Uoppløselig materiale frafiltreres, og filtratet inndampes under redusert trykk. Det frafiltrerte uoppløselige materiale oppløses i 500 ml vann, og denne oppløsning settes til residuet. Blandingen ekstraheres to ganger med 300 ml etylacetat. Ekstrakten vaskes to ganger med 200 ml vann og med 200 ml mettet vandig natriumklorid-opløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk, og residuet destilleres under redusert trykk, hvorved man får 145,3 g etyl-2-metoksy-iminoacetoacetat i form av en farveløs olje (en blanding av syn- og anti-isomerer), kokepunkt 55-64°C/0,5 mm Hg.
IR-spektrum (film): -Omaks = 1745, 1695 og 1600 cm"<1>. NMR-spektrum (CDC13): 5 ppm = 4,33 (4H, q, J=8Hz), 4,08
(3H, s), 3,95 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,33
(6H, t, J=8Hz) .
2) 235 ml sulfurylklorid settes dråpevis i løpet av 20 minutter under omrøring og isavkjøling til en oppløsning av 500 g etyl-2-metoksyiminoacetoacetat (syn-isomer) i 500 ml eddiksyre, og blandingen omrøres natten over under avkjøling med vann. Nitrogengass bobles gjennom reaksjonsblandingen i 2 timer, og den resulterende blanding helles i 2,5 liter vann. Efter ekstrahering med 500 ml metylenklorid og to ganger med 200 ml metylenklorid samles ekstraktene. De samlede ekstrakter vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, og pH-verdien reguleres til 6,5 ved tilsetning av 800 ml vann og natriumbikarbonat. Metylenkloridfasen fraskilles, vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres, hvorved man får 559 g etyl-2-metoksyimino-4-kloracetoacetat (syn-isomer).
IR-spektrum (film): Oiak>= 1735 og 1705 cm"<1>.
3) 50 g etyl-2-metoksyimino-4-kloracetoacetat (syn-isomer) settes i løpet av 3 minutter under omrøring ved romtemperatur til en oppløsning av 18,4 g tiourinstoff og 19,8 g natriumacetat i en blanding av 250 ml metanol og 250 ml vann. Efter omrøring i 35 minutter ved 40-45°C avkjøles reaksjonsblandingen med is, og pH reguleres til 6,3 med en mettet vandig natrium-bikarbonatoppløsning. Efter omrøring i 30 minutter ved denne temperatur oppsamles bunnfallet ved filtrering, vaskes med 200 ml vann og derefter med 100 ml diisopropyleter og tørres, hvorved man får 37,8 g etyl-2-metoksyimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer) i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 161-162°C.
IR-spektrum (nujol): vi.aks = 3400, 3300, 3150, 1725, 1630 og 1559 cm-1.
NMR-spektrum (CDCla): 5 ppm = 6,72 (1H, s), 5,91 (2H, bred s), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 4,03 (3H, s), 1,38 (3H, t, J=7Hz). 4) 10 ml etanol settes til en suspensjon av 2,2 g etyl-2-metoksyimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer) i 12 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning, og blandingen omrøres i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen reguleres til pH 7,0 med 10 %ig saltsyre, og etanolen avdestilleres under redusert trykk. Den som residuum erholdte vandige oppløsning vaskes med etylacetat og reguleres til pH 2,8 med 10 %ig saltsyre, og det omrøres under isavkjøling for utfelling av krystaller. Krystallene oppsamles ved filtrering, vaskes med aceton og omkrystalliseres fra etanol, hvorved man får 1,1 g 2-metoksyimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-yDeddiksyre (syn-isomer) i form av f arveløse nåler. IR-spektrum (nujol):Omaks = 3150, 1670, 1610 og 1585 cnr<1>NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 7,20 (2H, bred s), 6,85
(1H, s), 3,83 (3H, s).
Eksempel B
1) 35,2 g sulfurylklorid settes på en gang til en omrørt oppløsning av 48,9 g etyl-2-etoksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer) i 49 ml eddiksyre ved romtemperatur og omrøres ved samme temperatur i 1 time. Den resulterende oppløsning helles i 200 ml vann, og oppløsningen ekstraheres med metylenklorid. Ekstrakten vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, nøytraliseres med en vandig natriumbikarbonatoppløsning og vaskes med vann. Oppløsningen tørres over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk, hvorved man får 53,8 g etyl-2-etoksyimino-3-okso-4-klorbutyrat (syn-isomer) i form av en blekgul olje.
2) En blanding av 38,7 g etyl-2-etoksyimino-3-okso-4-klor-butyrat (syn-isomer), 13,2 g tiourinstoff, 14,3 g natriumacetat, 95 ml metanol og 95 ml vann omrøres i 40 minutter ved 48°C. Efter at den resulterende oppløsning er regulert til pH 6,5 med en vandig natriumbikarbonatoppløsning, oppsamles det utfelte materiale ved filtrering og vaskes med diisopropyleter, hvorved man får 14,7 g etyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksy-iminoacetat (syn-isomer) med smeltepunkt 130-131°C. IR-spektrum (nujol): Oiau = 3450, 3275, 3125, 1715 og
1620 cm-<1>. 3) 5 g etyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetat (syn-isomer) settes til en blanding av 45,9 ml IN natriumhydroksyd-oppløsning og 30 ml etanol og omrøres ved romtemperatur i 5 timer. Efter avdampning av etanolen fra den resulterende oppløsning under redusert trykk oppløses residuet i 60 ml vann, og pH reguleres til 2,0 med 10 %ig saltsyre. Oppløsningen avsaltes, og bunnfallet oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 2,9 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyimino-eddiksyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): v maks = 3625, 3225 (skulder), 3100, 1650 og 1615 cm-<1>.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 6,82 (1H, s), 7,24 (2H, bred s). 4) 100 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoksyiminoeddiksyre (syn-isomer), 85,5 g maursyre og 190,1 g eddiksyreanhydrid behandles på analog måte som i eksempel F (5) for å danne 99,1 g 2-(2-
formamidotiazol-4-yl)-2-etoksyiminoeddiksyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): ^maks = 3200, 3140, 3050 og 1700 cirr1 NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 1,18 (3H, t, J=6Hz), 4,22
(2H, q, J=6Hz), 7,56 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,62 (1H, bred s).
Eksempel C
1) Til en suspensjon av 15 g etyl-2-hydroksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer) og 19,8 g kaliumkarbonat i 75 ml aceton settes dråpevis 16,2 g propyljodid under omrøring, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 1/2 time. Det uoppløselige stoff frafiltreres og vaskes med aceton. Vaskevæskene og filtratet samles og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Vann settes til residuet, og den vandige oppløsning ekstraheres to ganger med kloroform. Ekstrakten vaskes med en vandig natrium-kloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk, hvorved man får 15,4 g etyl-3-okso-2-propoksyiminobutyrat (syn-isomer) i form av en olje. 2) 15,4 g etyl-3-okso-2-propoksyiminobutyrat (syn-isomer) og 10,6 g sulfurylklorid oppløses i 15,4 ml eddiksyre, oppvarmes til 35-40°C i 10 minutter under omrøring, og omrøres derefter ved romtemperatur i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen helles i 200 ml isvann, og den resulterende blanding ekstraheres to ganger med kloroform. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning, to ganger med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og én gang med vann i den nevnte rekkefølge, tørres over magnesiumsulfat og inndampes derefter til tørrhet under redusert trykk, hvorved man får 15,4 g etyl-4-klor-3-okso-2-propoksyiminobutyrat (syn-isomer) i form av en ol je.
IR-spektrum (film): Vmaks = 1740, 1710, 1695 og 1455 cm"<1>.
3) 15,4 g etyl-4-klor-3-okso-2-propoksyiminobutyrat (syn-isomer), 4,97 g tiourinstoff og 8,89 g natriumacetathydrat oppløses i en blanding av 40 ml vann og 50 ml etanol og omrøres ved 40°C i 1 time.
Reaksjonsblandingen reguleres til pH 6,5 med en mettet vandig kaliumkarbonatoppløsning under avkjøling og omrøres ved samme temperatur i 1/2 time. De utfelte krystaller frafiltreres, vaskes med vann og diisopropyleter og tørres derefter, hvorved man får 10,55 g etyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propoksyiminoacetat (syn-isomer) i form av krystaller, smeltepunkt 142-144°C. IR-spektrum (nujol): 0mak3= 3460, 3260, 3120, 1720, 1620 og 1540 cm-<1>.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm =0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,27 (3H, t, J=6Hz), 1,60 (2H, sekstett, J=7Hz), 4,04 (2H, t, J=7Hz),
4,28 (2H, q, J=6Hz), 6,86 (1H, s), 7,23 (2H, s). 4) En oppløsning av 10 g etyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propoksyiminoacetat (syn-isomer) i en blanding av 39 ml tetrahydrofuran, 39 ml metanol og 75,8 ml IN natriumhydroksyd omrøres ved 35-40°C i 5 timer.
Efter inndampning av den resulterende oppløsning under redusert trykk reguleres pH i det vandige residuum til 2,5 med 10 %ig saltsyre. Det utfelte materiale frafiltreres og tørres, hvorved man får 6,2 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propoksyimino-eddiksyre (syn-isomer) med smeltepunkt 161°C (spaltning). IR-spektrum (nujol):\)maks = 3380, 3120 (bred), 1630, 1610 og 1460 cm- 1 .
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm =0,89 (3H, t, J=7Hz), 1,63 (2H, sekstett, J=7Hz), 4,05 (2H, t, J=7Hz), 6,83 (1H, s), 6,9-8,8
(3H, bred).
5) 21,8 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-propoksyiminoeddiksyre (syn-isomer), 38,8 g eddiksyreanhydrid og 17,15 g maursyre behandles analogt med eksempel E-(5), og det således erholdte olje utgnies med diisopropyleter, hvorved man får 19,2 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-n-propoksyiminoeddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 164°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3200, 3120, 3050, 1700 og
1550 cm-<1>.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 0,92 (3H, t, J=7Hz), 1,67 (2H, sekstett, J=7Hz), 4,12 (2H, t, J=7Hz), 7,53 (1H, s), 8,54
(1H, s).
Eksempel D
1) 30 g etyl-2-hydroksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer), 32,5 g isopropyljodid, 39,5 g kaliumkarbonat og 150 ml aceton behandles analogt med eksempel C (1), hvorved man får 35,4 g etyl-2-isopropoksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer) i form av en ol je.
IR-spektrum (film): Vmaks = 1745, 1690 og 1600 cm"<1>. NMR-spektrum (CCl*): 5 ppm = 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,35 (6H, d, J=6Hz), 2,32 (3H, s), 4,1~4,7 (3H, m) . 2) 35,4 g etyl-2-isopropoksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer), 24,5 g sulfurylklorid og 35,4 g eddiksyre behandles analogt med eksempel C (2), hvorved man får 41,5 g etyl-4-klor-3-okso-2-isopropoksyiminobutyrat (syn-isomer) i form av en olje. IR-spektrum (film): -Omaks = 1745, 1715 og 1375 cm-<1>. 3) 41,5 g etyl-4-klor-3-okso-2-isopropoksyiminobutyrat (syn-isomer) , 13,4 g tiourinstoff, 14,4 g natriumacetat, 110 ml vann og 110 ml etanol behandles analogt med eksempel C (3), hvorved man får 27,3 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyimino-acetat (syn-isomer), smeltepunkt 162-164°C.
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3460, 3430, 3260, 3150, 1725,
1615 og 1540 er1 .
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 1,17 (6H, d, J=6Hz), 1,24 (3H, t, J=7Hz), 4~4,7 (3H, m), 6,86 (1H, s), 7,24 (2H, s). 4) 26,8 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyimino-acetat (syn-isomer), 156 ml IN vandig natriumhydroksydoppløsning, 156 ml metanol og 100 ml tetrahydrofuran behandles analogt med eksempel C (4), hvorved man får 15,3 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoeddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 151°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol):\)agks= 3610, 3580, 3080, 1650 og
1610 cm- 1 .
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 1,22 (6H, d, J=6Hz), 4,33 (1H, kvintett, J=6Hz), 6,80 (1H, s), 7,22 (2H, bred s). 5) 4 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoeddiksyre (syn-isomer), 7,6 g eddiksyreanhydrid og 3,4 g maursyre behandles analogt med eksempel E (5), hvorved man får 3,75 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isopropoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) , smeltepunkt 168-169°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): v<>>mUks = 3200, 3130, 1710, 1600 og
1560 cm-1.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 1,26 (6H, d), 4,4 (1H, m), 7,54 (1H, s), 8,52 (1H, s), 12,56 (1H, bred s).
Eksempel E
1) 46,9 g n-butyljodid settes i løpet av 5 minutter dråpevis til en omrørt suspensjon av 40 g etyl-2-hydroksyimino-3-okso-butyrat (syn-isomer), 52,7 g kaliumkarbonat og 200 ml aceton under isavkjøling, og det omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning filtreres og vaskes med aceton. Filtratet og vaskeoppløsningen samles og inndampes i vakuum. Til residuet settes 300 ml vann, og oppløsningen ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Oppløsningen vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesium-sulf at og inndampes i vakuum, hvorved man får 48,8 g etyl-2-n-butoksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer) i form av en olje. IR-spektrum (film): Omaks = 1750, 1700, 1470, 1370 og
1320 cm-1. 2) En oppløsning av 48,8 g etyl-2-n-butoksyimino-3-okso-butyrat (syn-isomer), 31,5 g sulfurylklorid og 48,8 ml eddiksyre omrøres i 10 minutter ved 40° C og derefter ved romtemperatur i 5 1/2 time. Til den resulterende oppløsning settes 300 ml vann under isavkjøling, og oppløsningen ekstraheres tre ganger med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med vann, vandig natrium-bikarbonatoppløsning og en mettet vandig natriumkloridopp-løsning i den nevnte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes i vakuum, hvorved man får 52,1.g etyl-2-n-butoksyimino-4-klor-3-oksobutyrat (syn-isomer) i form av en olje.
IR-spektrum (film): Omaks = 1740, 1710, 1470 og 1370 cm"<1>.
3) En oppløsning av 52,1 g etyl-2-n-butoksyimino-4-klor-3-okso-butyrat (syn-isomer), 15,9 g tiourinstoff, 28,4 g natriumacetat-trihydrat, 130 ml vann og 180 ml etanol omrøres ved 40°C i 1 1/4 time. Den resulterende oppløsning reguleres til pH 6,5 med en vandig natriumkarbonatoppløsning under isavkjøling og
omrøres i 20 minutter under isavkjøling. Det utfelte materiale frafiltreres og vaskes med vann og derefter med diisopropyleter, hvorved man får 36,1 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-butoksy-iminoacetat (syn-isomer), smeltepunkt 126-128°C.
IR-spektrum (nujol): v.<g>ks = 3460, 3370, 3230, 1720, 1620 og 1550 cm-1.
NMR-spektrum (de-DMSO): 6 ppm = 0,6-2,0 (6H, m), 1,28 (3H, t, J=7Hz), 4,12 (3H, t, J=6Hz), 4,31 (2H, q, J=7Hz), 6,89 (1H, s), 7,24 (2H, s) . 4) En oppløsning av 36 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-butoksyiminoacetat (syn-isomer), 133 ml metanol, 133 ml tetrahydrofuran og 133 ml vandig 2N natriumhydroksydoppløsning omrøres ved 30°C i 5 timer. Derefter inndampes den resulterende oppløsning i vakuum, og residuet oppløses i vann. Oppløsningen reguleres til pH 7 med 10 %ig saltsyre og behandles med aktivt kull. Oppløsningen reguleres til pH 2,0 med 10 %ig saltsyre og omrøres i 20 minutter under isavkjøling. Det utfelte materiale frafiltreres, vaskes med vann og aceton i nevnte rekkefølge og tørres, hvorved man får 25,4 g 2-(aminotiazol-4-yl)-2-n-butoksyiminoeddiksyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol):Vmaus = 3325, 3190, 1660 og 1620 cm"<1>NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,0-1,9 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=7Hz), 6,81 (1H, s), 7,21 (2H, bred s).
5) 18,95 g maursyre settes i løpet av 5 minutter dråpevis under omrøring til 42,0 g eddiksyreanhydrid ved romtemperatur, og det omrøres ved 50°C i 1 time. Til oppløsningen settes under isavkjøling 25 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-butoksyimino-eddiksyre (syn-isomer), og det omrøres ved romtemperatur i 3 timer og ved 30°C i ytterligere 1 time. Den resulterende opp-løsning inndampes i vakuum, og residuet oppløses i dietyleter. Oppløsningen vaskes med vann og mettet vandig natriumklorid- oppløsning i nevnte rekkefølge, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Den erholdte olje utgnies med en oppløsning av n-heksan (1 del) og diisopropyleter (1 del) og filtreres, hvorved man får 20,1 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-n-butoksy-iminoeddiksyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): v maks = 3350, 3160, 3050, 1700, 1680 og 1570 cm- 1 .
NMR-spektrum (de-DMSO): 6 ppm = 0,91 (3H, t, J=6Hz), 1,0-2,2 (4H, m), 4,18 (2H, t, J=6Hz), 7,57 (1H, s), 8,59 (1H, s), 12,66 (1H, bred s).
Eksempel F
1) 40 g etyl-2-hydroksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer),
200 ml N,N-dimetylformamid, 52,7 g kaliumkarbonat og 34,94 g isobutylbromid behandles på analog måte som i eksempel E (1), hvorved man får 42 g etyl-2-isobutoksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer) .
IR-spektrum (nujol): v>maks = 1740 og 1670 (bred) cm-<1>.
2) 42 g etyl-2-isobutoksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer),
42 ml eddiksyre og 27,1 g sulfurylklorid behandles analogt med eksempel E (2), hvorved man får 31,9 g etyl-2-isobutoksyimino-4-klor-3-oksobutyrat (syn-isomer).
IR-spektrum (film): Vmaks = 1750, 1720 og 1680 cm"<1>.
3) 31,9 g etyl-2-isobutoksyimino-4-klor-3-oksobutyrat (syn-isomer), 9,72 g tiourinstoff, 17,4 g natriumacetat-trihydrat, 120 ml etanol og 80 ml vann behandles analogt med eksempel E (3), hvorved man får 17,6 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isobutoksyiminoacetat (syn-isomer), smeltepunkt 122-124°C. IR-spektrum (nujol): v» maks = 3470, 3260, 3120, 1730, 1620 og 1545 cm- 1 .
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 0,86 (6H, d, J=7Hz), 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,6-2,2 (lH, m), 3,86 (2H, d, J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 6,86 (1H, s), 7,22 (2H, s). 4) 19,6 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isobutoksyiminoacetat, 72,2 ml vandig 2N natriumhydroksydoppløsning, 72,2 ml metanol og 72,2 ml tetrahydrofuran behandles analogt med eksempel E (4), hvorved man får 16,1 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isobutoksy-iminoeddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 180°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): -Omaks = 3375, 3300, 3130, 3050 og 1640 cm-1.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 6 ppm = 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,5-2,3 (1H, m), 3,90 (2H, d, J=7Hz), 6,87 (1H, s), 7,26 (2H, bred s). 5) 11,5 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isobutoksyiminoeddiksyre (syn-isomer), 19,3 g eddiksyreanhydrid og 8,7 g maursyre behandles analogt med eksempel E (5), hvorved man får 11,15 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isobutoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) , smeltepunkt 163°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3175, 3110, 3050, 1695 og 1550 cm- 1 .
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,7-2,3 (1H, m), 3,92 (2H, d, J=7Hz), 7,52 (1H, s), 8,52 (1H, s), 12,58 (1H, bred s).
Eksempel G
1) 40 g etyl-2-hydroksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer),
200 ml N,N-dimetylformamid, 52 g kaliumkarbonat og 41,4 g n-heksylbromid behandles analogt med eksempel E (1), hvorved man får 60,7 g etyl-2-n-heksyloksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer)
i form av en olje.
IR-spektrum (film): Vmaks = 1740, 1705 og 1700 cm"<1>. NMR-spektrum (CC14): 5 ppm = 0,6-2,1 (14H, m), 2,37 (3H, s), 4,1^4,6 (4H, m). 2) 60,7 g etyl-2-n-heksyloksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer), 61 ml eddiksyre og 34,7 g sulfurylkorid behandles analogt med eksempel E (2), hvorved man får 55,6 g etyl-2-n-heksyloksyimino-4-klor-3-oskobutyrat (syn-isomer).
IR-spektrum (film): V maks = 1740, 1720 og 1470 cm"<1.>NMR-spektrum (CC14): 5 ppm = 0,6~2,2 (14H, m), 4,1~4,6
(4H, m), 4,47 (2H, s).
I
3) 55,6 g etyl-2-n-heksyloksyimino-4-klor-3-oksobutyrat (syn-isomer), 15,2 g tiourinstoff, 27,2 g natriumacetat-trihydrat,
280 ml etanol og 140 ml vann behandles analogt med eksempel E
(3), hvorved man får 29,3 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-heksyloksyiminoacetat (syn-isomer), smeltepunkt 77-78°C. IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3460, 3250, 3140, 1720 og
1535 cm"<1>.
NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm = 0,85 (3H, t, J=6Hz), 1,0-1,9 (11H, m), 2,07 (2H, t, J=6Hz), 2,26 (2H, q, J=7Hz), 6,85 (1H,
s), 7,22 (2H, s), 4) 29,1 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-heksyloksyimino-acetat (syn-isomer), 97,2 ml metanol, 97,2 ml vandig 2N natriumhydroksydoppløsning og 50 ml tetrahydrofuran behandles analogt med eksempel E (4), hvorved man får 24,0 g 2-(2-aminotiazol-4-tl)-2-n-heksyloksyiminoeddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 174°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): -Omaks = 1660, 1625 og 1425 cm-<1>NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 0,6~2,1 (11H, m), 4,07 (2H, t, J=6Hz), 6,83 (1H, s), 7,19 (2H, s).
Eksempel H
1) 40 g etyl-2-hydroksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer), 200 ml N,N-dimetylformamid, 52 g kaliumkarbonat og 37,9 g pentylbromid behandles analogt med eksempel E (1), hvorved man får 57,5 g etyl-2-pentyloksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer) i form av en olje.
IR-spektrum (film): Vmaks = 1745, 1680 og 1470 cm"<1>. NMR-spektrum (CC1<): 5 ppm = 0,7-2,2 (12H, m), 2,36 (3H, s), 4,1-4,6 (4H, m). 2) 57,5 g etyl-2-pentyloksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer), 58,5 ml eddiksyre og 20,9 ml sulfurylklorid behandles analogt med eksempel E (2), hvorved man får 51,1 g etyl-2-pentyloksy-imino-4-klor-3-oksobutyrat (syn-isomer) i form av en olje. IR-spektrum (film): Umaks = 1750, 1715 og 1470 cm"<1>. NMR-spektrum (CC14): 5 ppm = 0,7-2,1 (11H, m), 4,1-4,6 (4H, m), 4,48 (2H, s). 3) 51,1 g etyl-2-pentyloksyimino-4-klor-3-oksobutyrat (syn-isomer), 14,7 g tiourinstoff, 26,4 g natriumacetat-trihydrat, 175 ml etanol og 125 ml vann behandles analogt med eksempel E (3), hvorved man får 28,7 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-pentyloksyiminoacetat (syn-isomer), smeltepunkt 86-88°C. IR-spektrum (nujol): Omaks = 3450, 3250, 3130, 1715 og 1535 cm-1.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 0,6-2,0 (12H, m), 4,11 (2H, t, J=6Hz), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 6,90 (1H, s), 7,25 (2H, s). 4) 28,6 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-pentyloksyiminoacetat (syn-isomer), 100,2 ml vandig 2N natriumhydroksydoppløsning, 100 ml metanol og 100 ml tetrahydrofuran behandles analogt med eksempel E (4), hvorved man får 22,4 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-pentyloksyiminoeddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 176°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): Umaks = 3160, 1655, 1620 og 1460 cm"<1>. NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 0,6-2,2 (9H, m), 4,07 (2H, t, J=6Hz), 6,82 (1H, s), 7,20 (2H, s). 5) 15 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-pentyloksyiminoeddiksyre (syn-isomer), 23,8 g eddiksyreanhydrid og 10,7 g maursyre behandles analogt med eksempel E (5), hvorved man får 14,7 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-pentyloksyiminoeddiksyre (syn-isomer) , smeltepunkt 125°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3200, 3140, 1700 og 1565 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-DMS0): 5 ppm = 0,6-2,0 (9H, m), 4,13 (2H, t, J=6Hz), 7,53 (1H, s), 7,54 (1H, s), 12,66 (1H, s).
Eksempel I
1) 2,91 g allylbromid settes dråpevis under isavkjøling i løpet av 5 minutter til en omrørt suspensjon av 10 g etyl-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetat (syn-isomer), 100 ml N,N-dimetylformamid og 4,54 g kaliumkarbonat, og det omrøres ved denne temperatur i 4 timer. Til den resulterende oppløsning settes 200 ml vann, og oppløsningen ekstraheres to ganger med dietyleter. Ekstrakten vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Opp- løsningen inndampes i vakuum, og residuet utgnies med en opp-løsning av n-heksan og dietyleter. Det utfelte materiale frafiltreres, hvorved man får 9,4 g etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-allyloksyiminoacetat (syn-isomer), smeltepunkt 130-132°C. IR-spektrum (nujol): l),lks= 3380, 1735, 1520 og 1500 cm"<1>. NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm = 1,08 (3H, t, J=7Hz), 3,96 (2H, q, J=7Hz), 4,54 (2H, bred d, J=5Hz), 5,0-5,5 (2H, m), 5,6-6,3 (1H, m), 6,90 (15H, bred s), 7,74 (1H, s). 2) En oppløsning av 8,7 g etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-allyloksyiminoacetat (syn-isomer), 42,5 ml 50 %ig maursyre og 42,5 ml tetrahydrofuran omrøres ved 60°C i 40 minutter. Efter inndampning av den resulterende oppløsning i vakuum oppløses residuet i etylacetat, vaskes med en vandig natriumbikarbonat-oppløsning og en mettet vandig natriumkloridoppløsning i nevnte rekkefølge, og tørres over magnesiumsulfat. Efter inndampning av den resulterende oppløsning i vakuum kolonnekromatograferes residuet på silikagel med benzen og etylacetat i nevnte rekke-følge, hvorved man får 3,7 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyloksyiminoacetat (syn-isomer), smeltepunkt 102-104°C. IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3460, 3260, 3130, 1725, 1620, 1540 og 1460 cm-<1>.
NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm = 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 4,61 (2H, dd, J=5Hz, 1Hz), 5,0-5,5 (2H, m), 5,6-6,5 (1H, m), 6,95 (1H, s), 7,28 (2H, s). 3) En oppløsning av 3,6 g etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyloksyiminoacetat (syn-isomer), 14,1 ml vandig 2N natrium-hydroksydoppløsning, 14,1 ml tetrahydrofuran og 15 ml metanol omrøres ved 40°C i 1 1/2 time. Den resulterende oppløsning inndampes i vakuum og residuet oppløses i vann. Oppløsningen reguleres til pH 2,8 med 10 %ig saltsyre under isavkjøling, og det utfelte materiale frafiltreres, vaskes med vann og aceton i nevnte rekkefølge og tørres, hvorved man får 1,91 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyloksyiminoeddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 187° C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): - Omaks = 3350, 1630, 1580 og 1460 cm-<1>.
NMR-spektrum (cU -DMSO) : 5 ppm = 4,61 (2H, d, J=6Hz) , 5,1-5,5 (2H, m) , 5,7-v6,2 (1H, m) , 6,84 (1H, s), 7,25 (2H, bred s).
Eksempel J
0,84 g natriumbikarbonat settes til en suspensjon av 2 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)oksalsyre i 120 ml vann for fremstilling av en oppløsning. Til oppløsningen settes 4,56 g etyl-2-aminooksyacetat-hydroklorid, og det omrøres ved romtemperatur i 3 timer mens pH reguleres til 6 med natriumbikarbonat. Den resulterende oppløsning reguleres til pH 1,5 med saltsyre, avsaltes og ekstraheres tre ganger med etylacetat. Ekstrakten tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet pulveriseres med dietyleter, og det utfelte materiale frafiltreres og tørres, hvorved man får 1,44 g 2-(2-formamido-tiazol-4-yl)-2-etoksykarbonylmetoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) , smeltepunkt 112°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol):\)mak3= 3150, 1740, 1670 og 1550 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 1,23 (3H, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,77 (2H, s), 7,56 (1H, s), 8,54 (1H, s).
Eksempel K
10 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)oksalsyre, 4,2 g natrium bi-karbonat og 8,1 g tert.butyl-2-aminooksyacetat behandles analogt med eksempel J, hvorved man får en olje. Oljen utgnies med n-heksan, og det utfelte materiale frafiltreres og tørres, hvorved man får 11,3 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.-butoksykarbonylmetoksyiminoeddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt 117° C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): Umaks = 3180, 3140, 1750, 1690 og 1630 cm- 1 .
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 1,46 (9H, s), 4,66 (2H, s), 7,56 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,67 (1H, bred s).
Eksempel L
1) 2,37 g trietylamin, 7,12 g dimetylanilin og 3,93 g trimetylsilylklorid settes i nevnte rekkefølge til en omrørt suspensjon av 10 g 4-nitrobenzyl-7-(2-fenylacetamido)-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat i 200 ml metylenklorid, og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Til oppløsningen setts ved -30 til -25°C 4,88 g fosforpentaklorid, og det omrøres ved -25 til -20°C i 3 timer. Til oppløsningen settes 42 ml metanol ved -25 til -20°C, og det omrøres i 1 time. Til oppløsningen settes 35 ml vann ved -25 til -20°C, og oppløsningen omrøres ved romtemperatur. Det utfelte materiale frafiltreres og vaskes med metylenklorid og dietyleter i nevnte rekkefølge og tørres, hvorved man får 5,2 g 4-nitrobenzy1-7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat, smeltepunkt 148°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol):"Omaks = 3440, 3300, 1760 og 1740 cm"<1>. NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 2,8-3,7 (2H, m), 4,90 (1H, t, J=4Hz), 5,29 (1H, d, J=4Hz), 5,38 (2H, s), 7,71 (2H, d, J=8Hz), 8,26 (2H, d, J=8Hz). 2) Til en oppløsning av 1,37 g N,N-dimetylformamid i 10 ml etylacetat settes ved 5-10°C dråpevis 2,87 g fosforylklorid. 40 ml etylacetat settes til oppløsningen, og det omrøres under isavkjøling i 40 minutter. 3,58 g 2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) tilsettes, og oppløsningen omrøres ved 0-5°C i 40 minutter. Den resulterende oppløsning settes på én gang ved -15° C til en blanding av 5 g 4-nitrobenzyl-7-amino-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat, 50 ml etylacetat,
14,3 g trimetylsilylacetamid og 5,8 g bis(trimetylsilyl)acetamid, og det omrøres ved -20 til -15°C i 1,2 timer.
50 ml vann settes til den resulerende oppløsning ved -25 til
-20°C, og det omrøres inntil temperaturen er steget til +5°C. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen og ekstrakten samles, vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Derefter inndampes oppløsningen til et volum på 50 ml under redusert trykk, og det utfelte materiale frafiltreres og vaskes med etylacetat, hvorved man får 3,5 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-
formamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 163°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): maks = 3210, 3160, 3050, 1780 og
1665 cm- 1 .
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 3,0-4,2 (2H, m), 3,95 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=4Hz), 5,41 (2H, s), 5,64 (1H, dd, J=4Hz, 9Hz), 7,49 (1H, s), 7,67 (2H, d, J=8Hz), 8,21 (2H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, t, J=9Hz). 3) En oppløsning av 1 g av den ovenfor erholdte forbindelse i 15 ml metanol, 5 ml tetrahydrofuran og 0,72 g konsentrert saltsyre omrøres ved romtemperatur i 1 time. 100 ml dietyleter settes til den resulterende oppløsning og utgnies. De dannede krystaller frafiltreres, hvorved man får 0,65 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3180, 1780, 1680, 1670 og
1640 cm- 1 .
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 3,2-4,0 (2H, m), 3,97 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=4Hz), 5,41 (2H, s), 5,60 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 7,10 (1H, s), 7,66 (2H, d, J=9Hz), 8,25 (2H, d, J=9Hz), 9,73 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel M
Til en suspensjon av 10,50 g p-nitrobenzyl-7-fenylacetamido-3- cefem-4-karboksylat i 100 ml tørt diklormetan settes 2,14 g tørr pyridin. Til oppløsningen settes ved -10°C 5,50 og fosforpentaklorid, og blandingen omrøres ved -5°C i 45 minutter og derefter ved 10°C i 1 time. Til den resulterende blanding settes 520 g metanol, og blandingen omrøres derefter i 1 1/2 time ved -20°C. Det utfelte materiale frafiltreres, vaskes med 120 ml diklormetan og 130 ml dietyleter i nevnte rekkefølge og tørres derefter, hvorved man får.7,90 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4- karboksylat, smeltepunkt 182°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): vJmaks = 1790, 1730, 1638 og 1600 cm"<1>. NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 3,7 8 (2H, d, J=4Hz), 5,27 (2H, dd, J=5Hz), 5,44 (2H, s), 6,78 (1H, t, J=4Hz), 7,72 (2H, d, J=9Hz), 8,26 (2H, d, J=9Hz),
Eksempel N
1) 5 g 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat oppløses i en oppløsning av 13,8 g trimetylsilylacetamid og 10 ml bis(tri-metylsilyl)acetamid i 50 ml tørt etylacetat, og det omrøres ved 45°C i 1 1/2 time. Til en oppløsning av 1,5 g diketen i 7 ml metylenklorid settes ved -40°C i løpet av 20 minutter dråpevis en oppløsning av 2,88 g brom i 7 ml metylenklorid, og det omrøres ved -30°C i 1 time. Den sålede erholdte oppløsning settes dråpevis under avkjøling til -15°C til den ovenfor erholdte opp-løsning av 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat, og det omrøres ved samme temperatur i 30 minutter. Til den resulterende oppløsning settes 50 ml vann, og det ekstraheres med etylacetat. Etylacetat-ekstrakten vaskes med vann, tørres over magnesium-sulf at og inndampes under redusert trykk, hvorved man får 6,15 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylat i form av en olje.
IR-spektrum (nujol): Omaks = 1780, 1740 og 1630 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-DMS0): 5 ppm = 3,62 (2H, bred s), 4,37 (2H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (2H, s), 5,77-6,05 (m), 6,67 (1H, t, J=5Hz), 7,68, 8,04 (4H, m, J=9Hz), 9,07 (1H, d, J=8Hz). 2) 8,40 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylat suspenderes i en blanding av 150 ml tetrahydrofuran og 30 ml vann. Til suspensjonen settes 50 ml eddiksyre og en oppløsning av 1,20 g natriumnitritt i 15 ml vann under is-avkjøling, og det omrøres ved 20-22°C i 1 1/2 time. Den resulterende oppløsning helles i 300 ml isvann og omrøres i 20 minutter. Det utfelte materiale frafiltreres, vaskes med vann, tørres og omkrystalliseres derefter fra etylacetat, hvorved man får 3,1 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)-2-hydroksyimino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 153-162° C.
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3250, 1780, 1720, 1705, 1650, 1610, 1600 (skulder), 1550 og 1520 cm"<1>.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 3,67 (2H, d, J=4Hz), 4,63 (1,5H, s), 4,88 (0,5H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,45 (2H, s), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,72 (1H, t, J=4Hz), 7,73 (2H, d, J=9Hz), 8,28 (2H, d, J=9Hz) , 9,38 (1H, d, J=8Hz), 11,27 (1H, s) . 3) En oppløsning av diazometan i dietyleter settes i små porsjoner til en oppløsning av 0,9 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-brom-acetyl )-2-hydroksyiminoacetamido)-3-cefem-4-karboksylat i 30 ml tetrahydrofuran under isavkjøling inntil reaksjonen er avsluttet, og derefter settes eddiksyre til den resulterende oppløsning for å spalte overskytende diazometan. Den resulterende oppløsning inndampes under redusert trykk, hvorved man får 0,9 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i form av et skum.
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3250, 1780, 1730, 1712, 1650, 1630 (skulder), 1600, 1520, 1295, 1230, 1050 cm"<1>.
Eksempel O
0,18 g tiourinstoff settes til en suspensjon av 1,05 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 25 ml etanol, 25 ml tetra-hydrof uran og 5 ml vann, og det omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Den resulterende oppløsning inndampes under redusert trykk og avkjøles. Residuet utkrystalliseres ved behandling med en blanding av tetrahydrofuran og etylacetat og isoleres ved filtrering, hvorved man får 0,95 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i form av farveløse krystaller, smeltepunkt 172-175°C (spaltning).
IR-spetrum (nujol): Omaks = 3350-3200, 1770, 1725, 1670, 1625 og 1520 cm-<1>.
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 3,68 (2H, d, J=4Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,43 (2H, s), 5,90 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,70 (1H, t, J=4Hz), 6,88 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 8,23 (2H, d, J=9Hz), 9,68 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel P
160 mg natriumborhydrid settes ved 0° C i løpet av 10 minutter til en suspensjon av 1 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-form-amido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 10 ml tetrahydrofuran, 3 ml eddiksyre og 1 ml vann, og det omrøres ved 0-3°C i 55 minutter. Vann settes til den resulterende oppløsning og oppløsningen ekstra-
heres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, en mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og en mettet vandig natriumkloridoppløsning i nevnte rekkefølge, og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes under redusert trykk, og residuet pulveriseres med dietyleter, hvorved man får 0,77 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-hydroksycefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 172-175° C .(spaltning). IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3250, 1775, 1745 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 2,76 (1H, dd, J=14Hz, 3Hz), 3,17 (1H, dd, J=14Hz, 13Hz), 3,92 (3H, s), 4,03 (1H, m), 4,72 (1H, d, J=6Hz), 5,24 (1H, d, J=4Hz), 5,37 (2H, s), 5,56 (1H, dd, J=9Hz, 4Hz), 6,07 (1H, d, J=4Hz), 7,44 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8Hz), 8,27 (2H, d, J=8Hz), 8,54 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=9Hz).
Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 1
1) Et Vilsmeier-reagens fremstilt fra 0,43 g dimetylformamid og 0,92 g fosforoksyklorid suspenderes i 10 ml tørt etylacetat. Til suspensjonen settes under isavkjøling og omrøring 1,15 g 2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre (syn-isomer), og blandingen omrøres ved denne temperatur i 30 minutter for fremstilling av den aktiverte syreoppløsning. 1,79 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid og 5,0 g trimetylsilylacetamid oppløses i 40 ml etylacetat. Til denne oppløsning settes den aktiverte syreoppløsning på én gang ved -20°C, og blandingen omrøres ved denne temperatur i 2 1/2 time. Til den resulterende oppløsning settes 60 ml vann og 200 ml etylacetat, og etylacetatfasen fraskilles, vaskes med 60 ml 10 %ig saltsyre, 60 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og 50 ml vandig natriumkloridoppløsning i nevnte rekkefølge, tørres over magnesiumsulfat, behandles med aktivt kull og inndampes derefter under redusert trykk. Til residuet settes dietyleter, og det utfelte materiale frafiltreres, hvorved man får 1,30 g p-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 210-212°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol):-Omaks = 3240, 1780, 1730, 1690, 1655, 1605, 1550 og 1520 cm"<1>.
NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm = 3,65 (2H, bred s), 3,90 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,43 (2H, s), 5,95 (1H, q, J=5,8Hz), 6,68 (1H, t, J=4Hz), 7,42 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=9Hz), 8,28 (2H, d, J=9Hz), 8,46 (1H, s), 9,72 (1H, d, J=8Hz).
2) Til en oppløsning av 1,25 g p-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 40 ml metanol og 50 ml tetrahydrofuran settes 0,65 g 10 %ig palladium/kull, og blandingen underkastes katalytisk reduksjon ved romtemperatur under atmosfæretrykk i 3 1/2 time. Katalysatoren fjernes fra reaksjonsblandingen, og filtratet inndampes under redusert trykk. 80 ml vann settes til residuet, og blandingen reguleres til pH 7,5 med en vandig natriumbi-karbonatoppløsning, og derefter frafiltreres uoppløselig stoff. Filtratet vaskes med 50 ml etylacetat, og derefter settes
100 ml etylacetat til oppløsningen. Efter regulering av pH til 1,5 med 10 %ig saltsyre fraskilles etylacetatfasen. Den som residuum erholdte vandige fase ekstraheres to ganger med 80 ml etylacetat, og ekstraktene og den ovenfor erholdte etylacetatfase samles, vaskes med en vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes derefter under redusert trykk, hvorved man får 0,60 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 176-183°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3250, 1780, 1690, 1660 og
1550 cm"<1>.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 6 ppm = 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,93 (3H, s), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, q, J=5,8Hz), 6,53 (1H, t, J=4Hz), 7,47 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz), 12,63 (1H, s). 3) 95 mg 7-[2-(2-formamido-4-triazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido] -3-cef em-4-karboksylsyre (syn-isomer) suspenderes i 4 ml metanol. 110 mg konsentrert saltsyre settes til suspensjonen,
og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Metanolen avdestilleres under redusert trykk, og derefter oppløses
residuet i 30 ml vann, og den vandige oppløsning vaskes med 10 ml etylacetat og 15 ml diklormetan i nevnte rekkefølge. Nitrogengass ledes ned i den vandige oppløsningen for å drive
ut resterende organisk oppløsningsmiddel, og den vandige oppløsning lyofiliseres, hvorved man får 83 mg 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-hydroklorid (syn-isomer), smeltepunkt 180-190°C (spaltning). IR-spektrum (nujol):\)maks = 3300, 1770, 1710, 1660 og
1630 cm- 1 .
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm =3,64 (2H, bred s), 3,95 (3H, s), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, t, J=4Hz), 6,95 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz). 4) En oppløsning av 10,8 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 11 g konsentrert saltsyre og 350 ml metanol omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Den resulterende oppløsning inndampes under redusert trykk, og etylacetat settes til residuet. Oppløsningen reguleres til pH 8,0 med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, og den vandige fase fraskilles og vaskes med dietyleter. Derefter bobles nitrogengass gjennom den vandige oppløsning, og den vandige oppløsning reguleres til pH 4,0 med 10 %ig saltsyre. Det utfelte stoff frafiltreres og vaskes med vann, hvorved man får 8,2 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt > 290°C.
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3470, 3280, 3200, 1780, 1695, 1655 og 1622 cm-<1>.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 3,60 (2H, bred s), 3,84 (3H, s), 5,12 (1H, dd, J=5Hz), 5,84 (1H, dd, J=5,8Hz), 6,52 (1H, bred t), 6,76 (1H, s), 7,26 (2H, bred s), 9,65 (1H, d, J=8Hz). 5) 1,04 g natriumbikarbonat settes under isavkjøling til en oppløsning av 2,6 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido] -3-cef em-4-karboksylsyre-hydroklorid (syn-isomer) i 100 ml vann, og det omrøres ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning lyofiliseres, hvorved man får natrium-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3100, 1760, 1650, 1590 og
1530 cm-1.
NMR-spektrum (D2O): 5 ppm = 3,60 (2H, bred q), 4,00 (3H, s), 5,22 (1H, d), 5,88 (1H, d), 6,35 (1H, q), 7,03 (1H, s). 6) Det ovenfor erholdte produkt oppløses i 20 ml tørt N,N-dimetylformamid. Til oppløsningen settes dråpevis ved -40°C i løpet av 5 minutter en oppløsning av 1,33 g jodmetyl-n-heksanoat og 5 ml tørt N,N-dimetylformamid, og det omrøres derefter ved denne temperatur i 40 minutter og isavkjøles derefter i 45 minutter. Den resulterende oppløsning settes til en blanding av 60 ml etylacetat og 125 ml vann. Etylacetatfasen fraskilles, vaskes med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og mettet vandig natriumkloridoppløsning i nevnte rekkefølge, tørres over magnesiumsulfat og behandles derefter med aktivt kull. Etylacetatet avdampes fra oppløsningen, og residuet utgnies med dietyleter, hvorved man får 750 mg n-heksanoyloksymetyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3170, 1780, 1750 (skulder), 1670, 1630 og 1530 cm-<1>.
NMR-spektrum (CDCla): 5 ppm = 0,68-1,84 (9H, m), 2,20-2,48 (2H, t), 3,20-3,80 (2H, m), 4,02 (3H, s), 5,04 (1H, d), 5,60-6,20 (3H, m), 6,62 (1H, q), 6,80 (1H, s), 7,72 (1H, d). 7) 1,1 g p-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido] -3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) suspenderes i en blanding av 10 ml etanol og 15 ml vann. Til suspensjonen settes dråpevis ved 5-7°C i løpet av 10 minutter, 6 ml IN vandig kaliumhydroksydoppløsning, og det omrøres i 10 minutter. Den resulterende oppløsning reguleres til pH 7,5 med 10 %ig saltsyre, vaskes med etylacetat og reguleres til pH 2,5 med 10 %ig. saltsyre. De utfelte krystaller frafiltreres, hvorved man får en blanding av 0,32 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido] -3-cef em-4-karboksylsyre (syn-isomer) og 0,035 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). Disse forbindelser ble identifisert med autentiske prøver. 8) 5 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) settes langsomt til en opp-løsning av 1,04 g natriumbikarbonat i 30 ml vann ved 35-40°C, og det omrøres ved 50-53°C i 30 minutter. Uoppløselig materiale filtreres fra den resulterende oppløsning, og filtratet behandles med 0,3 g aktivt kull og filtreres. Filtratet lyofiliseres, hvorved man får 4,2 g natrium-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): Omaks = 3300-3100, 1760, 1670, 1595 og 1530 cm-1.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 3,50 (2H, bred s), 3,83 (3H, s), 5,00 (1H, d, J=5Hz), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,13 (1H, bred s), 6,73 (1H, s), 7,3 (2H, bred s), 9,60 (1H, d, J=8Hz). 9) 1,15 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) settes til en vandig oppløsning av 0,111 g kalsiumhydroksyd i 100 ml vann, og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter. Derefter filtreres oppløsningen, og filtratet lyofiliseres, hvorved man får 1,2 g kalsium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido] -3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3350, 1760, 1670, 1590, 1535 og 1465 cm- 1 .
NMR-spektrum (D20): 6 ppm = 3,51 (1H, d, J=5Hz), 3,59 (1H, d, J=3Hz), 3,97 (3H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, J=5Hz), 6,33 (1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 6,95 (1H, s). 10) 1,15 ,g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) settes til en suspensjon av 0,088 g magnesiumhydroksyd i 100 ml vann, og blandingen omrøres ved 70°C i 30 minutter for å danne en oppløsning. Den resulterende oppløsning filtreres, og filtratet lyofiliseres,
hvorved man får 1,1 g magnesium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): Omaks = 3350, 1760, 1660, 1610, 1530 og 1460 cm-1.
NMR-spektrum (D2O): 5 ppm = 3,53 (1H, d, J=5Hz), 3,59 (1H, d,
J=3Hz), 3,96 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz), 6.32 (1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 7,98 (1H, s). 11) 1,15 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) settes til en oppløsning av 0,523 g arginin i 50 ml vann, og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 10 minutter. Den resulterende blanding filtreres, og filtratet lyofiliseres, hvorved man får 1,35 g argininsalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3350, 3150, 1770, 1650 (bred), 1580, 1530 og 1460 cm"1 .
NMR-spektrum (D20): 5 ppm = 1,4-2,1 (4H, m), 3,22 (2H, t, J=6Hz), 3,55 (1H, d, J=6Hz), 3,65 (1H, d, J=3Hz), 3,82 (1H, d, J=6Hz), 3,97 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,85 ((1H, d, J=5Hz), 6.33 (1H, dd, J=6Hz, 3Hz), 7,00 (1H, s). 12) 1,21 g natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyimino-acetamido] -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer) settes til en opp-løsning av 0,55 g lysinhydroklorid i 12 ml vann. Oppløsningen lyofiliseres, hvorved man får 1,6 g lysinsalt av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3350, 3150, 1770, 1600 (bred), 1530 og 1460 cm-<1>.
NMR-spektrum (D20): 5 ppm = 1,3-2,1 (6H, m), 3,03 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (1H, d, J=5Hz), 3,64 (1H, d, J=3Hz), 3,80 (1H, d, J=6Hz), 3,97 (3H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz), 6,32 (1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 6,99 (1H, s).
13) Til en suspensjon av 15 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-met-oksyiminoacetamido] -3-cef em-4-karboksylsyre (syn-isomer) i en blanding av 8 ml etanol og 8 ml vann settes ved romtemperatur 20 %ig vandig natriumhydroksydoppløsning til det fås en oppløsning med pH-verdi 7,5. Den filtreres og vaskes, og filtratet og vaskevæskene samles (ialt 18,3 ml vann) og settes dråpevis til 46 ml etanol ved 20-25°C under omrøring, og det omrøres ved denne temperatur i 30 minutter. Til blandingen
settes dråpevis 28 ml etanol i løpet av 30 minutter, og det omrøres ved samme temperatur i 2 timer. Det utfelte materiale frafiltreres, vaskes med 20 ml etanol og tørres i vakuum ved romtemperatur, hvorved man får 13,5 g plater av natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat-dihydrat (syn-isomer), smeltepunkt 260°C (spaltning). IR-spektrum (nujol): Umaks = 3430, 3250, 1760 (skulder), 1745, 1650, 1630 (skulder), 1590 og 1540 er'. 14) 15 g natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido] -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer) oppløses i 13 ml vann under omrøring ved 35-45°C. 52 ml etanol, oppvarmet til 30°C, settes dråpevis til den omrørte oppløsning, og det omrøres ved denne temperatur i 5 minutter, og derefter ved romtemperatur i 2 timer. Det utfelte materiale frafiltreres, vaskes med etanol og tørres under redusert trykk, hvorved man får 13,45 g plater av natrium-7- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat-dihydrat (syn-isomer). 15) Til en omrørt suspensjon av 52 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i 100 ml vann settes forsiktig ved en temperatur under 5°C, dråpevis 4N vandig natriumhydroksydoppløsning til man får en oppløsning med pH 7,0-7,5. Denne filtreres og vaskes, og filtratet og vaskevæskene (200 ml) samles og settes dråpevis under omrøring i løpet av 30 minutter til 2 liter etanol, og det omrøres ved romtemperatur i 15 minutter og derefter ved 5-10°C
i 1 time.. Det utfelte materiale frafiltreres, vaskes med 200 ml etanol og tørres i vakuum ved 30°C, hvorved man får 46,3 g amorft natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3400, 3300, 3170, 1750, 1650 og 1580 cm-<1>.
16) En suspensjon av 10 g natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 250 ml metanol behandles i et ultralydapparat for å få dannet en klar oppløsning. Oppløsningen får stå ved romtemperatur, og omrøres derefter ved samme temperatur i 3 timer. Det utfelte materiale frafiltreres og vaskes med metanol, hvorved man får amorft natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido] -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer). 17) De i eksempel 1 (13) erholdte krystaller tørres over P2 0a i vakuum i 1 dag ved romtemperatur, hvorved man får andre plater av natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacet-amido] -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer).
Eksempel 2
1,7 g 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre og 2,84 g natriumbikarbonat oppløses i en blanding av 35 ml vann og 35 ml aceton. 1,95 ml fosforoksyklorid settes dråpevis i løpet av 10 minutter ved 0-6°C til en suspensjon av 3,42 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) i 34 ml tørt etylacetat, og blandingen omrøres ved samme temperatur i 30 minutter. Til oppløsningen settes dråpevis ved 0-6°C i løpet av 20 minutter en oppløsning av 2,39 g trimetylsilylacetamid i 5 ml etylacetat, og blandingen omrøres i 20 minutter. Til blandingen settes dråpevis i løpet av 10 minutter og ved den ovenfor angitte temperatur, 1,95 ml fosforoksyklorid og den erholdte blanding omrøres i 30 minutter. Derefter tilsettes 1,29 ml dimetylformamid dråpevis til blandingen i løpet av 10 minutter ved samme temperatur, og det omrøres i 1 time, hvorved man får en klar oppløsning. Denne settes dråpevis ved -5 til +5°C i løpet av 30 minutter til oppløsningen av 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre ved en pH-verdi i området 6,5-7,5, og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved samme temperatur. Til den resulterende oppløsning settes 200 ml etylacetat, og den vandige fase fraskilles og vaskes med metylenklorid, nitrogengass bobles gjennom, og pH-verdien reguleres til 4 med eddiksyre. Oppløsningen kolonnekromatograferes på en makroporøs, ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20 (varemerke, fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) og det elueres med 20 %ig vandig isopropylalkoholoppløsning. Eluatet inndampes under redusert trykk og lyofiliseres, hvorved man får 2,0 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-
karboksylsyre (syn-isomer). Produktet identifiseres med den autentiske prøve ved IR- og NMR-spektrum.
Eksempel 3 1) 1,2 g fosforoksyklorid settes på én gang ved 5°C til en suspensjon av 1,23 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-eddiksyre (syn-isomer) i 12 ml etylacetat, og det omrøres ved 4-6°C i 30 minutter. Til oppløsningen settes 1,0 g trimetylsilylacetamid, og det omrøres ved 4-6°C i 30 minutter. Til opp-løsningen settes igjen 1,2 g fosforoksyklorid, og det omrøres i 15 minutter. Til oppløsningen settes på én gang ved 4-6°C, 0,5
g dimetylformamid, og det omrøres i 40 minutter, hvorved man får en klar oppløsning. 1,9 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylathydroklorid settes til en blanding av 30 ml tetrahydrofuran og 10 ml aceton, og til blandingen settes 20 ml vandig oppløsning av 0,6 g natriumbikarbonat. Til denne oppløsning settes den ovenfor erholdte oppløsning dråpevis ved 0-5°C, pH-verdi 8,0. Blandingen omrøres ved -2 til +2°C og ved pH 8,0 i 30 minutter, og derefter frafiltreres uoppløselig materiale. Filtratet ekstraheres med etylacetat, og ekstrakten vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes derefter under redusert trykk. Residuet pulveriseres med diisopropyleter, hvorved man får 1,6 g p-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido] -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3300, 1780, 1730, 1670 og
1520 cm-1.
NMR-spektrum (de-DMSO): 6 ppm = 3,60 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 10Hz), 6,64 (1H, m), 6,70
(1H, s), 7,20 (2H, s), 7,65 (2H, d, J=10Hz), 8,19 (2H, d,
J=10Hz), 9,60 (1H, d, J=10Hz).
2) 7,8 g p-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido] -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer) suspenderes i en blanding av 60 ml etanol og 60 ml vann. Til den omrørte suspensjon settes dråpevis i løpet av 10 minutter under isavkjøling 45 ml IN vandig kaliumhydroksydoppløsning, og det omrøres ved 5°C i 15 minutter. Den resulterende oppløsning reguleres til pH 7,0 med konsentrert saltsyre, vaskes med etylacetat og inndampes under redusert trykk til halvparten av det opprinnelige volum. Den inndampede oppløsning reguleres til pH 5,0 og kolonnekromatograferes på 80 ml makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20 (varemerke, fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries Ltd.), og det elueres med 5 %ig vandig isopropylalkoholoppløsning. De fraksjoner som inneholder den fremstilte forbindelse, samles og reguleres til pH 3,2 med 10 %ig saltsyre. De utfelte krystaller frafiltreres og tørres, hvorved man får 2,3 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). Denne forbindelse ble identifisert med den autentiske prøve.
Eksempel 4
3,4 g p-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat suspenderes i 60 ml tetrahydrofuran, og til suspensjonen settes 20 ml vandig oppløsning av 1,2 g natriumbikarbonat. Til oppløsningen settes dråpevis ved 3-4° C 30 ml IN vandig natriumhydroksyd-oppløsning, og det omrøres i 20 minutter. Den resulterende oppløsning reguleres til pH 7,0 med 10 %ig saltsyre og inndampes under redusert trykk. Det uoppløselige materiale frafiltreres, og filtratet vaskes med etylacetat. Til filtratet settes 30 ml aceton, og det avkjøles til -5°C. Til den ovenfor erholdte oppløsning settes ved -5 til 0°C og pH 7,5-8,5, en oppløsning av fosforoksyklorid, dimetylformamid, trimetylsilylacetamid og 2,2 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoeddiksyre (syn-isomer), som er fremstilt analogt med eksempel 2. Blandingen omrøres ved 3-7°C og pH-verdi i området 7,5-8,5 i 2 timer, og det uoppløselige materiale frafiltreres. Den vandige fase skilles fra filtratet, vaskes med etylacetat og reguleres til pH 3,0, hvorved man får 1,1 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). Denne forbindelse ble identifisert med den autentiske prøve.
Eksempel 5
1) 1,764 g fosforylklorid settes til en suspensjon av 1,0 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) i 10 ml tetrahydrofuran ved en temperatur under 5°C, og det omrøres ved samme temperatur i 20 minutter. Til oppløsningen settes 0,4 g trimetylsilylacetamid og 0,4 g N,N-dimetylformamid, og oppløs-ningen omrøres ved en temperatur under 5° C i 40 minutter (oppløsning A). 3,5 g trimetylsilylacetamid settes til en suspensjon av 1,5 g 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat i 15 ml tetrahydrofuran, og det omrøres ved romtemperatur i 1 1/2 time. Til denne oppløsningen settes hele oppløsning A på én gang ved -20°C, og oppløsningen omrøres ved -5 til 0°C i 1 time. Det tilsettes 20 ml vann til den resulterende oppløsning av -20°C, og oppløsningen reguleres til pH 7,5 med en vandig natriumbikarbonatoppløsning.
Til oppløsningen settes 70 ml tetrahydrofuran og 50 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, og oppløsningen omrystes tilstrekkelig. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres med tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranfasen og ekstrakten samles og vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Oppløsningen tørres over magnesiumsulfat og inndampes over redusert trykk. Residuet utgnies med diisopropyleter, hvorved man får 2,5 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Umaks = 3330, 1780, 1730, 1680, 1640 og 1610 cm-1.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 1,17 (3H, t, 7Hz), 3,50 (2H, m), 4,05 (2H, q, J=7Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (1H, s), 7,17 (2H, m), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 8,18 (2H, d, J=8Hz), 10,13 (1H, d, J=8Hz).
2) 1,0 g palladium/kull fuktet med 3 ml vann settes til en oppløsning av 2,3 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i en blanding av 30 ml tetrahydrofuran, 15 ml metanol og 0,3 ml eddiksyre, og suspensjonen underkastes katalytisk reduksjon ved romtemperatur under atmosfæretrykk i 2 timer. Katalysatoren filtreres fra den resulterende blanding, og filtratet inndampes under redusert trykk. Etylacetat settes til residuet, og opp-løsningen reguleres til pH 7,5 med en vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Uoppløselig materiale frafiltreres, den vandige fase fraskilles, vaskes med etylacetat, reguleres til pH 5,5 og behandles derefter med aktivt kull. Den vandige oppløsning reguleres til pH 3,2, og det utfelte materiale frafiltreres og tørres, hvorved man får 0,6 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): maks = 3500, 3300, 3200, 1785, 1625 og 1600 cm-<1>.
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 1,20 (3H, t, J=7Hz) ,, 3,57 (2H, m) , 4,08 (2H, q, J=7Hz) , 5,08 (1H, d, J=5Hz) , 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, m), 6,73 (1H, s), 7,20 (2H, m), 9,58 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 6
1) 4,6 g fosforylklorid, 0,95 g trimetylsilylacetamid og 1,2 g N,N-dimetylformamid settes ved en temperatur under 5°C i løpet av 30 minutter til en omrørt suspensjon av 2,8 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-isopropoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) i 25 ml tetra-hydrof uran (oppløsning A). 10,5 g trimetylsilylacetamid settes til en suspensjon av 3,9 g 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat i 50 ml tetrahydrofuran, og det omrøres ved romtemperatur i 1 1/2 time. Til denne oppløsning settes den ovenfor erholdte oppløsning A ved -20°C på én gang, og oppløs-ningen omrøres ved -5 til 0°C i 40 minutter. Til den resulterende oppløsning settes ved -20°C 70 ml vann og 100 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen reguleres til pH 7,5 med en vandig natriumbikarbonatoppløsning og omrøres i 1 time.
Derefter tilsettes 200 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning, og den organiske fase fraskilles. Den som residuum erholdte vandige fase ekstraheres med tetrahydrofuran, og ekstrakten og den ovenfor erholdte organiske fase samles, vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes derefter under redusert trykk. Residuet utgnies med diisopropyleter, og det utfelte stoff frafiltreres, hvorved man får 6,0 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-isopropoksy-iminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3320, 3270, 1775, 1730, 1670 og 1630 cm-1.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 1,17 (6H, d, J=6Hz), 3,63 (2H, m), 4,33 (1H, q, J=6Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,42 (2H, s), 5,92
(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,70 (2H, d, J=8Hz), 8,25 (2H, d, J=8Hz), 10,13 (1H, d, J=8Hz). 2) 1 ml eddiksyre og en suspensjon av 2,0 g 10 %ig palladium/- kull i 8 ml vann settes til en oppløsning av 5,0 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-isopropoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 150 ml tetrahydrofuran, og suspensjonen underkastes katalytisk reduksjon ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inndampes under redusert trykk. 80 ml etylacetat settes til residuet, og det reguleres til pH 7,5 med en vandig natrium-bikarbonatoppløsning. Den organiske fase fraskilles og ekstraheres med en vandig natriumbikarbonatoppløsning. Ekstrakten og den ovenfor erholdte vandige fase samles, reguleres til pH 3,0 med konsentrert saltsyre og ekstraheres med tetrahydrofuran. Ekstrakten vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. De utfelte krystaller frafiltreres og tørres, hvorved man får 0,8 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-isopropoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3320, 1780, 1670 og 1635 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-DMSO): 6 ppm = 1,20 (6H, d, J=6Hz), 3,55 (2H, m), 4,30 (1H, q, J=6Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,45 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,10 (2H, m), 10,08 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 7
1) 4,6 g fosforylklorid, 0,95 g trimetylsilylacetamid og 1,2 g N,N-dimetylformamid settes ved en temperatur under 5°C til en omrørt suspensjon av 2,8 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propoksy-iminoeddiksyre (syn-isomer) i 25 ml tetrahydrofuran, og det om-røres i 20 minutter. Oppløsningen settes ved -5 til +5°C dråpevis til en suspensjon av 3,9 g 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat i en blanding av 20 ml tetrahydrofuran, 20 ml vann og 20 ml aceton, idet pH-verdien holdes i området 6,9-7,1 med 20 %ig vandig natriumkarbonatoppløsning. Oppløsningen omrøres ved -5 til +5°C i 30 minutter og derefter ved 10°C i 1 time og reguleres til pH 7,5. Til den resulterende oppløsning settes 100 ml tetrahydrofuran og 200 ml mettet vandig natrium-kloridoppløsning, og det uoppløselige stoff frafiltreres. Den organiske fase skilles fra filtratet, vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes derefter under redusert trykk. Residuet utgnies med diisopropyleter, og det utfelte stoff frafiltreres, hvorved man,får 5,8 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propoksyiminoacet-amido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): V maks = 3300, 1780, 1730, 1670 og
1640 cm-<1>.
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 0,93 (3H, t, J=6Hz), 1,70 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,08 (2H, t, J=6Hz), 4,5 (2H, m), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (2H, s), 5,97 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,73 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=9Hz), 8,30 (2H, d, J=9Hz), 9,65 (1H, d, J=8Hz). 2) 5,0 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propoksy-iminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) behandles analogt med eksempel 6 (2), hvorved man får 0,9 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3250, 1770, 1650, 1660 og
1620 cm-<1>.
NMR-spetrum (d6-DMSO): 5 ppm = 0,93 (3H, t, J=7Hz), 1,67 (2H, sekstett, J=7Hz), 3,60 (2H, m), 4,03 (2H, t, J=7Hz), 5,13 (1H,
d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,48 (2H, t, J=4Hz), 6,70 (1H, s), 7,18 (2H, m), 9,53 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 8
1) 13,2 g fosforylklorid settes dråpevis ved -5°C til en omrørt oppløsning av 6,3 g N,N-dimetylformamid og 24,7 ml tetrahydrofuran, og det omrøres ved samme temperatur i 30 minutter. Til oppløsningen settes ved -5°C 120 ml tetrahydrofuran og 19,5 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-n-butoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) , og det omrøres ved samme temperatur i 30 minutter. Denne oppløsning settes dråpevis ved en temperatur mellom -5 og +5°C i løpet av 15 minutter til en omrørt suspensjon av 24,7 g 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat, 120 ml tetrahydrofuran, 60 ml aceton og 60 ml vann, idet pH reguleres til 7-7,5 med 20 %ig vandig natriumkarbonatoppløsning, og derefter omrøres oppløsningen i 30 minutter. Det uoppløselige stoff frafiltreres, og til filtratet settes en mettet vandig natrium-kloridoppløsning. Oppløsningen ekstraheres to ganger med tetrahydrofuran. Ekstrakten vaskes med mettet vandig natrium-kloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet utgnies med diisopropyleter, hvorved man får 34,6 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-n-butoksy-iminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3240, 3050, 1780, 1730, 1695 og 1660 cm-1.
NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 0,92 (3H, t, J=7Hz), 0,8~2,2 (4H, m), 3,67 (2H, d, J=4Hz), 4,16 (2H, t, J=7Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,46 (2H, s), 5,99 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,71 (1H, t, J=5Hz), 7,43 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=9Hz), 8,30 (2H, d, J=9Hz), 8,58 (1H, s), 9,72 (1H, d, J=8Hz), 12,66 (1H, s). 2) En blanding av 34,5 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-n-butoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , 345 ml tetrahydrofuran, 14 g 10 %ig palladium/kull,
140 ml metanol, 2,5 ml eddiksyre og 50 ml vann underkastes katalytisk reduksjon ved atmosfæretrykk og ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende blanding filtreres og vaskes med tetrahydrofuran. Filtratet inndampes i vakuum, og residuet oppløses i en blanding av etylacetat og vandig natriumbikarbonat-oppløsning. Det uoppløselige stoff frafiltreres. Etylacetatfasen fraskilles og ekstraheres med en vandig natriumbikarbonat-oppløsning, den vandige fase og den vandige ekstrakt samles.
Den vandige oppløsning vaskes med etylacetat og dietyleter i nevnte rekkefølge, og oppløsningen reguleres til pH 2,0 med 10 %ig saltsyre og omrøres i 30 minutter. Det utfelte stoff frafiltreres, vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat, hvorved man får 18,3 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-butoksy-iminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3330, 3040, 1780, 1725, 1695 og 1655 cm-1.
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,1^1,9 (4H, m), 3,58 (2H, d, J=5Hz), 4,12 (2H, t, J=7Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,46 (1H, t, J=4Hz), 7,40 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz), 12,57 (1H, bred s). 3) En blanding av 12,7 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-n-butoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
9,6 ml konsentrert saltsyre, 9,5 ml metanol og 9,5 ml tetra-hydrof uran omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Den resulterende oppløsning inndampes i vakuum, og residuet suspenderes i vann. Suspensjonen reguleres til pH 3,5 med natriumbikarbonat under isavkjøling, og omrøres ved samme temperatur i 30 minutter. Det utfelte stoff frafiltreres og tørres over magnesiumsulfat, hvorved man får 10 g av et pulver. Pulveret suspenderes i 300 ml vann og pH reguleres til 7,0 med natriumbikarbonat. Oppløsningen innstilles på pH 6,0 med 10 %ig saltsyre og kolonnekromatograferes på 300 ml ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks ("Diaion" HP-20, varemerke, fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) med 10 %ig vandig isopropyl-alkoholoppløsning. Eluatet reguleres til pH 3,5 med 10 %ig saltsyre under isavkjøling, og det utfelte stoff frafiltreres, vaskes med vann og tørres, hvorved man får 7,2 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-butoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Umaks = 3320, 1775 og 1660 cm"<1.>NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,1^1,9 (4H, m), 3,58 (2H, bred s), 4,05 (2H, t, J=7Hz), 5,08 (1H, d), J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) 6,44 (1H, bred s), 7,18 (2H, s), 9,51 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 9
1) 6,48 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isobutoksyimino-eddiksyre (syn-isomer), 2,10 g N,N-dimetylformamid, 4,40 g fosforylklorid, 110 ml tetrahydrofuran, 8,23 g 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat, 16 ml aceton og 16 ml vann behandles analogt med eksempel 8 (1), hvorved man får 12,8 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isobutoksyimino-acetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3240, 3050, 1780, 1720, 1700 og 1655 cm- 1 .
NMR-spektrum (d6-DMS0): 5 ppm = 0,92 (6H, d, J=7Hz) , 1,7/v2,2 (1H, m), 3,67 (2H, bred s), 3,91 (2H, d, J=7Hz), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,67 (1H, t, J=4Hz), 7,37 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8Hz), 8,24 (2H, d, J=8Hz), 8,52 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=9Hz), 12,58 (1H, bred s). 2) 14,2 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isobutoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), 5,7 g 10 %ig palladium/kull, 57 ml metanol, 142 ml tetra-hydrof uran, 1 ml eddiksyre og 10 ml vann behandles analogt med eksempel 8 (2), hvorved man får 4,25 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isobutoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) .
IR-spektrum (nujol): v maks = 3260, 1790, 1725 og 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm = 0,92 (6H, d, J=6Hz), 1,6^2,3 (1H, m), 3,61 (2H, d, J=4Hz), 3,91 (2H, d, J=6Hz), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, t, J=5Hz), 7,40 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,64 (1H, d, J=8Hz). 3) 4,1 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isobutoksyimino-acetamido] -3-cef em-4-karboksylsyre (syn-isomer), 3,65 g konsentrert saltsyre og 61,5 ml metanol behandles analogt med eksempel 8 (3), hvorved man får 2,4 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isobutoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) .
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3330, 1780, 1665, 1630 og
1545 cm- 1 .
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 0,89 (6H, d, J=7Hz), 1,6^2,2 (1H, m) 3,58 (2H, bred s), 3,84 <2H, d, J=7Hz) 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,46 (1H, bred s), 6,68 (1H, s) , 7,20 (2H, s) , 9,53 (1H, d, J=9Hz).
Eksempel 10
0,84 g fosforylklorid settes ved 5°C dråpevis til en omrørt suspensjon av 1,0 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyl-oksyiminoeddiksyre (syn-isomer), 10 ml tetrahydrofuran og
0,05 ml vann, og det røres ved samme temperatur i 20 minutter. Til oppløsningen settes 0,66 g trimetylsilylacetamid, 0,84 g fosforylklorid og 0,45 g N,N-dimetylformamid, og det omrøres ved 5°C i 1 time for fremstilling av en aktivert syreopp-løsning. 4,0 g trimetylsilylacetamid setts ved 40°C til en suspensjon av 0,88 g 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 10 ml tetrahydrofuran, og det omrøres i 30 minutter. Til denne oppløsning settes på én gang ved -20°C den ovenfor fremstilte, aktiverte syreoppløsning, og det omrøres ved 0°C i 1 time. Til den resulterende oppløsning settes ved -20°C 20 ml vann, og oppløsningen reguleres til pH 7,5 med en vandig natrium-bikarbonatoppløsning. Til oppløsningen settes etylacetat, og den vandige fase fraskilles. Oppløsningen vaskes med etylacetat og diisopropyleter i nevnte rekkefølge, pH reguleres til 5,0 og det behandles med aktivt kull. pH reguleres til 3,0, og det utfelte materiale frafiltreres, vaskes med vann og tørres over fosforpentoksyd, hvorved man får 0,8 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyloksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3300, 1780, 1660 og 1630 cm"<1>. NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm = 3,67 (2H, d, J=4Hz), 4,67 (2H, m), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,25 (1H, m), 5,50 (1H, m), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,03 (1H, m), 6,55 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,50 (2H, m), 9,68 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 11
3 g 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-heksyloksyiminoeddiksyre
(syn-isomer), 0,15 g vann, 3,8 g fosforylklorid, 10,7 g trimetylsilylacetamid, 1,0 g N,N-dimetylformamid, 50 ml
tetrahydrofuran og 2,0 g 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre behandles analogt med eksempel 10, hvorved man får 1,1 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-heksyloksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): V»a"s = 3250, 1760, 1640 og 1600 cm"<1>. NMR-spektrum (d6-DMSO): 5 ppm = 1,88 (3H, m), 1,1^1,9 (8H, m), 3,60 (2H, m), 4,06 (2H, t, J=6Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,46 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,26 (2H, m), 9,56 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 12
1) 4,14 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-pentyloksyimino-eddiksyre (syn-isomer), 4,5 g 4-nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat, 1,41 g N,N-dimetylformamid, 2,96 g fosforylklorid, 72 ml tetrahydrofuran, 15 ml aceton og 15 ml vann behandles analogt med eksempel 8 (1), hvorved man får 8,1 g 4-nitro-benzyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-pentyloksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): \) >ik> = 3240, 3050, 1780, 1730 og
1655 cm-<1>.
NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm = 0,6-2,0 (9H, m), 3,66 (2H, s), 4,10 (2H, t, J=6Hz), 5,19 (1H, d, J=5Hz), 5,42 (2H, s), 5,95
(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,16 (1H, bred s), 7,38 (1H, s), 7,72
(2H, d, J=9Hz), 8,26 (2H, d, J=9Hz), 8,54 (1H, s), 9,69 (1H, d, J=8Hz), 12,69 (1H, bred s).
2) 8 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-pentyl-oksyiminoacetamido] -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer), 3,6 g 10 %ig palladium/kull, 36 ml metanol, 90 ml tetrahydrofuran, 0,63 g eddiksyre og 6,3 ml vann behandles analogt med eksempel 8 (2), hvorved man får 3,4 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-pentyloksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3275, 3075, 1795, 1700, 1660 og 1630 cm-<1>.
NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm = 0,6-2,0 (9H, m), 3,60 (2H, d, J=4Hz), 4,12 (2H, t, J=6Hz), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,49 (1H, t, J=3Hz), 7,40 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,64 (1H, d, J=9Hz), 12,68 (1H, s) . 3) 3,3 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-pentyloksyimino-acetamido] -3-cef em-4-karboksylsyre (syn-isomer), 2,80 g konsentrert saltsyre, 20 ml tetrahydrofuran og 50 ml metanol behandles analogt med eksempel 8 (3), hvorved man får 2,3 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-pentyloksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3300, 1775, 1650 og 1540 cm"<1>. NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm = 0,6-2,0 (9H, m), 3,56 (2H, d, J=2Hz), 4,03 (2H, t, J=6Hz), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,81 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,46 (1H, t, J=4Hz), 6,69 (1H, s), 7,20 (2H, s), 9,15 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 13
1) 1,35 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonyl-metoksyiminoeddiksyre (syn-isomer), 1,54 g 4~nitrobenzyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylat, 393 mg N,N-dimetylformamid, 825 mg fosforylklorid, 21,2 ml tetrahydrofuran, 3,9 ml aceton og 3,9 ml vann behandles analogt med eksemepl 8 (1), hvorved man får 2,52 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Umaks = 3250, 1790, 1730, 1690 og
1640 cm-<1>.
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,66 (2H, s), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,74 (2H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5.42 (2H, s), 5,98 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,49 (1H, bred s), 7.43 (1H, s), 7,71 (2H, d, J=9Hz), 8,23 (2H, d, J=9Hz), 8,52 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=9Hz), 12,66 (1H, s), 2) 2,52 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), 1,3 g 10 %ig palladium/kull, 13 ml etanol, 25 ml tetrahydrofuran, 0,22 ml eddiksyre og 2,2 ml vann behandles analogt med eksempel 8 (2), hvorved man får 0,4 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3250, 3060, 1780, 1750, 1690 og 1660 cm-<1>.
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,61 (2H, bred s), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,73 (2H, s), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,48 (1H, bred s), 7,43 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,62 (1H, d, J=9Hz), 12,58 (1H, s). 3) En oppløsning av 0,35 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 0,39 g konsentrert saltsyre, 5,3 ml etanol og 8 ml tetrahydrofuran omrøres ved romtemperatur i 4,5 timer. Den resulterende oppløsning inndampes i vakuum, residuet oppløses i en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, behandles med aktivt kull og filtreres. Filtratet reguleres til pH 3,5 med 10 %ig saltsyre under isavkjøling. Det utfelte materiale frafiltreres, vaskes med vann og tørres, hvorved man får 0,1 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoksykarbonylmetoksyiminoacet-amido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Vmaks = 3250, 3050, 1775, 1720, 1660, 1630 og 1550 cm-<1>.
NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm = 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, s), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 4,66 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, bred s), 6,78 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,52 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 14
1) En oppløsning av 3,2 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)eddiksyre (syn-isomer), 0,852 g N,N-dimetylformamid og 1,79 g fosforylklorid i 34 ml etylacetat og en oppløsning av 1,95 g 7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre og 9,9 g bis(trimetylsilyl)acetamid i 19,5 ml etylacetat behandles analogt med eksempel 8 (1), hvorved man får 2,9 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(tert.butoksy-karbonylmetoksyimino)aceteamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) .
IR-spektrum (nujol): \Jmaks = 3260, 3180, 3060, 1785, 1730, 1690 og 1640 cm"<1>.
NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm = 1,44 (9H, s), 3,63 (2H, s), 4,62 (2H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,48 (1H, bred s), 7,42 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,57 (1H, d, J=9Hz), 12,62 (1H, bred s).
2) . En blanding av 2,8 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 2,8 ml anisol og 11,2 ml trifluoreddiksyre omrøres ved romtemperatur i 1 time. Til den resulterende oppløsning settes etylacetat og vann, og pH reguleres til 7,0 med natriumbikarbonat. Den vandige fase fraskilles og etylacetatfasen ekstraheres med vann. De vandige ekstrakter samles, vaskes med etylacetat og dietyleter i nevnte rekkefølge, og pH reguleres til 2,0 med 10 %ig saltsyre under isavkjøling. Det utfelte materiale frafiltreres, vaskes med vann og tørres, hvorved man får 1,43 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): Omaks = 3270, 3130, 3070, 1760,, 1720, 1690, 1660 og 1620 cm"<1>.
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 3,60 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,48 (1H, t, J=4Hz), 7,44 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=9Hz), 12,64 (1H, bred s). 3) En blanding av 1,35 g 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) , 3,926 g konsentrert saltsyre, 20 ml metanol, 10 ml vann og 40 ml tetrahydrofuran omrøres ved 30°C i 6 timer. Den resulterende oppløsning inndampes i vakuum for å avdampe metanolen, og den erholdte vandige oppløsning reguleres til pH 4,2 med 10 %ig vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Opp-løsningen reguleres til pH 3,0 med 10 %ig saltsyre. Det utfelte materiale frafiltreres og tørres, hvorved man får 0,8 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): iJmaks = 3300 (bred), 3200 (bred), 1775, 1670 og 1635 cm-<1>.
NMR-spektrum (de-DMSO): 5 ppm = 3,64 (2H, s), 4,64 (2H, s), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 7Hz), 6,49 (1H, t, J=4Hz), 6,82 (1H, s), 7,33 (2H, s), 9,57 (1H, d, J=9Hz).
Eksempel 15
0,14 g tiourinstoff settes til en oppløsning av 0,8 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 20 ml etanol og 5 ml vann,
og det omrøres ved romtemperatur i 3,5 timer. Den resulterende oppløsning inndampes under redusert trykk, og vann og etylacetat settes til residuet. Etylacetatfasen fraskilles, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes under redusert
trykk, hvorved man får 0,6 g rått produkt. Dette produkt renses ved kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel: benzen og etylacetat 8:2), hvorved man får 0,21 g 4-nitro-benzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 165-170°C (spaltning).
IR-spektrum (nujol): \)maks = 3350-3200, 1770, 1720, 1665,
1615 og 1515 cm"<1>.
NMR-spektrum (ds-DMSO): 5 ppm =3,60 (2H, bred s), 3,81 (3H,
s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (2H, s), 5,83 (1H, dd, J=5Hz,
8Hz), 6,64 (1H, t, J=4Hz), 6,70 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,65
(2H, d, J=9Hz), 8,19 (2H, d, J=9Hz), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 16
En oppløsning av diazometan i dietyleter settes i små porsjoner til en oppløsning av 0,3 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 30 ml metanol inntil reaksjonen avsluttet. Den resulterende oppløsning inndampes under redusert trykk,
residuet pulveriseres med dietyleter, og ved filtrering og tørring får man 0,26 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). Dette produkt er identisk med en autentisk prøve.
Eksempel 17
0,406 g mesylklorid settes dråpevis ved 0-5°C i løpet av 2 minutter til en omrørt blanding av 1 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-hydroksy-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), 10 ml N,N-dimetylformamid og 0,7 32 g kaliumkarbonat, og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 2,5 timer. Til den resulterende oppløsning settes etylacetat og vann, og oppløsningen ekstraheres med etylacetat.
Den gjenværende vandige fase ekstraheres påny med etylacetat. Etylacetat-ekstraktoppløsningen vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Residuet kolonnekromato-graf eres på 30 g silikagel, og det elueres med en blanding av kloroform og etylacetat. Eluatet inndampes under redusert trykk, hvorved man får 0,12 g 4-nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 224° (spaltning).
Eksempel 18
11 mg tiourinstoff og en oppløsning av 30 mg 7-[2-(2-bromacetyl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i 2 ml etanol behandles analogt med eksempel 15, hvorved man får 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). Produktet viser seg ved tynnsjiktkromatografi å være identisk med en autentisk prøve.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av syn-isomeren av
en terapeutisk aktiv 3-cefem-forbindelse med den generelle
formel I
hvor
R<2>betyr Ci-Cs-alkyl, C2-Cs-alkenyl, karboksy-Ci-Cs-alkyl eller
Ci-C6-alkoksykarbonyl-Ci-C6-alkyl,
eller farmasøytisk akseptable salter og estere derav,
karakterisert vedat 1) en 7-amino-3-cefem-forbindelse med den generelle formel II
hvor
R<3>er karboksy eller forestret karboksy, eller et reaktivt
aminoderivat eller et salt derav, omsettes med en syn-isomer av
en karboksylsyre med den generelle formel III
hvor
R<2>har den ovenfor angitte betydning, og R6 b er amino eller
beskyttet amino, et reaktivt derivat derav ved karboksylgruppen, eller et salt derav, eller 2) en syn-isomer av en forbindelse med den generelle
formel V
hvor
Rs og R6 b har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, omsettes med et foretringsmiddel som kan innføre en Ci-Ce-alkyl-, C2-Cs-alkenyl-, karboksy-Ci-Cs-alkyl- eller Ci -Cs-alkoksykarbonyl-Ci-Cs-alkylgruppe, eller 3) en syn-isomer av en forbindelse med den generelle
formel VI
hvor R<2>og R<5>har den ovenfor angitte betydning og R1 b betyr halogenacetyl, omsettes med en tiourinstoff-forbindelse med den generelle formel VIII
hvor R<6>bhar den ovenfor angitte betydning, 4) en syn-isomer av en forbindelse med den generelle formel lg
hvor R<2>, R<5>og R<6>bhar den ovenfor angitte betydning, og R<7>aer acyl, eller et salt derav, behandles med en base, derefter avspaltes mulige beskyttelsesgrupper og/eller en oppnådd fri syre omdannes til farmasøytisk akseptable salter eller estere, eller farmasøytisk akseptable salter omdannes til farmasøytisk akseptable estere, eller farmasøytisk akseptable estere omdannes til farmasøytisk akseptable salter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) og farmasøytisk akseptable salter og estere derav,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R<2>er metyl.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO793077A NO158345C (no) | 1977-03-14 | 1979-09-25 | Cefalosporinforbindelse for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater. |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB10699/77A GB1600735A (en) | 1977-03-14 | 1977-03-14 | Cephem and cephem compounds and processes for preparation thereof |
GB2924577 | 1977-07-12 | ||
GB4231577 | 1977-10-11 | ||
GB7578 | 1978-01-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO780890L NO780890L (no) | 1978-09-15 |
NO158344B true NO158344B (no) | 1988-05-16 |
NO158344C NO158344C (no) | 1988-08-24 |
Family
ID=27447075
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO780890A NO158344C (no) | 1977-03-14 | 1978-03-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-cefem-forbindelser. |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU182650B (no) |
IT (1) | IT1192174B (no) |
NO (1) | NO158344C (no) |
PL (1) | PL122977B1 (no) |
-
1978
- 1978-03-13 IT IT2117978A patent/IT1192174B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-03-14 PL PL1978205295A patent/PL122977B1/pl unknown
- 1978-03-14 HU HU78FU361A patent/HU182650B/hu unknown
- 1978-03-14 NO NO780890A patent/NO158344C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT7821179A0 (it) | 1978-03-13 |
PL122977B1 (en) | 1982-09-30 |
NO158344C (no) | 1988-08-24 |
PL205295A1 (pl) | 1979-06-04 |
IT1192174B (it) | 1988-03-31 |
HU182650B (en) | 1984-02-28 |
NO780890L (no) | 1978-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4425341A (en) | Cephem compounds | |
EP0123024B1 (en) | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them; their starting compounds and their preparation | |
EP0001125B1 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0007633B1 (en) | Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0048504B1 (en) | Intermediate compounds for preparing cephem compounds; processes for their preparation and processes for preparing cephem compounds | |
US4341775A (en) | Cephem compounds | |
US4427677A (en) | Cephem compounds | |
US4368325A (en) | Processes for preparing 3-cephem compounds | |
US4729991A (en) | Cephem compounds | |
US4698337A (en) | Cephem compounds and processes for preparation thereof | |
US4427674A (en) | Cephem compounds | |
US4923998A (en) | Cephem and cepham compounds and processes for preparation thereof | |
NO158344B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-cefem-forbindelser. | |
US4500709A (en) | Thiinyl and oxothiolyl derivatives | |
US4242510A (en) | Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof | |
US4399133A (en) | Cephem compounds | |
GB2039890A (en) | New cephem compounds | |
US4393059A (en) | Cephem compounds | |
US4400379A (en) | Cephem compounds | |
US4379922A (en) | Cepham compounds | |
US4841062A (en) | New cephem and cepham compounds and processes for preparation thereof | |
NO813200L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-forbindelser. | |
KR820000902B1 (ko) | 신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조방법 | |
JPH0215073A (ja) | チアゾール酢酸誘導体 | |
JPH0144713B2 (no) |