Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 3-cefemokarboksy- lowego-4 o wzorze 1 tj. pochodnych kwasu 3-cefe- mo lub 3-cefamokarboksylowego-4 podstawionych w pozycji 7 oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli tych kwasów. Zwiazki te maja doskonale wla¬ sciwosci przeciwbakteryjne i sa skuteczne prze¬ ciwko róznym chorobotwórczym mikroorganizmom, w tym równiez przeciwko bakteriom Gram-ujem- nym i Gram-dodatnim.Z opisu patentowego PRL nr 102 925 znany jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalo- sporyny o budowie zblizonej lecz rózniacej sie od budowy zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Pochodne te wytwarza sie droga acy- lowania grupy aminowej odpowiedniej pochodnej kwasu 3-cefemokarboksylowego-4, a ich dzialanie biologiczne jest zblizone do dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki cefemowe albo cefamowe o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza grupe tiadiazolilowa lub tiazolilowa o wzorze 2, w którym R8 oznacza grupe aminowa, trityloaminowa, chlorowcoalkano- iloaminowa lub alkanoiloaminowa lub tez R1 ozna- v cza grupe chlorowcoacetylowa, A oznacza grupe metylenowa lub grupe o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, nizszy rod¬ nik alkenylowy, nizszy rodnik alinylowy, rodnik cyklbalkilowy, nizszy rodnik chlorowcoalkilowy, grupe karboksyalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy lub grupe alkoksykarbonyloalkilowa za¬ wierajaca nizszy rodnik alkoksylowy i nizszy rod¬ nik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy 5 rodnik alkilowy, R4 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, nizszy rodnik alkilowy albo grupe o wzo¬ rze —O—R7, w którym R7 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy ,rodnik arenosulfonylowy, rodnik alkanosulfonyIowy lub rodnik alkanoilow^ io R5 oznacza grupe karboksylowa, grupe alkanoilo- ksyalkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa lub grupe aryloalkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa, a linia przerywana oznacza ewentualnie obecne wiazanie 15 podwójne pierscienia 3-cefemowego, przy czym gdy R3 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe o wzo¬ rze —O—R7, w którym R7 ma wyzej podane zna¬ czenie, gdy R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to 20 wówczas R4 oznacza nizszy * rodnik alkilowy, gdy R1 oznacza grupe * tiadiazolinowa lub grupe tiazo¬ lilowa o wzorze 2, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, to wówczas 9 ozncza grupe o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, gdy R1 25 oznacza grupe chlorowcoacetylowa, to wówczas li¬ nia przerywana oznacza podwójne wiazanie pier¬ scienia 3-cefemowego i R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub gru¬ pe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza nizszy 30 * rodnik alkilowy, a gdy R4 oznacza atom chlorowca 122 977122 977 3 4 lub grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, to wówczas R2 ma zn- czenie inne niz atom wodoru i nizszy rcdnik alki¬ lowy.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R3, R4 i R5 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, lub zdolna do reakcji pochodna tego zwiazku majaca podstawiona grupe aminowa lub sól tego zwiazku poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze 5, w któ¬ rym R1 i A maja wyzej podane znaczenie lub ze zdolna do reakcji pochodna tego kwasu zawieraja¬ ca grupe alkanoiloalkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa' lub grupe aryloalko- ksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa lub tez z sola tego kwasu, po czym w powstalym zwiazku zawierajacym grupe tritylo- aminowa, chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkano- iloaminowa ewentualnie usuwa sie grupe tritylo- wa ,chlorowcoalkanoilowa lub alkanoilowa zabez¬ pieczajaca grupe aminowa i ewentualnie w pow¬ stalym zwiazku zawierajacym jako podstawnik R5 grupe alkanoiloalkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa lub grupe aryloalko- ksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa przeprowadza sie taki podstawnik R5 w grupe karboksylowa.Bwiazki o wzorze 1 obejmuja^ zwiazki uzyteczne jako srodki przeciwbakteryjne oraz zwiazki beda¬ ce produktami wyjsciowymi do wytwarzania zwia¬ zków dzialajacych przeciwbakteryjnymi jak to opi¬ sano nizej.Zwiazkami uzytecznymi jako srodki przeciwbak¬ teryjne sa zwiazki o wzorze 1', w którym RJa ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym R6 ma wyzej po¬ dane znaczenie, a R2, R3, R4 i Rs maja wyzej po¬ dane znaczenie.Natomiast zwiazkami uzytecznymi do wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze V sa zwiazkami o wzorze 1", w którym R1b oznacza grupe chlorowcoacety- lowa, R4a oznacza atom wodoru lub chlorowca, niz¬ szy rodnik alkilowy lub grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R3, R5 i A maja wyzej podane znaczenie.* Nalezy nadmienic, ze zwiazki o wzorze 1', w któ¬ rym R^ oznacza grupe o wzorze 2, w którym R6 oznacza zabezpieczona grupe aminowa, R4 oznacza grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa i/albo R5 oznacza grupe alkanoiloksykarbonylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupe nitrowa lub grupe aryloalkoksy- karbonylowa ewentualnie podstawiona grupa ni¬ trowa sa równiez uzyteczne do wytwarzania bar¬ dziej aktywnych zwiazk6w, jak to opisano nizej.Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1'", w którym R1C oznacza grupe o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe —NH4, a R2, R8 i R4a maja wyzej podane znaczenie.Wzór 6 obejmuje zwiazki odpowiadajace obu izo¬ merom o wzorach 6' i 6", przy czym S przy wzo¬ rze 6' oznacza izomer syn, zas A przy wzorze 6" ozancza izomer anti. Zgodnie z tym, izomery o czesciowej strukturze wedlug wzoru 6' okresla sie dalej jako izomery syn, a izomery o czesciowej strukturze wedlug wzoru 6" jako imorery anti.Grupa tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, moze jak wiadomo wy¬ stepowac jako tautomeryczna grupa tiazolinylowa o wzorze 2', w którym R6 oznacza grupe iminowa, ewentualnie zabezpieczona. Tautomeryzm ten przedstawia schemat 1, przy czym symbole R6 i R*' wystepujace we wzorach w tym schemacie • maja wyzej podane znaczenie. Nalezy przeto rozumiec, ze obie te grupy sa zasadniczo takie same i odpo¬ wiednie tautomery sa z punktu widzenia ich wy¬ twarzania takimi samymi zwiazkami, okreslonymi w opisie ogólnie jako zwiazki tiazolilowe, a jedy¬ nie dla" uproszczenia stosuje sie grupe o wzorze 2.Wiadomo równiez, ze zwiazki 3-hydroksy-3-cefe- mowe o czesciowej budowie o wzorze 7 sa w tau- tomerycznym stosunku do zwiazków 3-ketocefa- mowych o czesciowej budowie wedlug wzoru 8, przy czym sa to tautomery enolowe albo ketono¬ we i tautomer enolowy jest z reguly trwalszy.Zgodnie- z tym, w opisie i w zastrzezeneiach w ce¬ lu oznaczenia obu tych tautomerów stosuje sie jed¬ no okreslenie wspólne, a mianowicie zwiazki 3-hy- droksy-3-cefemowe jako odpowiadajace zwiazkom trwalszym.Stosowane w opisie okreslenie „nizszy" obejmu¬ jace grupy o 1—6 atomach wegla, o ile nie zazna¬ czono inaczej.Okreslenie „grupa tiadialolilowa" stosowane dla podstawnika R1, oznacza grupy 1, 2, *3-tiadiazolilo- we, (np. grupa 1, 2, 3-tiadiazolilowa-4 albo tiadia- zolilowa-5), grupy 1, 3, 4-triadiazolilowe lub 1, 2, 4- tiadiazolilowe, korzystnie jednak grupy 1, 2, 3-tia- wiazolilowe, a zwlaszcza 1, 2, 3—tiadiazolilowe-4.„Rodnik alkilowy" oznacza rodniki proste lub rozgalezione rodniki alkanowe o 1—12 atomach we¬ gla, a korzystnie o 1—4 atomów wegla.„Rodnik alkenyIowy" oznacza proste lub rozgale¬ zione rodniki alkenowe zawierajace do 12 atomów wegla, korzystnie nizsze rodniki, mianowicie rod¬ nik winylowy, allilowy, 1-propenylowy, izoprope- nylowy, butenylowy, izobutenylowy, pentenylowy, heksenylowy itp., a najkorzystniej rodniki zawie¬ rajace do 4 atomów wegla.„Rodnik alkinylowy" oznacza prosty lub rozga¬ leziony rodnik alkinowy majacy do 12 atomów we¬ gla, korzystnie nizszy np. rodnik etynylowy, pro- pargilowy, 1-propynylowy, 3-butynylowy, £-buty- nylowy, 4-pentynylowy, 3—pentynylowy, 2-penty- nylowy, 1-pentynylowy i 5-heksynylowy, a zwlasz^ cza rodniki zawierajace do 4 atomów wegla.„Rodnik cykloalkilowy" oznacza rodniki cyklo- alkanowe zawierajace do 8 atomów wegla, korzyst¬ nie nizsze, takie jak rodnik cyklopropylowy, cy- klobutylpwy, cyklopentylowy i cykloheksylowy, a najkorzystniej cykloheksylowy.Te alifatyczne rodniki weglowodorowe moga za¬ wierac jeden lub wiekszo liczbe podstawników, ta¬ kich jak atomy chlorowców, grupy karboksylowe lub zestryfikowane grupy karboksylowe. Moga to byc atomy chloru, bromu, jodu i fluoru, a zestryfi¬ kowane grupy karboksylowe moga byc grupami alkoksykarbonylowymi zawierajacymi rodniki al¬ kilowe, alkenylowe, alkinylowe lub cykloalkilowe. jak podano wyzej, korzystnie nizsze.Przykladami tych rodników alkilowych, alkeny- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60122 977 ,5 6 lowych, alkinylowych i cykloalkilowych podstawio¬ nych chlorowcem sa rodniki takie jak chloromety- lowy, bromometylowy, jodometylowy ,flouromety- lowy, trójchlorometylowy, trójfluorometylowy, 2- -chlroetylowy, 1, 2-dwuchloroetylowy, 2, 2, 2-trój- fluoroetylowy, 3-chloropropylowy, 4-jodobutylowy, 5--fluoropentylowy, 5-bromoheksylowy, 3-fluoroalli- lowy, 3-chloropropargilowy i 4-fluorocykloheksy- lowy.Przykladami rodników karboksyalkilowych, kar- boksyalkenylowych, karboksyalkinylowych i karbo- ksycykloalkilowych sa rodniki takie jak karboksy- metylowy, 1-karboksyetylowy, 2-karboksyetylowy* 1-karboksypropylowy, 3-karboksypropylowy, 4-kar- boksybutylowy, 5-karboksypentylowy, 6-karboksy- heksylowy, 1-karboksyizopropylowy, l-etylo-2-kar- boksyetylowy, 2-metylo-2-karboksypropylowy, 3- -karboksyallilowy, 3-karboksypropargilowy i 4-kar- boksycykloheksylowy.Korzystnymi przykladami zestryfikowanych rod¬ ników karboksyalkilowych, karboksyalkenylowych, karboksyalkinylowych i karboksycykloalilowych sa nizsze rodniki alkoksykarbonyloalkilowe, takie jak rodnik metoksykarbonylometylowy, etoksykarbo- nylometylowy, propoksykarbonylometylowy, III- -butoksykarbonylornetyIowy, 2-etoksykarbonyliety- lowy, 2-etoksykarbonylopropylowy^ 4-etoksykarbo- pylowy, 1-III-rzed. butbksykarbonylo-1-metylopro- pylowy, 1-III-rzed. butoksykarbonylo-1-metylopro- pylowy, 4-III-rzed. butoksykarbonylobutylowy, 5- -III-rzed. butoksykarbonylopentylowy i 6-butoksy- karbonyloheksylowy, nizsze rodniki alkoksykarbo- nyloalkenylowe, takie jak 3-metoksykarbonyloalli- lowy, nizsze rodniki alkoksykarbonyloalkinylowe, takie jak 3-metoksykarbonylopropargilowy — i niz¬ sze rodniki alkoksykarbonylocykloalkilowe, takie jak np.4 -metoksykarbonylocykloheksylowy.Podstawniki R*, R4 i R? bedace nizszymi rodni¬ kami alkilowymi oznaczaja alifatyczne rodniki opi¬ sane wyzej przy omawianiu podstawników R2, ko¬ rzystnie zawierjaja one do 4 atomów wegla, a naj¬ korzystniej oznaczaja rodniki metylowe.R4 jako atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu, jodu lub fluoru, korzystnie chloru lub bro¬ mu.R7 oznacza nizszy rodnik alkanoilowy, np. for- mylowy, acetylowy, propionylowy, butyrylowy, izo- butyrylowy, izobutyrylowy, izowalerylowy i piwa- loilowy, nizszy rodnik alkanosulfonylowy, np. me- tanosulfonylowy, etanosulfonylowy, 1-metyloetano- sulfonylowy, propanosulfonylowy i butanosulfony- lowy lub rodnik arenosulfonylowy to jest rodnik zawierajacy pierscien weglowodoru aromatycznego podstawiony grupa sulfonylowa np. benzenosulfo- nylowy.Farmakologicznie dopuszczalnymi solami zwiaz¬ ków o wzorze 1' sa#sole ze znanymi, nietoksyczny¬ mi zasadami lub kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi, takie jak sole z metalami alkaliczny¬ mi, np. sole potasowe lub sodowe ,z metalami ziem alkalicznych, np. sole wapniowe lub magnezowe, sole amonowe, chlorowodorki, bromowodorki^siar,- czany, weglany, wodoroweglany, sole trójmetylo- aminowe, trójetyloaminowe, pirydynowe, prokai¬ nowe, pikolinowe, dwucykloheksyloaminowe, N, N'-dwubenzyloetylenodwuaminowe, N-metyloglu- kaminowe, dwuetanoloaminowe, trójetanoloamino- we, trój(hydroksymetyloamino)-metanowe, fenylo- etylobenzyloaminowe, octany, maloniany, mlecza- 5 ny, winiany, metylósulfoniany, benzenosulfoniany i tosylany, arginiany, asparaginiany, glutaminiany, sole z lizyna, seryna itp.Jak wspomniano powyzej sposobem wedlug wy¬ nalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie (A) przez acylowanie przy atomie azotu (schemat 2) i ewen¬ tualnie (B) przez usuwanie grupy ochraniajacej grupe aminowa (schemat 3), oraz ewentualnie (C) przez wytwarzanie grupy karboksylowej (sche¬ mat 4).We wzorach wystepujacych w schematach 2—4 R5b oznacza funkcyjnie zmodyfikowana grupa kar¬ boksylowa, R6a oznacza zabezpieczona grupe ami¬ nowa a R1, R2, R8, RM R5 i A maja wyzej podane znaczenie.Proces (A) — acylowanie przy atomie azotu.Zgodnie z tym sposobem* zwiazki o wzorze 1 lub ich sole wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku 7- -amino-3-cefemowego albo 7-amino-3-cefamowego o wzorze 4 albo jego zdolnej do reakcji pochodnej o podstawionej grupie aminowej lub tez jego soli, z kwasem karboksylowym o wzorze 5 albo z jego zdolna do reakcji pochodna podstawiona w grupie karboksylowej lub z jego sola, przy czym reakcje te prowadzi sie w sposób. analogiczny do znanej reakcji amidowania, stosowanej w chemii 0-lakta- mów.Niektóre ze zwiazków o wzorze 4 sa zwiazkami nowymi i wytwarza sie je sposobami opisanymi nizej."Zdolnymi do reakcji pochodnymi zwiazków wyj¬ sciowych o wzorze 4 sa znane, zdolne do reakcji pochodne stosowane w reakcjach amidowania, np. pochodne izocyjani,anowe, izotiocyjanianowe, po¬ chodne wytworzone przez reakcje zwiazku o wzo¬ rze 4 ze zwiazkiem aililowym, np. z trójmetylosili- loacetamidem lub • z bis(trójmetylosililo)-acetami- dem, ze zwiazkiem aldehydowym, np. z aldehydem octowym, izopentylowym, benzoesowym, salicylo¬ wym, fenylooctowym, p-nitrobenzoesowym, m-chlo- ksynaftoesowym ,furfurolem lub tiofeneowym, albo robenzoesowym, n^p-chlorobenzoesowym, hydro- ksynaftoesowym, furfurolem lub tiofenowym, albo ze zwiazkiem ketonowym, np. z acetonem, keto¬ nem metylowoetylowym, ketonem metylowoizobu- tylowym, acetyloacetonem lub acetylooctanem ety¬ lu albo z odpowiednim ketalem, hemiketalem lub jego enolanem, ze zwiazkiem fosforowym, np. z tlenochlorkiem fosforu lub chlorkiem fosforawym lub tez ze zwiazkiem siarki, np. z chlorkiem tiony- lu. Odpowiednimi solami zwiazków o wzorze 4 sa sole takie, jak podane przy omawianiu soli zwiaz¬ ków o wzorze1. ' # Odpowiednie ,zdolne do reakcji pochodne zwiaz¬ ków o wzorach 4 i 5 mozna wybierac dowolnie, w zaleznosci od warunków prowadzenia reakcji.Odpowiednimi solami zwiazków o wzorze 5 sa sole z metalami alkalicznymi, z metalami ziem al¬ kalicznych, z zasadami organicznymi lub z kwasa¬ mi nieorganicznymi, np. sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, sole z trójmetyloamina, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60122 977 8 trójetyloamina, N, N-dwumetyloanilina, pirydyna, kwasem solnym lub z kwasem bromowodorowym.Reakcje prowadzi sie zwykle w znanym rozpusz¬ czalniku, takim jak woda, aceton, dioksan, acetoni- tryl, chloroform, benzen, chlorek metylenu, chlorek etylenu, czterowodorofuran, octan etylu, N, N- -dwumetyloformamid, pirydyna, albo w innym roz¬ puszczalniku, który nie wplywa niekorzystnie na przebieg reakcji.Jezeli zwiazek acylujacy o wzorze 5 stosuje sie w postaci wolnego kwasu lub jego soli, wówczas reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci srod¬ ka kondensujacego, takiego jak pochodna karbo- dwuimidu, np. N, N'-dwucykloheksylokarbodwu- imid, N-cykloheksylo-N'-morfolinoetylokarbodwu-. imid, N-cykloheksylo-N'-(4-dwuetyloaminocyklo- heksylo)-karbodwuimid, N, N'-dwuetylokarbodwu- imid, N, N'-dwuizopropylokarbodwuimjd i N-etylo- -N/-(3-dwumetyloaminopropylo)-karbodwuimid, albo zwiazku dwuimidazoildowego, np. N, N'-kar- bonylo-bis(2-metyloimidazolu), zwiazku iminowego, np. pieciometylenoketeno-N-cykloheksyloiminy lub dwufenyloketeno-N-cykloheksyloiminy, eterowego zwiazku olefinowego lub acetylenowego, np. eto- ksyacetylenu lub eteru (3-chlorowinylowego, albo w obecnosci l-(4-chlorobenzenosulfonyloksy)-6- -chloro-lH-benzotriazolu, soli N-etylobenzizoksalio- wej, 3'-sulfonianu N-etylo-5-fenyloizoksaliowego, zwiazku fosforu, np. kwasu polifosforowego, fosfo¬ rynu trójalkilowego, polifosforanu etylu, polifosfo¬ ranu izopropylu, tlenochlorku fosforu, trójchlorku fosforu, chlorofosforynu dwuetylu, chlorofosforynu artofenylenu, albo w obecnosci chlorku tionylu, chlorku oksalilu lub tez w obecnosci odczynnika Vilameiera, wytworzonego przez reakcje dwumety- lormamidu z chlorkiem tionylu, tlenochlorku fos¬ foru, fosgenem itp.Jezeli w procesie tym stosuje sie zwiazek o wze¬ rze 5, w którym A oznacza grupe o wzorze 3, to zwiazek ten jest nazywany dalej izonitrozowym srodkiem acylujacym i reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka kondensujacego, np. pieciochlorku fosforu lub chlorku tionylu, wówczas glównym produktem jest izonitrozowy zwiazek o wzorze 1, w postaci izomeru anti, a izomer syn tego zwiazku trudno jest wyosobnic z produktu reakcji, nawet jezeli stosuje sie izomer syn zwiazku o wzorze 5.Jest to zrozumiale, poniewaz mniej trwaly izomer syn izomeruje czesciowo lub calkowicie w toku reakcji, np. podczas tak zwanego etapu aktywowa¬ nia dajac trwalszy izomer anti.W zwiazku z tym, w celu wytwarzania izomeru syn zwiazku izonitrozowego o wzorze 1 selektyw¬ nie i z wysoka wydajnoscia ,korzystnie jest pro¬ wadzic proces w dobranych warunkach, mianowi¬ cie stosujac izomer syn izonitrozowego zwiazku acylujacego o wzorze 5, np. w obecnosci wspom¬ nianego wyzej odczynnika Volsmeiera, w srodowis¬ ku o odczynie zblizonym do obojetnego.Proces V(B) —5 usuwanie grupy zabezpieczajacej grupe aminowa.Zgodnie z tym procesem zwiazki o wzorze la lub ich sole wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 9 lub ich soli przez usuwanie grupy ochraniajacej grupe aminowa R6a.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 9 odpowiadaja zwiazkom o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe tiazolilowa o wzorze 2", w którym R6a oznacza ochroniona grupe aminowa, zas A oznacza grupe 5 o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane zna¬ czenie. Zwiazki te mozna wytwarzac w proce¬ sie (A).Proces usuwania grupy zbezpieczajacej mozna prowadzic znanymi sposobami, takimi jak hydro- 10 liza, redukcja itp., przy czym sposób ten dobiera sie w zaleznosci od grupy zabezpieczajacej, która ma byc usunieta. Hydrolize mozna prowadzic za pomoca kwasu lub zasady.Hydroliza kwasowa jest uzyteczna przy usuwa- 15 niu grup alkanoilowych.Jako kwasy, do hydrolizy kwasowej stosuje sie kwasy organiczne lub nieorganiczne, np. kwas mrówkowy, trójfluorooctanowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, solny oraz kationowe wymie- 20 niacze zywiczne itp. Korzystnie stosuje sie taki kwas, który mozna latwo oddzielic od produktu reakcji, np. przez zobojetnianie lub destylajce pod zmniejszonym cisnieniem, np. kwas mrówkowy, trójfluorooctowy lub solny. Hydrolize kwasowa 25 prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika lub bez niego. Odpowiednimi sa rozpuszczalniki organiczne i woda lub ich mieszaniny. Jezeli hydrolize prowa¬ dzi sie za pomoca kwasu trójfluorooctowego, to jej przebieg mozna przyspieszyc dodajac anizolu. 30 Hydrolize zasadowa stosuje sie do usuwania grup chlorowcoalkanoilowych, np. grupy trójfluoro- acetylowej. Odpowiednie do tego celu sa zasady nieorganiczne lub organiczne, takie jak wodoro¬ tlenki metaU alkalicznych, np .sodu lub potasu, 35 wodorotlenki metali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu, weglany metali alkalicznych, np. so¬ du lub potasu, weglany metali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu, wodoroweglany metali al¬ kalicznych, np. sodu lub potasu, fosforany metali 40 ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu, wodo¬ roweglany metali alkalicznych, np. wodorofosforan dwusodowy lub wodorofosforan dwupotasowy, oc¬ tany metali alkalicznych, np. sodu lub potasu, trój- alkiloaminy, np. trójmetyloamina lub trójetyloami- 45 na, pikolina, N-metylopirolidyna, N-metyloforfo- lina, 1, 5-diazabicyklo-[4, 3, 0]-5-nonen, 1, 4-diaza- bicyklo[2, 2, 2]oktan, 1, 5-diazabicyklo[5, 4, 0]-7-un- decen, anionowe wymieniacze zywiczne itp. Hydro¬ lize zasadowa czesto prowadzi sie w srodowisku 50 wody lub zwyklego rozpuszczalnika organicznego.Redukcje stosuje sie do usuwania tritylowej grupy. Redukcje prowadzi sie np. za pomoca boro¬ wodorku metalu alkalicznego, takiego jak wodorek borosodowy, albo znana metoda katalitycznej hy- 55 drogenolizy.Temperatura reakcji nie ma zasadniczego zna¬ czenia i stosuje sie ja odpowiednio do wlasciwo¬ sci produktu wyjsciowego i produktu reakcji oraz rodzaju grupy zabezpieczajacej. Korzystnie jednak 60 prowadzi sie reakcje w lagodnych warunkach, to jest w temperaturze nizszej od ^pokojowej, w tem¬ peraturze pokojowej lub nieco wyzszej.Proces ten obejmuje tez przypadki, ,w których funkcyjnie zmodyfikowana grupa karboksylowa R5 65 jest równoczesnie przeksztalcana w wolna grupe122 977 9 10 krboksylowa w toku tej reakcji, ale mozna to tez prowadzic jako zabieg dodatkowy.Proces (B) umozilwia wytwarzanie ogólnie bio¬ rac bardziej aktywnych zwiazków o wzorze 1', w którym R^ oznacza grupe aminotiazolilowa, przez usuwanie ochronnej grupy w zwiazkach o wzorze 9, wytworzonych wedlug jednego z procesów opi¬ sanych powyzej lub ponizej.Proces (C) — wytwarzanie grupy karboksylowej.Proces ten umozliwia wytwarzanie zwiazków z wolna grupa karboksylowa o wzorze 16 lub ich soli, a zwlaszcza zwiazków o wzorze Ib, w którym R1 oznacza grupe tiadiazolilowa lub tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 ma wyzej podane znacze¬ nie i A oznacza grupe o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, majacych ogólnie bio¬ rac wlasciwosci przeciwbakteryjne silniejsze niz zwiazki o wzorze 10, w których grupa karboksylo¬ wa jest funkcyjnie zmodyfikowana.Sposób ten polega na tym, ze zmodyfikowana grupe karboksylowa w zwiazkach o wzorze 10 przeprowadza sie w wolna grupe karboksylowa, przy czym jako zmodyfikowana grupa karboksylo¬ wa R*b w zwiazkach o wzorze 10 wystepuje zestry- ffkowana grupa karboksylowa, taka jak grupa W w zwiazkach o wzorze 1. Uwalnianie grupy kar¬ boksylowej prowadzi sie droga hydrolizy, redukcji lub innymi znanymi sposobami.W procesie hydrolizy stosuje-sie kwas, zaasde lub enzym. Jako kwas lub .zasade stosuje sie od¬ powiednie zwiazki omówione wyzej w procesie (B) i sama reakcje równiez prowadzi sie w podobny sposób. 1 Jako enzym korzystnie stosuje sie esteraze lub jej preparaty oddzialywujace tak jak esteraza, np. brzeczke z hodowli mikroorganizmów, produkty wytworzone przez mikroorganizmy, preparaty z tkanek zwierzecych lub roslinnych itp. Korzystnie stosuje sie brzeczke z hodowli mikroorganizmów albo produkty z niej wytworzone. Do enzymatycz¬ nej hydrolizy mozna stosowac esteraze czysta lub w stanie surowym.Esteraza jest enzymem dosc rozpowszechnionym, np. wystepuje w róznych mikroorganizmach lub mozna ja wyosobniac z próbek gleby znanymi spo¬ sobami. Jest ona równiez dostepna w licznych in¬ stytucjach przechowujacych kultury hodowlane, np. ATCC, NRRL, IAM, IFO, UD i FERM.Z mikroorganizmów przejawiajacych aktywnosc esterazy nalezy wymienic np. mikroorganizmy z rodzaju Bacillus, Corynebacterium, Micrococcus, Flarobacterium, Salmonella, Staphylococcus, Vibro, Microbacterium, Esclierichia, Arthrobacter, Azoto- bacter, Alcaligenes, Rhizobium, Brevibacterium, Kluyvera, Proteus, Sarcina, Pseudomonas, Xantho- monas, Protaminobacter i Comamonus.Przykladami tych mikroorganizmów sa: Bacillus subtilis IAM-1069, IAM-1107, IAM-1,214, Bacillus sphaericus IAM-1286, Corynebacterium equi IAM-1,308, Micrococcus varians IAM-1314, Flavo- bacterium rigeus IAM-1238, Salmonella typhimu- rinum IAM-1406, Staphylococcus epidermidis, Mi¬ crobacterium flavum IAM-1642, Alcaligenes faeca- lis ATCC-8750, Arthrobactereer simplex ATCC- -6946, Azotobacter yinelandii IAM-1078, Escherichia coli IAM-1101, Rhizobium japonicum IAM-0001, Vibrio metchnikoyii IAM-1039, BreVibacterium helvolum IAM-1637, Protaminobacter alboflavum IAM-1040, Comamonas terrigena IFO-12685, Sarci- 5 na lutea IAM-1099, Pseudomonas schuylkilliensis IAM-1055 i Xanthomonas trifolii ATCC-12287.W procesie enzymatycznej hydrolizy esteraze mozna korzystnie stosowac w postaci brzeczki ho¬ dowlanej, otrzymanej przez hodowanie w zwykly sposób mikroorganizmów majacych aktywnosc esterazy, albo w postaci produktów z tej brzeczki.Hodowle mikroorganizmów mozna prowadzic zna¬ nymi sposobami, stosujac pozywke zawierajaca zródla przyswajalnego wegla i azotu oraz sole mi¬ neralne.Jako zródlo wegla stosuje sie np. glikoze, sacha¬ roze, laktoze, cukry, gliceryne i skrobie, a jako zródlo azotu np. wyciagi z miesa, pepton, maczke glutenowa, kukurydziana, z nasion bawelny lub soi, namok kukurydziany, wyciagi drozdzowe, pro¬ dukty hydrolizy kazeiny i aminokwasy, a takze nieorganiczne i organiczne zwiazki azotu, takie jak sole amonowe, np. siarczan, azotan lub fosforan amonowy, azotan sodowy, a w razie potrzebjr jako sole mineralne stosuje sie weglan wapniowy, fos¬ foran sodowy lub potasowy, sole magnezu, sole miedzi, a takze rózne witaminy.Wartosc pH pozywki i temperatura oraz czas prowadzenia hodowli zaleza od rodzaju mikroorga¬ nizmu, przy czym wartosc pH wynosi zwykle 5—8, temperatura, okolo 20—35°C i czas trwania hodowli 20—120 godzin.Otrzymana brzeczke hodowlana lub otrzymany z niej,produkt majacy dzialanie esterazy wieksze niz brzeczki, stosuje sie do procesu hydrolizy. Aktyw¬ nosc esterazowa brzeczki hodowlanej wystepuje w komórkach i poza nimi.Jezeli aktywnosc ta * wystepuje glównie w ko^ morkach, wówczas korzystnie jest oddzielic suro¬ we komórki w znany sposób o brzeczki, np. przez odsaczenie lub odwirowanie, wysunac te surowe komórki znanym sposobem, np. przez odsaczenie lub odwirowanie, wysunac te surowe komórki zna¬ nym sposobem, np. przez liofilizacje lub ped zmniejszonym cisnieniem, po czym z komórek uwalnia sie wyciag mielac te komórki lub podda¬ jac je w znany sposób dzialaniu ultradzwieków, a nastepnie roztwór enzymu oddziela sie równiez w znany sposób od pozostalosci komórek.Jezeli aktywnosc esterazowa przejawia sie glów¬ nie poza komórkami, to ciecz oddziela sie z brzecz¬ ki przez ekantacje lub saczenie w znany sposób, otrzymujac roztwór enzymu.Enzymatyczna hydrolize zwiazków a wzorze 10 prowadzi sie dzialajac na zwiazek wyjsciowy enzy¬ mem w srodowisku wodnym, ewentualnie z do¬ datkiem roztworu buforowego, np. fosforanowego, korzystnie w obecnosci srodka powierzchniowo czynnego, Niekiedy stosuje sie przy tym miesza¬ nie.Wartosc pH mieszaniny reakcyjnej, stezenie skladników reakcji,, czas trwania reakcji i tempe¬ ratura zaleza od cech brzeczki hodowlanej i ro¬ dzaju zwiazku o wzorze 10, ale korzystnie stosuje sie wartosc pH 4—10, zwlaszcza. 6—8, temperature 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60122 977 11 12 20—50°C, zwlaszcza 25—35°C i proces prowadzi w ciagu 1—100 godzin. Stezenie zwiazku o wzorze 10 w mieszaninie wynosi 0,1—100 mg/ml, korzystnie 1—20 mg/ml.Uwalnianie grupy karboksylowej w procesie (C) droga redukcji prowadzi sie tak, jak redukcje opi¬ sana w procesie (B).Jak .wspomniano wyzej, uwalnianie grupy kar¬ boksylowej mozna prowadzic równoczesnie z opi¬ sanym, wyzej procesem odszczepiania grupy zabez¬ pieczajacej grupe aminowa, albo jako zabieg do¬ datkowy.We wszystkich wyzej opisanych procesach wy¬ tworzone zwiazki wyosobnia sie i oczyszcza znany¬ mi sposobami. Jezeli otrzymany zwiazek ma wolna grupe karboksylowa R5 i/albo wolna grupe ami¬ nowa R8, to zwiazki te mozna w znany sposób przeprowadzac w farmakologicznie dopuszczalne sole.Jak wyzej wspomniano, liczne zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 1' i ich farmako¬ logicznie dopuszczalne sole i bioprekursory tych zwiazków przejawiaja silne dzialanie przeciw bak¬ teriom chorobotwórczym, w tym równiez przeciw bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym i mo¬ ga byc uzyteczne jako srodki przeciwbakteryjne.Inne zas zwiazki, zwlaszcza zwiazki o wzorze 1" i ich sole, stanowia nowe produkty wyjsciowe do wytwarzania aktywnych zwiazków o wzorze 1' i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.Jak wspomniano powyzej, podobne dzialanie bio¬ logiczne wykazuja zwiazki opisane w opisie paten- otwym PRL nr 102 925, jednak w wiekszosci przy¬ padków dzialanie to jest slabsze. Nalezy to praw¬ dopodobnie' przypisac istotnym róznicom w budo¬ wie. Mianowicie zwiazki o wzorze 1 zawieraja jako podstawnik w pozycji 3 pierscienia cefemowego atom wodoru, atom chlorowca lub grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, rodnik arenosulfonylowy, al- kanosulfonylowy lub alkanoilowy, natomiast gdy podstawnik ten oznacza nizszy rodnik alkilowy, to wówczas nizszym rodnikiem alkilowym podstawio* na jest równiez pozycja 2, która w przypadku po¬ chodnych cefalosporyn ujawnionych w opisie pa¬ tentowym PRL nr 102 925 nie jest zajeta.Przydatnosc zwiazków o wzorze 1' jako srodków przeciw bakteriom wykazano w opisanych próbach. 1. Aktywnosc przeciwbakteryjna in vitro. (1). Opis prób. Aktywnosc przeciwbakteryjna in vitro oznaczano opisana nizej metoda dwukrotnego rozcienczania na plytce agarowej. Krople stokrot¬ nie rozcienczonej kultury kazdego z badanych szczepów hodowanej w ciagu nocy na pozywce tryptykazowo-sojowej umieszczano na plytce aga¬ rowej (agar HI) zawierajacej ustopniowane steze¬ nia badanego zwiazku i poddawano hodowli w temperaturze 37°C w ciagu 20 godzin, okreslajac najnizsze stezenie inhibitujace (MIC) wyrazone w mikrogramach/ml. (2). Badane zwiazki. . 1. Kwas 7 [2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyimi- noacetyloamino]-3-cefemokarboksylowy-4 (izomer syn). 2. Kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksy- iminoacetylo-amino]-3-cefemokarboksylowy-4 (izo¬ mer syn) / 3. Kwas 7-]2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-etoksyimino- acetylo-amino]-3-cefemokarboksylowy-4 (izomer 5 syn). 4. Kwas 7T[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyimi- noacetylo-amino]-3-cefemokarboksylowy-4 (izomer syn). 5. Kwas 7-(2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-n-propoksy- io imirfoacetylo-amino]-3-cefemokarboksylowy-4 (izo¬ mer syn). 6. Kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-*i-butoksy- iminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowy-4 (izo¬ mer syn). 15 7. Kwas 7-[2-(2-amiho-4-tiazolilo)-2-alliloksyimi- noacetyloamino]-3-cefemokarboksylowy-4 (izomer syn). 8. kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-propargilo- ksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowy-4 20 (izomer syn).' 9. Kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-n-pentylo- ksyiminoacetyloamino]- 3-cefemokarboksylowy-4 (izomer syn). 10. Kwas 7-I2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-n-heksylo- 25 iminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowy-4 (izo¬ mer syn). 11. Kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-cykloheksy- loiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowy-4 (izomer syn). 30 12. Kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-(2-chloro- etoksyimino)-acetyloamino]-3-cefemokarboksylowy- -4 (izomer syn). 13. Kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-(2, 2, 2-trój- fluoroetoksyimino)-acetyloamino]-3-cefemokarbo- 35 ksylowy-4 (izomer syn).Wyniki prób podano w tabeli 1. 2. Badanie dzialania przeciwko zakazeniom u myszy. (1). Opis prób. Samce myszy ICH w wieku 4 ty- 40 godni, o masie ciala 18,5—21,5 podzielono na grupy liczace po 10 sztuk. Bakterie stosowane w próbie hodowano na pozywce tryptykazowo-sojowo-aga- rowej w ciagu nocy w temperaturze 37°C, po czym zmieszano z 5 45 Myszy zakazono dootrzewnowo 0,5 ml tej zawiesi¬ ny i po uplywie 1 godziny od zakazenia podawano myszom podskórnie rózne dawki badanych srod¬ ków i po 4 dniach okreslano dla kazdej dawki wartosc ED50 na podstawie liczby myszy, które po- 50 zostawaly przy zyciu. (2). Badane zwiazki i wyniki. Zwiazek nr 1 Kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetylo- amino]-3-cefemokarboksylowy-4 (izomer syn).Zwiazek znany Kwas 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2- 55 -metoksyiminoacetyloamino]-cefalosporanowy (izo¬ mer syn). Wyniki podano w tabeli 2. 3. Ostra toksycznosc. (1) Opis prób. W kazdej z grup stosowano po 10 samców i 10 samic szczura JO-SD w wieku 6 ty- 60 godni. Badany zwiazek rozpuszczano w destylowa¬ nej wodzie i podawano szczurom podskórnie i do¬ zylnie. Zwierztea obserwowano w ciagu 7 dni i ustalono wartosc LD50 na podstawie liczby mar¬ twych zwierzat, stosujac metode Litchfield-Wilco- 65 xon.Tabela 1 MIC Gig/ml) Badany zwiazek ^— Nr ^—: ^^-^-~"~~ szczep Staphylococcus aureus 209P JC-1 Escherichia coli NIHJ JC-2 Proteus vulgaris IAM-1025 Klebsiella pneumoniae 20 Proteus mirabilis 18 Pneudomonus aeruginosa NCTC-10490 Serratia marcescens 35 1 6,25 ^0,025 ^0,025 ^0,025 ^0,025 0,39 1,56 2 0,39 0,1 0,1 <0,025 < 0,635 6,25 12,5 3 3,13 0,05 <0,025 <0,025 ^0,025 <1,56 0,78 4 12,5 0,J9 <0,025 0,1 0,0125 6,25 50 5 1,56 0,2 ^0,025 ^0,025 0,1 <1,56 3,13 6 0,78 0,39 0,05 0,2 0,2 <1,56 6,25 7 1,56 0,2 ^0,025 ^0,025 ^0,025 <1,56 1,56 8 1,56 0,1 <0,025 '<0,025 ^1,56 3,13 9 0,39 3,13 0,39 0,2 1,56 3,13 3,13 10 1,56 1,56 0,2 0,05 0,78 <1,56 12,5 11 0,39 3,13 0,78 0,39 1,56 <1,56 12,5 12 1,56 0,1 ^0,025 0,1 0,2 <1,56 12,5 13 1,54 0,2 ^0,025 0,05 0,2 <1,56 6,25122 977 15 16 Tabela 2 Badane bakterie Escherichia coli 54 1 * Klebsiella pneumoniae Proteus " rettgeri 24 Serratia | Marcescens 58 Zakazenie liczba komórek na 1 mysz 1,1X107 8X10« 9,9X10« 1,2X107 ED50 mg/kg badane zwiazki nr 1 0,95 <0,98 0,39 3,562*3 znany 2,8 0,995 1,171 Mlfc (M-g/ml) | wielkosc szczepionki 10° X1 10-2X2 10° 10-2 10° 10-2 10° lO-2 badane zwiazki nr 0,78 0,05 0,39 <0,025 1,56 <0,U25 25 0,39 znany 3,13 ¦ 0,1 ' 3,13 0,05 50 0,1 50 1,56 *1 oznacza hodowle w ciagu nocy *2 oznacza stokrotne rozcienczenie hodowli *3 oznacza traktowanie w 2 dawkach, a mianowicie po uplywie 1 godziny i 3 godzin od zarazenia. rodzaju schorzenia i stopnia nasilenia zakazenia oraz rodzaju zwiazku o wzorze 1', ale srednia daw¬ ka jednostkowa, wystarczajaca przy traktowaniu schorzen wywolanych chorobotwórczymi bakteria¬ mi wynosi okolo 50—500 mg czynnego zwiazku o wzorze 1'. Ogólnie biorac, zwiazki o wzorze V moz¬ na podawac w ilosciach 1—100 mg/kg, korzystnie 5—50 mg/kg.Produkty wyjsciowe o wzorze 5 mozna wytwa¬ rzac w toku procesów, których przebieg przedsta¬ wia schemat 5. We wzorach wystepujacych w tym schemacie R2a oznacza alifatyczny rodnik weglo¬ wodorowy, ewentualnie podstawiony chlorowcem, grupe karboksylowa, R6a oznacza zabezpieczona grupe aminowa, X oznacza atom chlorowca, Y oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa i Z oznacza nizszy rodnik alkilowy. Poszczególne pro¬ cesy przedstawione na tym schemacie przebiegaja nastepujaco.Proces 1. Eteryfikacja.Zwiazki o wzorach 5b i 5d wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 5a i 5c ze srodkiem ete- ryfikujacym.Jako srodki eteryfikujace stosuje sie znane srod¬ ki alkilujace, takie jak siarczany dwualkilowe, np. siarczan dwumetylu lub siarczan dwuetylu, dwu- azoalkany, np. dwuazometan lub dwuazoetan, ha¬ logenki alkilowe, np. jodek metylu albo etylu lub bromek metylu, sulfoniany alkilowe, np. tosylan metylu, albo odpowiadajace im srodki alkanyluja- ce, alkinylujace lub cykloalkilujace, w którym ali¬ fatyczny rodnik weglowodorowy moze byc pod¬ stawiony chlorowcem, grupa karboksylowa albo zestryfikowana grupa karboksylowa, takie jak ha¬ logenki alkenylowe, np. jodek allilu, halogenki al- kinylowe, np. bromek prppargilu, halogenki cyklo- alkilowe, np. bromek cykloheksylu, albo nizsze ha¬ logenki alkoksykarbonyloalkilowe, np. jodek eto- ksykarbonylometylu.Jezeli jako srodek eteryfikujacy stosuje sie dwu- azoalkan, to reakcje zwykle prowadzi sie w roz¬ puszczalniku, takim jak eter dwuetylowy lub dio¬ ksan albo inny rozpuszczalnik nie wplywajacy (2). Badany zwiazek i wyniki. Kwas 7-[2-(2-ami- no-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-cefe- mokarboksylowy-4. Wyniki badan podano w ta¬ beli 3.Tabela 3 Badane zwierze Szczur Szczur Plec zwierzecia Meska Zenska LAo podskórnie 8000 8000 mg/kg dozylnie okolo 8000 8000 4. Zdolnosc absorpcji przez organizm. (1) Opis prób. Badany zwiazek podawano grupie 5 samcom szczura JC1-SD w wieku 6 tygodni, wy- 40 glodzonym i gromadzono próbki zólci i moczu w okresach 0—6 i 6—24 godzin, oznaczajac w nich stezenie zwiazku biometoda (metoda krazka), sto¬ sujac jako mikroorganizm testowy Bacillus subtilis ATCC-6633. 45 (2) Badany zwiazek i wyniki. Badaniom podda¬ wano izomer syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)- -2-n-pentyloksyiminoacetyloamino]-3-cefamokar- boksylowego-4. Po uplywie 24 godzin w zólci i mo¬ czu odzyskano lacznie 22,8% zwiazku. 50 Do celów profilaktycznych i leczniczych zwiazki o wzorze V stosuje sie w postaci preparatów wy¬ tworzonych znanymi sposobami i zawierajacymi te czynna substancje w mieszaninie z farmakologicz¬ nie dopuszczalnymi nosnikami. Moga to byc nos- 55 niki organiczne lub nieorganiczne, stale albo cie¬ kle, nadajace sie do podawania doustnego, poza¬ jelitowego lub zewnetrznego.Preparaty moga miec postac kapsulek, tabletek, drazetek, masci,- czopków, roztworów, zawiesin lub 60 emeulsji. W razie potrzeby preparaty te moga za¬ wierac substancje pomocnicze, takie jak utrwala¬ cze, substancje zwilzajace lub emulgujace,.buforu¬ jace i inne znane dodatki.Dawka srodka zalezy od wieku i stanu pacjenta, 6517 122 977 18 ujemnie na przebieg reakcji, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub niz¬ szej.Reakcje ze srodkiem eteryfikujacym zwykle pro¬ wadzi sie w rozpuszczalniku takim jak woda, ace¬ ton, etanol, eter dwuetylowy ,dwumetyloformamid lub inny rozpuszczalnik nie wplywajacy szkodliwie na jej przebieg, stosujac temperature nizsza lub wyzsza od pokojowej, jak równiez w obecnosci za¬ sady nieorganicznej lub organicznej, takiej jak podano przy omawianiu procesu (B).Proces 2. Zamykanie pierscienia tiazolowego.Zwiazki o wzorach 5c i 5d wytwarza sie na dro¬ dze reakcji zwiazku o wzorze 5a lub 5b z pochod¬ na tiomocznika o wzorze 11, a zwiazek o wzorze 5e mozna wytwarzac przez reakcje zwiazku o wzo¬ rze 5b z tiomocznikiem.Reakcje prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku takim jak woda, alkohol, np. metanol lub etanol, benzen, dwumetyloformamid, czterowodorofuran itd., nie wplywajacym szkodliwie' na przebieg re¬ akcji. Zwykle stosuje sie temperature pokojowa lub wyzsza.Proces 3. Usuwanie grupy zabezpieczajacej grupe aminowa.Zwiazki o wzorach 5e i 5g wytwarza sie ze zwiazków o wzorach 5d lub 5f przez usuwanie gru¬ py zabezpieczajacej w zabezpieczonej grupie ami¬ nowej R6a. Reakcje te prowadzi sie w sposób opi¬ sany wyzej w procesie (B).Proces 4. Wytwarzanie grupy karboksylowej.Zwiazki o wzorach 5f, 5g i 5j wytwarza sie prze¬ prowadzajac zestryfikowana grupe karboksylowa w zwiazkach o wzorach 5d, 5e lub 5i w wolna grupe karboksylowa. Reakcje te przebiegaja w spo¬ sób analogiczny do opisanego wyzej w procesie (C).Proces 5. Wytwarzanie oksymu.Zwiazki o wzorze 5f mozna tez wytwarzac przez reakcje zwiazku o wzorze 5h z pochodna hydro¬ ksyloaminy o wzorze 12 lub z jej sola. Zwiazek o wzorze 12 jest hydroksyloamina podstawiona ali¬ fatycznym rodnikiem weglowodorowym, który mo¬ ze byc podstawiony chlorowcem, grupa karboksy¬ lowa lub zestryfikowana grupa karboksylowa, jak to opisano wyzej. Odpowiednimi solami tych po¬ chodnych sa np. chlorowodorki, bromowodorki i siarczany. Reakcje zwykle prowadzi sie w zna¬ nym rozpuszczalniku, takim jak woda, alkohol, czterowodorofuran, acetonitryl, sulfotlenek dwu- metylu, pirydyna lub inny rozpuszczalnik, który nie wplywa ujemnie na przebieg tej reakcji. Tempera¬ tura nie ma tu istotnego znaczenia. Jezeli stosuje sie s^l zwiazku o wzorze 12, to korzystnie jest pro¬ wadzic reakcje w obecnosci zasady.Proces 6. Wytwarzanie pierscienia tiadiazolo- wego.Zwiazki o wzorze 5i wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 13 z pochodna hydrazyny o wzo¬ rze 14 i nastepnie- otrzymany zwiazek o wzorze 15 poddaje sie reakcji z dwuhalogenkiem siarki o wzorze 16.Wsród zwiazków o wzorze 5 nowymi zwiazkami sa stosowane jako produkty wyjsciowe w opisa¬ nym wyzej procesie (A) zwiazki o wzerze 5', w którym R*a oznacza grupe tiadiazolilowa albo tia- zolilowa o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aminowa lub zabezpieczona grupe aminowa, R2a' oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylo- wy o wiecej nic jednym atomie wegla, albo rod¬ nik cykolalkilowy, ewentualnie podstawiony chlo¬ rowcem, grupa karboksylowa lub zestryfikowana grupa karboksylowa,, a R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przy czym jezeli R2a' oznacza rodnik etylowy, izopropylowy lub allilowy, wówczas R6 oznacza grupe aminowa, która moze byc zabezpieczona grupa formylowa, a Rs/oznacza atom wodoru. 15 Przyklad I. (1) Z 0,16 g N, N-dwumetyloformamidu i 0,34 g tlenochlorku fosforu wytwarza sie w znany spo¬ sób odczynnik Vilsmeiera i miesza go z bezwod¬ nym octanem etylu. Do otrzymanej zawiesiny, 20 chlodzac iodem i mieszajac, dodaje sie 0,46 g izo¬ meru syn kwasu 2-(2-formamido-4-tiazolilo)-2-me- toksyiminooctowego i miesza w tej samej tempe¬ raturze w ciagu 30 minut, wytwarzajac aktywo¬ wany roztwór tego kwasu. 0,81 g chlorowodorku 25 estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-chloro- -3-cefemokarboksylowego-4 rozpuszcza sie w roz¬ tworze 2,10 g trójetylosilifoacetamidu w 200 ml oc¬ tanu etylu i do tego roztworu ochlodzonego do temperatury —20°C dodaje sie w jednej porcji 30 wspomniany wyzej aktywowany roztwór kwasu, po czym miesza sie w temperaturze —20°C do — 5°C w ciagu 1,5 godziny .Do otrzymanego roztworu dodaje sie w tempe- rturze —20°C 100 ml octanu etylu, odsacza nie- 35 rozpuszczalny produkt, przemywa go woda i ace¬ tonem i suszy, otrzymujac 0,6 g izomeru syn estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(2-formamido-4- -tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloammo]-3-chloro- -3-cefemokarboksylowego-4. Z przesaczu oddziela 40 sie warstwe organiczna, wodny roztwór ekstrahuje 2 porcjami po 50 ml octanu etylu, wyciagi laczy z warstwa organiczna, plucze 10°/o kwasem solnym, nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu so¬ dowego i nasyconym roztworem wodnym chlorku 45 sodowego, suszy nad siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje octan etylu, Do pozostalosci dodaje sie eteru dwuetylowego i odsacza osad, otrzymujac 0,25 g tego samego zwiazku, topniejacego z objawami rozkladu w tem- 50 peraturze 226—228°C. Laczna wydajnosc produktu 0,85 g. nujol IR v^j^: 3250, 1780, 1720, 1685, 1645, 1605, 1550, 1520 cm-1. 55 NMR 8 ppm (DMSO — d6): 3,45 (2C, szeroki sj, 3,93 (3H, s), 5,35 (1H, d, J = 5Hz), 5,50 (2H, s), 5,95 (1H, dd, J = 5,8Hz), 7,43 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = =9Hz), 8,28 (2H, d, J = 9Hz), 8,55 (1H, s), 9,80 (1H, d, J = 8Hz). 60 (2) 0, 8g izomeru syn estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(2-formamido-4-tiazolilo)-2-metoksyimi- noacetyloamino]-3-chloro-3-cefemokarboksylowego- -4 rozpuszcza sie w mieszaninie 30 ml metanolu i 60 ml czterowodorofuranu, dodaje 0,4 g 10°/o pal- 65 ladu na weglu i prowadzi katalityczna redukcje w122 977 19 20 pokojowej temperaturze i pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym.Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, do pozosta¬ losci dodaje 30 ml wody i za pomoca wodnego roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego doprowadza war¬ tosc pH mieszaniny do 7,5. Po odsaczeniu nieroz¬ puszczalnych substancji przesacz plucze sie 50 ml octanu etylu, dodaje 70 ml octanu etylu, zakwa¬ sza mieszanine 10% kwasem solnym do wartosci pH 1,5 i wytrzasa.Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, war¬ stwe wodna ekstrahuje 2 porcjami po 30 ml octa¬ nu etylu, roztwór organiczny miesza z wyciagami, plucze nasyconym roztworem wodnym chlorku so¬ dowego, suszy nad siarczanem magnezu i odparo¬ wuje pod zmniesjzonym cisnieniem, otrzymujac 0,48 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamido-4-tia- 0olilo)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-chloro-3-ce- femokarboksylow*ego-4 topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 165—174°C.IR v^^: 3250, 1780, 1730, 1690 ,1660, 1550 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO — d6): 3,57 (2H, czeroki s), 3,91 (3H, s), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,88 (1H, dd, J = = 5,8Hz), 7,44 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,78 (1H, d, J = = 8Hz), 12,60 (1H, s). (3) 0,4 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamido- -4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-chloro- -3-cefemokarboksylowego-4 miesza sie w 15 ml metanolu, do otrzymanej zawiesiny dodaje 0,16 g stezonego kwasu solnego i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 2,5 godzin.Nastepnie oddestylowuje sie metanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 15 ml wody, roztwór przemywa 30 ml octanu etylu i 30 ml dwuchlorometanu, po czym do wodnego roz¬ tworu wprowadza sie azot, w celu usuniecia resz¬ tek rozpuszczalnika i poddaje liofilizacji, otrzymu¬ jac 0,35 g izomeru syn chlorowodorku kwasu 7-[2- -(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloami- no]-3-chloro-cefemokarboksylowego-4, topniejace¬ go z objawami rozkladu w temperaturze 17b— —108°C.IR v jj^: 3300, 1780, 1730, 1670, 1630, 1545 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO — d6). 3,88 (2H, AB~k, J « = 17Hz), 3,94 (3H, s), 5,26 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, dd, J = 5,8Hz), 6,92 (1H, s), 9,88 (1H, d, J = 8Hz). (4) 1,5 g izomeru syn chlorowodorku kwasu 7-[2- -(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloami- no]-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4 i 0,56 g wodoroweglanu sodowego rozpuszcza sie mieszajac w pokojowej temperaturze w 50 ml wody i liofili¬ zuje. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 15 ml dwumetyloforfriamidu chlodzi do temperatury — 5°C i wkrapla roztwór 0,93 g pentanokarboksy- lanu jodometylu w 5 ml dwumetyloformamidu i miesza w tej temperaturze w ciagu 30 minut.Do otrzymanego roztworu dodaje Sie 50 ml octa¬ nu etylu i 100 ml wody, oddziela faze organiczna, faze wodna ekstrahuje 2 porcjami po 50 ml octanu etylu, wyciagi miesza z oddzielna faza organiczna, plucze trzykrotnie nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i nastepnie trzykrotnie nasyconym roztworem^wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym, dodaje wegla atkywowanego i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Koncentrat przemywa sie 50 ml n-heksanu, 5 dodaje 50 ml n-heksanu i 25 ml eteru dwuetylo- wego i pozostawia na noc w szafie chlodniczej.Nastepnie odsacza sie otrzymany osad, przemy- w go n-heksanem i suszy, otrzymujac 1,0 g mie¬ szaniny estru n-heksanoiloksymetylowego kwasu io 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetylo- amino]-3-chloro-3-cefemokarboksyloweg3-4 (izo¬ mer syn) i estru n-heksanoiloksymetylowego kwa¬ su 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacety- loamino]j3-chloro-2-cefemokarboksylowego-4 (izo- 15 mer syn). (5) 1,0 g otrzymanej mieszaniny dodaje sie do 10 ml chlorku metylenu, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 7 ml kwasu octowego, roztwór 20 mg wanadanu sodowego (Na2W04-2H20) w 0,5 20 ml wody, 5 ml chlorku metylenu i 180 mg 35% nadtlenku wodoru i chlodzac lodem miesza w cia¬ gu 4 godzin.Do otrzymanego roztworu dodaje sie lodowatej wody, otrzymany roztwór ekstrahuje chlorkiem 25 metylenu, wyciag plucze woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem .Pozostalosc rozciera sie z 20 ml eteru dwuetylowego i suszy. Produkt oczyszcza sie chro- matografujac na kolumnie z zelu krzemionkowego, 30 stosujac jako eluent octan etylu. Otrzymuje sie 600 mg izomeru syn estru n-heksanoiloksymetylo¬ wego kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksy- iminonoacetyloamino]-3-chloro-3-cefemo-l-oksydo- -karboksylowego-4. _ nuiol IR u-jj^;: 3300, 1790, 1760, 1680, 1630, 1540, 1380 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO — d6): 0,67—2,5 (UH, m), 3,90 (3H, s), 4,20 (2H, szeroki s), 5,17 (1H, d), 5,83—6,17 (3H, m), 6,88 (1H, s), 9,17 (1H, d). (6) 570 mg estru otrzymanego w sposób opisany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 10 ml dwu¬ metyloformamidu i w temperaturze -30°C do tego roztworu dodaje sie 210 mg trójchlorku fosforu i w temperaturze -20°C do — 30°C miesza w ciagu 50 minut, po czym dodaje sie 50 ml 10% roztworu wodnego chlorku sodowego i tyle nasyconego roz¬ tworu wodnego wodoroweglanu sodowego, aby wartosc pH mieszaniny doprowadzic do 8,0.Otrzymany roztwór ekstrahuje sie octanem ety¬ lu, wyciag plucze nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc (560 mg) oczyszcza sie na" ko¬ lumnie z 20 g zelu krzemionkowego, eluujac octa¬ nem etylu. Produkt (180 mg) rozciera sie z 10 ml n-heksanu i 5 ml eteru dwuetylowego, otrzymujac 150 mg izomeru syn estru n-heksanoilojksymetylo- wego kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo^-2-metoksy- iminoacetyloamino]-3-chloro-3-cefemokarboksylo- wego-4.IR t |h^;: 3400 (szerokie), 1780 (szerokie), 1760 (boczne), 1670,, 1620, 1530 cm-1. 65 NMR 8 ppm (CDC13): 0,67—2,5 (UH, m), 3,67 (2H, 35 40 45 50 55 60122 977 21 22 k), 4,00 (3H, s), 5,17 (1H, d), 5,90 (1H, s), 6,00 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,83 (1H, d).Przyklad II (1) 0,65 g izomeru syn kwasu 2-[2-(2, 2, 2-trój- fluoroacetyloamino)-4-tiazolilo]-2-metoksyiminooc- wego dodaje sie w temperaturze 0°C do odczynni¬ ka Vilsmeiera, wytworzonego w 10 ml octanu ety¬ lu z dwumetyloformamidu i tlenochlorku fosforu, po czym w tej samej temperaturze miesza sie w ciagu 40 minut, wytwarzajac aktywowany roztwór kwasu. Roztwór ten wkrapla sie w temperaturze —20°C do roztworu 0,5 g kwasu 7-amino-2, 3-dwu- metylo-3-cefemokarboksylowego-4 i 1,73 g trójme- tylosililoacetamidu w 30 ml octanu etylu i miesza w tej temperaturze w ciagu 40 minut, po czym do mieszaniny dodaje sie 10 ml wody, oddziela war¬ stwe organiczna i plucze ja woda.Nastepnie do roztworu dodaje sie 30 ml wody i chlodzac lodem doprowadza wartosc pH miesza¬ niny do 7,5 za pomoca wodoroweglanu sodowego, wytrzasa mieszanine, oddziela warstwe wodna, do¬ daje do niej 50 ml octanu etylu i mieszajac zakwa¬ sza rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH 2.Nastepnie oddziela sie warstwe organiczna, plu¬ cze ja wcda i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, traktuje weglem aktywowanym, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuizopropylowym, otrzymujac 0,9 g izomeru syn kwasu 7-{2-[2-(2, 2, 2-trójfluoroacet'a- mido)-4-tiazolilo]-2-metoksyiminoacetyloamino}-2, 3-dwumetylo-3-cefemokarboksylowego-4. nuiol IR Wmaks;: 3250 1780 1725 1680 1650 cm_1- NtaR o ppm (DMSO — d6): 1,43 (3H, d, J = 8Hz), 1,92 (1H, s),3,82 (3H, s), 3,98 (1H, k, J = 8Hz), 5,12 (1H, d, J = 6Hz), 5,73 (1H, A—Bk, J = 6Hz), 7,43 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8Hz). (2) 0,86 g kwasu otrzymanego w sposób opisany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 9 ml wod¬ nego roztworu ,zawierajacego 2,3 g trójwodzianu octanu sodowego i miesza w pokojowej tempera¬ turze w ciagu 19 godzin, po czym odsacza substan¬ cje stale i chlodzac lodem zakwasza przesacz 10°/o kwasem solnym do wartosci pH 2,5. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzy¬ mujac 0,16 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4- -tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloamino]-2, 3-dwu- metylo-3-cefemokarboksylowego-4. nujol IRu^j^;: 3320, 3200, 1770 (boczne), 1670, 1630 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO — d6): 1,44 (3H, d, J = 7Hz), 1,98 (3H, s), 3,57 (1H, k, J°/o7Hz), 3,82 (3H, s), 5,18 (1H, d, J = 5Hz), 5,73 (1H, dd, J = 5,8Hz), 6,76 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8Hz).Przyklad III. (1) iMeszanine 0,8 g izomeru syn,*kwasu 2-[2-(2, 2, 2-trójfluoroacetyloamino-4-tiazolilo]-2-metoksy- iminooctowego, 0,20 g dwumetyloformamidu, 0,41 g tlenochlorku fosforu i 10 ml octanu etylu chlodzi sie lodem i miesza w ciagu 30 minut, wytwarzajac aktywowany roztwór kwasu w sposób analogiczny 30 do opisanego w przykladzie II (1). Oddzielnie roz¬ twór 0,6 g chlorowodorku kwasu 7-amino-3-meto- ksy-cefemokarboksylowego-4 i 3 g trójmetylosililo- acetamidu w 15 ml octanu etylu miesza sie w 5 temperaturze 40°C w ciagu 3 godzin, po czym do otrzymanego roztworu wkrapla sie w temperatu¬ rze — 10°C do -20°C w ciagu 2 minut przygoto¬ wany uprzednio aktywowany roztwór kwasu i mie¬ sza w tej samej temperaturze w ciagu 1,5 godziny. io Nastepnie dodaje sie 10 ml wody, oddziela war¬ stwe organiczna i pozostawia ja do odstania, po czym odsacza sie wytracony osad, otrzymujac 0,3 g izomeru syn kwasu 7-{2-[2-(2, 2, 2-trójfluoroacety- loamino)-4-tiazolilo]-2-metoksyiminoacetyloamino}- 15 -3-metoksy-3-cefmokarboksylowego-4. Oddzielona uprzednio warstwe wodna ekstrahuje sie octanem etylu, wyciag laczy z lugiem macierzystym z od¬ dzielania wyzej podanego produktu, plucze nasyco¬ nym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy 20 nsd siarczanem magnezowym i przesacza. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc przemywa eterem dwuetylowym, otrzy¬ mujac 0,25 g tego samego zwiazku, a wiec laczna wydajnosc wynosi 0,55 g. oc nujol ^ IR u^ifs;: 3230, 1770, 1715, 1630, 1580 cm-1.NMR ppm (DMSO — d6): 3,62 (2H, AB—k, J = = 16Hz), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = = 4Hz), 5,54 (1H, dd, J = 8,4Hz), 7,60 (1H, s), 9,69 (1H, d, J = 8Hz). (2) Roztwór 0,55 g izomeru syn kwasu 7-{2-[2-(2, 2, 2-trójfluoroacetyloamino)-4-tiazolilo]-2-metoksy- iminoacetyloamino}-3-metoksy-3-cefemokarboksy- lowego-4 i 1,76 g trójwodzianu octanu sodowego w 3 ml octanu etylu, 3 ml czterowodorofuranu i 5,5 35 ml wody miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu nocy, po czym oddziela warstwe wodna, plu¬ cze ja dwuchlorometanem i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, w celu usuniecia reszty organicznego rozpuszczalnika. 40 Pozostaly wodny roztwór chlodzi sie lodem i do¬ prowadza do wartosci pH 4,2, a nastepnie chroma- tografuje na 15 ml zywicy Diaion HP-20 produkcji firmy Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Kolum¬ ne przemywa sie woda, po czym eluuje na kolum- 45 nie produkt 20°/o roztworem wodnym alkoholu izo- peopylowego. Eluat steza sie pod zmniejszonym cisnieniem i liofilizuje, otrzymujac 0,4 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyimi- noacetyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylo- 50 wego-4, topniejacego z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 185—190°C. nujol IR v inik^: 3300 1770 1660 163( 1540 cm-1.NMR 5 ppm (DMSO — d6): 3,60 (2H, szeroki s), 55 3,75 (3H, s), 3,83 (3H ,s), 5,12 (1H, d, J = 4Hz), 5,55 (1H, dd, J = 4,8Hz), 6,82 (1H, s), 9,52 (1H, d, J = = 8Hz).P r z y k l a d IV. 60 (1) Do zawiesiny 10,50 g estru p-nitrobenzylowe- go lcwasu 7-fenyloacetyloamino-3-cefemokarboksy- lowego-4 w 100 ml bezwodnego dwuchlorometanu dodaje sie 2,14 g bezwodnej pirydyny, po czym otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury 60 10°C, dodaje 5,50 g pieciochlorku fosforu i miesza122 977 23 2l- w temperaturze -5°C w ciagu 45 minut, a nastep¬ nie w temperaturze 10°C w ciagu 1 godziny. Do mieszaniny dodaje sie nastepnie 520 i metanolu i miesza w temperaturze —20°C w ciagu 1,5 go¬ dziny, po czym odsacza wydzielony osad, przemy¬ wa go 120 ml dwuchlorometanu i 130 ml eteru dwuetylowego, a nastepnie suszy, otrzymujac 7,90 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-cefe- mokarboksylowego-4 ,topniejacego z objawiami rozkladu w temperaturze 182°C. nuiol / IR v^£g: 1790, 1730, 1638, 1600 cm-1.NMR o ppm (DMSO — d6): 3,78 (2H, d, J = 4Hz), 5,27 (2H, dd, J = 5Hz), 5,44 (2H, s), 6,78 (IH, t, J = = 4Hz), 7,72 (2H, d, J = 9Hz), 8,26 (2H, d, J = 9Hz). (2) Odczynnik Vilsmeiera wytworzony z 0,43 g dwumetyloformamidu i 0,92 g tlenochlorku fosforu miesza sie z 10 ml bezwodnego octanu etylu i do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 1,15 g izomeru syn kwasu 2-(2--formamio-4-tiazolilo)-2-meoksyimino- octowego, chlodzac przy tym mieszanine lodem i mieszajac.Nastepnie miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut ,otrzymujac roztwór aktywowane¬ go kwasu. Oddzielnie przygotowuje sie roztwór 1,79 g chlorowodorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylowego-4 i ,5,0 g trójmetylosililoacetamidu w 40 ml octanu etylu i do tego roztworu dodaje sie w temperaturze —20°C od razu wszystek roztwór aktywowanego kwasu, po czym miesza sie w tej samej tempera¬ turze w ciagu 2,5 godzin..Do otrzymanego rQztworu dodaje sie 60 ml wody i 200 ml octanu etylu, oddziela warstwe organicz¬ na, plucze ja 60 ml 10% kwasu solnego, 60 ml na¬ syconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodo¬ wego i 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, traktuje aktywowanym weglem i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie eteru dweutylowego i odsacza, otrzymujac 1,30 g izomeru syn estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2- -(2-formamidÓ-4-tiazolilo)-2-meoksyiminoacetylo- amino]-3-cefemokarboksylowego-4, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 210—212°C.IR u^|:3240* 1780, 1730, 1690, 1655, 1605, 1550, 1520 cm-*.NMR 6 ppm (DMSO — d6): 3,65 (2H, szeroki s), 3,90 (3H, s), 5,20 (IH, d, J = 5Hz), 5,43 (2H, s), 5,95 (IH, k, J = 5,2Hz), 6,68 (IH, t, J = 4Hz), 7,42 (IH, s), 7,72 (2H, d, J = 9Hz), 8,28 (2H, d, J =9Hz), 8,46 (1T, s), 9,72 (IH, d, J¦= 8Hz). (3) Do^roztworu 1,25 g izomeru syn estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 7-[2-(2-formamido-4-tiazolilo)- -2-metoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksy- lowego-4 w 40 ml metanolu i 50 ml czterowodoro- furanu dodaje sie' 0,65 g 10% palladu na weglu i mieszanine poddaje katalitycznej redukcji w tem¬ peraturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycz¬ nym w ciagu 3,5 godzin. , Nastepnie, odsacza sie katalizator, przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, do pozo¬ stalosci dodaje 80 ml wody i tyle wodnego roztwo¬ ru wodoroweglanu sodowego, aby doprowadzic wartosc pH mieszaniny do 7,5. Substancje nie roz¬ puszczone odsacza sie, przesacz plucze 5d ml octa¬ nu etylu, dodaje 100 ml octanu etylu, zakwasza 10% kwasem solnym do wartosci pH 1,5 i oddziela faze organiczna. Warstwe wodna ekstrahuje sie 2 porcjami po 80 ml octanu etylu, wyciagi laczy z 5 faza organiczna, plucze roztwór wodny roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,60 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-for- mamido-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloamino]- io -3-cefemokarboksylowego-4, topniejacego z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 176—183°C. . nujol IR v—a£-: 3250, 1780, 1690, 1660, 1550 cm-1.NMR 6 ppm (DMSO — d6): 3,63 (2H, d, J = 4Hz), 15 3,93 (3H, s), 5,10 (IH, d, J = 5Hz), 5,90 (IH, k, J = = 5,8Hz), 6,53 (IH, t, J-= 4Hz), 7,47 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,70 (IH, d, J = 8Hz), 12,63 (IH, s). (4) 95 mg izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamido- -4-tiazolilo)-2-metoksyiminóacetyloamino-3-cefemo- 20 karboksylowego-4 miesza sie z 4 ml metanolu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 110 mg stezonego kwasu solnego i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 4 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem metanol, pozostalosc róz- 2_ puszcza w 300 ml wody, wodny roztwór plucze 10 ml octanu etylu i 15 ml dwuchlorometanu, po czym przepuszczajac azot usuwa sie reszte organicznych rozpuszczalników * i wodny roztwór liofilizuje, otrzymujac 83 mg chlorowodorku izomeru syn 3o x kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyimino- acetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4, topnieja¬ cego z objawami rozkladu w temperaturze 180— —90°C. „ nujol ¦"'.¦'.IR urak£: 33°0 1770, 1710, 1660, 1630 cm-1. 35 NMR 5 ppm (DMSO — d6): 3,64 (2H, szeroki s), 3,95 (3H, s), 5,24 (IH, d, J = 5Hz), 5,82, (IH, t, J = = 4Hz), 6,95 (IH, s), 9,80 (IH, d, J = 8Hz). (5) Roztwór 10,8 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2\ -fonnamido-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloami- 40 no]-3-cefemokarboksylowego-4 i li g stezonego kwasu solnego w 350 ml metanolu miesza sie^ w pokojowej temperaturze w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozo-" stalosc rozpuszcza w octanie etylu. Wartosc pH 45, otrzymanego roztworu doprowadza sie do 8,0 za pomoca nasyconego roztworu wodnego wodorowe¬ glanu sodowego, oddziela wona warstwe, plucze ja/ eterem dwuetylowym i przepuszczajac azot usu¬ wa reszte organicznych rozpuszczalników. 50 Nastepnie zakwasza sie roztwór do wartosci pH 4,0 za pomoca 10% kwasu solnego, odsacza wy¬ dzielony osad i) przemywa go woda, otrzymujac 8,2 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)- -2-metoksyiminoacetyloamino]*3-cefemokarboksy- 5^ lowego-4 o temperaturze topnienia powyzej 290°C.' nuiol * IRu^Ik£: 3470 3280, 3200, 1780, 1695, 1655, 1622 cm-1.NMR 6 ppm (DMSO — d6): 3,60 (2H, szeroki s), 60 3,84 (3H, s), 542 (IH, dd, J = 5Hz), 5,84 (IH, dd, J = 5,8Hz), 6,52 (IH, szeroki t), 6,76 (IH, s), 7,26 (2H, szeroki s), 9,65 (iH* d, J = 8Hz). (6) Do roztworu 2,6 g chlorowodorku izomeru : syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2rmetoksyimi- 65 noacetyloaminó]-3-ceiemokarboksylowego-4 w 100122 977 25 26 ml wody ochlodzonego lodem dodaje sie 1,04 g wodoroweglanu sodowego i miesza w pokojowej temperaturze, po czym roztwór liofilizuje sie, otrzy¬ mujac sól sodowa kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)- -2-metoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarJDoksy- lowego-4 (izomer syn).IR w^^;: 3100, 1760, 1650, 1590, 1530 cm-1.NMR 8 (D20, ppm): 3,60 (2H, szeroki k), 4,00 (3H, s), 5,22 (IH, d), 5,88 (IH, d), 6,35 (IH, k), 7,03 (IH, s). .. (7) Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i do tego roz¬ tworu wkrapla w temperaturze —40°C w ciagu 5 minut roztwór 1,33 g n-pentanokarboksylanu jo- dometylu w 5 ml bezwodnego dwumetyloformami¬ du, po czym miesza sie w tej samej temperaturze w: ciagu 40. minut i nastepnie w kapieli'lodowej w ciagu 45 minut. Otrzymany roztwór dodaje sie do mieszaniny 60 ml octanu etylu i 125 ml wody, oddziela warstwe organiczna, plucze ja nasyconym roztworem wonym wodoroweglanu sodowego i na¬ syconym roztworem wodnym chlorku sodowego, traktuje weglem aktywowanym i po odparowaniu octanu etylu pozostalosc rozciera z eterem dwuety- lowym,1 otrzymujac 750 mg estru n-heksanoiloksy- metylowego kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-me- toksyiminóacetyloamino]-3-cefemakarboksylowe- go-4.; '" nuiol IRumakS;: 3170 1780 1750 (boczne), 1670, 1630, 1530 cm-1.NMR 8 (CDC13, ppm): 0,68—1,84 *(9H, m), 2,20— -^2,48 (2H, t), 3,20—3,80 (2H, m), 4,02 (3H, s), 5,04 (IH, d), 5,C0—6,20 (3H, m), 6,62 (IH, k), 6,80 (IH, s), 7,72 (IH, d). (8) 1,1 g estru otrzymanego w sposób opisany w poprzednim ustepie miesza sie z mieszanina 10 ml etanolu i 15 ml wody, po czym do otrzymanej za¬ wiesiny wkrapla sie w tempearturze 5—7°C w cia¬ gu 10 minut 6 ml In wodnego roztworu NaOH i miesza w ciagu 10 minut. Otrzymany roztwór traktuje sie 10°/o kwasem solnym az do uzyskania wartosci pH 7,5, plucze octanem etylu i zakwasza 10% kwasem solnym do wartosci pH 2,5, po czym odsacza sie wydzielony krystaliczny produkt, otrzy¬ mujac mieszanine 0,32 g izomeru syn kwasu 7-[2- (2-formamido-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetylo- aminp]-3-cefemokarboksylowego-4 i 0,035 g izome¬ ru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksy- im!noacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4. (9) 5 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazo- lilo)-27metoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarbo- ksylowego-4 dodaje sie stopniowo, w temperaturze 35—40°C, do 30 ml wodnego roztworu 1,04 g wo¬ doroweglanu sodowego i miesza w temperaturze 50—53°C w ciagu 30 minut, po czym odsacza sie substancje nie rozpuszczone i przesacz traktuje we¬ glem aktywowanym (0,3 g) i ponownie przesacza, a nastepnie liofilizuje otrzymujac 4,2 g izomeru syn soli, sodowej kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)- -2-metoksyiminpacetyloamino]-3-.cefemokarboksy-. lowego-4-. nujol IRv^kF: 3300—3100,. 1760, 1670, . 1595, 1530 cm-1. ¦ ' ¦- 10 25 NMR 8 ppm (DMSO — d6): 3,50 (2H, szeroki s), 3.83 (3H, s), 5,00 (IH, d, J = 5Hz), 5,68 (IH, dd, J = = 5Hz), 6,13 (IH, szeroki s), 6,73 (IH, s), 7,3 (2H, szeroki s), 9,60 (IH, d, J = 8Hz). (10) Do wodnego roztworu zawierajacego w 100 ml 0,111 g wodorotlenku wapniowego dodaje sie 1,15 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)- -2-metoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksy- lowego-4 i miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 10 minut, po czym przesacza i przesacz liofilizuje, otrzymujac 1,2 g soli wapniowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloami- no]-3-cefamokarboksylowego-4 (izomer syn). 15 IR u jj^; 3350, 1760, 1670, 1590, 1535, 1465 cm-1.NMR*8 (D20, ppm): 3,51 (IH, d, J = 5Hz), 3,59 (IH, d, J¦= 3Hz), 3,97 (3H, s), 5,15 (IH, d, J = 5Hz), 5,82 (IH, d, J = 5Hz), 6,33 (IH, dd, J = 3Hz), 6,95 (IH, s). 20 (11) Do zawiesiny 0,088 g wodorotlenku magne¬ zowego w 100 ml wody dodaje sie 1,15 g izomeru syn . kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyimi- noacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4 i mie¬ sza w temperaturze 70°C w ciagu 30 minut. Otrzy¬ many roztwór przesacza sie i przesacz liofilizuje, otrzymujac LI g soli magnezowej kwasu 7-[2-(2- . -aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3- -cefemokarboksylowego-4 (izomer syn). 30 IR l» maks";: 3350 1760 1660 1610 1530' 1460 cm" * NMR 8 (d20, ppm): 3,53 (IH, d, J = 5Hz), 3,59 (IH, d, J = 3Hz), 3,96 (3H, s), 5,16 (IH, d, J = 5Hz), 5.84 (IH, d, J = 5Hz), 5,84 (IH, d, J = 5Hz), 6,32 (IH, dd, J = 5Hz, 3Hz), 7,98 (IH, s). 35 (12) Do roztworu 0,523 g argininy w 50 ml wody dodaje sie 1,15 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-ami- natiozolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-£efe- mokarboksylowego-4 i miesza w pokojowej tempe¬ raturze w ciagu 10 minut, po czym przesacza 40 i przesacz liofilizuje, otrzymujac 1,35 g soli argini- iminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4 (izo- • nowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksy- mer syn).IR w^ksT- 3350, 3150, 1770, 1650 (szerokie), 1580, 1530, 1460 cm-1.NMR 8 (D20, ppm). 1,4—2,1 (4H, m), 3,22 (2H, t, J = 6Hz), 3,55 (IH, d, J = 6Hz, 3,65 (IH, d, J = = 3Hz), 3,82- (IH, d, J = 6Hz), 3,97 (3H, s), 5,18 (IH, 50 d, J = 5Hz), 5,85 (IH, d, J - 5Hz), 6,33 (IH, dd, J = 6Hz, 3Hz), 7,00 (IH, s). (13) Do roztworu 0,55 g chlorowodorku lizyny w 12 ml wody dodaje sie 1,21 g soli sodowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloami- 55 no]-3-cefemokarboksylowego-4 (izomer syn), po czym roztwór liofilizuje sie, otrzymujac 1,6 g soli lizynowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-meto- ksyiminoacetyloaminy]-3-cefemokarboksyloweo-4 (izomer syn). 60 IRUm^;:3350, 3150, 1770, (szerokie), 1530, 1460 cm-1.NMR 8 (D20, ppm): 1,3—2,1 (6H, m), 3,03 (2H, t, J=7Hz), 3,54 (IH, d, J = 5Hz), 3,64 (IH, d, J = 65 =-3Hz), 3,80 (IH, d, J = 6Hz), 3,97 (3H, s), 5,17 (IH,1»»77 27 38 d, J = 5Hz), 5,84 (1H, d, J = 5Hz), 6,32 (1H, dd, J = 5Hz, 3Hz), 6,99 (1H, s). (14) Do zawiesiny 15 g izomeru syn kwasu 7-[2- -(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyolamino]- -3-cefemokarboksylowego-4 w mieszaninie 8 ml etanolu i 8 ml wody dodaje sie w pokojowej tem¬ peraturze tyle '20% wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego, aby otrzymac roztwór o wartosci pH 7,5. Roztwór ten przesacza sie, przesacz laczy z po¬ pluczynami (calkowita zawartosc wody 18,3 ml) i otrzymany roztwór wkrapla mieszajac w tempe¬ raturze 20—25°C do 46 ml etanolu i miesza w tej temperaturze w ciagu 30 minut.Do otrzymanej mieszaniny wkrapla sie w ciagu 30 minut 28 ml etanolu i miesza w ciagu 2 godzin, po czym odsacza osad, przemywa go 20 nil etano¬ lu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze pokojowej, otrzymujac 13,5 g krystalicz¬ nej soli sodowej izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino- tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-cefe- mokarboksylowego-4, topniejacy z objawami roz¬ kladu w temperaturze 260°C. nujol IR u^ki: : 3430 3250 176° (boczne), 1745, 1650, 1630 (boczne), 1590, 1540 cm-1. (15) 15 g soli sodowej izomeru syn kwasu 7-[2- -(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]- -3-cefemokarboksylowego-4 rozpuszcza sie miesza¬ jac w 13 ml wody w temperaturze 35—45°C, po czym mieszajac wkrapla sie 52 ml etanolu ogrza¬ nego do temperatury 30°C i miesza w ciagu 5 mi¬ nut w tej samej temperaturze pokojowej. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa etanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 13,45 g krystalicznej dwuwodnej soli sodowej kwasu 7-[2- -(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]- -3-cefemokarboksylowego-4 (izomer syn). (16) Do zawiesiny 52 g izomeru syn kwasu 7-[2- -(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]- -3-cefemokarboksylowego-4 w 100 ml wody wkra¬ pla sie powoli w temperaturze ponizej 5°C 4n roz¬ twór wodny wodorotlenku sodowego az do uzys¬ kania wartosci pH 7,0—7,5. Roztwór ten przesacza sie i przeplukuje saczek, przesacz laczy z poplu¬ czynami i otrzymany roztwór o objetosci 200 ml wkrapla mieszajac w ciagu 30 minut do 2 litrów etanolu, po czym miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 15 minut i w temperaturze 5—10°C w ciagu 1 godziny. Wytracony osad przemywa sie 200 ml etanolu i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 30°C, otrzymujac 46,3 g bez¬ postaciowej soli sodowej kwasu 7-[2-(2-aminotiazo- lilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokar- boksylowego-4 (izomer syn). nujol IR Uintk^: 3400 3300 3170 1750 1650 1580 cm_1- (17) Zawiesine 10 g soli sodowej kwasu 7-[2-(2- -aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3- -cefemokarboksylowego-4 (izomer syn) w 25Ó ml metanolu poddaje sie dzialaniu ultradzwieków, wy¬ twarzajac klarowny roztwór. Roztwór ten pozosta¬ wia sie do odstania w temperaturze pokojowej, po czym miesza w ciagu 3 godzin i nastepnie odsa¬ cza wydzielony osad i przemywa go metanolem, otrzymujac bezpostaciowa sól sodowa kwasu (7-[2- -(2-aminotiazolilo-4)-2'metoksyiminoacetyloamino]- -3-cefemokarboksylowego-4 (izomer syn). (18) Produkt otrzymany w sposób opisany w przykladzie IV (14) suszy sie nad pieciotlenkiem 5 fosforu w temperaturze pokojowej ,pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, w ciagu 1 doby, otrzymujac sól w postaci krystailcznej (plytki) taka jak w przykla¬ dzie IV (17). io Przyklad V (1) Odczynnik Vilsmeiera przygotowany z 0,22 g dwumetyloformamidu i 0,46 tlenochlorku fosforu miesza sie z 20 ml bezwodnego octanu etylu i do otrzymanej zawiesiny chlodzonej lodem dodaje sie 15 mieszajac 0,62 g izomeru anti kwasu 2-(2-formami- do-4-tiazolilo)-2-metoksyiminooctowego i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut, wytwa¬ rzajac Roztwór aktywowanego kwasu. Roztwór ten dodaje sie od razu, mieszajac, do ochlodzonego do 20 temperatury —20°C roztworu 1 g estru p-nitro¬ benzylowego kwasu 7-amino-3-chloro-3-cefemo- karboksylowego-4 i 2,58 g trójmetylosililoacetami- du w 20 ml octanu etylu i miesza w temperaturze — 10°C do -20°C w ciagu 1,5 godziny. 25 Do otrzymanego roztworu dodaje sie 20 ml wo¬ dy, miesza w temperaturze —20°C, rozdziela war¬ stwy i warstwe wodna ekstrahuje 20 ml octanu etylu. Wyciag ten laczy sie z oddzielna warstwa organiczna, plucze 2 porcjami po 20 ml 10°/o kwasu 30 solnego, 20 ml wody i 3 porcjami po 20 ml 5% roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego oraz 20 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc przemywa sie 50 ml eteru dwuetylowego, 35 otrzymujac 1,27 g estru p-nitrobenzylowego izome¬ ru anti kwasu 7-[2-(2-formamido-4-tiazolilo)-2-me- toksyiminoacetyloamino]-3-chloro-3-cefemokarbo- ksylowego-4, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 135—145°C. 40 IR v^^ : 3150—3300 (szerokie), 1780, 1730, 1670 —1690 (szerokie) cm-1.NMR 8 ppm (DMSO—d6): 3,83 (2H, AB—k, J = = 17Hz), 3,97 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,41 45 (2H, s), 5,9 (1H, dd, J = 5,8Hz), 7,62 (2H,d, J = 8Hz), N 8,0 (1H, s), 8,2 (2H, d, J = 8Hz), 8,42 (1H, s), 9,55 (1H, d, J = 8Hz), 12,43 (1H, s). (2) 0,6 g 10°/o palladu na weglu dodaje sie do roztworu 1,16 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 50 7-[2-(2-formamido-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoace- tyloamino]-3-chloro-3^cefemokarboksylowego-4 (izomer anti) w 20 ml metanolu i 40 ml czterowo- dorofuranu i redukuje mieszanine katalitycznie w temperaturze pokojowej, pod ci5nieniem atmosfe- 55 rycznym, w ciagu 5 godzin.Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, do pozosta¬ losci dodaje 30 ml wody i 60 ml octanu etylu oraz tyle wodnego roztworu weglowodanu sodowego, 60 aby uzyskac wartosc pH 7,5. Mieszanine wytrzasa sie, oddziela warstwe wodna, dodaje do niej 90 ml octanu etylu, zakwasza woda do wartosci pH 2,5 przez dodawanie lO^/o kwasu solnego, stosujac mie¬ szanie i chlodzenie lodem, po czym oddziela sie «5 warstwe organiczna. /122 977 29 30 Warstwe wodna ekstrahuje sie 30 ml octanu etylu ,wyciag laczy z warstwa organiczna, plucze wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przemywa sie eterem dwuizopropylowym, otrzymujac 0,47 g izomeru anti kwasu 7-[2-(2-for- mamido-4-tiazolilo)-2-m3toksyiminoacetyloamino]- -3-cefemokarboksylowego-4. Produkt ten nabiera ciemnego zabarwienia w temperaturze 210°C i roz¬ klada sie w temperaturze powyzej 250°C.IR v ^&.: 3250 1780 1720 (boczne), 1670—1690 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO—d6): 3,8 (2H, AB—k, J = = 17Hz), 4,0 (3H, s), 5,21 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5,8Hz), 8,05 (1H, s), 8,47 (1H, s), 9,55 (1H, d, J = 8Hz), 12,55 (szeroki s). (3) 0,4 g izomeru anti kwasu 7-[2-(2-formamido- -4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-chlo- ro-3-cefemokarboksyIowego-4 miesza sie z 15 ml metanolu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 0,16 g stezonego kwasu solnego, po czym miesza w po¬ kojowej temperaturze w ciagu 5 godzin, nastepnie odsacza osad, przemywa go metanolem z eterem dwuetylowym (1': 1) i suszy, otrzymujac 0,31 g chlo¬ rowodorku izomeru anti kwasu 7-[2-(2-amino-4- -tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-chloro- -3-cefemokarboksylowego-4 o temperaturze topnie¬ nia powyzej 250°C. nulol IR v^^;: 3250, 3200, 1788, 1720, 1680, 1640 cm-i.NMR 8 ppm (DMSO—d6): 3,81 (2H, AB—k, J = = 17Hz), 4,08 (3H, s), 5,22 (1H, d, J = 5Hz), 5,7 (1H, dd, J = 5,8Hz), 7,5 9(1H, s), 9,5 (1H, d, J = 8Hz).Przyklad VI (1) Do odczynnika Vilsmeiera przygotowanego w znany sposób z 0,39 g bezwodnego dwumetylofor- mamidu, 1,2 ml bezwodnego octanu etylu i 0,84 g tlenochlenku fosforu dodaje sie w temperaturze — 15°C roztwór 0,93 g izomeru syn kwasu 2-(l, 2, 3-tiadiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego w 10 ml octanu etylu, wytwarzajac roztwór aktywowanego kwasu. Oddzielnie miesza sie w temperaturze 45°C w ciagu 5 godzin 1,5 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylowego-4, 4,6 g trójmetylosililoacetamidu i 1 ml bis(trójmetylosili- lo)-acetamidu w 50 ml bezwodnego octanu etylu, wytwarzajac roztwór. Do tego roztworu dodaje sie od razu, mieszajac w temperaturze —10°C, przy¬ gotowany roztwór aktywowanego kwasu i miesza w temperaturze =5°C w ciagu 1,5 godziny.Nastepnie dodaje sie wody, odsacza wydzielony osad, przemywa go octanem etylu i woda i suszy, otrzymujac 1,9 g estru p-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(l-2-3-tiadiazolilo-4)-2-metoksyimi- noacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4 w po¬ staci proszku o barwie jasnozóltej, topniejacego w temperaturze 243—245°C z objawami rozkladu, nujol IR v maks;: 3250, 1782, 1725, 1655, 1630, 1600, 1520, 1345 cm-i.NMR o ppm (DMSO—d6): 3,69 (2H, AB—k, J = = 14Hz), 4,00 (3H, s), 5,24 (1H, d, J = 5Hz), 5,46 (2H, s), 6,00 (1H, dd, J = 5,8Hz), 6,88 (1H, t, J = = 4Hz), 7,7—8,4 (4H, m), 9,44 (1H, s), 9,88 (1H, d, J = 8Hz). 25 (2) Do roztworu 1,65 g estru p-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(l ,2, 3-tiadiazolilo-4)-2- -metoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylo- wego-4 w 70 ml metanolu i 90 ml czterowodorofu- 5 ranu dodaje sie 0,85 g 10°/o palladu na weglu i re¬ dukuje katalitycznie w pokojowej temperaturze i pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 3,5 godzin, po czym odsacza sie katalizator i przesacz odparo¬ wuje io Do pozostalosci dodaje sie wody, doprowadza do wartosci pH 7—8 za pomoca wodoroweglanu sodo¬ wego, plucze octanem etylu, zakwasza 10°/o kwa¬ sem solnym do wartosci pH 1,5 i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Wyciag plucze sie nasyconym roztwo- 15 rem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siar¬ czanem magnezu, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuetylowym, odsacza i suszy, otrzymu1 jac 0,3 g izomeru syn kwasu 7-[2-(l, 2, 3-tiadiazoli- 20 lo-4-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarbo- ksylowego-4 w postaci proszku o zóltym zabarwie¬ niu, topniejacego z objawami rozkladu w tempe¬ raturze 200—210°C. nujol IR v mte.: 3250 2550—2600, 1785, 1715, 1655, 1630, 1600 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO—d6): 3,58 (2H, AB—k, J = = 14Hz), 4,00 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5,8Hz), 6,52 (1H, t, J = 5Hz), 9,38 (1H, s), 30 9/84 (1H, d, J = 8Hz).Przyklad VII. 1,7 g kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylowego-4 i 2,84 g wodoroweglanu sodowego rozpuszcza sie w 35 mieszaninie 35 ml wody i 35 ml acetonu. Oddziel¬ nie, do zawiesiny 3,42 g izomeru syn kwasu 2-(2- -am:no-4-tiazolilo)-2-metoksyiminooctowego w 34 ml bezwodnego octanu etylu wkrapla sie w ciagu 10 minut w temperaturze 0—6°C 1,95 ml tleno- 40 chlorku fosforu i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut, po czym do otrzymanego roz¬ tworu wkrapla sie w temperaturze 0—6°C w cia¬ gu 20 minut roztwór 2,39 g trójmetylosililoaceta¬ midu w 5 ml octanu etylu i miesza w ciagu 20 ,B minut. 45 Nastepnie w tej samej temperaturze wkrapla sie w ciagu 10 minut 1,95 ml tlenochlorku fosforu, miesza w Ciagu 30 minut, wkrapla sie w ciagu 10 minut 1,29 ml dwumetyloformamidu i miesza w 5Q ciagu 1 godziny, otrzymujac klarowny roztwór.Roztwór ten wkrapla sie w temperaturze — 5°C do 5°C w ciagu 30 minut, przy wartosci pH 6,5—7,5 do wspomnianego wyzej roztworu kwasu 7-amino-3- -cefemokarboksylowego-4* i miesza w tej samej 55 temperaturze w ciagu 1 godziny.Do otrzymanego roztworu dodaje sie 200 ml oc¬ tanu etylu, oddziela warstwe wodna, plucze ja chlorkiem metylenu, przedmuchuje gazowym azo¬ tem i zakwasza kwasem octowym do wartosci pH 50 4. Roztwór chromatografuje sie na kolumnie z ma- kroporowatej zywicy niejonowej Diaion HP20, eluujac 20°/o roztworem wodnym izopropanolu.Eluat steza sie pod zmniejszonym cisnieniem i lio¬ filizuje, otrzymujac 2,0 g izomeru syn kwasu 7-[2- 15 -(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloami-122 977 31 32 no]3-cefemokarboksylowego-4. rPodukt identyfiku¬ je sie na podstawie widma IR i NMR.Przyklad VIII. (1) Do' zawiesiny 1,23 g izomeru syn kwasu 2-(2- -amino-4-tiazolilo)-2-metoksyiminooctowego w 12 ml octanu etylu dodaje sie w temperaturze 5°C od razu 1,2 g tlenochlorku fosforu, miesza w tempe¬ raturze 4—6°C w ciagu 30 minut, dodaje 1,0 g trójmetylosililoacetamidu, miesza w tej samej tem¬ peraturze w ciagu 30 minut, dodaje 1,2 g tleno¬ chlorku fosforu i miesza w ciagu 15 minut.Nastepnie w tej samej temperaturze dodaje sie od razu 0,5 g dwumetyloformamidu i miesza w ciagu 40 minut, otrzymujac klarowny roztwór. Od¬ dzielnie, do mieszaniny 30 ml cztrowodorofuranu i 10 ml acetonu dodaje sie 1,9 g chlorowodorku estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-cefemo- karboksylowego-4, a nastepnie 20 ml wodnego roz¬ tworu zawierajacego 0,6 g wodoroweglanu sodowe¬ go i do otrzymanego roztworu wkrapla sie w tem¬ peraturze 0—5°C i przy wartosci pH 8,0 roztwór przygotownay w wyzej opisany sposób i miesza w temperaturze —2°C do 2°C i przy wartosci pH 8,0 w ciagu 30 minut.Nastepnie mieszanine przesacza sie, przesacz eks¬ trahuje octanem etylu, plucze wyciag nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z ete¬ rem duwizopropylowym, otrzymujac 1,6 g estru p- -nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)- -2-metoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylo- wego-4 (izomer syn). nujol IRu^g: 3300, 1780, 1730, 1670, 1520 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO—d6): 3,60 (2H, m), 3,81 (3H, S), 5,12 (1H, d, J = 5Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5Hz, 10Hz), 6,64 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,65 (2tt, d, J = 10Hz), 8,19 (2H, d, J = 10Hz), 9,60 (1H, d, J = 10Hz). (2) 7,8 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(2- -amiho-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloamino]- -3-cefemokarboksylowego-4 (izomer syn) miesza sie z mieszanina 60 ml etanolu i 60 ml wody i do otrzymanej zawiesiny wkrpala sie chlodzac lodem i mieszajac w ciagu 10 minut 45 ml In wodnego roztworu wodorotlenku potasowego i miesza w temperaturze 5°C w ciagu 15 minut.Do otrzymanego roztworu dodaje sie stezonego kwasu solnego az do uzyskania wartosci pH 7,0, plucze octanem etylu i steza pod zmniejszonym cisnieniem do polowy pierwotnej objetosci. Stezo¬ ny roztwór zakwasza sie .do wartosci pH 5,0 i chro¬ matografuje na kolumnie z makroporowatej zywi¬ cy niejonowej Diaion HP 20 (80 ml), eluuje 5% roztworem wodnym izopropanolu. Frakcje zawie¬ rajace zadany produkt zakwasza sie do wartosci pH 3,2 za pomoca 10*/o kwasu solnego, odsacza wy¬ tracony osad i suszy go, otrzymujac 2,3 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyimi- noacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4.- Przyklad IX.Do zawiesiny 3,4 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylowego-4 w 60 ml czterowodorofuranu dodaje sie roztwór 1,2 g wo¬ doroweglanu sodowego w 20 ml wody, po czym mieszajac w temperaturze 3—4°C wkrapla sie w ciagu 20 minut 30 ml In wodnego roztworu NaOH, 5 otrzymany roztwór zobojetnia sie 10°/o kwasem sol¬ nym do wartosci pH 7,0 i steza pod zmniejszonym cisnieniem, przesacza i przesacz plucze octanem etylu.Nastepnie do przesaczu dodaje sie 30 ml acetonu, chlodzi do temperatury —5°C i dodaje roztwór przygotowany w sposób opisany w przykladzie VII z tlenochlorku fosforu, dwumetyloformamidu, trój¬ metylosililoacetamidu i 2,2 g izomeru syn kwasu 2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-metoksyaminooctowego, utrzymujac mieszanine w temperaturze —5—0°C i wartosc pH mieszaniny 7,5—8,5.Nastepnie miesza sie w temperaturze 3—7°C, utrzymujac te sama wartosc pH w ciagu 2 godzin, po czym przesacza, oddziela warstwe wodna, plu¬ cze ja octanem etylu i zakwasza do wartosci pH 3,0, otrzymujac 1,1 g izomeru syn kwasu "7-[2-(2- -amino-4-tiazolilo)-2-metoksyiminoacetyloamino]- -3-cefemokarboksylowego-4.Przyklad-X. (1) Do zawiesiny 1,0 g izomeru syn kwasu 2-(2- -amino-4-tizolilo)-2-etoksyiminooctowego w 10 ml czterowodorofuranu dodaje sie w temperaturze ponizej 5°C 1,764 g chlorku fosforylu i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 20 minut, po czym dodaje sie 0,4 g trójmetylosililoacetamidu i 0,4 g dwumetyloformamidu i miesza w temperaturze po¬ nizej 5°C w ciagu 40 minut, otrzymujac roztwór (roztwór A). Oddzielnie, do zawiesiny 1,5 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-cefemokarbo- ksylowego-4 w 15 ml czterowodorofuranu dodaje |je 3,5 g trójmetylosililoacetamidu i miesza w po¬ kojowej temperaturze w ciagu 1,5 godziny, po czym do otrzymanego roztworu 'dodaje sie w tempera¬ turze —20°C od razu opisany wyzej roztwór A i miesza w temperaturze —5—0°C w ciagu 1 go¬ dziny/nastepnie do roztworu ochlodzonego do tem¬ peratury —20°C dodaje sie 20 ml wody i tyle wod¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego, aby uzys¬ kac wartosc pH 7,5.Nastepnie dodaje sie 70 ml czterowodorofuranu i 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku so¬ dowego, wytrzasa, oddziela faze wodna i ekstrahuje ja czterowodorofuranem. Wyciag laczy sie z od¬ dzielona uprzednio faza organiczna, plucze nasyco¬ nym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod .zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie zoterem dwuizpropylowym, otrzymujac 2,5 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-ami- no-4-tiazolilo)-2-etoksyiminoacetyloamino]-3-cefe- mokarboksylowego-4.IRd^: 3330, 1780, 1730, 1680, 1640, 1610 cm-1.NMR o ppm (DMSO—d6): 1,17 (3H, t, J = 7Hz), 3,50 (2H, m), 4,05 (2H, k, J = 7Hz), 5,10 (1H, d, J = = 5Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),, 6,67 (1IJ, s), 7,17 (2H, m), 7,63 (2H, d, J = 8Hz), 8,18 (2H, d, J = 8Hz). (2) 1,0 g palladu na weglu zwilza sie 3 ml wody i dodaje do roztworu 2,3 g estru 4-nitrobenzylowe- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60122 977 33 34 go izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2- -etoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowe- go-4 w mieszaninie 30 ml czterowodorofuranu, 15 ml metanolu i 0,3 ml kwasu octowego i otrzymana zawiesine redukuje sie katalitycznie w pokojowej temperaturze i pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 2 godzin.Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu. Do otrzymanego roz¬ tworu dodaje wodny roztwór wodoroweglanu sodo¬ wego az do uzyskania wartosci pH 7,5, przesacza, oddziela warstwe wodna, plucze ja octanem etylu, zakwasza do wartosci pH 5,5 i traktuje aktywowa¬ nym m weglem. Po odsaczeniu wegla przesacz za¬ kwasza sie do wartosci pH 3,2 ,ods^cza wydzielony osad i suszy go, otrzymujac 0,6 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-etoksyjminoace- tyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4. nuiol IR vmaks. ' 3500, 3300, 3200, 1785, 1625, 1600 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO—d6): 1,20 (3H, t, J = 7Hz), 3.57 (2H, m), 4,08 (2H, k, J = 7Hz), 5,08 (IH, d, J = ¦= 5Hz), 5,83 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,47 (IH, m), 6,73 (IH, s), 7,20 (2H, m), 9,58 (IH, d, 8Hz).Przyklad XI. (1) Do zawiesiny 10 g estru 4-nitrobcnzylowego kwasu 7-(2-fenyloacetyloamino)-3-hydroksy-3-cefe- mokarboksylowego-4 w 200 ml chlorku metylenu dodaje sie kolejno, mieszajac, 2,37 g trójetyloami- ny, 7,12 g dwuetyloaniliny i 3,93 g chlorku trój- metylosililu, po czym miesza sie w pokojowej tem¬ peraturze w ciagu 1 godziny, chlodzi roztwór do temperatury —30°C do -25°C h dodaje 4,88 g pieciochlorku fosforu i miesza w temperaturze -25°C do -20°C w ciagu 3 godzin.Nastepnie w tej samej temperaturze dodaje sie 42 ml metanolu i miesza w ciagu 1 godziny, po czym równiez w tej temperaturze dodaje sie 35 ml wody i miesza w temperaturze pokojowej. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa chlorkiem mety¬ lenu i eterem dwuetylowym i suszy, otrzymujac 5,2 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3- -hydroksy-3-cefemokarboksylowego-4, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 148°C. nuiol IR vaJk- : 3440, 3300, 1760, 1740 cm-1.NMR 5 ppm (DMSO—d6): 2,8—3,7 (2H, m), 4,90 (IH, t, J = 4Hz), 5,29 (IH, d, J = 4Hz), 5,38 (2H, s), 7,71 (2H, d, J = 8Hz), 8,26 (2H, d, J = 8Hz). (2) Do roztworu 1,37 g N, N-dwumetyloformami- duw 10 ml octanu etylu wkrapla sie w tempera¬ turze 5—10°C 2;87 g chlorku foaforylu, dodaje 40 ml octanu etylu i chlodzac lodem miesza w ciagu 40 minut. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 3.58 g izomeru syn kwasu 2-(2-formamido-4-tiazoli- lo)-2-metoksyiminooctowego i miesza w tempera¬ turze 0°—5°C w ciagu 40 minut, po czym wlewa do ochlodzonej do temperatury — 15°C mieszani¬ ny 5 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-amino- -3-hydroksy-3-cefemokarboksylowego-4, 50 ml oc¬ tanu etylu, 14,3 g trójmetylosililoacetamidu i 5,8 g bis(trójmetylosililo)-acetamidu i miesza w tempe¬ raturze -20°C do —15°C w ciagu 1,2 godziny.Nastepnie w temperaturze —25° do —20°C do¬ daje sie 50 ml wody i otrzymany roztwór miesza sie az do chwili, gdy jego temperatura wyniesie 5°C. Wówczas oddziela sie warstwe wodna, eks¬ trahujac ja octanem etylu, wyciag laczy z oddzie¬ lona warstwa organiczna, plucze nasyconym roz¬ tworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 50 ml. Odsacza sie wy¬ dzielony osad i przemywa go octanem etylu, otrzy¬ mujac 3,5 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamido-4-tiazolilo]-2-metoksyimi- niacetyloamino]-3-hydroksy-3-ceferriokarboksylo- wego-4, topniejacego z objawami rozkladu w tem¬ peraturze 163°C. nujol IR d^; : 3210, 3160, 3050, 1780, 1665 cm-1.NMR 5 ppm (DMSO—d6): 3,0—4,2 (2H, m), 3,95 (3H, s), 5,28 (IH, d, J = 4Hz), 5,41 (2H, s), 5,64 (IH, dd, J = 4Hz, 9Hz), 7,49 (IH, s), 7,67 (2H, d, J = = 8Hz), 8,21 (2H, d, J = 8Hz), 8,50 (IH, t, J = 9Hz). (3) 1 g zwiazku wytworzonego w sposób opisany w poprzednim ustepie rozpuszcza sie w 15 ml me¬ tanolu i 5 ml czterowodorofuranu z dodatkiem 0,72 g stezonego kwasu solnego i miesza w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym do¬ daje 100 ml eteru dwuetylowego i odsacza krysta¬ liczny osad, otrzymujac 0,65 g chlorowodorku estru, 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-ami- notiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-hy- droksy-3-cefemokarboksylowego-4. nuiol IR "mak-: 3180, 1780, 1680, 1670, 1640 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO—d6): 3,2^,0 (2H, m), 3,97 (3H, s), 5,27 (IH, d, J = 4Hz), 5,41 (2H, s), 5,60 (IH, dd, J = 4Hz, 8Hz), 7,10 (IH, s), 7,66 (2H, d, J = = 9Hz), 9,37 (IH, d, J = 8Hz).Przyklad XII. (1) Do zawiesiny 1,0 g izomeru syn kwasu 2-(2- -amino-4-tiazolilo)-2-etoksyiminooctowego w 10 ml czterowodorofuranu dodaje sie w* temperaturze po¬ nizej 5°C i 1,76 g chlorku fosforylu i 0,4 g trójme¬ tylosililoacetamidu i miesza w tej samej tempera¬ turze w ciagu 30 minut, a nastepnie dodaje sie 0,4 g N, N-dwumetyloformamidu i utrzymujac na¬ dal te temperature miesza w ciagu 20 minut, otrzymujac roztwór (roztwór A).Oddzielnie ,do zawiesiny 1,9 g chlorowodorku estru 4-nitrobenzylowegó kwasu 7-amino-3-chloro- -3-cefemokarboksylowego-4 w 15 ml czterowodoro¬ furanu dodaje sie mieszajac 4,8 g trójmetylosililo¬ acetamidu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym do otrzymanego roztwo¬ ru ochlodzonego do temperatury — 20°C dodaje sie od razu opisany wyzej roztwór A i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny.Nastepnie w temperaturze —20°C dodaje sie 50 ml wody i za pomoca wodnego roztworu wodoro¬ weglanu sodowego doprowadza sie wartosc pH mieszaniny do 8,0 dodaje 50 ml czterowodorofura¬ nu i 50 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, oddziela warstwe wodna, plucze ja na¬ syconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod 10 15 20 25 3o .35 40 45 50 55 6035 122 977 36 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuizopropylowym i odsacza, otrzymujac 2,0 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-etoksyiminoacetyolami- no]-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4.IR v™J£r : 3200, 1780, 1730, 1670 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO—d6). 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,96 (2H, s), 4,13 (2H, k, J="7Hz), 5,31 (1H, d, J = = 5Hz), 5,88 (1H, d, d, J = 5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8Hz), 8,25 (2H, d, J = 8Hz), 10,30 (1H, d, J = 8Hz). (2) Zawiesine 0,8 g palladu na weglu w 5 ml wody dodaje sie do mieszaniny 2,0 g estru 4-nitro¬ benzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4- -tiazolilo)-2-etoksyiminoacetyloamino]-3-chloro-3- -cefemokarboksylowego-4, 0,6 ml kwasu octowego i 60 ml czterowodorofuranu i otrzymana zawiesine redukuje katalitycznie w pokojowej temperaturze i pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 3 godzin.Nastepnie odsacza sie katailzator, przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje 50 ml octanu etylu i tyle wodnego roztwo¬ ru wodoroweglanu sodowego, aby uzyskac wartosc pH 7,5.Nastepnie odsacza sie substancje stale, z przesa¬ czu oddziela warstwe wodna, zakwasza 10% kwa- , sem solnym do wartosci pH 6,0 i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odparowuje pozostalosc organicz¬ nego rozpuszczalnika. Otrzymany wodny roztwór chromatografuje sie na kolumnie zawierajacej 30 ml makroporowatej zywicy niejonowej Dision Hp- -20, eluujac 5% roztworem wodnym izopropanolu.Eluat liofilizuje sie, otrzymujac 0,3 g soli sodowej izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazólilo)-2-eto- skyiminoacetyloamino]-3-chloro-3-cefemokarboksy- lowego-4. nujol IR v^k^: 3350, 3200, 1770, 1675, 1620 cm-1.NMR 5 ppm (D20): 1,33 (3H, t, J = 7Hz), 3,76 (2H, k, J = 18Hz, 30Hz), 4,30 (2H, k, J = 7Hz), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J = 5Hz), 7,06 (1H, s).Przyklad XIII. (1) Do zawiesiny 2,8 g izomeru syn kwasu 2-(2- -amino-4-tiazolilo)-2-izopropoksyiminooctowego w 25 ml czterowodorofuranu dodaje sie w temperatu¬ rze pnizej 5°C, w ciagu 30 minut, mieszajac, 4,6 g chlorku fosforylu, 0,05 g trójmetylosililoacetamidu i 1,2 g N, N-dwumetyloformamidu, otrzymujac roz¬ twór (roztwór A). Oddzielnie, do zawiesiny 3,9 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3^cefemo- karboksylowego-4 w 50 ml czterowodorofuranu do¬ daje sie 10,5 g trójmetylosililoacetamidu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1,5 godziny, « po czym otrzymany roztwór chlodzi sie do tempe¬ ratury -20°C i dodaje do niego od razu wspom¬ niany wyzej roztwór A.Nasjtepnie miesza sie w temperaturze —5°C—0°C w ciagu 40 minut, chlodzi do temperatury —20°C, dodaje 70 ml wody i 100 ml czterowodorofuranu oraz tyle wodnego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego, aby doprowadzic wartosc pH roztworu do 7,5.Roztwór ten miesza sie w ciagu 1 godziny, dodaje 200 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku so¬ dowego i oddziela warstwe organiczna. Warstwe wodna ekstrahuje sie czterowodorofuranem, wy¬ ciag laczy z oddzielona warstwa organiczna, plucze nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, 5 suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuizopropylowym i odsacza, otrzymujac 6,0 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-izopropoksyiminoacety- io loamino]-3-chloro-cefemokarboksylowego-4.IR v^J]^;: 3320, 3270, 1775, 1730, 1670, 1630 cm-1.NMR ppm (DMSO—d6): 1,17 (6H, d, J = 6Hz), 3,63 (2H, m), 4,33 (1H, k, J = 6Hz), 5,17 (1H, d, J = 15 = 5Hz), 5,42 (2Hs), 5,92 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,67 (1H, s), 7,22 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,70 (2H, d, J = = 8Hz), 10,13 (iH, d, J * 8Hz). (2) Do roztworu 5,0 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-izo- 20 propoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylo- wego-4 w 150 ml czterowodorofuranu dodaje sie 1 ml kwasu octowego i zawiesine 2,0 g 10°/o palla¬ du na weglu w 8 ml wody, po czym otrzymana za¬ wiesine redukuje sie katalitycznie w pokojowej 25 temperaturze i pod cisnieniem atmosferycznym.Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem, do pozosta¬ losci dodaje 80 ml octanu etylu i za pomoca wod¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego doprowa- 30 dza wartosc pH roztworu do 7,5.Nastepnie oddziela sie faze organiczna, ekstra¬ hujac ja wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego, wyciag laczy z oddzielona uprzenio faza wodna, zakwasza stezonym kwasem solnym do 35 wartosci pH 3,0 i ekstrahuje czterowodorofuranem.Wyciag plucze sie nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezo¬ wym i steza pod zmniejszonym cisnieniem. Wytra¬ cone krysztaly odsacza sie i suszy, otrzymujac 0,8 g 40 izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-izo- propoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylo- wego-4.IR ujjjjftij;: 3320, 1780, 1670, 1635 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO—d6): 1,20 (6H, d, J = 6Hz), 45 3,55 (2H, m), 4,30 (IH, k, J = 6Hz), 5,08 (IH, d, J = 5Hz), 5,82 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,45 (IH, m), 6,68 (IH, s), 7,10 (2H,m), 10,08 (IH, d, J == 8Hz).Przyklad XIV. 50 (1) Do zawiesiny 2,8 g izomeru syn kwasu 2-(2- -amino-4-tiazolilo)-2-propóksyiminooctowego w 25 ml czterowodorofuranu dodaje sie w temperaturze ponizej 5°C 4,6 g chlorku fosforylu i 0,95 g trój¬ metylosililoacetamidu ,po czym miesza sie w ciagu 55 20 minut i otrzymany roztwór wkrapla w tempe¬ raturze -5°%do 5°C do zawiesiny 3,9 g estru 4-ni¬ trobenzylowego kwasu 7-amino-3-cefemokarboksy- lowego-4 w mieszaninie 20 ml czterowodorofuranu, 20 ml wody i 20 ml acetonu, przy czym podczas 60 wkraplania utrzymuje sie wartosc pH mieszaniny 6,9—7,1 przez dodanie 20*/o roztworu wodnego wo¬ doroweglanu sodowego. Otrzymany roztwór mie¬ sza sie w temperaturze —5° do 5°C w ciagu 30 mi* nut i w temperaturze 10°C w ciagu 1 godziny, do- 65 prowadzajac jego wartosc pH do 7,5.112 »T7 97 38 Nastepnie do roztworu dodaje sie 100 ml cztero- wodorofuranu i 200 ml nasyconego wodnego roz¬ tworu chlorku sodowego, przesacza, oddziela war¬ stwe organiczna ,przemywa ja nasyconym roztwo¬ rem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarcza¬ nem magnezowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 5,8 g estru 4-nitroben- zylowego kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-propo- ksyiminoacetyolamino]-3-cefemokarboksylowego-4 (izomer syn).IR vj^r : 3300, 1780, 1730, 1670, 1640 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO—d6): 0,93 (3H, t, J = 6Hz), 1,70 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 6Hz), 4,5 (2H, m), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,50 (2H, s), 5,97 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,73 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 9Hz), 8,30 (2H, d, J = 9Hz), 9,65 (1H, d, J = 8Hz). (2) 5,0 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-propoksyimino- acetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XIII (2), otrzymujac 0,9 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2~amino-4-tiazolilo)-2-propoksyimino- acetyloamino]-3^cefemokarboksyolwego-4.IRv^: 3250, 1770, 1650, 1660, 1620 cm-1.NMR 8 ppm (DMSO—d6): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 1,67 (2H, sekstet, J = 7Hz), 3,60 (2H, m), 4,03 (2H, t, J = 7Hz), 5,13 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = =i5Hz, 8Hz), 6,48 (2H, t, J = 4Hz), 6;70 (1H, s), 7,18 (2H, m), 9,53 (1H, d, J = 8Hz).Przyklad XV. (1) Do.roztworu 6,3 g N, N-dwumetyloformami- du w 24,7 ml czterowodorofuranu ochlodzonego do temperatury —5°C wkrapla sie mieszajac 13,2 g chlorku fosforylu i miesza w tej samej temperatu¬ rze w ciagu 30 minut, po czym nadal w tej samej temperaturze dodaje sie 19,5 g izomeru syn kwasu 2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-n-butoksyiminooctowe- go i miesza w ciagu 30 minut. Do otrzymanego roztworu wkrapla sie mieszajac zawiesine 24,7 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-cefemo- .karboksylówego w 120 ml czterowodorofuranu, 60 ml acetonu i 60 m lwody. W czasie wkraplania trwajacego 15 minut mieszanine utrzymuje sie w temperaturze —5°C do 5°C i dodajac 20% roz¬ twór wony wodoroweglanu sodowego utrzymuje wartosc pH 7—7,5.Nastepnie miesza sie w ciagu 30 minut, po czym przesacza i do przesaczu dodaje nasyconego roz¬ tworu chlorku sodowego, mieszanine ekstrahuje sie dwukrotnie czterowodorofuranem, wyciag plucze nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszjr nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuizopropylowym, otrzymujac 34,6 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(2-formami- dotiazolilo-4)-2-n-butoksyiminoacetyloamino]-3-ce- femokarboksylowego-4 (izomer syn).IR "nj^ : 3240, 3050, 1780, 1730, 1695, 1660 cm-1.NMR 8 (DMSO-^d6, ppm): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 0,8—2,2 (4H, m), 3;67 (2H, d, J = 4Hz), 4,16 (2H, t, J=*7Hz), 5,23 (1H, d, J = 5Hz), 5,46 (2H, s), 5,99 (1H, dd, J-5Hz, 8Hz), 6,71 (1H, t, J = 5Hz), 7,43 (1H, s), 7,76 (2H, d, J= 9Hz), 8,30 (3H, d, J = = 9Hz), 8,58 (1H, s), 9,72 (1H, d, J = 8Hz), 12,66 (1H, s). 5 (2) Mieszanine 34,5 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2- -n-butoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksy- lowego-4, 345 ml czterowodorofuranu, 14 g 10% palladu na weglu, 140 ml metanolu, 2,5 ml kwasu 10 octowego i 50 ml kwasu octowego i 50 ml wody redukuje sie katalitycznie pod cisnieniem atmo¬ sferycznym i w pokojowej temperaturze w ciagu 3 godzin, po czym odsacza katalizator, przemywajac osad czterowodorofuranem. 15 Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie oc¬ tanu etylu i wodnego roztworu wodoroweglanu so¬ dowego, przesacza, oddziela warstwe organiczna, ekstrahuje ja wodnym roztworem wodorowegla- 20 nu sodowego, wyciag laczy z oddzielona uprzed¬ nio faza wodna i przemywa kolejno octanem ety¬ lu i eterem dwuetylowym, zakwasza 10% kwasem solnym do wartosci pH 2,0 i miesza w ciagu 30 minut. Wydzielony osad odsacza sie, przemywa 25 woda i suszy, otrzymujac 18,3 g izomeru syn kwa¬ su 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-butoksyimino- acetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4. nujol IR vmaJk-: 3275, 3070, 1780, 1675 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,90 (3H, t, J = 7Hz), 30 1,1—1,9 (4H, m), 3,58 (2H, d, J = 5Hz), 4,12 (2H, t, J = 7Hz), 5,13 (1H, d, J = 5Hz), 5,86 (1H, dd, J = = 5Hz, 8Hz), 6,46 (1H, t, J = 4Hz), 7,40 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8Hz), 12,57 (1H, szeroki s). (3) Mieszanie 12,7 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- 35 -formamidotiazolilo-4)-2-n-butoksyiminoacetylo- amino]-3-cefemokarboksylowego-4. 9,6 ml stezone¬ go kwasu solnego, 9,5 ml metanolu i 9,5 ml cztero¬ wodorofuranu miesza sie w pokojowej tempera¬ turze w ciagu 3 godzin, po czym otrzymany roz- 4( twór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc miesza z woda. Otrzmyana zawiesine chlodzi sie lodem, doprowadza jej wartosc pH do 3,5 za pomoca wodoroweglanu sodowego i miesza w ciagu 30 muint, po czym odsacza sie wytracony *5 osad i suszy go nad siarczanem magnezu, otrzy¬ mujac 10 g produktu w proszku.Produkt ten miesza sie z 300 ml wody, zobojet¬ nia roztwór wodoroweglanem sodowym do war¬ tosci pH 7,0, zakwasza 10% kwasem solnym do 50 wartosci pH 6,0 i chromatografuje na kolumnie z 300 ml niejonowej zywicy adsorpcyjnej Diaion HP- -20, eluujac 10% roztworem wodnym izopropano- lu. Eluat zakwasza sie 10% kwasem solnym do wartosci pH 3,5 chlodzac lodem, odsacza wydzielo- 55 ny osad, przemywa go woda i suszy, otrzymujac 7,2 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)- -2-n-butoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarbo- ksylowego-4. eo IR V™L%: 3320 1775 166° c™-1- NMR- 8 (DMSO—d6, ppm). 0,88 (3H, t, J = 7Hz), 1,1—1,9 (4H, m), 3,68 (2H, szeroki s), 4,05 (2H, t, J = 7Hz), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, dd, J = = 5Hz, 8Hz), 6,44 (1H, szeroki s), 7,18 (2H, s), 9,51 65 (1H, d, J = 8Hz).122 977 39 40 Przyklad XVI. (1) Mieszanine 6,48 g izomeru syn kwasu 2-(2-for- mamidotiazolilo-4)-2-izobutoksyimidooctowego, 2,10 g N, N-dwumetyloformamidu, 4,40 g chlorku fos- forylu, 110 ml czterowodorofuranu, 8,23 g estru 4- -nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-cefemokarbo- ksylowego-4, 16 ml acetonu i 16 ml wody poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XV (1), otrzymujac 12,8 g estru 4-ni¬ trobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-forma- midotiazolilo-4)-2-izobutoksyiminoacetyloamino]-3 -cefemokarboksylowego-4.IR UfH^r: 3240, 3050, 1780, 1720, 1700, 1655 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,92 (6H, d, J = 7Hz), 1,7—2,2 (IH, m), 3,67 (2H, szeroki s), 3,91 (2H, d, J = Hz), 5,21 (IH, d, J = 5Hz), 5,95 (IH, dd, J = = 5Hz, 9Hz), 6,67 (IH, t, J = 4Hz), 7,37 (IH, s), 7,72 (2H, d, J = 8Hz), 8,24 (2H, d, J = 8Hz), 8,52 (IH, s), 9,68 (IH, d, J = 9Hz), 12,58 (IH, szeroki s). (2) mieszanine 14,2 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2- -izobutoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksy- lowegc-4, 5,7 g l°/o palladu na weglu, 57 ml meta¬ nolu, 142 ml czterowodorofuranu ,1 ml kwasu oc¬ towego i 10 ml wody poddaje sie reakcji w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladzie XV (2), otrzymujac 4,25 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- -formamidotiazolilo-4)-2-izobutoksyiminoacetylo- amino]-3-cefemokarboksylowego-4.IR v^|: 3260, 1790, 1725, 1670 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,92 (6H, d, J = 6Hz), 1,6—2,3 (IH, m), 3,61 (2H, d, J = 4Hz), 3,91 (2H, d, J = 6Hz), 5,14 (IH, d, J = 5Hz), 5,88 (IH, dd, J = = 5Hz, 8Hz), 6,50 (IH, t, J = 5Hz), 7,40 (IH, s), 8,56 (IH, s), 9,64 (IH, d, J = 8Hz). (3) Mieszanine 4,1 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- -formamidotiazolilo-4)-2-izobutoksyiminoacetylo- amino]-3-cefemokarboksylowego-4, 3,65 g stezone¬ go kwasu solnego i 61,5 ml metanolu poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie XV (3), otrzymujac 2,4 izomeru syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-izobutoksyiminoacetylo- amino]-3-cefemokarboksylowego-4. nujol IR v^aJk-: 3330, 1780, 1655, 1630, 1545 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,89 (6H, d, J = 7Hz), 1,6—2,2 (IH, m), 3,58 (2H, szeroki s), 3,84 (2H, d, J = 5Hz), 5,82 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,46 (IH, szeroki s), 6,68 (IH, s), 7,2 (2H, s), 9,53 (IH, d, J = = 9Hz).Przyklad XVII. (1) Mieszanine 0,9 g izomeru syn kwasu 2-(2-ior- mamidotiazolilo-4)-2-cykloheksyloksyiminooctowe- go, 266 g N, N-dwumetyloformamidu, 557 mg chlorku fosforylu, 20 ml czterowodorofuranu, 1,05 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-ce- femokarboksylowego-4, 3 ml acetonu i 3 ml wody poddaje sie reackji w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie XV (1), otrzymujac 1,69 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-([2- -(2-formamidotiazolilo-4)-2-cykloheksyloksyimino- acetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4. ,-^ nujol IR v^ate.'- 3260 31™ 3070, 1785, 1725, 1700, 1655 cm-1 NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,8—2,2 (10tl, m), 3,66 (2H, szeroki s), 4,10 (IH, m), 5,16 (IH, d, J = 5Hz), 5,42 (2H, s), 5,95 (IH, dd, J = 5Hz, 9Hz); 6,66 (IH, szeroki s), 7,37 (IH, s), 7,70 (2H, d, J = 8Hz), 8,22 5 (2H, d, J = 8Hz), 8,50 (IH, s), 9,63 (IH, d, J = 9Hz), 12,60 (IH, szeroki s). (2) 2,0 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-cykloheksy- loksyiminoacetyloaminó]-3-cefemokarbóksylowego- io -4. 0,8 g 10% palladu na weglu, 8 ml metanolu, 20 ml czterowodorofuranu, 0,14 ml kwasu octowego i 1,4 ml wody poddaje sie reakcji w sposób ana¬ logiczny dQ opisanego w przykladzie XV (2), otrzy¬ mujac 0,77 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-forrnami- 15 dotiazolilo-4)-2-cykloheksyloksyiminoacetyloamino]- -3rcefemokarboksylowego-4. nujol IR v^^: 3275, 3070, 1780, 1675 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,8—2,2 (10H, m), 3,62 20 (2H, szeroki s), 4,12 (IH, m), 5,13 (IH, d, J = 5Hz), 5,87 (IH, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,47 (IH, szeroki s), 7,37 (IH, s), 8,50 (IH, s), 9,58 (IH, d, J = 9Hz), 12,61 (IH, szeroki s). (3) Mieszanine 0,72 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- 25 -formamidotiazolilo-4)-2-cykloheksyloksyiminoaCe- tyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4, 10,8 ml me¬ tanolu i 0,61 g stezonego kwasu silnego poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego, w przy¬ kladzie XV (3),.otrzymujac 0,28 g izomeru syn kwa¬ su 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-cykloheksyloksyimi- noacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4. , nujol IR u^^m 3350, 1775, 1665, 1620, 1540 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,8—2,2 (1QH, m), 3,60 (2H, szeroki s), 4,04 (IH, m), 5,09 (IH, d, J = 5Hz), 35 5,83 (IH, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,45 (IH, t, J = 4Uz), 6,67 (IH, s), 7,19 (2H, s), 9,48 (IH, d, J = 9Hz).Przyklad XVIII.Do zawiesiny 1,0 g izomeru syn kwasu 2-(2-ami- 40 notiazolilo-4)-2-alliloksyiminooctowego w 10 ml eterowodorofuranu i 0,05 ml wody wkrapla sie w temperaturze 5°C, mieszajac, 0,84 g chlorku fosfo¬ rylu, po czym miesza sie w tej samej temperatu¬ rze w ciagu 20 minut i nastepnie dodaje sie 0,66 g 45 trójmetylosililoacetamidu, 0,84 g chlorku fosforylu i 0,45 g N, N-dwumetyloformamidu i miesza w temperaturze 5°C w ciagu 1 godziny ,wytwarzajac roztwór aktywo^#anego kwasu. • . .,- Oddzielnie, do zawiesiny 0,88 g kwasu 7-amino- 50 -3-cefemokarboksylowego-4 w 10 ml czterowodo¬ rofuranu dodaje sie w temperaturze 40°C. 4,0 .g trójmetylosililoacetamidu i miesza w ciagu 30 mir nut, po czym do otrzymanego roztworu, ochlodzpr nego do temperatury —20°C dodaje sie od razu 55 wspomniany wyzej roztwór aktywowanego. kwasu i miesza w temperaturze 0°C wcjtagu 1 godziny.Do otrzymanego roztworu dodaje sie w .tempera¬ turze -20°C 20 ml wody i tyle wodnego, roztworu wodoroweglanu sodowego, aby uzyskac wartosc 60 pH 7,5. Nastepnie do roztworu dodaje, sie octan etylu, oddziela warstwe wodna, Dlucze., j%.kolejno octanem etylu i eterem dwuizoprbpylowym^zakwa¬ sza do wartosci pH 5,0 i traktuje weglem aktywo¬ wanym. Po przesaczeniu roztwór zakwasza sie do 65 wartosci pH 5,0 i traktuje weglem aktywowanym.122 977 41 42 Po przesaczeniu roztwór zakwasza sie do wartosci pH. 3,0, odsacza wydzielony osad, przemywa go woda i suszy nad pieciotlenkiem fosforu, otrzymu¬ jac 0,8 ,g kwasu 7-[2-(2-aminotiazoillo-4)-2-allilo- ksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4 (izomer syn).IR v^£r : 3300, 1780, 1680, 1630 cm-1.NMR 5 (DMSO--d6, ppm): 3,67 (2H, d, J = 4Hz), 4,67 (2H, m), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,25 (1H, m), 5,50 (1H, m), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,03 (1H, s), 7,50 (1H, m), 9,68 (1H, d, J = 8Hz).Przyklad XIX.Do zawiesiny 1,7 g izomeru syn kwasu 2-(2-ami- notiazolilo-4)-2-propargiloksyiminooctowego w 15 ml czterowodorofuranu ochlodzonej do temperatury ponizej 7°C wkrapla sie 1,4 g chlorku fosforylu i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 10 mi¬ nut, po czym do otrzymanego roztworu dodaje sie 1,4 g chlorku fosforylu, 1,3 g trójmetylosililoaceta¬ midu i 0,76 g N, N-dwuemtyloformamidu i miesza w ciagu 20 minut, wytwarzajac roztwór aktywo¬ wanego kwasu.Oddzielnie, do zawiesiny 1,5 g kwasu 7-amino-3- -cefemokarboksylowego-4 w 20 ml czterowodoro¬ furanu dodaje sie 7,7 g trójmetylosililoacetamidu i miesza w temperaturze 40°C w ciagu 30 minut, po czym do otrzymanego roztworu, ochlodzonego do temperatury — 20°C dodaje sie od razu przygoto¬ wany jak wyzej opisano aktywowany kwas i mie¬ sza w temperaturze 0°C w w, ciagu 30 minut.Otrzymany roztwór chlodzi sie do temperatury — 20°C, dodaje wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego az do uzyskania roztworu o wartosci pH 7,5, po czym oddziela sie warstwe wodna, plucze ja kolejno octanem etylu i eterem dwuizopropylowym i traktuje weglem aktywowanym po zakwaszeniu do wartosci pH 5,5.Nastepnie odsacza sie wegiel, przesacz zakwasza do-wartosci pH 3,0, odsacza wydzielony osad i su¬ szy go nad pieciotlenkiem fosforu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, otrzymujac 1,47 g- kwasu 7-[2-(2- -aminotiazolilo-4)-2-(propargiloksyiminoacetylo- amio]-3-cefemokarboksylowego (izomer syn). nuiol ' IR v mak^ : 3500, 3300, 1780, 1720, 166€, 1630 Cm-1.NMR 5 (DMSO—d6, ppm): 3,48 (1H, m), 3,67 (2H, m), 4,80 (2H, d, J = 2Hz), 5,17 (1H, d, J = 5Hz), 5,88 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,55 (1H, m), 6,85 (1H, s).Przyklad XX. (1) Do zawiesiny 23 g izomeru syn kwasu 2-(2- -formamidotiazolilo-4)-2-metoksyiminooctowego w 230 ml chlorku tionylu dodaje sie 3 krople N, N- -dwumetyloformamidu i miesza* w temperaturze 60°C w ciagu 5 minut, po czym roztwór odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalo¬ sci dodaje benzenu, odsacza osad i przemywa go 3 porcjami po 30 ml benzenu i nastepnie eterem etylowym, otrzymujac 18 g izomeru anti chlorku 2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetylu.Oddzielnie, do zawiesiny 16,8 g estru 4-nitroben¬ zylowego kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylowego- -4 w 168 ml chlorku metylenu dodaje sie 46 g 20' 25 trójmetylosililoacetamidu i miesza w temperaturze 40°C w ciagu 1 godziny ,po czym do otrzymanej zawiesiny dodaje sie stopniowo w temperaturze -5°—0°C 13,6 g izomeru anti chlorku kwasu 2-(2- 5 -formamidotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetylu i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 1 go¬ dziny.Nastepnie do otrzymanego roztworu dodaje sie 150 ml wody, miesza w ciagu 15 minut, odsacza 10 wydzielony osad, przemywa go woda i suszy nad pieciotlenkiem fosforu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 25,7 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru anti kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)- -2-metoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksy- 15 lowego-4.IR i)^1;: 3300, (szerokie*), 1780, 1730, 1680, 1520 cm-1.NMR 6 (DMSO—d6, ppm): 3,70 (2H, szeroki s), 4,07 (3H, s), 5,19 (1H, d, J = 5Hb), 9,57 (1H, d, J = =. 8Hz), 6,00 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 5,30 (2H, s), 6,70 (1H, t, J = 4H), 7,71, 8,25 (4H, A2B2, J = 9Hz), 8.07 (1H, s), 8,50 (1H, s), 12,55 (1H, szeroki s). (2) Zawiesine 4,2 g estru 4-nitrobenzylowego izo¬ meru anti kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2- -metoksyiminoaectyloamino]-3-cefemokarboksylo- wego-4 i 1,7 g 10% palladu na weglu w 42 ml me¬ tanolu, 84 ml czterowodorofuranu i 6,3 ml wody z dodatkiem 0,63 ml kwasu octowego redukuje sie katalitycznie wodorem w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym odsacza sie katalizator, przesacz steza pod zmniejszonym cisnieniem do ob¬ jetosci okolo 15 ml i do pozostalosci dodaje sie 30 ml wody i 50 ml octanu etylu.Do otrzymanego roztworu dodaje sie, mieszajac, wodoroweglan sodowy az do uzyskania wartosci pH 8,0, po czym przesacza sie, oddziela warstwe wodna, plucze ja octanem etylu (50 ml), traktuje weglem aktywowanym, przesacza i przesacz za¬ kwasza 10% kwasem solnym do wartosci pH 2,2, 40 chlodzac w tym czasie lodem. Wytracony osad przemywa sie woda, otrzymujac 2,52 g izomeru anti kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-meto- ksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4. nuiol 45 IR v mzte. : 3300 (szerokie), 1780, 1680, 1670, 1550 cm-1.NMR 5 (DMSO—d6, ppm): 3,63 (2H, szeroki s), 4.08 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J = =5Hz, 8HZ), 6,55 (1H, t, J = 4Hz), 8,09 (1H, s), 8,52 50 (1H, s), 9,46 (1H, d, J = 8Hz). (3) Zawiesine 2,5 g izomeru anti kwasu 7-[2-(2- -formamidotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloami- no]-3-cefemokarboksylowego-4 i 2,5 ml stezonego kwasu solnego w 38 ml metanolu miesza sie w tem- 55 peraturze pokojowej w ciagu 2 godzin, otrzymany Roztwór traktuje weglem aktywowanym, przesacza i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przerkystalizowuje sie z 100 ml eteru dwuizopropylowego, otrzymujac 2,1 g chloro- 60 wodorku izomeru anti kwasu 7-[2-(2-aminotizolilo- -4)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarbo- ksylowego-4.Krystaliczny produkt rozpuszcza sie w 20 ml wo¬ dy, dodaje wodoroweglanu sodowego doprowadza- C5 jac wartosc pH roztworu do 6,0, po czym chroma- 35122 977 43 44 tofraguje sie na niejonowej zywicy adsorpcyjnej Diaion HP-20, eluuje 10% eterem dwuizopropylo- wym. Eluat zakwasza sie 10% kwasem solnym do wartosci pH 3,5, odsacza wydzielony osad i suszy go, otrzymujac 0,7 g izomeru anti kwasu 7-[2-(2- -aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3- -cefemokarboksylowego-4.IR v~j}~: 3400—3203 szerokie), 1770, 1680, 1640, 1520 cm-1.NMR 6 (DMSO—d6, ppm): 3,60 (2H, d, J = 5Hz), 4,00 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,82 (1H, dd, J = = 5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, t, J = 4Hz), 7,13 (2H, szero¬ kie), 7,47 (1H, s), 9,42 (1H, d) Przyklad XXI. (1) Z 0,86 g chlorku fosforylu i 0,4 g N, N-dwu¬ metyloformamidu wytwarza sie w znany sposób odczynnik Vilsmeiera, miesza go z 10 ml octanu etylu i do otrzymanej zawiesiny, chlodzac lodem i mieszajac, dodaje sie 1,3 g izomeru syn kwasu 2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-n-propoksyiminoocto- wego( po czym miesza w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut. Otrzymany roztwór dodaje sie w temperaturze -25°C do roztworu 2,0 g chloro¬ wodorku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-amino- -3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4 i 5,2 g trój- metylosililoacetamidu w 40 ml octanu etylu i mie¬ sza w tempearturze —20°C do -10°C w ciagu 1,5 godziny.Do otrzymanego roztworu dodaje sie wody i eks¬ trahuje 60 ml octanu etylu, oddziela wodna war¬ stwe i ekstrahuje ja 50 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi plucze sie nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuety- lowym, odsacza i suszy, otrzymujac 2,55 g estru 4- -nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-for- mamidotiazolilo-4)-2-n-propoksyirninoacetyloami- no]-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4.IR wSjJs;: 3250—3150, 1760, 1730, 1690, 1660, 1610, 1550, 1520 cm-i.NMR 6 (DMSO—d6, ppm): 0,87 (3H, t, J = 7Hz), 1,63 (1H, s), 3,88 (2H, k, J = 17Hz), 3,97 (2H, k,\J = = 7Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,40 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 9Hz), 8,20 (2H, d, J = 9Hz), 8,47 (1H, s), 9,70 (1H, d, J = 8Hz), 12,40 (1H, s). (2) Zawiesine 2,4 g estru 4-nitrobenzylowego izo¬ meru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-n- -propoksyiminoacetyloaminó]-3-chloro-3-cefemo- karboksylowego-4 i 1,0 g 10% palladu na weglu w 24 ml metanolu, 3,6 ml wody i 48 ml czterowodo- rofuranu poddaje sie katalitycznej redukcji w po¬ kojowej temperaturze i pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym, po czym odsacza sie katalizator i prze¬ sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wody i octanu etylu oraz tyle nasyconego roztworu wodnego wodorowegla¬ nu sodowego, aby uzyskac wartosc pH 8.Nastepnie roztwór przesacza sie, oddziela war¬ stwe wodna, dodajac octanu etylu, zakwasza kwa¬ sem solnym do wartosci pH 2,0 i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Oddzielona warstwe organiczna laczy .sie z wyciagiem, plucze nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cis- 5 nieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuety- lowym- i odsacza, otrzymujac 1,6 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-n-propoksy- iminoacetyloamino]-3-chloro-3-cefemokarboksylo- wego-4. 10 NMR 6 (DMSO—d6, ppm): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), IR VH^: 3300—3150, 1780, 1720, 1685, 1650, 1540 cm-1.NMR 6 (DMSO—d6, ppm): 0,93 (3H, t, J = 7Hz), 15 1,72 (1H, m), 3,88 (2H, k, J = 18Hz), 4,08 (2H, k, J «, = 7Hz), 5,33 (1H, d, J = 5Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,43 (1H, s), 8,57 (1T, s), 9,73 (1H, d, J = 8Hz). (3) Zawiesine 1,5 g izomeru sy nkwasu 7-[2-(2- -formamidotiazolilo-4)-2-n-propoksyiminoacetylo- 20 amino]-3-chloro-3-cefemokarbokslowego-4 w 30 ml metanolu z dodatkiem 0,7 ml stezonego kwasu sol¬ nego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 1,5 godziny, po czym odparowuje sie metanol pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje M sie 30 ml wody i tyle nasyconego roztworu wod¬ nego wodoroweglanu sodowego, aby uzyskac war¬ tosc pH 7,5.Nastepnie odsacza sie substancje stale, przesacz zakwasza 10% kwasem solnym do wartosci pH 3, 30 odsacza wydzielony osad i suszy go nad pieciotlen¬ kiem fosforu, otrzymujac 0,6 g izomeru Syn kwasu 7-[2-(-aminotiazolila-4)-2-n-propoksyiminoacetylo- amino]-3-chloro-3-cefemokarboksyiowego-4. ? nulol IR uj^: 3300, 1780, 1670, 1630, 1530 cm1-. 35 NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,92 (3H, t, J = 7Hz), 1,67 (1H, m), 3,70 (2H, d, J = 18Hz), 4,00 (2H, k, J = = 7Hz), 5,25 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J ^ 5Hz, 8Hz), 6,75 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8Hz). 40 Przyklad XXII.Mieszanine 3 g izomeru syn kwasu 2-(2-amino- tiazolilo-4)-2-n-heksyloksyiminooctowego, 0,15 g wody, 3,8 g chlorku fosforylu, 10,7 g trójmetylosi- liloacetamidu, 1,0 g N, N-dwumetyloformamidu, 50 45 ml czterowodorofuranu i 2,0 g kwasu 7-amino-3- -cefemokarboksylowego-4 traktuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVIII otrzymujac 1,1 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino- tiazolilo-4)-2-n-heksyloksyiminoacetyloamino]-3-ce- 50 femokarboksylowego-4. • nujol IR v —k-- : 3250, 1760, 1640, 1600 cm-1.NMR 6 (DMSO—d6, ppm): 1,88 (2H, m), 1,1—1,9 (8H, m), 3,60 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6Hz), 5,10 UH, m d, J = 5Hz), 5,82 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 6,46 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,26 (2H, m), 9,56 (1H, d, J = 8Hz).Przyklad XXIII.Mieszanie 0,506 g izomeru syn kwasu 2-(2-for- mamidotiazolilo-4)-2-propargiloksyiminooctowego, eo 0,161 g N, N-dwumetyloformamidu, 0,337 g chlorku fosforylu i 7, 9ml octanu etylu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie XV (1), wytwa¬ rzajac roztwór aktywowanego kwasu. Oddzielnie, do zawiesiny 0,703 g estru 4-nitrobenzylowego 65 kwasu 7-amino-3-hydroksy-3-cefemokarboksylowe-45 122 977 46 go-4 w 10 ml octanu etylu dodaje sie 1,85 g trój- metylosililoacetamidu i 1,60 g bis(trójmetylosililo)- -acetamidu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym roztwór ten chlodzi sie do temperatury -10°C i dodaje do niego od razu przygotowany jak wyzej opisano aktywowany roz¬ twór kwasu i miesza w tej samej temperaturze w ciagu 1 godziny.Nastepnie do roztworu dodaje sie 20 ml wody i 20 ml octanu etylu, oddziela warstwe organiczna, plucze ja 8 ml nasyconego roztworu wodnego wo¬ doroweglanu sodowego i 15 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuetylowym i odsacza, otrzymujac 0,71 g estru 4-nitrobenzylowe- go izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo- -4)-2-propargiloksyiminoacetyloamino]-3-hydroksy- -3-cefemokarboksylowego-4. nujol IR v —k— : 3270, 1770, 1740, 1670 cm-*.NMR 6 (DMSO—d6, ppm): 3,39 (IH, m), 3,63 (2H, szeroki s), 4,90 (2H, szeroki s), 5,23—5,90 (4H, m), 7,57 (IH, s), 7,83 (2H, d, J = 9Hz), 8,40 (2H, d, J = = 9Hz), 8,67 (IH, s), 9,80 (IH, d, J = 8Hz), 12,83 (IH, szeroki s).Przyklad XXIV.Mieszanine 0,515 g izomeru syn kwasu 2-(2-for- mamidotiazolilo-4)-2-propoksyiminooctowego, 0,161 g N, N-wumetyloformamidu, 0,337 g chlorku fos- forylu i 7,9 ml octanu etylu poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XV (1), wytwarzajac roztwór aktywowanego kwa¬ su. Oddzielnie, do zawiesiny 0,703 g estru 4-nitro- benzylowego kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylo- wego-4 w 10 ml octanu etylu dodaje sie 1,85 g trój- metylosililoacetamidu i 1,60 g bis(trójmetylosililo)- -acetamidu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym otrzymany roztwór chlo¬ dzi sie do temperatury — 10°C i dodaje do niego od razu przygotowany jak wyzej opisano aktywo¬ wany kwas w roztworze i miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 1 godziny.Do otrzymanego roztworu dodaje sie 20 ml octa¬ nu etylu i 20 ml wody, oddziela warstwe organicz¬ na, plucze ja 8 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego i 14 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z ete¬ rem dwuetylowym i odsacza, otrzymujac 0,75 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2- -(2-formamidotiazolilo-4)-2-propoksyiminoacetylo- amino]-3-hydroksy-3-cefemokarboksylowego-4.IR u nSfe : 3250 1765 1740 1670 cm_1- NMR 6 (DMSO—d6, ppm): 0,90 (3H, t, J = 8Hz), 1,6 7(2H, m), 3,40 (2H, AB—k, J = 20Hz), 4,08 (2H, g, J = 8Hz), 5,03—5,83 (4H, m), 7,40 (IH, s), 7,70 (2H, d, J = 9Hz), 8,27 (2H, d, J = 9Hz), 8,53 (IH, s), 9,50 (IH, d, J = 8Hz), 12,60 (IH, szeroki s).Przyklad XXV.Mieszanine 0,54 g izomeru syn kwasu 2-(2-forma- midotiazolilo-4)-2-izobutoksyiminooctowego, 0,16 g N, N- rylu i 10 ml octanu etylu poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XV (1), wytwarzajac roztwór aktywowanego kwasu. 5 Oddzielnie, do zawiesiny 0,7 g estru 4-nitroben¬ zylowego kwasu 7-amino-3-hydroksy-3-cefemokar- boksylowego-4 w 10 ml octanu etylu dodaje sie 1,85 g trójmbetylosililoacetamidu i 1,62 g bis(trój- metylosililo)-acetamidu i miesza w temperaturze 40° w ciagu 30 minut, chlodzi otrzymany roztwór do temperatury —20°C i dodaje do niego roztwór aktywowanego kwasu i miesza w tej samef tempe¬ raturze w ciagu 1 godziny.Do otrzymanego roztworu dodaje sie 10 ml wo¬ dy, oddziela warstwe wodna, plucze ja woda, wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodowego i nasy¬ conym wodnym roztworem chlorku sodowego, su¬ szy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozciera sie z eterem dwuizopropylo- wym, odsacza i suszy, otrzymujac 1,09 g estru 4- -nitrobenzylowego kwasu 7-[2-(2-formamidotiazoli- lo-4)-izobutoksyiminoacetyloamino]-3-hydroksy-3- -cefemokarboksylowego-4. _ nujol IR vin7k^ : 3250 3050 1750 1650 1610 cm_1- NMR 6 (DMSO—d6, ppm): 0,97 (6H, d, J = 6Hz), 2,0 (IH, m), 3,60 (2H, AB—k, J= 18Hz), 3,95 (2H, d, J = 6Hz), 5,2—5,8 (4H, m), 7,53 (IH, s), 7,63 (2H, d, J = 8Hz), 8,18 (2H, d, J = 8Hz), 8,58 (IH, s), 9,47 (IH, d, J = 9Hz), 12,77 (IH, szeroki s).Przyklad XXVI. 0,114 g N, N-dwumetyloformamidu, 0,240 g chlor¬ ku fosforylu i 0,5 ml octanu etylu poddaje sie re¬ akcji w zwykly sposób, wytwarzajac odczynnik Vilsmeiera, do którego nastepnie dodaje sie 5 ml octanu etylu i 0,35 izomeru syn kwasu 2-(2-forma- midotiazolilo-4)-2-etoksyiminooctowego, po czym miesza sie w ciagu 30 minut, otrzymujac roztwór aktywowanego kwasu. Oddzielnie, do zawiesiny 40 0,50 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3- -hydroksy-3-cefemokarboksylowego-4 w 7,5 ml oc¬ tanu etylu dodaje sie 1,31 g trójmetylosililoaceta- midu i 1,14 g bis(trójmetylosililo)-acetamidu, miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, chlo¬ dzi do temperatury —10°C i dodaje od razu roz¬ twór aktywowanego kwasu, przygotowany jak po¬ dano wyzej.Nastepnie miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut, dodaje 15 ml wody i 15 ml octa¬ nu etylu, oddziela warstwe organiczna, plucze ja 15 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowegla¬ nu sodowego i 10 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozciera z eterem dwumetylo- wym i odsacza, otrzymujac 0,634 g estr.u 4-nitro¬ benzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formami- dotiazolilo-4)-etoksyiminoacetyloamino]-3-hydro- ks-3-cefemokarboksylowego-4. nujol 60 IR v maJk£r : 3220, 1760, 1740, 1670 cmH NMR 8 (DMSO—d6( ppm): 1,24 (3H, t, J = 8Hz), 3,36 (2H, AB—k, J = 20Hz), 4,15 (2H, k, J = 8Hz), 5,10—5,60 (4H, m), 7,37 (IH, s), 7,65 (2H, d, J = = 9Hz), 8,22 (2H, d, J = 9Hz), 8,48 (IH, s), 9,52 (IH, 65 d, J = 8Hz), 12,58 (IH, szeroki s). 20 25122 977 47 48 Przyklad XXVII. (1) 4,14 g izomeru syn kwasu 2-(2-formamidotia- zolilo-4)-2-pentyloksyiminooctowego, 4,5 g estru 4- -nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-cefemokarbo- ksylowego-4, 1,41 g N, N-dwumetyloformamidu, 2,96 g chlorku fosforylu, 72 ml czterowodorofuranu, 15 ml acetonu i 15 ml wody poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XV (1), otrzymujac 8,1 g estru 4-nitrobenzylowego izo¬ meru syn kwasu 7-[formamidotiazolilo-4)-2-penty- loksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego^ -4. v nuiol IR v maks# : 3240, 3050, 1780, 1730, 1655 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,6—2,0 (9H, m), 3,66 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 6Hz), 5,19 (1H, d, J = 5Hz), 5,42 (2H, s), 5,95 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,16 (lH, szeroki s), 7,38 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 9Hz), 8,26 (2H, d, J = 9Hz), 8,54 (1H, s), 9,69 (1H, d, J = 8Hz). 12,69 (1H, szeroki s). (2) Mieszanine 8 g estru izomeru syn kwasu 7- -[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-pentyloksyiminoace- tyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4, 3,6 g 10% palladu na weglu, 36 ml metanolu, 90 ml cztero¬ wodorofuranu, 0,63 g kwasu octowego i 6,3 ml wo¬ dy traktuje sie w sposób analogiczny do opisane¬ go w przykladzie XV (2), otrzymujac 3,4 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-pentylo- ksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4. nuiol IR uin^ki:: 3275 3075 1795 1700 1660 1630 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm); 0,6—2,0 (9H, m), 3,60 (2H, d, J = 4Hz), 4,12 (2H, t, J = 6Hz), 5,1,4 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,49 (1H, t, J =.. 3Hz), 7,40 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,64 (1H, d, J = = 9Hz), 12,68 (1H, s). (3) 3,3 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamido- tiazolilo-4)-2-pentyloksyiminoacetyloamino]-3-cefe- mokarboksylowego-4, 2,80 g stezonego kwasu sol¬ nego, 20 ml czterowodorofuranu i 20 ml metanolu poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie XV (3), otrzymujac 2,3 g izo¬ meru syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-penty- loksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego^ -4. nuiol IR u.mak^: 3300, 1775, 1650, 1540 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm). 0,6—2,0 (9H, m), 3,56 (2H, d, J = 2Hz)^,4,03 (2H, t, J = 6Hz), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,81 (1H, dd, J = 5Hz), 6,46 (1H, t, J = = 4Hz), 6,69 (1H, s), 7,20 (2H, s), 9,15 (1H, d, J = = 8Hz).Przyklad XXVIII. (1) Do roztworu 15 g kwasu 7-fenyloacetyloami- no-3-tosyloksy-3-cefemokarboksylowego-4 w 150 ml chlorku metylenu dodaje sie, mieszajac, kolejno 3,41 g trójetyloaminy, 10,3 g N, N~dwumetylofe- nyloaminy i 5,64 g trójmetylochlorosilanu i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym otrzymany roztwór chlodzi sie do tempera¬ tury —35°C, dodaje do niego 7,03 g pieciochlorku fosforu i miesza w temperaturze —25°C do —20°C w ciagu 1,5 godziny. Do otrzymanego roztworu do¬ daje sie w tej samej temperaturze 61 ml metano¬ lu i miesza w ciagu 40 minut, po czym w tempera- 10 15 20 30 35 40 50 55 65 turze -20°C do 10°C dodaje sie 50 ml wody, od¬ dziela warstwe organiczna i plucze ja dwukrot¬ nie woda.Nastepnie popluczyny laczy sie z oddzielona uprzednio faza wodna, plucze dwukrotnie chlor¬ kiem metylenu i kolejno eterem dwuetylowym, chlodzi i za pomoca 10% roztworu wodnego NaOH doprowadza wartosc pH roztworu do 4,7. Wydzie¬ lony osad odsacza sie, przemywa woda, acetonem i eterem dwuetylowym i suszy nad pieciotlenkiem fosforu, otrzymujac 5,01 g kwasu 7-amino-3-tosylo- ksy-3-cefemokarbqksylowego, topniejacego z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 172°C. nuiol IR ^nTaki:: 3210, 1800, 1653, 1620 cm-1.,NMR 8 (D20+NaHC03, ppm): 2,45 (3H,/s), 3,51 (2H, k, J = 18Hz), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,51 (1H, d, J = - 5Hz), 7,48 (2H, d, J = 9Hz), 7,84 (2H, d, J = 9Hz). (2) 0,76 g izomeru syn kwasu 2-(2-aminatiazolilo^ -4)-2-metoksyiminooctowego, 0,33 g N, N-dwume¬ tyloformamidu, 1,46 g chlorku fosforylu, 0,5 g trój- metylosililoacetamidu i 10 ml octanu etylu poddaje sie reakcji w zwykly sposób, wytwarzajac roztwór aktywowanego kwasu. Oddzielnie, do zawiesiny 1,0 g kwasu 7-amino-3-tosyloksy-3-cefemokarboksylo- wego-4 w 15 ml octanu etylu dodaje sie 2,7 g trój- metylosililoacetamidu i miesza w pokojowej tem¬ peraturze, po czym do otrzymanego roztworu ochlo¬ dzonego do temperatury — 15°C dodaje sie od razu roztwór aktywowanego kwasu i miesza w tempe¬ raturze -5°C do 5°C w ciagu 1 godziny.Nastepnie roztwór ten chlodzi sie do temperatu¬ ry —20°C, dodaje 30 ml wody i za pomoca wod¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego doprowa¬ dza sie wartosc pH mieszaniny do 6,5, po czym odsacza sie substancje stale, z przesaczu oddziela warstwe wodna i zakwasza ja kwasem solnym do wartosci pH 3,0. Wytracony osad odsacza sie i su¬ szy, otrzymujac 1,0 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- aminotiazolilo-4-2-metoksyiminoacetyloamino]-3- -tosyloksy-3-cefemokarboksylowego-4. nujol IR ^n^ki: : 3350 1780 1670 1630 cm_1- NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 2,17 (3H, s), 3,71 (2H, m), 3,92 (3H, s), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,87 (1H, dd, J = = 5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8Hz), 7,92 (2H, d, J = 8Hz), 9,73 (1H, d, J = 8Hz).Przyklad XXIX. (1) 1,35 g izomeru syn kwasu 2-(2-formamidotia- zalilo-4)-2retoksykarbonylomeoksyiminooctowego, 1,54 g, estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3T -cefemokarboksylowego-4, 393 mg N, N-dwumety¬ loformamidu ,825 mg'chlorku fosforylu, 21,2 ml czterowodorofuranu, 3, 9ml acetonu i 3,9 ml wody poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykla¬ dzie XV (1), otrzymujac 2,52 g estru -4-nitroben¬ zylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotia- zolilo-4)-2-etoksykarbonylometoksyiminoacetylo- amino]-3-cefemokarboksylowego-4. nuiol IR viSiki: : 3250 1790 1730 1690 1640 cm_1- NMR 8 0MSO—d6, ppm): 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3,66 (2H, s), 4,13 (2H, k, J = 7Hz), 4,74 (2H, s), 5,22 (1H, d, J = 5Hz), 5,42 (2H, s), 5,98 (1H, dd, J = = 5Hz, 9Hz), 6,49 (1H, szeroki s), 7,43 (1H, s), 7,71122 977 49 50 (2H, d, J = 9Hz), 8,23 (2H, d ,J = 9Hz), 8,52 (IH, s), 9,68 (IH, d, J = 9Hz), 12,66 (IH, s). (2) 2,52 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-etoksykarbo- nylometoksyiminoacetyloamino]-3-cefemokarboksy- lowego-4, 1,3 g 10°/o palladu na weglu, 13 ml eta¬ nolu, 25 ml czterowodorofuranu ,0,22 ml kwasu octowego i 2,2 ml wody poddaje sie reakcji w spo¬ sób opisany w przykladzie XV (2), otrzymujac 0,4 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2- -etoksykarbonylometoksyiminoacetyloamino)-3-ce- femokarboksylowego-4. nujol IR Uniak^: 3250, 3060, 1780, 1750, 1690, 1660 cm-*.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 1,23 (3H, t, J = 7Hz), 3.61 (2H, szeroki s), 4,15 (2H, k, J = 7Hz), 4,73 (2H, s), 5,13 (IH, d, J = 5Hz), 5,87 (IH, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,48 (IH, szeroki s), 7,43 (IH, s), 8,50 (IH, s), 9.62 (IH, d, J = 9Hz), 12,58 (IH, s). (3) Roztwór 0,35 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- -formamido^iazolilo^4)-2-etpksykarbonylometoksy- iminoacetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4 w 5,3 ml etanolu i 8 ml czterowodorofuranu z dodat¬ kiem 0,39 g stezonego kwasu solnego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 4,5 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w wodnym roztworze wo¬ doroweglanu sodowego, traktuje weglem aktywo¬ wanym i przesacza. Przesacz chlodzi lodem, zakwa¬ sza 10*/o kwasem solnym do wartosci pH 3,5, odsa¬ cza wydzielony osad, przemywa go woda i suszy, otrzymujac 0,1 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino- tiazolilo-4)-2-etoksykarbonylometoksyiminoacetylo- amino]-3-cefemokarboksylowego-4. nujol IR vwte. : 3250 3050 1775 1720 1660 1630 1550 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 1,21 (3H, t, J = 7Hz), 3,59 (2H, s), 4,14 (2H, k, J = 7Hz), 4,66 (2H, s), 5,10 (IH, d, J = 5Hz), 5,83 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,47 (IH, szeroki s), 6,78 (IH, s), 7,23 (2H, s), 9,52 (IH, d, J = 8Hz).Przyklad XXX. (1) Odczynnik Vilsmeiera przygotowany z 0,32 g N, N-dwumetyloformamidu i 0,67 g chlorku fosfo- rylu miesza sie w 10 ml octanu etylu, chlodzi otrzy¬ mana zawiesine lodem i mieszajac dodaje do niej 1,2 g izomeru syn kwasu 2-(2-formamidotiazolilo- -4)-2-(2, 2, 2-trójfluoroetoksyimino)-octowego, po czym nadal chlodzac miesza sie w ciagu 30 minut.Otrzymany roztwór dodaje sie do roztworu 0,8 g kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylowego-4 i 4,2 g trójrnetylosililoacetamidu w 20 ml octanu etylu w temperaturze —25°C i miesza w temperaturze -r20°C do -109C w ciagu 1 godziny.Do otrzymanego roztworu, dodaje sie wody i oc¬ tanu etylu oddziela warstwe organiczna i warstwe wodna ekstrahuje octanem etylu. Wyciag laczy sie z .warstwa organiczna, dodaje wody i nasyconego rp?twQr^ wocjn^go wodoroweglanu sodowego az do M^ysj^nia*;wartosci ph 7,5, po czym oddziela sie W9(r.5wt^„^Hina i dodaje do niej octanu etylu oraz kwas** SOLaego az dp uzyskania wartosci pH 1,5. oJSWteppie-. oddziela sie warstwe organiczna i war¬ stwe wcdna ponownie ekstrahuje octanem efylu, laczy sie wyciagi, plucze je nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cis- 5 nieniem. Pozostalosc rozciera sie z eteerem dwuety- lowym ,odsacza i suszy, otrzymujac 1,55 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-(2, 2, 2- -trójfluoroetoksyimino)-acetyloamino]-3-cefemokar boksylowego-4. 10 IR u^^;: 3250, 1790, 1690, 1660, 1630, 1605, 1580, 1550 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 3,67 (2H, szeroki s), 4,7 8(2H, k, J = 8,5 Hz), 5,17 (IH, d, J = 5Hz), 5,92 15 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,53 (IH, t, J = 4Hz), 7,52 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,83 (IH, d, J = 8Hz), 12,67 (IH, szeroki s). (2) Zawiesine 1,5 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- -formamidotiazolilo-4)-2-(2, 2, 2-trójfluoroetoksy- 20 imino)-acetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4 w 10 ml czterowodorofuranu i 30 ml metanolu z do¬ datkiem 1,3 ml stezonego kwasu solnego poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie XI (3), otrzymujac 1,1 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-amino- 25 tiazolilo-4)-2-(2 ,2, 2-trójfluoroetoksyimino)-acetylo- amino]-3-cefemokarboksylowego-4. nujol IRvn^b:: 3450 3300 1780 1660 1625 1590 1550 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 3,60 (2H, szeroki s), • 4,70 (2H, k, J = 8,5Hz), 5,13 (IH, d, J = 5Hz), 5,87 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,52 (IH, t, J = 4Hz), 6,87 (IH, s), 9,80 (IH, d, J = 8Hz). 30 35 40 45 Przyklad XXXI. (1) Roztwór 3,47 g izomeru syn kwasu 2-(2-form- amidotiazolilo-4)-2-(2-chloroetoksyimino)-octowego, 1,1 g N, N~dwumetyloformamidu i 2,3 g chlorku fosforylu w 35 ml octanu etylu oraz roztwór 2,5 g kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylowego-4 i 12,7 g bis(trójmetylosililo)-acetamidu w 25 ml octanu pod¬ daje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie XV (1), otrzymujac 1,85 g kwasu 7-[2-(2-formamido- tiazolilo-4)-2-(2-chloroeetoksyimino)-acetyloamino]- -3-cefemokarboksylpwego-4.IR u^i;: 3250, 3050, 1780, 1695, 1685, 1655, 1625 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6( ppm): 3,62 (2H, d, J = 4Hz), 3,86 (2H, t, J = 6Hz), 4,37 (2H, t, J = 6Hz), 5,16 (IH, 50 d, J = 5Hz), 5,90 (IH, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,52 (IH, t, J = 4Hz), 7,50 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,68 (IH, d, J^= = 9Hz), 12,72 (IH, szeroki s). (2) 1,8 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamido- tiazolilo-4)-2-(2-chloroetoksyimino)-acetyloamino]- 55 -8-cefemokarboksylowego-4, 1,6 g stezonego kwasu solnego, 27 ml metanolu i 40 ml czterowodorofura¬ nu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przy¬ kladzie XV (3), otrzymujac 1,4 g izomeru syn kwa¬ su 7-[2-(2-amonotiazolilo-4)-2-(-chloroetoksyimino)- 60 -3-cefemokarboksylowego-4.IRu^^: 3440, 3300, 3070, 1780, 1660, 1625, 1555 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 3,60 (2H, s), 3,80 (2H, G5 t, J = 6Hz), 4,30 (2H, t, J = 6Hz), 5,10 (IH, d, J =122 977 51 52 = 5Hz), 5,83 (IH, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,47 (IH, s), 6,78 (IH ,s), 7,24 (2H, s), 9,58 (IH, d, J = 9Hz).Przyklad XXXII. (1) Roztwór 3,2 g izomeru syn kwasu 2-(2-forma- midotiazolilo-4)-2-)III.rzed. butoksykarbonylometo- ksyimino)-octowego, 0,852 g N, N-dwumetyloforma- midu i 1,79 g chlorku fosforylu w 34 ml octanu ety¬ lu oraz roztwór 1,95 kwasu 7-amino-3-cefemokar- boksylowego-4 i 9,9 g bis(trójmetylosililó)-acetami- du w 19,5 ml octanu etylu traktuje sie w sposób opisany w przykladzie XV (1), otrzymujac 2,9 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2- -(III-rzed. butoksykarbonylometoksyimino)-acetylo- amino]-3-cefemokarboksylowego-4. nujol IR v^te. : 3260, 3180, 3060, 1785, 1730, 1690, 1640 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 1,44. (8H, s), 3,63 (2H, s), 4,62 (2H, s), 5,12 (IH, d, J = 5Hz), 5,87 (IH, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,48 (IH, szeroki s), 7,42 (IH, s), 8,50 (IH, s), 9,57 (IH, d, J = 9Hz), 12,62 (IH, szeroki s). (2) Mieszanine 2,8 g kwasu 7-[2-(2-formamidotia- zolilo-4)-2-(III-rzed. butoksykarbonylometoksyimi- no)-acetyloamino]-3-cefemokarboksylowego-4, 2,8 ml anizolu i 11,2 ml kwasu trójfluorooctowego mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godzi¬ ny, po czym dodaje sie octanu etylu i wody i roz¬ twór zobojetnia wodoroweglanem sodowym do wartosci pH 7,0. , Nastepnie oddziela sie warstwy, warstwe orga¬ niczna ekstrahuje woda, laczy wyciagi, plucze je kolejno octanem etylu i eterem dwuetylowym i chlodzac lodem zakwasza 10% kwasem solnym do wartosci pH 2,0. Wytracony osad odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy, otrzymujac 1,43 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-karboksyme- toksyiminoacetyloaminO]-3-cefemokarboksylowego- -4.IR v mikih 3270 3120' 2070 1760 '1720 1690 1660, 1620 cm-1. 7 NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 3,60 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,11 (IH, d, J = 5Hz), 5,88 (IH, dd, J = 5,Hz, 9Hz), 6,48 (IH, t, J = 4Hz), 7,44 (IH, s), 8,52 (IH, s), 9,59 (IH, d, J = 9Hz), 12,64 (IH, szeroki s). (3) Mieszanine 1,35 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- -formamidotiazolilo-4)-2-karbokysmetoksyimino- acetamido]-3-cefemokarboksylowego-4 3,926 g ste¬ zonego kwasu solnego, 20 ml metanolu, 10 ml wo¬ dy i 40 ml czterowodorofuranu miesza sie w tem¬ peraturze 30QC w ciagu 6 godzin, po czym odpa¬ rowuje sie metanol pod zmniejszonym cisnieniem i wartosc pH pozostalego wodnego roztworu do- pro wadza do^ 4,2 za pomoca 10*/o wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego.Nastepnie zakwasza sie 10°/» kwasem solnym do wartosci pH 3,0, odsacza wydzielony osad i suszy go, otrzymujac 0,8 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- -aminotiazolilo-4)-2-karboksymetoksyiminoacetylo- amino]-3-cefemokarboksylowego-4. nujol IR w^' 3300 (szerokie), 3200 (szerokie), 1775, 1670, 1635 cm-1.NMR o (DMSO—d6, ppm): 3,64 (2H, s), 4,64 (2H, s), 5,13 (IH, d, J = 5H*z), 5,86 (IH, dd, J = 5Hz, 7Hz), 6,49 (IH, t, J = 4Hz), 6,82 (IH, s), 7,33 (2H, s), 0,57 (IH, d, J = 9Hz).NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 3,87 (2H, k, J = 18Hz), 4,80 (2H, k, J = 8,5Hz), 5,30 (IH, d, J = 5Hz), 5,83 (IH, dd, J= 5Hz, 8Hz), 7,05 (IH, s), 10,00 (IH, d, J = 8Hz).Przyklad XXXIV. 60 (1) Roztwór 1,5 g izomeru syn kwasu 2-(2-for- mamidotiazolilo-4) (2-butoksyiminooctowego, 440 mg N, N, -dwumetyloformamidu i 920 mg chlorku fosforylu w 12 ml octanu etylu oraz roztwór 2,03 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-chloro- 65 -3-cefemokarboksylowego-4, 7 g trójmetylosililo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Przyklad XXXIII. 5 (1) Roztwór 0,9 g izomeru syn kwasu 2-(2-for- mamidotiazolilo-4)-2-(2, 2, 2-trójfluoroetoksyimino)- -octowego, 0,24 g N, N, dwumetyloformamidu i 0„5 g chlorku iosforylu w 10 ml octanu etylu oraz roztwór 1,23 g chlorowodorku estru 4-nitrobenzy- 10 lowego kwasu 7-amino-3-chloro-3-cefemokarbo- ksylowego-4 i 2,8 g trójmetylosililoacetamidu w 20 ml octanu etylu traktuje sie w sposób opisany w przykladzie XXI (1), otrzymujac 1,9 g estru 4- -nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-for- 15 mamidotiazolilo-4)-2(2, 2, 2-trójfluoroetoksyimino)- -acetyloamino}-3-chloro-3-cefemokarboksylowe- go-4. nuiol IR v —k-^: 3250, 1790, 1740, 1700, 1600, 1610, 20 1530 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 3,92 (2H, d, J = 17Hz), 4,77 (2H, k, J = 8,5Hz), 5,35 (IH, d, J = 5Hz), 5,48 (2H, s), 5,95 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,50 (IH, s), 7,70 (2H, d, J = 9Hz), 8,27 (2H, d, J = 9Hz), 8,53 25 (IH, s), 9,92 (IH, d, J = 8Hz), 12,67 (IH, szeroki s). (2) Zawiesine 1,8 g estru 4-nitrobenzylowego izo¬ meru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-(2, 2, 2-trójfluóroetoksyimino)-acetyloamino]-3-chloro- -3-cefemokarboksylowego-4 i 0,9 g 106/o palladu 30 na weglu w 20 ml metanolu i 20 ml czterowodoro¬ furanu traktuje sie w sposób opisany w przykla¬ dzie XXI (2), otrzymujac 1,0 g izomeru syn kwasu 7^2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-(2, 2, 2-trójfluoro- etoksyimino)-acetyloamino]-3-chloro-3-cefemo- 35 karboksylowego-4. nuiol IR v^^ : 3250, 1780, 1690, 1655, 1530 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 3,86 (2H, k, J= 17Hz), 4,80 (2H, k, J = 8,5 Hz), 5,33 (IH, d, J = 5Hz), 5,92 40 (IH, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,53 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,93 (IH, d, J = 8Hz), 12,70 (IH, szeroki s). <3) 0,7 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamido- tiazolilo-4)-2-(2, 2, 2-trójfluoroetoksymido)-acetylo- amino]-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4 i 0,43 45 ml stezonego kwasu solnego w 16i ml metanolu poddaje sie reakcji opisanej w przykladzie XXI (3), otrzymujac 0,65 g izomeru syn kwasu 7-{2-(2- -aminotiazolilo-4)-2-(2, 2, 2-trójfluoroetoksyimino)- -acetyloamino]-3-chloro-3-cefemokarboksylowe- 50 go-4.IR ^n^;: 3320, 3150, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1545 cm-1.122 977 53 54 acetamidu i 2 ml bis(trójmetylosililo)-acetamidu w 25 ml octanu etylu traktuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie XXI (I), otrzymujac 2,8 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-for- mamidotiazolilo-4)-2-butoksyiminoacetyloami- no]-3-chloro-3-cefamokarboksylowego-4 w postaci proszku o barwie zóltej. nujol IR Ujn^y: 3200—3250, 1780, 1730, 1690, 1655, 1605, 1530, 1350 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,90 (3H, m), 1,2—1,6 (4H, m), 3,88 (2H, AB—k, J = 18Hz), 4,0—4,2 (2H, m), 5,32 (1H, d, J = 4Hz), 5,44 (2H, s), 5,92 (1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 7,36 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8Hz), 8,22 (2H, d, J = 8Hz), 8,50 (1H, s), 9,72 (1H, d, J = = 8Hz), 12,56 (1H, s). (2) Mieszanine 2,7 g izomeru syn estru 4-nitro¬ benzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formami- dotiazolilo-4)-2-butoksyiminoacetyloamino]-3- -chloro-3-cefemokarboksylowego-4, 1,3 g 10*/o pal¬ ladu na weglu, 4 ml wody,, 0,4 ml kwasu octowe¬ go, 27 ml metanolu i 54 nil czterowodorofuranu traktuje sie w sposób opisany w przykladzie XXI (2), otrzymujac 1,4 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- -formamidotiazolilo-4)-2-butoksyiminoacetylo- amino]-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4 w po¬ staci proszku o barwie jasnozóltej.IRu^;: 3250, 2400—2600, 1780, 1700, 1690, 1650, 1610 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,90 (3H, m), 1,2—1,70 (4H, m), 3,88 (2H, AB—k, J = 19Hz), 4,0^,25 (2H, m), 5,32 (1H, d, J = 5Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 7,42 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,73 (1H, d, J = 8Hz), 12,60 (1H, s). (3) Mieszanine 1,3 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- -formamidotiazolilo-4)-2-butoksyiminoacetylo-. amino]-3-cefemokarboksylowego-4, 1,3 ml stezone¬ go kwasu solnego i 20 ml metanolu traktuje sie w sposób opisany w przykladzie XXI (3), otrzy¬ mujac 1,2 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-aminotia- zolilo-4)-2-butoksyiminoacetyloamino]-3-chloro- -3-cefemokarboksylowego-4 w postaci proszku o barwie bladozóltej. , nujol IR v5Sk^: 3300 2500—2600, . 1785, 1730, 1655, 1630 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,90 (3H, m), 1,2—1,75 (4H, m), 3,88 (2H, AB—k, J = 19Hz), 5,17 (2H, m), 5,33 (1H, d, J = 5Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,93 (1H, s), 9,50 (2H, szeroki s), 9,85 (1H, d, J = = 8Hz).Przyklad 'XXXV. (1) Roztwór 1,09 g izomeru syn kwasu 2-(2-for- mamidotiazolilo-4)-2-butoksyiminooctowegoK 322 mg N, N-dwumetyloformamidu i 675 mg chlorku fosforylu w 9,2 ml octanu etylu- oraz roztwór 1,5 g: chlorowodorku estru 4-nitrobenzylo^ego kwasu 7-aminno-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4, 5 g trójmetylosililoacetamidu i 2 ml bis(trójmety- ldaililo)-acetamidu w 30 ml octanu etylu poddaje si^ reakcji w sposób analogiczny do opisanego w pokladzie III (1), otrzymujac 1,8 g estru 4-nitro- ttfezylowego izomeru syn kwasii 7-[2-(2-formami- dotiazolilo-4)-2-butoksyiminoacetyloamino]-3- -metoksy-3-cefemokarboksylowego-4.IR v^^t : 3300, 3220, 1770, 1715, 1690, 1650, 1610, 5 1540, 1350 cm-1.NMR 8 (DMSO*-d6, ppm): 0,90 <3H, m), 1,2—1,7 (4H, m), 3,72 (2H, szerokie s), 3,96 (3H, s), 4,10 (2H, m), 5,22 (1H, d, J = 4Hz), 5,31 (2H ,s), 5,75 (1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 7,43 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 9Hz), 10 8,20 (2H, d, J = 9Hz), 8,48 (1H, s), 9,56 (1H, d, J = = 8Hz), 12,59 (1H, s). (2) Mieszanine 1,7 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)- -2-butoksyiminoacetyloamino]-3-metoksy-3-ce- 15 femokaraboksylowego-4, 1 g 10% palladu na we¬ glu, 3 mj wody, 0,3 ml kwasu octowego, 20 ml me¬ tanolu i 35 ml czterdwodorofuranu poddaje sie re¬ akcji w sposób opisany w przykladzie XV (2), otrzymujac 1 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-forma- 2o midotiazolilo-4)-2-butaksyiminoacetyloamino]-3- -metoksy-3-cefemokarboKsylowego-4 w postaci proszku o zóltej barwie.IR v jj^;: 3200—3250, 2600, 1775, 1700, 1690, 1650 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 1,0 (3H, m), 1,2—1,75 (4H, m), 3,67 (2H, szeroki s), 3,86 (3H, s), 4,0-^,3 (2H, m), 5,23 (1H, d, J = 4Hz),' 5,68 (1H, dd, J = = 4Hz, 8Hz), 7,50 (1H, s), 8,58 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8Hz). (3) Mieszanine 0,9 g kwasu 7-[2-(2-formamido- tiazolilo-4)-2-butoksyiminoacetyloamino]-3-me- toksy-3-cefemokarboksylowego-4. (izomer syn), 0,8 ml stezonego kwasu solnego i 13,5 ml metanolu traktuje sie w sposób opisany w przykladzie XV (3), otrzymujac 6,4 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- -aminotiazolilo-4)-2-butoksyiminoacetyloamino]- -3-metcksy-3-cefemokarboksylowej-4 w postaci proszku o barwie zóltawobialej. 40 IRd^H: 3200—3300, 2600, 1770, 1705, 1670, 1620 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,90 (3H, m), 1,2—1,65 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,0^4,16 (2H, m), 5,12 (1H, d, J = 4Hz), 5,55 (1H, dd, J = 4Hz, 8JIz), 45 6,80 (1H, s), 7,2—7,6 (2H, szeroki s), 9,50 (1H, d, J = 8Hz).Przyklad XXXVI. 2,54 g kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylowego- 4 rozpuszcza sie w roztworze 11,7 g trójmetylo¬ sililoacetamidu i 15 ml bis(trójmetylosililo)-aceta- midu w 50 ml bezwodnego octanu etylu. Oddziel¬ nie do ochlodzonego do temperatury —30°C roztwo¬ ru 1,28 g dwuketenu w 25 ml bezwodnego chlorku metylenu wkrapla sie w ciagu 10 minut 2,43 g bromu w 10 ml bezwodnego chlorku metylu i mie¬ sza w tej samej temperaturze w ciagu 1,5 godziny.Otrzymany roztw,ór dodaje sie w ciagu 10 minut 60 do ochlodzonego do temperatury — 15°C wspom¬ nianego wyzej roztworu zawierajacego kwas 7- -amino-3-cefemokarboksylowy-4, miesza w ciagu 1,5 godziny w temepraturze —l5°C do —10°C, do¬ daje 50 ml wody, oddziela warstwe organiczna i 65 ekstrahuje ja wodnym roztworem wodorowegla- 25 30 35 50122 977 55 56 nu sodowego. Wyciag zakwasza sie 10% kwasem solnym do wartosci pH 2,0 i ekstrahuje octanem etylu, roztwór w octanie etylu plucze woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2,82 g kwa¬ su 7-[2-(2-bromoacetylo)-acetyloamino]-3-cefemo- karboksylowego-4. nuiol IR "n^ks:: 1760 1660 cm_1- NMR 5 ppm (DMSO—d6): 3,58 (2H, d, J = 4Hz), 3,65 (2H, s), 4,40 (2H, s), 5,06 (1H, d, J = 5Hz), 5,73 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6,50 (1H, t, J = 4Hz), 9,08 (1H, d, J = 8Hz).Przyklad XXXVII. 704 mg chlorku fosforylu wkrapla sie w tem¬ peraturze ponizej. 5°C do roztworu 336 mg N, N- -dwumetyloformamidu w 8 ml octanu etylu i' mie¬ sza w tej samej temeraturze w ciagu 30 minut, po czym. do otrzymanego roztworu dodaje sie 1 g izomeru syn kwasu 2-(2-formamidotiazolilo-4)-2- -metoksyiminooctowego i miesza w temperturze 5—10°C w ciagu 1 godziny. Otrzymany roztwór wkrapla sie w ciagu 5 minut do ochlodzonego do tempertury*—20°C roztworu 872 mg kwasu 7-ami- no-3-hydroksycefamokarboksylowego-4 i 1,05 g trójmetylosililoacetamidu w 20 ml octanu etylu i miesza w temperaturze —20°C do 25°C w ciagu 1 godziny.Do otrzymanego roztworu dodaje sie 50 ml wo¬ dy, zobojetnia roztwór wodoroweglanem sodowym do wartosci pH 7,0, oddziela warstwe wodna i warstwe organiczna ponownie ekstrahuje sie 10 ml wody. Wodne roztwory laczy sie, doprowadza ich wartosc pH do 6 i chromatografuje na 50 ml makroporowatej, niejonowej zywicy adsorpcyjnej Diaion HP—20. Kolumne zalewa sie 50 ml wody i eluuje produkt 30% roztworem wodnym izopro- panolu. Eluat doprowadza sie do wartosci pH 6,5 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc liofilizuje sie, otrzymujac 1,1 g soli sodo¬ wej izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazoli- lo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]-3-hydroksy- cefamokarboksylowego-4.NMR 5 (D20, ppm): 2,72—3,18 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,02—4,28 (1H, m), 4,54 (1H, d, J = 4Hz), 528 (1H, d, J = 4Hz), 5,53 (1H, d, J = 4Hz), 7,50 (1H, s), 8,53 (/lH/s).Przyklad XXXVIII. (1) Roztwór 3,24 g izomeru syn kwasu 2-(2-for- mamidotiazolilo-4)-2-n-heksyloksyiminooctowe- go, 0,951 g N, N-dwumetyloformamido i 2,00 g chlorku fosforylu w 20 ml octanu etylu i roztwór 4 g chlorowodorku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-amino-3-chloro-3-cefemokarboksylowe- go-4 w mieeszaninie 20 ml acetonu, 20 ml wody i 40 ml czterowodorofuranu poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXI (1), otrzymujac 5,78 g izomeru syn estru 4- -nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-for- mamidotiazolilo-4)-2-n-heksyliksyiminoacetylo- amino]-3-chloro-3-cefamokarboksylowego-4. nuiol _ IR vn^kS-: 3240, 3200, 3050, 1780, 1730, 1695, 1600 cm-1.NMR o (DMSO—d6, ppm): 0,6—2,1 (UH, m), 3,96 (2H, k, J = 19Hz), 4,15 (2H, t, J = 6Hz), 5,37 (1H, d, J = 5Hz), 5,50 (2H, s), 5,97 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,42 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 9Hz), 8,28 (2H, d, J = 5 = 9Hz), 8,54 (1H, s), 9,74 (1H, d, J = 9Hz), 12,73 (1H, szeroki s). (2) Mieszanine 5,6 g estru 4-nitrobenzylowego izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)- -2-n-heksyloksyiminoacetyloamino]-3-chloro-3- io -cefamokarboksylowego-4, 0,4 ml kwasu octowego, 2,24 g 10% palladu na weglu, 4 ml wody, 23 ml metanolu i 56 ml czterowodorofuranu poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXI (2), otrzymujac 2,5 g izomeru syn 15 kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-n-heksylo- ksyiminoacetyloamino]-3-chloro-3-cefemokarbo- ksylowego-4. nuiol IR "n^:: 3225 1785 1690 1650 cm_1- 20 NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,6—2,0 (UH, m), 3,86 (2H, k, J = 18Hz), 4,13 (2H, t, J = 6Hz), 5,30 (1H, d, J = 5Hz), 5,88 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 7,41 (1H, s), 8,54 (1H, s), 9,70 (1H, d, J^=8Hz), 12,68 (1H, s). (3) Mieszanine 2,4 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- 25 -formamidotiazolilo-4)-2-n-heksyloksyiminoace- tyloamino]-3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4, 1,84 g stezonego kwasu solnego, 36 ml metanolu i 30 ml czterowodorofuranu miesza sie w tempera¬ turze 30°C w ciagu 2 godzin, otrzymany roztwór ao odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje 60 ml wody. Wydzielony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy nad pie- ciotlenikiem fosforu, otrzymujac 1,86 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-n-heksylo- 35 ksyiminoacetyloaminoJ-3-chloro-3-cefamokarbo- ksylowego-4.IR.u^^: 3300, 1780, 1665, 1535 cm-*.NMR b (DMSO—d6, ppm): 0,6—2,0 (UH, m), 3,84 (1H, k, J = 18Hz), 4,08 (2H, t, J = 7Hz), 5,28 (1H, d, J = 5Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, s), 9,66 (1H, d, J = 8Hz), 6,0—8,0 (2H, szeroki s). . 40 Przyklad XXXIX. (1) 1,27 g izomeru syn kwasu 2-(2-formamidotia- 45 zolilo-4)-2-propargiloksyiminooctowego, 402 mg N, N-dwumetyloformamidu, 843 mg chlorku fosforylu i 11,2 ml octanu etylu poddaje sie reakcji w znany sposób, wytwarzajac roztwór aktywowanego kwa¬ su. Oddzielnie, mieszanine 1,33 g chlorowodorku 50 kwasu 7-amino-3-metoksy-3-cefemokarboksylowe- go-4, 4 g trójmetylosililoacetamidu, 2 ml bis(trójme- tylosililo)-acetamidu ^ 20 ml octanu etylu miesza sie w temperaturze 40—45°C w ciagu 1 godziny, po czym do otrzymanego roztworu, ochlodzonego 55 do temperatury —15°C, wlewa sie od razu przy¬ gotowany uprzednio roztwór kwasu i miesza w temperaturze -5° do — 10°C w ciagu 5 godzin.Do otrzymanego roztworu dodaje sie 30 ml wo¬ dy, przesacza, z przesaczu oddziela warstwe orga- 60 niczna i dodaje do niej odsaczony osad rozpuszczo¬ ny w nasyconym roztworze wodnym wodorowe-r glanu sodowego. Wartosc pH mieszaniny doprowa¬ dza sie do 7,5 oddziela warstwe wodna, ekstrahuje ja octanem etylu przy wartosci pH 2,0, wyciag plu- 65 cze woda, suszy nad siarczanem magnezowym.57 122 977 58 przesacza i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,0 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-cropargiloksyimino- acetyloamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego- -4 w postaci proszkil o zóltej barwie.IR v^^t: 3200—3300, 2500—2600, 2120, 177Ó, 1710, 1690, 1670 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 3,50 (IH, m), 3,65 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,80 (2H, d, J = 2Hz), 5,20 (IH, d, J = 4Hz), 5,62 (IH, dd, J = 4Hz, 8Hz), 7,52 (IH, 's), 8,55 (IH, s), 9,68 (lH,-d, J = 8Hz), 12,65 (IH, szero¬ ki, s). • (2) Mieszanine 0,9 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- -formamidotiazolilo-4)-2-propargiloksyiminoacety- loamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4, 0,9 ml stezonego kwasu solnego i 13,5 ml metanolu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C i pozostalosc roz¬ puszcza w wodzie. Roztwór plucze sie octanem etylu, zobojetnia wodoroweglanem sodowym do wartosci pH 7,0, plucze octanem etylu i eterem dwuetylowym i przez roztwór przepuszcza gazowy azot, usuwajac reszte organicznych rozpuszczalni¬ ków.Otrzymany roztwór zakwasza sie 10°/o kwasem solnym do wartosci pH 3,0 i miesza chlodzac lo¬ dem. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, otrzymujac 0,25 g izomeru syn kwasu 7- -[2-(2-aminótiazolilo-4)-2-propargiloksyiminoacety- loamino]-3-metoksy-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci proszku o barwie blado zóltej.IR v^^: 3300, 2500—2600, 2120, 1775, 1710, *1670, 1620 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 3,52 (IH, m), 3,82 (2H, s), 4,77 (2H, d, J = 2Hz), 5,17 (IH, d, J = 4Hz), 5,58 (IH, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6,93 (IH, s), 7,1—7,3 (2H, szeroki s), 9,67 (IH, d, J = 8Hz).Przyklad XL. (1) 1,27 g izomeru syn kwasu 2-(2-formamidotia- zolilo-4)-2-propargiloksyiminooctowego, 400 mg N, N-dwumetylo formamidu, 850 mg chlorku fosfory- lu i 11,2 ml octanu etylu poddaje sie reakcji w znany sposób, wytwarzajac roztwór aktywowanego kwasu. Roztwór ten dodaje sie od razu do ochlo¬ dzonego do temperatury —15°C roztworu 2 g chlo¬ rowodorku kwasu 7-amino-3-chloro-3-cefemokar- boksylowego-4, 6 g trójmetylosililoacetamidu i 3 ml bis(trójmetylosililo)-acetamidu w 40 ml octanu ety¬ lu i miesza w tempearturze —5° do — 10°C w cia¬ gu 1,5 godziny.Do otrzymanego roztworu dodaje sie 30 ml wo¬ dy, oddziela warstwe organiczna i ekstrahuje ja nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu so¬ dowego. Do wodnego wyciagu dodaje sie octanu etylu, zakwasza 10% kwasem solnym do wartosci pH ;2,0, oddziela warstwe organiczna, plucze ja woda, suszy nad siarczanem magnezowym, przesa¬ cza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu z eterem dwuizopropylowym i suszy, otrzymujac 1,5 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-forma- mi|ioJiazolilo-4)-2-propargiloksyiminoacetyloamino]- -3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4 w postaci pro¬ szku o barwie zóltej.IR V™^: 3250—3300, 2500—260Ó, 2120, 1780, 5 1725, 1690, 1670 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 3,45 (IH, m), 3,57 (2H, AB—k, J = 20Hz),' 4,77 (2H, d, J = 2Rz), 5,28 (IH, d, J = 4Hz), 5,80 (IH, dd, J = 4Hz, 8Hz), 8,42 (IH, s), 8,52 (IH, s), 9,78 (IH, d, J = 8z), 12,72 (IH, sze¬ roki s). (2) Mieszanine 1,4 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2- -formamidotiazolilo-4)-2-propargiloksyiminoacety- loamino-'3-chloro-3-cefemokarboksylowego-4, 1,4 ml stezonego kwasu solnego i 20 ml metanolu pod¬ daje sie reakcji w sposób analogiczny do Opisanego w przykladzie XLI (2), otrzymujac 0,7 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-aminotiazolilo-4)-2-propargilo- ksyiminoacetyloamino]-3-chloro-3-cefemokarboksy- lowego-4 w pcstaci proszku o tjarwie zóltawo-bia- lej. " nuloi IR u-^-j: 3350, 2500—2600, 2130, 1775, 1710, 1670, 1630 cm-1.NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 4,38 (IH, m), 4,48 (2H, AB—k, J=19Hz), 4,72 (2H, d, J = 2Hz), 5,28 (IH, d, J = 4Hz), 5,80 (IH, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6,78 (IH, s), 9,73 (IH, d, J = 8Hz).Przyklad XLI. (1) Roztwór 7,52 g izomeru syn kwasu 2-(2-for- mamidotiazolilo-4)-2-n-oktyloksyiminooctowego, 5,4 g chlorku fosforylu i 2,58 g N, N-dwumetyloforma- midu w 16 ml czterowodorofuranu, przygotowany w sposób opisany w przykladzie XXX (1) i roztwór 4 g kwasu 7-amino-3-cefemokarboksylowego-4 w mieszaninie 20 ml acetonu, 20 ml wody i 20 ml czterowodorofuranu traktuje sie w sposób opisany w przykladzie XXX (1), otrzymujac 8,1 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamidotiazolilo-4)-2-n-(okty- loksyiminoacetyloaminy]-3-c3femokarboksylowego- -4.IR "n^;: 3320 (boczne), 1785, 1660, 1630, 1535 1630 cm-1. 45 NMR 8 (DMSO—d6, p£m): 0,6—2,1 (15H, m); 3,62 (2H, d, J = 4Hz), 4,14 (2H, t, J = 6Hz), 5,16 (IH, d, J = 5Hz), 5,88 (IH, dd, J = 5Hz, '8Hz), 6,51 UH, t, J = 4Hz), 7,42 (IH, s), 8,54 (IH, s), 9,63 (IH, d, J = = 8Hz), 12,66 (IH, s). 5o (2) 8,0 g izomeru syn kwasu 7-[2-(2-formamido- tiazolilo-4)-2-n-oktyloksyiminoacetyloamino]-3-ce- femokarboksylowego-4, 6,23 g stezonego kwasu sol¬ nego, 15 ml czterowodorofuranu i 120 ml metanolu traktuje sie w sposób opisany w przykladzie XXI 55 (2), otrzymujac 6,95 g izomeru syn kwasu 7-[2-{2- -aminotiazolilo-4)-2-n-oktyloiminoacetyloamino]-3- -cefemokarboksylowego-4. nujol IR v—^~: 3280, 3200, 3060, 1765, 1705, 1660, cm-1. 60 NMR 8 (DMSO—d6, ppm): 0,6—2,0 (15H, m), 3,62 (2H, szeroki s), 4,07 (2H, t, J = 6Hz), 5,12 (IH, d, J = 5Hz), 5,83 (IH, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6,48 (IH, sze¬ roki s), 6,72 (IH, s), 7,22 (2H, s), 9,53 (IH, d, J = 65 =9Kz). 15 20 25 30 35122 977 59 60 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3-cefemokarboksylowego-4 o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza grupe tiadiazolilowa lub grupe, tiazolilowa o wzorze 2, w którym R8 oznacza grupe aminowa, grupe, chlorowcoalkano- iloaminowa lub grupe alkanoiloaminowa, A ozna¬ cza grupe o wzorze 3, w którym R2 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, grupe karbcksyalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy lub grupe alkoksykarbonyloalkilowa za¬ wierajaca nizszy rodnik alkoksylowy i nizszy ro¬ dnik alkilowy, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alkoksylowy, R5 oznacza grupe karboksy¬ lowa, grupe alkanoiloksyalkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa lub grupe aryloalkoksykarbonylowa ewentualnie podstawio¬ na grupe nitrowa, a przerywana, linia oznacza wiazanie podwójne pierscienia 3-cefemowego, przy czym gdy R3 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub nizszy rodnik alkoksylowy, gdy R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to wówczas R4 oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, a gdy R4 oznacza atom chlorowca lub niz¬ szy rodnik alkoksylowy, to wówczas R2 ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem nizszego rodnika alkilowego, jak równiez farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R8, R4, R* i przery¬ wana linia maja wyzej podane znaczenie, albo zdolna do reakcji pochodna tego zwiazku majaca podstawiona grupe aminowa lub tez sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji z kwasem p wzorze 5, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, albo ze zdolna do reakcji pochodna tego kwasu zawierajaca grupe alkonoiloksyalkoksykarbony- lowa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa lub grupe aryloalkoksykarbonylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupe nitrowa lub tez z sola tego kwasu, po czym w powstalym zwiazku zawierajacym gru¬ pe chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoiloami- nowa ewentualnie usuwa sie grupe chlorowcoal- kanoilowa lub alkanoilowa zabezpieczajaca grupe aminowa i ewentualnie w powstalym zwiazku za¬ wierajacym jako podstawnik R* grupe alkanoilo¬ ksyalkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa lub grupe aryloalkoksykarbonylo¬ wa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa prze¬ prowadza sie ten podstawnik R6 w grupe karbo¬ ksylowa. 2. Sposób wytwarzania izomeru syn kwasu 7- -{2j<2-aminotioazolilo-4)-2-metoksyiminoaceta- mido]-3-cefamokarboksylowego-4 lub jego farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze kwas 7-amino-3-cefamokarboksylowy-4 lub je¬ go reaktywna pochodna o podstawionej grupie aminowej lub jego sól poddaje sie reakcji z izome¬ rem syn kwasu 2-(2-aminotiazoliIo-4)-2-metoksy- iminooctowego lub ze zdolna do reakcji pochodna tego kwasu zawierajaca grupe alkanoiloksyalkoksy¬ karbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitro¬ wa lub grupa aryloalkoksykarbonylowa ewentual¬ nie podstawiona grupa nitrowa lub tez z sola tego kwasu i ewentualnie usuwa sie grupy zabezpiecza¬ jace. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5 kwasu 3-cefemokarboksylowego-4 o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza grupe chlorowcoace- tylowa, A oznacza grupe metylenowa, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R4 ozna¬ cza atom wodoru lub atom chlorowca albo nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, R5 oznacza gru¬ pe karboksylowa, grupe all^anoiloksyalkoksykar- boksylowa ewentualnie podstawiona grup% nitro¬ wa lub grupe aryloalkoksykarbonylowa ewentu¬ alnie podstawiona grupa nitrowa, a przerywana linia oznacza podwójne wiazanie pierscienia 3-ce¬ femowego, przy czym gdy R8 oznacza atom wodo¬ ru, to wówczas R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub nizszy rodnik alkoksylowy, a gdy R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to wówczas R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, jak równiez far¬ makologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R8, R4, RB i przerywana linia maja wyzej podane znaczenie, albo zdolna do reakcji pochodna tego zwiazku majaca podstawiona grupe aminowa lub tez sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji z kwa¬ sem o wzorze 5, w którym R1 i A maja wyzej po¬ dane znaczenie, albo ze zdolna do reakcji pochod¬ na tego kwasu zawierajaca grupe alkanoiloksyal¬ koksykarbonylowa ewentualnie podstawiona gru¬ pa nitrowa lub grupe aryloalkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa lub tez z sole tego kwasu, po czym w powstalym zwiaz¬ ku zawierajacym jako podstawnik R5 grupe alka¬ noiloksyalkoksykarbonylowa ewentualnie podsta¬ wiona grupe nitrowa lub grupe aryloalkoksykar¬ bonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa przeprowadza sie ten podstawnik R6 w grupe kar¬ boksylowa. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3-cefemokarboksylowego-4 o. ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza grupe tiadiazolilowa lub grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aminowa, grupe chlorowcoalkano¬ iloaminowa lub grupe alkanoiloaminowa, A ozna¬ cza grupe o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik al- kenylowy^ grupe karboksyalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy lub grupe alkoksykarbony¬ loalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy i nizszy rodnik alkoksylowy, R8 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub grupe o wzo¬ rze —O—R7, w którym R7 oznacza atom ^wodoru, R5 oznacza grupe karboksylowa, grupe alkanoilo¬ ksyalkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa lub grupe aryloalkoksykarbonylo¬ wa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa, a przerywana linia oznacza podwójne wiazanie pier¬ scienia 3-cefemowego, przy czym gdy R8 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 oznacza atom wodo¬ ru lub grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oz¬ nacza atom wodoru, gdy R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to wówczas R4 oznacza nizszy rodnik al- 15 20 25 30 35 40 45 50 oc 122 977 f kilowy, a gdy R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenyIowy, grupe karboksyalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy lub grupe al- koksykarbonyloalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy i nizszy rodnik alkoksylowy, to wówczas 5 R4 oznacza grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza atom wodoru, jak równiez farmakologi¬ cznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R3, R4, R5 i przerywana linia maja wyzej podane zna- io czenie, albo zdolna do reakcji pochodna tego zwiazku poddaje sie reakcji z kwasem, o wzorze 5, w którym R1 i A maja wyzej podane znaczenie, albo ze zdolna do reacji pochodna tego kwasu za¬ wierajaca grupe alkanoiloksyalkoksykarbonylowa 15 ewentualnie podstawiona grupa nitrowa lub tez z sola tego kwasu, po czym w powstalym zwiazku zawierajacym grupe chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoiloaminowa lub, alkanoiloaminowa ewentualnie usuwa sie grupe chlorowcoalkanoilo- 2° wa zabezpieczajaca grupe aminowa i ewentualnie w powstalym zwiazku zawierajacym jako pod¬ stawnik R5 grupe alkanoiloksyalkoksykarbonylo¬ wa ewentualnie podstawiona grupe nitrowa lub grupa aryloalkoksykarbonylowa ewentualnie pod- 25 stawiona grupa nitrowa przeprowadza sie ten podstawnik R5 w grupe karboksylowa. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3-cefemokarboksylowego-4 o ogólnym wzo- 30 rze 1, w którym R1 oznacza grupe tiadiazolilowa lub grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aminowa, grupe trityloaminowa, grupe chlorowcoalkanoiloaminowa lub grupe alka¬ noiloaminowa, A oznacza grupe o wzorze 3, w któ- 35 rym R2 oznacza atom wodoru, rodnik cykloalkilo- wy, nizszy rodnik alkinylowy, nizszy rodnik alke- nylowy lub nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa .karboksylowa lub nizsza grupa alkoksykarbonylowa, R8 oznacza atom wodoru lub 40 nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo nizszy rodnik alkilowy lub grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R5 oznacza gru¬ pe karboksylowa, grupe alkanoiloksyalkoksykarbo- 45 nylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa lub grupe aryloalkoksykarbonylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupa nitrowa, a przerywana linia oznacza podwójne wiazanie pierscienia 3-cefemowego, przy czym gdy R8 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 50 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, gdy R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to wówczas R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, gdy R1 oznacza grupe tia- 55 diazolilowa lub grupe tiazolilowa, o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aminowa, chlorowcoalka¬ noiloaminowa lub alkanoiloaminowa, to wówczas R1 oznacza rodnik cykloalkilowy lub nizszy rodnik alkinylowy, a gdy R4 oznacza atom chlorowca lub 60 g^upe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza ni^zy, rodnik alkilowy, to wówczas R* ma wyzej polane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru i nizszego rodnika alkilowego, jak równiez soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 65 62 4, w którym R3, R4, R5 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenie, albo zdolna do reakcji pochodna tego zwiazku majaca podstawiona grupe aminowa lubi tez sól tego zwiazku, poddaje sie re¬ akcji z kwasem o wzorze 5, w którym R1 i A ma¬ ja wyzej podane znaczenie, albo ze zdolna do rea¬ kcji pochodna tego kwasu zawierajaca grupe al¬ kanoiloksyalkoksykarbonylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupa nitrowa lub grupe aryloalkoksy¬ karbonylowa ewentualnie podstawiona grupa ni¬ trowa lub tez z sola tego kwasu, po czym w po¬ wstalym zwiazku zawierajacym grupe trityloami¬ nowa, chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoilo¬ aminowa ewentualnie usuwa sie grupe tritylowa, chlorowcoalkanoilowa lub ^alkanoilowa zabezpie¬ czajaca grupe aminowa i ewentualnie w powsta¬ lym zwiazku zawierajacym jako podstawnik R5 grupe alkanoiloalkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa lub grupe aryloalko¬ ksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa przeprowadza sie taki podstawnik R5 w grupe karboksylowa. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3-cefemokarboksylowego-4 o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza grupe tiadiazolilowa, grupe chlorowcoacetylowa lub grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aminowa, trityloaminowa, chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoiloaminowa, A oznacza grupe metylenowa lub grupe o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alkinylowy, rodnik cykloalkilowy, nizszy rodnik chlorowcoalkilowy, grupe karboksy¬ alkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy, lub grupe alkoksykarabonyloalkilowa zawierajaca niz¬ szy rodnik alkoksylowy i nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, niz¬ szy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik alkoksylo¬ wy albo grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ro¬ dnik arenosulfonylowy, alkanosulfonylowy lub al- kanoliwy, R5 oznacza grupe karboksylowa, grupe alkanoiloksyalkoksykarbonylowa , ewentual¬ nie podstawiona grupa nitrowa lub grupa arylo¬ alkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa, a linia przerywana oznacza ewen¬ tualnie obecne wiazanie podwójne perscienia 3-ce- femowego, przy czym gdy R8 oznacza atom wodo¬ ru, to wówczas R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 ma wyzej podane znaczenie, gdy R8 oznacza nizszy sodnik alkilowy,, to wówczas R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, gdy R1 oznacza grupe tia¬ diazolilowa lub grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, to wów¬ czas A oznacza grupe o wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, gdy R1 oznacza gru¬ pe chlorowcoacetylowa, to wówczas linia przery¬ wana oznacza wiazanie podwójne pierscienia 3-ce- femowego i R4 oznacza atom wodoru, atom chlo¬ rowca, nizszy rodnik alkilowy lub grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, a gdy R4 oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze—O—R7, w którym R7 oznacza nizszy ro-63 122 977 64 dnik alkilowy, to wówczas R2 ma wyzej podane znaczenie za wyjatkiem atomu wodoru i nizszego rodnika alkilowego z wylaczeniem przypadku, w którym R1 oznacza grupe tiadiazolilowa lub gru¬ pe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aminowa, chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoiloaminowa, A oznacza grupe o wzorze 3, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, grupe karboksyalkilowa za¬ wierajaca nizszy rodnik alkilowy lub grupe alko- ksykarbonyloalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy ro¬ dnik alkilowy, R4 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca albo nizszy rodnik alkilowy lub nizszy ro¬ dnik alkoksylowy, R5 oznacza grupe karboksylo¬ wa, grupe alkanoiloksyalkoksykarbonylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupe nitrowa lub grupe ary- loalkoksykarbonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa, a przerywana linia oznacza wia¬ zanie podwójne pierscienia 3-cefemowego, przy czym gdy R3 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub nizszy rodnik alkoksylowy, gdy R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to wówczas R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a gdy R4 oznacza atom chlorowca lub nizszy % rodnik alkoksylowy, to wówczas R2 ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem nizszego ro¬ dnika alkilowego oraz z wylaczeniem przypadku, w którym R* oznacza grupe chlorowcoacetylowa, A oznacza grupe metylenowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkoksylowy, R5 oznacza grupe karboksylowa, grupe alkanoiloksyalkoksy¬ karbonylowa ewentualnie podstawiona grupe ni¬ trowa lub grupe aryloksykarbonylowa ewentual¬ nie podstawiona grupa nitrowa, a przerywana li¬ nia oznacza podwójne, wiazanie pierscienia 3-ce¬ femowego, przy czym gdy R3 oznacza atom wodo¬ ru, to wówczas R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub nizszy rodnik alkoksylowy, a gdy R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to wówczas R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a takze. z wyla¬ czeniem przypadku, w którym R1 oznacza grupe tiadiazolilowa lub grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym Re oznacza grupe aminowa, chlorowco¬ alkanoiloaminowa lub alkanoiloaminowa, A ozna¬ cza grupe o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik al¬ kenylowy, grupe karboksyalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkilowy lub grupe alkoksykarbony- loalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alkoksylowy i nizszy rodnik alkilowy, R3 oznacza atom wodo¬ ru lub nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy lub grupe o wzorze —O—R7, w którym RT oznacza atom wo¬ doru, R* oznacza grupe karboksylowa, grupe alka¬ noiloksyalkoksykarbonylowa ewentualnie podsta¬ wiona grupa nitrowa lub grupe aryloalkoksykar- bonylowa ewentualnie podstawiona grupe nitro¬ wa, a przerywana linia oznacza podwójne wiaza¬ nie pierscienia 3-cefemowego, przy czym gdy R3 oznacza atom wodoru, to wówczas R4 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza atom wodoru, gdy R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to wówczas R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, a gdy R2 oznacza nizszy 10 15 20 23 30 35 40 45 50 55 60 rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, grupe karboksyalkilowa zawierajaca nizszy rodnik alki¬ lowy lub grupe alkoksykarbonyloalkilowa zawie¬ rajaca nizszy rodnik alkoksylowy i nizszy rodnik alkilowy, to wówczas R4 oznacza grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza atom wodoru, oraz z wylaczeniem przypadku w którym R1 oznacza grupe tiadiazolilowa lub grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aminowa, grupe tri- tyloaminowa, grupe chlorowcoalkanoiloaminowa lub grupe alkanoiloaminowa, A pznacza grupe o wzorze 3,* w którym R* oznacza atom wodoru, rodnik cykloalkilowy, nizszy rodnik alkinyIowy, nizszy rodnik alkenylowy lub nizszy rodnik alki Iowy, ewentualnie podstawiona grupa karboksy¬ lowa lub nizsza grupa alkojcsykarbonylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca albo nizszy rodnik alkilowy lub grupe o wzorze —O—R7 ,w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R5 oznacza grupe kar- boksylpwa, grupe alkanoiloksyalkoksykarbonylo¬ wa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa lub grupe aryloalkoksykarbonylowa* ewentualnie pod¬ stawiona grupa nitrowa, a przerywana linia oznacza podwójne wiazanie pierscienia 3-cefe¬ mowego, przy czym gdy R3 oznacza atom wodoru, to wówczas* R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, gdy R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to wówczas R4 oznacza nizszy rodnik alkilowy, gdy R1 oznacza grupe tiadiazolilowa lub grupe tiazolilowa o wzorze 2, w którym R6 oznacza grupe aminowa, chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoiloaminowa to wówczas R2 oznacza rodnik cykloalkilowy lub nizszy rodnik alkinylowy, a gdy R4 oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze —O—R7, w którym R7 oznacza nizszy rodnik alkilowy, to wówczas R2 ma wyzej podane znaczenie za wyjatkiem inne niz atomu wodoru i nizszego rodnika alkilowego jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R3, R4, R5 i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, lub zdolna do rea¬ kcji pochodna tego zwiazku majaca podstawiona grupe aminowa lub sól tego zwiazku poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze 5, w którym R1 i A. maja wyzej podane znaczenie lub ze zdolna do reakcji pochodna tego kwasu zawierajaca grupe alkanoiloalkoksykarbonylowa ewentualnie podsta¬ wiona grupa nitrowa lub grupe aryloalkoksykar¬ bonylowa ewentualnie podstawiona grupa nitrowa lub tez z sola tego kwasu, po czym w powstalym zwiazku zawierajacym grupe trityloaminowa, chlorowcoalkanoiloaminowa lub alkanoiloaminowa ewentualnie usuwa sie grupe tritylowa, chlorow- coalkanoilowa lub alkanoilow^ zabezpieczajaca grupe aminowa i ewentualnie w powstalym zwiazku zawierajacym jako podstawnik R5 grupe alkanoiloksyalkoksykarbonylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupa nitrowa lub grupe aryloalkoksy¬ karbonylowa ewentualnie podstawiona grupa ni-, trowa przeprowadza sie taki podstawnik R5 w grupe karboksylowa.122 977 R'-A-C0NH^'SvR3 R5 Wzór1 n Ri-C-C0NH-rrSNrR3 [J cT^R4 0-R' R5 Wzór V Rb-A-CONHyYSyR3 Wzór 1" ^COmJ&% * 2 0-R2 N- lKWr z COOH N- i)i—n im—i R6Asf Rjjyh Wzór 2" -C- n 0-R2 Wzór 3 R6-^ = Wclr, Schemat i HM—l H2N1-rVR3 BzA-cooh R5 /KTO/- * Schemat 2 - R'-A-CONHT-rSvR3 0NfCR4 «* 0-R2 R5 5 ° J£ Schemat3 WT*r ia «-™^%- *«jtg: R5h (ftar /O COOH Schemat 4 Wzório X-CH2C0-C-C00Z OH ^ChiCO-C-COOZ ^ ¥ 2 0-FS c y a Ra-C-NH2 II S Rq-C-NH2 II Ra ^s-1 N OH Wzór 5c /122 977 cd schematu 5 H3CCO-C-COOZ Y-NHNH2 Ra-^ O Wzór 5h NNH-Y ^ 2 O-Ra Wzór 43 N—i-C-COOZ 0-R2Q Wzór 5i mer 14 H3C-C-C-COOZ SX2 Wzór 16 O-Ra Schemat 5 N—j-C-COCH 0-R2a Wzór 5j Ri-c- 11 N 5 0- lt'70/' -C00R6 R2a 5' R'-C-C0- N-O-R2 [SJ Vr<5r 6 ' 0 ^RQ-0H R5 JVz<3/* 7 R cd schematu 5 Ra 6 ijjhj-c-cooz ^ R 0-Ra torOr 5tf Nnr c-cooz h2n4sJ ^ wzór Se 0_R° ^ ReJfT^C°°H H2N^ei n-tc-cooh 0-Ra cc/ schematu S 5 2 AfzOr Jf 0-Rq Ra-ONH, Wzór 12 ZGK Oddz. 2, zam. 7262-83 — 85 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL