HU182650B - Process for producing new cepheme- and cephame derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új 7-szubsztituált-3-cefem-(vagy cefam)-4-karbonsav-származékok előállítására. E vegyületek egyes képviselői, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sói és gyógyászatilag alkalmazható bioprekurzorai mikrobaellenes hatással rendelkeznek, míg a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek fennmaradó része közbenső termékként alkalmazható mikrobaellenes hatású vegyületek előállításában. A találmány tárgya továbbá eljárás a mikrobaellenes hatással rendelkező új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek egyes képviselői számos Gram-negatív és Grampozitív kórokozó mikroorganizmussal szemben kiváló mikrobaellenes hatást fejtenek ki, ennek megfelelően a humán- és állatgyógyászatban a mikrobafertőzések megelőzésére és kezelésére használhatók fel.

A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez szerkezetileg közelálló származékokat ismertet a 2 556 736 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat. Ezek az ismert vegyületek a cefemvagy cefam-gyűrű 3-as helyzetéhez kapcsolódó szubsztituens jellegében térnek el a találmány szerint előállítható új vegyiiletektől. Noha az idézett közlemény a cefem- vagy cefam-gyűrű 3-as helyzetében halogénatomot, illetve rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmazó vegyületeket is megemlít az ott ismertetett eljárással előállítható származékok között, e vegyületek előállítására semmiféle példát nem közöl, és a 3-as helyzetben halogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmazó származékok fizikai állandóit és biológiai adatait sem ismerteti. Az utóbbi vegyületek tehát a 2 556 736 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsátási iratból nem ismerhetők meg.

A találmány szerinti eljárással előállítható cefem- és cefam-vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg — ahol

R¹ jelentése halogénacetil-csoport, tiadiazolil-csoport vagy valamely (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

A jelentése metilén-csoport vagy valamely (2) általános képletű csoport (amelyben R² hidrogénatomot, alkil-csoportot, halogénezett rövidszénláncú alkilcsoportot, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, cikloalkil-csoportot, rövidszénláncú alkenil-csoportot vagy rövidszénláncú alkinil-csoportot jelent),

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy valamely -O-R⁷ általános képletű csoport (amelyben R⁷ hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoportot jelent),

R⁵ jelentése karboxil-csoport vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport és a szaggatott vonal adott esetben meglevő kettős kötést jelöl, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R⁴ halogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent, R² csak hidrogénatomtól és rövidszénláncú alkil-csoporttól eltérő lehet, (ii) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vagy -O-R⁷ általános képletű csoport lehet (amelyben R⁷ jelentése a fenti), (iii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet, (iv) ha R¹ tiadiazolil-csoportot vagy (1) általános képletű tiazolil-csoportot jelent (amelyben R® jelentése a fenti), A csak (2) általános képletű csoport lehet (amelyben R² jelentése a fenti), és (v) ha R¹ halogénacetil-csoportot jelent, a szaggatott vonal gyűrűbe zárt kettős kötést képvisel, és ugyanakkor R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy olyan -O-R⁷ általános képletű csoport lehet, amelyben R⁷ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent.

Megjegyezzük, hogy az (I) általános képlettel jelölt vegyületek egy része mikrobaellenes hatással rendelkezik, míg e vegyületek további képviselői a mikrobaellenes hatóanyagok előállításában közbenső termékekként használhatók fel.

Az antimikrobás hatással rendelkező vegyületek az (I') általános képletnek felelnek meg — ahol Rá tiadiazolil-csoportot vagy (1) általános képletű tiazolil-esoportot jelent (amelyben R® jelentése a fenti), és R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál közöltekkel.

Az (I') általános képletű vegyületek előállításában közbenső termékként felhasználható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg — ahol Rj halogénacetil-csoportot jelent,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy —0—R⁷ általános képletű csoport (amelyben R⁷ rövidszénláncú alkilcsoportot jelent), és

R³, R⁵ és A jelentése a fenti.

Azok az (I’) általános képletű vegyületek, amelyekben Rá (1) általános képletű tiazolil-csoportot jelent és ez utóbbi képletben R® formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot képvisel, R⁴ jelentése —0—R⁷ általános képletű csoport (amelyben R⁷ hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagy fenilszulfonil-csoportot jelent) és/vagy R⁵ reakcióképes karboxil-származékot képvisel, a későbbiekben ismertetésre kerülő módon más, előnyösebb biológiai hatással rendelkező (I’) általános képletű vegyületekké alakíthatók át.

A legelőnyösebb biológiai hatással az (I·') általános képletű vegyületek rendelkeznek — amelyekben Rá tiadiazolil-csoportot vagy (3) képletű tiazolil-csoportot. jelent, míg R², R³ és R⁴ jelentése a fenti.

A (4) részképletű csoporton a (4a) általános képletű szin-izomereket és a (4b) általános képletű anti-izo3

-2182 650 mereket egyaránt értjük. A geometriai izomériára utaló „szín” és „anti” megjelölést minden egyes vegyület neve előtt külön feltüntetjük.

Megjegyezzük, hogy az (I') általános képletű vegyületek szin-izomerjei a megfelelő anti-izomereknél általában lényegesen nagyobb mikrobaellenes hatással rendelkeznek; ennek megfelelően a szín-izomerek az anti-izomereknél sokkal előnyösebben használhatók fel mikrobás fertőzések megelőzésére és kezelésére.

Miként ismert, az (1) általános képletű tiazolil-csoport (ahol R® jelentése a fenti) tautomer egyensúlyban áll az (5) általános képletű tiazolinil-csoporttal (ahol R®' imino-csoportot vagy acilimino-csoportot jelent). Figyelembe véve, hogy az (1) és (5) általános képletű csoportok a tautomer egyensúly értelmében együtt fordulnak elő, illetve egymásba szabadon átalakulhatnak, oltalmi igényünk az (5) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására is kiterjed. A tiazolil- és tiazolinil-csoportot tartalmazó vegyületeket az áttekinthetőség érdekében egységesen ,,tiazolil-vegvületek”-nek nevezzük, és a megfelelő csoportot egységesen az (1) általános képlettel jelöljük.

Ismert az is, hogy a (6) részképletű 3-hidroxi-3cefem-vegyületek enol-oxo tautomer egyensúlyban állnak a megfelelő, (7) részképletű 3-oxo-cefam-vegyületekkel. E vegyületek közül rendszerint az enol-származékok stabilabbak. A tautomer egyensúly figyelembevételével oltalmi igényünk a (7) részképletnek megfelelő 3-oxo-cefam-vegyületek előállítására is,kiterjed. A 3-hidroxi-3-cefem-vegyüIeteket és a megfelelő 3-oxo-cefam-vegyületeket a továbbiakban az áttekinthetőség érdekében egységesen „3-hidroxi-3-cefem-vegyületek”-nek nevezzük, és a megfelelő csoportot egységesen a (6) általános képlettel jelöljük.

Amennyiben egyebet nem közlünk, a „rövidszénláncú” megjelölésen 1—6 szénatomos csoportokat értünk.

R¹ tiadiazolil-csoportként 1,2,3-tiadiazolil-csoportokat (így l,2,3-tiadiazol-4-il- vagy l,2,3-tiadiazol-5-ilcsoportot), 1,3,4-tiadiazolil-csoportokat vagy 1,2,4tiadiazolil-csoportokat jelenthet. A tiadiazolil-csoport előnyösen valamely 1,2,3-tiadiazolil-csoport, különösen előnyösen, l,2,3-tiadiazol-4-il-csoport lehet.

Az R² helyén álló „alkil-csoport” 1—12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti]-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, hexil··, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil- vagy dodecil-csoport lehet. Különösen előnyösek a rövidszénláncú alkil-csoportok, amelyek célszerűen 1—4 szénatomot tartalmazhatnak.

Az R² helyén álló „alkenil-csoport” egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkenil-csoport (így vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, pentenil- vagy hexenil-csoport) lehet. Különösen előnyösnek bizonyultak a legföljebb 4 szénatomot tartalmazó alkenil-csoportok.

Az R² helyén álló „alkinil-csoport” egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkinil-csoport (így etinil-, propargil-, 1-propiniI-, 3-butiniI-, 2-butinil-, 44 pentinil-, 3-pentinil-, 2-pentinil-, 1-pentinil- vagy 5hexinil-csoport) lehet. Különösen előnyösnek kizonyultak a legföljebb 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportok.

Az R² helyén álló „cikloalkil-csoport” legföljebb 8 szénatomos csoport, előnyösen valamely kis szénatomszámú cikloalkil-csoport (így ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport) lehet. Kiemelkedően előnyös a ciklohexil-csoport.

Az R² helyén álló rövidszénláncú alkil-csoportokhoz adott esetben szubsztituensként egy vagy több halogénatom, karboxil-csoport vagy észterezett karboxil-csoport kapcsolódhat.

A „halogénatom” megjelölésen klór-, bróm-, jódés fluoratomot értünk. Az észterezett karboxil-csopotok például alkoxikarbonil-csoportok vagy hasonló csoportok lehetnek.

A halogén-alkil-csoportok előnyös képviselői a következők; klórmetil-, brómmetil-, jódmetil-, fluormetil-, triklórmetil-, trifluormetil-, 2-klór-etil-, 1,2-diklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 3-klór-propil-, 4-jód-butil-, 5-fluor-pentil- és 6-bróm-hexil-csoport.

A karboxi-alkil-csoportok előnyös képviselői közül az alábbiakat soroljuk fel: karboximetil-, 1-karboxietil-, 2-karboxi-etil-, 1-karboxi-propil-, 3-karboxipropil-, 4-karboxi-butil-, 5-karboxi-pentil-, 6-karboxihexil-, 1-karboxi-izopropil-, 1-etil-l-karboxi-etil- és

2-metil-2-karboxi-propil-esoport.

Az észterezett karboxi-alkil-csoportok előnyös képviselőiként említhetjük a következő csoportokat: rövidszénláncú alkoxikarbonil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportok (így metoxikarbonil-metil-, etoxikarbonilmetil-, propoxikarbonil-metil-, terc-butoxikarbonilmetil-, 2-etoxikarbonil-etiI-, 2-etoxikarbonil-propil-,

4-etoxikarbonil-butil-, 1-terc-butoxikarbonil-izopropil-, 1 -terc-butoxikarbonil-1-metil-propil-, 4-terc-butoxikarbonil-butil-, 5-terc-butoxikarbonil-pentil- és 6-terc-butoxikarbonil-hexil-csoport). Kiemelkedően előnyösnek bizonyultak a rövidszénláncú alkoxikarbonil-metil-csoportok.

R³, R⁴ és R⁷ rövidszénláncú alkil-csoportként az R² csoport meghatározásánál már felsorolt rövidszénláncú alkil-csoportokat jelentheti. E csoportok előnyösen 1—4 szénatomot tartalmaznak. Kiemelkedően előnyösek az R³, R⁴ illetve R⁷ helyén metil-csoportot tartalmazó vegyületek.

R⁴ halogénatomként klóratomot, brómatomot, jódatomot vagy fluoratomot, előnyösen klóratomot vagy brómatomot jelenthet.

R⁷ acil-csoportként rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoportot (így meziJ-, etán-szulfonil-, 1-metil-etánszulfonil-, propán-szulfonil- vagy bután-szulfonil-csoportot), aril-szulfonil-csoportot (így tozil- vagy benzol-szulfonil-csoportot) vagy hasonló csoportokat jelenthet.

Az R® helyén álló acilainino-csoport például a következő aeil-csoportokat tartalmazhatja: helyettesítetlen vagy helyettesített rövidszénláncú alkanoil-csoportok (így formil-, acetil-, klór-acetil- vagy trifluoracetil-csoport).

-3182 650

R⁵ karboxil-csoportot vagy észterezett karboxilcsoportot jelent.

Az észterek közül példaként a következőket említjük meg:

alkanoiloxi-alkilészterek (így pivaloiloximetil-, észter), helyettesítetlen vagy helyettesített aralkilészterek (így 4-nitro-benzil-, észter),

Az R⁸ helyén álló amino-csoportra, illetve az R⁵ helyén álló karboxil-csoportra a kémiai szintézis elősegítése, illetve a vegyület élettani vagy gyógyászati sajátságainak módosítása érdekében egyaránt vihetünk fel védőcsoportokat.

A kémiai szintézis elősegítése érdekében akkor viszünk fel a molekulára védőcsoportot, ha meg kívánjuk akadályozni a szabad amino- vagy karboxil-csoporttal esetlegesen végbemenő nem kívánt mellékreakciókat. A kémiai szintézis elősegítése érdekében felvitt védőcsoportokat kívánt esetben az adott reakció lezajlása után lehasíthatjuk a molekuláról.

A vegyület élettani vagy gyógyászati sajátságainak módosítása érdekében akkor viszünk fel a molekulára védőcsoportot, ha a szabad amino- és/vagy karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek egyes, biológiai szempontból jelentős tulajdonságait (például oldhatóságát, stabilitását, felszívódóképességét vagy toxicitását) kívánjuk ez úton kedvezőbbé tenni.

Az (I') általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói szokásos nem-toxikus sók lehetnek. A sók közül példaként a következőket soroljuk fel: szervetlen bázisokkal vagy savakkal képezett sók, például fémsók, így alkálifémsók (például nátriumvagy káliumsók) vagy alkáliföldfémsók (például kalciumsók vagy magnéziumsók), ammóniumsók, szervetlen savakkal képezett sók (például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, karbonátok vagy hidrogénkarbonátok), szerves bázisokkal vagy savakkal képezett sók, így aminsók (például trimetilaminsók, trietilaminsók, piridinsók, prokainsók, pikolinsók, diciklohexilaminsók, N.N'-dibenzil-etiléndiaminsók, N-metil-gliikaminsók, dietanolaminsók, trietanolaminsók, trisz/hidroximetil-amino/-metánsók, fenetil-benzilaminsók és hasonlók), szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képezett sók (például acetátok, maleátok, laktátok, tartarátok, mezilátok, benzol-szulfonátok vagy tozilátok), továbbá bázikus vagy savas aminosav-sók (például argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval, lizinnel, szerinnel vagy hasonlókkal képezett sók).

A gyógyszeriparban ismert és szokásos gyakorlat az, hogy a kedvezőtlen élettani vagy gyógyszerészeti sajátságokkal (például oldhatósággal, stabilitással vagy felszívódóképességgel) rendelkező, biológiailag aktív vegyületek az adott sajátság javítása érdekében származékaikká alakíthatók. Ezek a származékok az emberi szervezetbe jutva ismét visszaalakulnak az alapvegyületté, így az alapvegyületére jellemző biológiai hatást fejtik ki. A „gyógyászatilag alkalmazható bioprekurzor” megjelölésen a leírásban és az igénypont sorosat bán az (Γ) általános képletű vegyületek olyan módosított származékait, pontosabban hidrátjait értjük, amelyek a szervezetbe jutva visszaalakulnak az alapvegyületté. Ez a megjelölés továbbá az (I') általános képletű vegyületekből a recipiens szervezetben kialakult, mikrobaellenes hatással rendelkező származékokat is magában foglalja.

Az (I) általános képletű új vegyületeket az (A)— (K) reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel állíthatjuk elő. A feltüntetett képletekben

Rj jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik R² jelentésével,

Rj) jelentése halogénatom,

Rj jelentése rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport;

Rj) jelentése rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil(-rövidszénláncú) -alkoxi-karbonil-csoport);

R⁸ jelentése formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoport;

Ra jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagy fenilszulfonil-csoport; és

R¹, Rj, Rj, R², R³, R⁴ Rj, R⁵ és A jelentése a fenti. A következőkben az egyes módszereket részletesen ismertetjük.

A) módszer [(A) reakcióvázlat): N-acilezés

A (II) általános képletű 7-amino-3-cefem- (vagy cefam)-vegyületeket, e vegyületek amino-csoporton képezett reakcióképes származékait vagy a felsorolt vegyületek sóit (III) általános képletű karbonsavakkal, e vegyületek karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékaival vagy a felsorolt vegyületek sóival reagáltatjuk. A reakciót a β-laktám-kémiában általánosan ismert amidálási módszerekkel hajtjuk végre.Termékként (I) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben sók formájában.

A reagensként felhasznált (III) általános képletű vegyületek egy része ismert, míg mások újak. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó új származékok előállítását a későbbiekben részletesen ismertetjük.

A (II) általános képletű vegyületek amino-csoporton képezett reakcióképes származékai az amidálási reakciókban széles körben felhasznált származékok, például izocianáto-vegyületek, izotiocianáto-vegyületek, szilil-vegyületekkel (így trimetil-szilil-acetamiddal vagy bisz/trimetilszilil/-acetamiddal) képezett származékok, aldehidekkel (így acetaldehiddel, izopentaldehiddel, benzaldehiddel, szalicilaldehiddel, fenilacetaldehiddel, p-nitro-benzaldehiddel, m-klór-benzaldehiddel, p-klór-benzaldehiddel, hidroxinaftaldehiddel, furfurállal vagy tiofén-karbaldehiddel) képezett származékok, a felsorolt aldehideknek megfelelő hidrátokkal, acetálokkal, hemiacetálokkal vagy enolátokkal képezett származékok, ketonokkal (így acetonnal, metil-etil-ketonnal, metil-izobutil-ketonnal, acetilaceton5

-4182 650 nal, acetecetsav-etilészterrel vagy a megfelelő ketálokkal, hemiketálokkal vagy enolátokkal) képezett származékok, foszforvegyületekkel (így foszforoxikloriddal vagy foszforkloridokkal) vagy kénvegyületekkel (így tionilkloriddal) képezett származékok lehetnek.

A (II) általános képletű vegyületek sói például az (I) általános képletű vegyületek sóinál felsorolt reagensekkel képezett sók lehetnek.

A (III) általános képletű vegyületek karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékai például savhalogenidek, savanhidridek, aktivált savamidok, aktivált észterek vagy hasonló származékok lehetnek. Különösen előnyöseknek bizonyultak a következő származékok: savhalogenidek, így savkloridok és savbromidok, szimmetrikus savanhidridek, egyéb savakkal, például szubsztituált foszforsavakkal (így dialkilfoszforsavakkal, fenilfoszforsavval, difenilfoszforsavval, dibenzilfoszforsavval vagy halogénezett foszforsavakkal), dialkil-foszforsavakkal, kénessavval, tiokénsavval, kénsavval, alkil-szénsavakkal, alifás karbonsavakkal (így pivalinsavval, pentánkarbonsavval, izopentánkarbonsavval, 2-etil-vajsavval vagy triklórecetsavval) vagy aromás karbonsavakkal (így benzoesavval) képezett vegyes anhidridek, imidazollal, 4-szubsztituált-imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett aktivált amidok, és aktivált észterek (így cianometil-, metoximetil-, dimetilaminometil-, vinil-, propargil-, p-nitro-fenil-, 2,4dinitro-fenil-, triklórfenil-, pentaklórfenil-, mezilfenil-, fenilazofenil-, feniltio-, ρ-nitro-feniltio-, p-krezil-tio-, karboximetiltio-, piranil-, piridil-, piperidil- vagy 8kinolil-észterek, továbbá N-hidroxi-vegyületekkel, például Ν,Ν-dimetil-hidroxilaminnaI, l-hidroxi-2-(lH)piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-benztriazollal vagy l-hidroxo-6klór-benztriazollal képezett észterek).

A reakcióban felhasználandó reakcióképes származékokat a reagensek jellegétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően választjuk meg.

A reakciót rendszerint oldószeres közegben végezzük. Oldószerként olyan anyagokat használhatunk fel, amelyek nem fejtenek ki kedvezőtlen hatást a reakcióra. Ilyen anyagok például a következők: víz, aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, benzol, metilénklorid, etilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, N,Ndimetilformamid, piridin és a felsorolt oldószerek elegye'·

Ha a (III) általános képletű acilező reagenst szabad sav vagy só formájában használjuk fel, a reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Kondenzálószerként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: karbodiimid-vegyületek (így N,N’diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-morfolinoetil-karbodiimid, N-ciklohexil-N'-(4-dietilamino-ciklohexil)-karbodiimid, Ν,Ν’-dietil-karbodíimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid vagy N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil/-karbodiimid), bisz(imidazolid)-vegyületek (így Ν,Ν'-karbonil-bisz [2-metil-imidazol]), imin-vegyületek (így pentametilénketén-N-ciklohexilimin, difenil6 ketén-N-ciklohexilimin), olefinszerűen vagy acetilénszerűen telítetlen éterek (így etoxiacetilén vagy (3-klórvinil-etiléter), l-(4-klór-benzolszulfoniloxi)-6-klór-lHbenztriazol, N-etil-benzizoxazóliumsók, N-etil-5-IeniIizoxazólium-3'-szuJfonát, foszforvegyületek (így polifoszforsav, trialkilfoszfitok, etil-polifoszfát, izopropilpolifoszfát, foszforoxiklorid, foszfortriklorid, dietilklórfoszfit vagy ortofenilén-klórfoszfit), tionilklorid, oxalilklorid, vagy dimetilformamid és tionilklorid, foszforoxiklorid vagy foszgén reakciójával előállított Vilsmeier-reagens.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A (2) általános képletű csoportot jelent (a továbbiakban: ,, [I] általános képletű oximino-vegyületek”), az oldallánc geometriai szerkezetét tekintve (szín- és anti-izoméria) sztereospecifikus reakciókkal alakíthatók ki.

Abban az esetben például, ha a (II) általános képletű vegyületeket, e vegyületek amino-csoporton képezett reakcióképes származékait vagy a felsorolt vegyületek sóit olyan (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyekben A (2) általános képletű csoportot jelent (a továbbiakban: „(III) általános képletű oximino-vegyületek”), és a reakciót kondenzálószer (például foszforpentaklorid vagy tionilklorid) jelenlétében hajtjuk végre, főtermékként az (I) általános képletű oximino-vegyületek anti-izomerje képződik, és a megfelelő szín-izomer még akkor is csak igen csekély mennyiségben különíthető el, ha a (III) általános képletű oximino-vegyületek szin-izomerjeiből indultunk ki. E jelenség oka feltehetőleg az, hogy a reakció során — például a (III) általános képletű oximino-vegyület aktiválási lépésében — a kevésbé stabil szin-izomer a stabilabb anti-izomerré alakul.

Abban az esetben tehát, ha az (I) általános képletű oximino-vegyületek szin-izomerjeit szelektíven és nagy hozammal kívánjuk előállítani, előnyösen a megfelelő (III) általános képletű oximino-vegyületek szin-izomerjeiből indulunk ki, és a reakciót speciális körülmények között hajtjuk végre. Tapasztalataink szerint igen jó eredményeket érhetünk el, akkor ha például a (III) általános képletű oximino-vegyületek szinizomerjeit Vilsmeier-reagens jelenlétében, közel semleges közegben reagáltatjuk a megfelelő cefam- vagy cefem-vegyületekkel.

A fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek egy részét a következőkben ismertetésre kerülő műveletekben kiindulási anyagokként alkalmazhatjuk.

B) módszer [(B) reakcióvázlat]: C-nitrozálás

A (IV) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit nitrozáló reagensekkel kezeljük. Termékként (Ib) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit kapjuk.

A kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű 3-cefem-vegyületeknek felelnek meg, amelyekben R¹ halogénacetil-csoportot, R⁴ hidrogénatomot, halogén-5182 650 atomot, rövidszénláncú alkil-csoportot vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot, A pedig metilén-csoportot jelent. E vegyületek a korábban ismertetett A) módszerrel állíthatók elő, előnyösen úgy, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket diketénnel és egy halogénnel (például klórral vagy brómmal) reagáltatjuk. Az így kapott (IV) általános képletű vegyületeket elkülönítés és/vagy tisztítás nélkül is felhasználhatjuk az (Ib) általános képletű vegyületek előállításához.

Nitrozálószerként például salétromossavat vagy salétromossav-származékokat, így nitrozil-halogenideket (például nitrozilkloridot vagy nitrozilbromidot), alkálifém-nitriteket (például nátrium- vagy káliumnitritet) vagy alkilnitriteket (például butil- vagy pentilnitritet) használhatunk fel.

Ha nitrozálószerként salétromossav-sókat használunk fel, a reakciót előnyösen sav (például valamely szervetlen vagy szerves sav, így sósav, kénsav, hangyasav vagy ecetsav) jelenlétében hajtjuk végre. Abban az esetben, ha nitrozálószerként salétromossavésztereket alkalmazunk, a reakciót előnyösen erős bázis (például alkálifém-alkoxid) jelenlétében végezzük.

A reakciót előnyösen olyan oldószer jelenlétében hajtjuk végre, amely a reakció szempontjából nem fejt ki kedvezőtlen hatást. Oldószerként például vizet, ecetsavat, benzolt, metanolt, etanolt vagy tetrahidrofuránt alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót előnyösen hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

A fenti eljárással kapott (Ib) általános képletű vegyületeket és azok sóit a következőkben ismertetésre kerülő C) és D) eljárásváltozatban kiindulási anyagokként alkalmazhatjuk.

C) módszer [(C) reakeióvázlat]: éterképzés

Az (V) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit éterképző reagenssel reagáltatjuk. Termékként (Ic) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában.

A kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekinthetők, amelyekben A) N-hidroxiiminometilén-csoportot jelent. E vegyületek az A) vagy D) módszerrel állíthatók elő.

Éterképző reagensként például hagyományos alkilezőszereket, így dialkil-szulfátokat (például dimetilszulfátot vagy dietilszulfátot), diazoalkánokat (például diazometánt vagy diazoetánt), alkilhalogenideket (például metiljodidot, etiljodidot vagy etilbromidot), alkilszulfonátokat (például metiltozilátot) vagy hasonló anyagokat, illetve a megfelelő alkenilező, alkinilező vagy cikloalkilező reagenseket használhatjuk fel. E vegyületekben az alifás szénhidrogén-csoporthoz adott esetben halogén-, karboxil- vagy észterezett karboxil-szubsztituens kapcsolódhat. A szubsztituálatlan vagy szubsztituált, utóbbi típusba tartozó reagensek közül példaként a következőket említjük meg: alkenilhalogenidek (így alliljodid), alkinilhalogenidek (így propargilbromid), cikloalkilhalogenidek (így ciklohexilbromid) és rövidszénláncú alkoxikarbonil-alkilhalogenidek (így etoxikarbonil-metiljodid).

Ha éterképző reagensként diazoalkánokat használunk fel, a reakciót rendszerint oldószerben, így dietiléterben, dioxánban vagy más, a reakció szempontjából közömbös folyadékban, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

Ha egyéb éterező reagenseket használunk fel, a reakciót rendszerint oldószer (például víz, aceton, etanol, dietiléter, dimetilformamid vagy más, a reakció szempontjából közömbös folyadék) jelenlétében, hűtés vagy melegítés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyhez előnyösen bázist, például valamely, az E) módszernél felsorolásra kerülő szervetlen vagy szerves bázist adunk.

A termékként kapott (Ic) általános képletű vegyületek egy része mikrobaellenes hatóanyagként használható fel. E vegyületek más képviselői — elsősorban az R¹ helyén halogénacetil-csoportot tartalmazó származékok — a D) módszer szerinti eljárásban kiindulási anyagokként használhatók fel.

A fent ismertetett eljárás az R¹ helyén halogénacetilcsoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületek előállításának egyik lehetséges módja. Ez az eljárás különösen előnyösen alkalmazható olyan (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R¹ halogénacetil-csoportot, R² pedig helyettesített vagy helyettesítetlen rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinil-csoportot (célszerűen rövidszénláncú alkil-csoportot) jelent.

D) módszer [(D) reakció vázlat]: tiazol-gyűrű kialakítása

A (VI) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit (VII) általános képletű tiokarbamid-származékokkal reagáltatjuk. Termékként (Id) általános képietű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában.

A (VI) általános képletű kiindulási anyagok olyan (I) általános képletű 3-cefem-vegyületekenek tekinthetők, amelyekben R¹ halogénacetil-csoportot jelent, R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy —OR⁷ általános képletű csoport (amelyben R⁷ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent), és A) (2) általános képletű csoportot jelent (amelyben R² jelentése a fenti). Ezeket a vegyületeket az A), B) és/vagy C) módszerrel állíthatjuk elő.

A reakciót rendszerint a szintézis szempontjából közömbös oldószerben, így vízben, alkoholokban (például metanolban vagy etanolban), benzolban, dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre.

Ez az eljárás az (Id) általános képletű hatóanyagok előállításának egyik lehetséges és rendkívül előnyös módja. Az eljárás különösen előnyösen alkalmazható az R² helyén hidrogénatomot és R^e helyén aminocsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületek előállítására (ebben az esetben (IV) általános képletű , 7

-6182 650 vegyületekből indulunk ki éa a B) módszernél ismertetett eljárást is végrehajtjuk), vagy az R² helyén rövidszénláncú alkil-csoportot és R^e helyén aminocsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületek előállítására (ebben az esetben (IV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, és a B) és C) módszernél ismertetett műveleteket is végrehajtjuk).

E) módszer [(E) reakció vázlat]:

az amino-csoport védőcsoprtjának lehasítása

A (VIII) általános képletű vegyületek vagy sóik R^e csoportjában levő védőcsoportot lehasítjuk. Termékként (le) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában.

A (VIII) általános képletű kiindulási anyagok olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekinthetők, amelyekben R¹ valamely (8) általános képletű tiazolilcsoportot jelent (ahol R® jelentése védett aminocsoport), előnyösen acilamino-csoport míg A (2) általános képletű csoportot jelent (ahol R² jelentése a fenti). Ezeket a vegyületeket például az A) módszernél ismerttettek szerint állíthatjuk elő.

Az amino-csoporthoz kapcsolódó védőcsoportot ismert módon, például hidrolízissel vagy redukcióval hasíthatjuk le. A védőcsoport lehasításának módját a védőcsoport jellegének megfelelően választjuk meg.

A hidrolízist például sav, bázis, hidrazin vagy hasonló hidrolizálószer jelenlétében hajthatjuk végre.

A védőcsoportok lehasításához hidrolizálószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk savakat. Ezzel a módszerrel például acil-csoportokat (így szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövidszénláncú alkanoil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan rövidszénláncú alkoxikarbonil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan ar-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil- vagy kis szénatomszámú cikloalkoxikarbonil-csoportokat), szubsztituált feníltio-csoportokat, szubsztituált alkilidéncsoportokat, szubsztituált aralkilidén-csoportokat, szubsztituált cikloalkilidén-csoportokat vagy hasonló, az amino-védőcsoportok meghatározásánál felsorolt csoportokat hasíthatunk le.

A savas hidrolízishez savként például szervetlen vagy szerves savakat (így hangyasavat, trifluorecetsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat vagy sósavat) kationcserélő gyantákat vagy hasonló anyagokat használhatunk fel. Előnyösen olyan savakat használunk fel, amelyek szokásos módszerekkel (például semlegesítéssel vagy csökkentett nyomáson végzett desztillációval) könnyen eltávolíthatók a reakcióelegyből. E tekintetben előnyösnek bizonyult például a sósav, hangyasav és trifluorecetsav. A hidrolízishez felhasználandó savat a kiindulási anyag és a végtermék, valamint a lehasítandó csoport jellegének megfelelően választjuk meg. A savas hidrolízist oldószeres vagy oldószermentes elegyben egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként a reakció szempontjából közömbös anyagokat, például szokásos szerves oldószereket, vizet vagy ezek elegyeit használhatjuk ftel. Ha a hid8 rolízist trifluorecetsavval végezzük, a reakciót anizol beadagolásával gyorsíthatjuk.

A lúgos hidrolízist elsősorban az acil-csoportok (például halogénalkanoil-csoportok, így trifluoracetil-csoport) lehasítására használhatjuk fel. Bázisként például a következő anyagokat használhatjuk fel: szervetlen bázisok, például alkálifém-hidroxidok (így nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid), alkáliföldfém-hidroxidok (így magnéziumhidroxid vagy kalciumhidroxid), alkálifém-karbonátok (így nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát), alkáliföldfém-karbonátok (így magnéziumkarbonát vagy kalciumkarbonát), alkálifém-hidrogénkarbonátok (így nátriumhidrogénkarbonát vagy kálium-hidrogénkarbonát), alkáliföldfém-foszfátok (így magnéziumfoszfát vagy kalciumfoszfát), alkálifém-hidrogénfoszfátok (így dinátrium-hidrogénfoszfát vagy dikálium-hidrogénfoszfátok) vagy hasonló vegyületek, továbbá szerves bázisok, például alkálifém-acetátok (így nátriumacetát vagy káliumacetát), trialkilaminok (így trimetilamin vagy trietilamin), pikolin, N-metil-pirrolidin, N-metil-morfolin, 1,5-diaza-biciklo[4,3,0]-5-nonén, l,4-diaza-biciklo[2,2,2]-oktán, 1,5diaza-biciklo[5,4,0]-7-undecén, anioncserélő gyanták és hasonló anyagok. A lúgos hidrolízist rendszerint vízben, szerves oldószerben vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre.

Hidrazinos hidrolízissel elsősorban a kétértékű acilcsoportokat (például szukcinil- vagy ftaloil-csoportot) távolíthatjuk el.

A redukcióval lehasítható védőcsoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: acil-csoportok, például halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoportok (így triklór-etoxikarbonil-csoport), szubsztituált vagy szubsztituálatlan ar-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoportok (így benziloxikarbonil- vagy p-nitro-benziloxikarbonil-csoport), 2-piridil-metoxikarbonil-csoport, aralkil-csoportok (így benzil-, benzhidril- vagy tritil-csoport) vagy hasonló csoportok. A redukciót például alkálifém-bórhidrídekkel (így nátrium-bórhidriddel) vagy katalitikus hidrogénezéssel hajthatjuk végre.

Egyes védőcsoportokat, például a 8-kinoliloxikarbonil- és a halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoportokat nehézfémmel (például rézzel vagy cinkkel) végzett kezeléssel is lehasíthatunk.

A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező. Az alkalmazandó hőmérsékletet a kiindulási anyag, a végtermék és a lehasítandó csoport jellegének és a védőcsoport eltávolítására alkalmazott módszernek megfelelően választjuk meg. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között (hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben) hajtjuk végre.

Az R⁵ helyén álló karboxil-csoportra felvitt védőcsoportot egyes esetekben az amino-védőcsoport lehasításával együtt távolíthatjuk el, más esetekben pedig e csoportot utókezeléssel hasítjuk le. Oltalmiigényünk mindkét élj árás változatra kiterjed.

Ezzel az eljárásváltozattal rendszerint az (I') általános képletű vegyületek biológiailag hatásosabb (azaz

-7182 650 a tiazolil-gyűrűben szabad amino-esoportot tartalmazó) képviselőit állítjuk elő.

F) módszer [(F) reakció vázlat]:

3-hidroxi-cefam-vegyületek előállítása redukció útján

A (IX) általános képletű vegyületek vagy sóik redukálásával (If) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit állítjuk elő.

A (IX) általános képletű kiindulási anyagok olyan (I) általános képletű 3-cefem-vegyületeknek tekinthetők, amelyekben R¹ tiadiazolil-csoportot vagy (1) általános képletű tiazolilcsoportot jelent (ahol R⁶ jelentése a fenti), R³ jelentése hidrogénatom, R⁴ —OR⁷ általános képletű csoportot jelent (ahol R⁷ jelentése hidrogénatom), és A (2) általános képletű csoportot jelent (ahol R² jelentése a fenti). Ezeket a vegyületeket például az A) módszernél közöltek szerint állíthatjuk elő.

A redukciót a ketokarbonil-vegyiiletek hidroximetilén-származékokká alakításának ismert módszereivel hajthatjuk végre. Redukálószerként előnyösen alkálifém-bórhidridet (így nátrium-bórhidridet), sav (például sósav, kénsav, hangyasav vagy ecetsav) jelenlétében fémet (például cinket, vasat vagy rezet), vagy katalizátor (például palládium/csontszén rendszer, palládiumszivacs, Raney-nikkel, platina vagy platinakorom) jelenlétében hidrogént használhatunk fel.

A reakciót rendszerint közömbös oldószerben, például vízben, valamely alkoholban (így metanolban vagy etanolban), dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakciót hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt hőmérsékleten egyaránt végrehajthatjuk.

A redukció során képződő (If) általános képletű vegyületek mikrobaellenes hatással rendelkeznek; e vegyületek azonban kiindulási anyagokként is felhasználhatók nagyobb aktivitású származékok előállításában. Előnyösen járunk el például akkor ha az (If) általános képletű vegyületeket a G) és H) módszernél közöltek szerint biológiailag aktívabb (Ih) általános képletű 3-eefem-vegyületekké alakítjuk.

G) módszer [(G) reakció vázlat]: O-acilezés

Az (If) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit (X) általános képletű vegyületekkel vagy e vegyületek sóival vagy reakcióképes származékaival reagáltatjuk. Termékként (lg) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában.

A (X) általános képletű vegyületekben levő R⁷ acil-csoport például az R⁷ aeil-csoport meghatározásánál felsorolt csoportokat jelentheti.

A (X) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai például a megfelelő savhalogenidek, savanhidridek, savazidok, aktív észterek, aktív savamidok és egyéb hasonló származékok lehetnek. A reakció16 képes származékok meghatározásával kapcsolatban a (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékainak meghatározásánál közöltekre utalunk. Előnyösnek bizonyultak a következő reakeióképes származékok: acilhalogenidek, például rövidszénláncú alkanoilhalogenidek (így acetilk.lorid), aroilhalogenidek (így benzoilklorid), rövidszénláncú alkánszulfonilhalogenidek (így mezilklorid, mezilbromid vagy etánszulfonilklorid), arilszulfonilhalogenidek (így tozilklorid), acilazidok, például rövidszénláncú alkánszulfonilazidok (így mezilazid), arénszulfonilazidok (így tozilazid) és hasonló vegyületek. Kiemelkedően előnyösen a rövidszénláncú alkánszulfonilhalogenidek és az arilszulfonilhalogenidek.

A reakciót rendszerint az eljárás szempontjából közömbös oldószerben, így dimetilformamidban, kloroformban vagy metilénkloridban, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt hőmérsékleten hajtjuk végre.

Ha acilezőszerként acilhalogenideket használunk fel, a reakciót rendszerint bázis jelenlétében végezzük. Bázisként például az E) módszernél felsorolt anyagokat használhatjuk fel.

Az ismertetett eljárással kapott (lg) általános képletű vegyületeket a H) módszernél közöltek szerint alakíthatjuk át az igen előnyös biológiai hatással rendelkező (Ih) általános képletű 3-cefem-vegyületekké.

H) módszer f(H) reakció vázlat):

3-cefem-váz kialakítása

Az (lg) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit bázissal kezeljük. Termékként (Ih) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában.

Ez az eljárás a zárólépése annak a műveletsorozatnak, amellyel a (IX) általános képletű 3-hidrox i-cefem-vegyületekből fokozott biológiai aktivitással rendelkező, (Ih) általános képletű 3-cefem-vegyületeket állítunk elő.

Bázisként előnyösen szervetlen bázisokat, például fémhidroxidokat (így nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot), fémkarbonátokat (így nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot vagy magnézium-karbonátot), fémhidrogénkarbonátokat (így nátrium-hidrogénkarbonátot vagy kálium-hidrogénkarbonátot), továbbá szerves bázisokat, például tercier aminokat (így trimetilamint, trietilamint vagy piridint) vagy alkálifémalkoxidokat (így nátrium-metoxidot vagy nátriumetoxidot) használhatunk fel.

A reakciót rendszerint az eljárás szempontjából közömbös oldószerben, így alkoholokban, dimetilformamidban, kloroformban vagy metilénkloridban, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt hőmérsékleten hajtjuk végre.

-8182 650

I) módszer [(I) reakeióvázlat): halogénezés

A (XI) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit halogénezzük. Termékként (Ii) általános képletű vegyületeket kapunk adott esetben só formájában.

A (XI) általános képletű kiindulási anyagok olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyekben R¹ tiadiazolil-csoportot vagy (1) általános képletű tiazolil-csoportot jelent (ahol R® jelentése a fenti), R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ —OR⁷ általános képletű csoportot jelent (ahol R⁷ jelentése hidrogénatom) és A (2) általános képletű csoportot képvisel (ahol R² jelentése a fenti). Ezek a vegyületek a korábban ismertetett élj árás változatokkal állíthatók elő.

Halogénezőszerként ismert halogéntartalmú vegyületeket, például foszforhalogenideket (így foszfortrikloridot, foszforpentakloridot, foszfortribromidot, foszforpentabromidot vagy foszforilkloridot), tionilkloridot és hasonló anyagokat alkalmazhatunk.

A reakciót rendszerint az eljárás szempontjából közömbös oldószerben, így kloroformban, metilénkloridban vagy dimetilformarnidban, célszerűen hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt hőmérsékleten hajtjuk végre.

J) módszer [(J) reakeióvázlat]: észterezés

A (XII) általános képletű szabad karboxil-vegyületeket vagy azok sóit észterezzük. Termékként (Ij) általános képletű észter-vegyületeket kapunk adott esetben só formájában. Az észterezést a kiindulási anyag kémiai, élettani és/vagy gyógyszerészeti sajátságainak előnyösebbé tétele érdekében hajtjuk végre.

A (XII) általános képletű kiindulási anyagok olyan (I) általános képletű vegyületeknek tekinthetők, amelyekben R⁵ szabad karboxil-csoportot jelent.

Az észterezést úgy hajtjuk végre, hogy a (XII) általános képletű szabad karboxil-vegyületeket, azok karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékait vagy a felsorolt vegyületek sóit észterező reagensekkel reagáltatjuk.

A (XII) általános képletű vegyületek karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékai közül előnyösek a (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékainak felsorolásánál megadott típusú anyagok.

Észterező reagensként hidroxil-vegyületeket vagy azokkal egyenértékű reakcióképes származékokat használhatunk fel.

A hidroxil-vegyületek például helyettesítetlen vagy helyettesített alkoholok, így alkanolok, aralkanolok, fenolok vagy hasonló vegyületek lehetnek. E vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel: alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkanolok (így acetoximetanol, propioniloximetanol, butiriloximetanol, pentanoiloximetanol, hexanoiloximetanol, acetoxietanol, propioniloxietanol, butiriloxietanol, pentanoiloxietanol, hexanoiloxietanol, acetoxipropanol, propioniloxipropanol, hexanoiloxipropanol, hexanoiloxihexanol 10 és palmitoiloximetanol), halogénezett rövidszénláncú alkanolok (így mono-, di- vagy triklóretanol), kis szénatomszámú cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkanolok (így 1-ciklopropil-etanol), szubsztituált ar-(rövidszénláncú)-alkanolok (így 4-nitro-benzilalkohol, 4-klór-benzilalkohol, 4-metoxi-benzilalkohol, 3,5-di-terc-butil-4hidroxi-benzilalkohol, bisz(metoxifenil)-metanol és hasonló vegyületek), szubsztituált fenolok (így 4-metoxifenol) és a megfelelő helyettesítetlen alkoholok.

A hídroxil-vegyületekkel egyenértékű reakcióképes származékok például a megfelelő halogenidek, alkánszulfonátok, fenilszulfonátok, sók, diazoalkánok, diazoaralkánok és hasonló vegyületek lehetnek.

A halogenidek közül előnyösnek bizonyultak a kloridok, bromidok és jodidok.

Az alkán- vagy fenilszulfonátok előnyös képviselői a megfelelő metánszulfonátok, etánszulfonátok, benzolszulfonátok és tozilátok.

A hidroxil-vegyületek sói közül előnyösnek bizonyultak a megfelelő alkálifémsók, így lítium-, nátrium- és káliumsók.

A diazoalkán- és diazoralkán-vegyületek közül előnyös származékokként említhetjük a diazometánt, diazoetánt, diazopropánt és difenil-diazometánt.

A reakciót adott esetben az eljárás szempontjából közömbös oldószerben, például N,N-dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy hasonló folyadékban hajtjuk végre, azonban oldószermentes közegben is dolgozhatunk. A reakciót hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként adott esetben magukat a folyékony hidroxil-vegyületeket is felhasználhatjuk.

A reakciót előnyösen az E) módszernél felsorolt szervetlen vagy szerves bázisok jelenlétében végezzük.

Amennyiben (Ij) általános képletű helyettesített vagy helyettesítetlen arilésztereket (elsősorban fenilésztereket) kívánunk előállítani, úgy járhatunk el, hogy (a) a (XII) általános képletű vegyületeket vagy azok sóit az A) módszernél felsorolt kondenzálószerek jelenlétében fenollal vagy egy fenol-sóval reagáltatjuk, vagy (b) a (XII) általános képletű vegyületek reakcióképes származékait (előnyösen a megfelelő vegyes anhidrideket) bázis jelenlétében fenollal vagy egy fenolsóval reagáltatjuk.

Ha a reakcióban olyan (XII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben A) (2) általános képletű csoportot jelent, és e csoportban R² karboxilszubsztituenst hordozó alifás szénhidrogén-csoportot képvisel, a felhasznált reagenstől és a reakciókörülményektől függően adott esetben ez az utóbbi karboxilcsoport is észtereződhet. Oltalmi igényünk erre az eljárásváltozatra is kiterjed.

Amennyiben az eljárás során az (Ij) általános képletű vegyületekkel analóg 2-cefem-származékok képződnek, e vegyületeket oxidációval, és a képződő

S-oxid-származék redukciójával ismert módon a megfelelő 3-cefem-származékokká alakíthatjuk. Oltalmi igényünk erre a módszerre is kiterjed.

-9182 650

K) módszer [(Κ) reakcióvázlat]:

karboxil-csoport kialakítása

Ezzel az eljárással (Ik) általános képletű szabad karboxil-vegyületeket vagy azok sóit állítjuk elő. Különösen előnyösen állíthatunk elő olyan (Ik) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ tiadiazolilcsoportot vagy (1) általános képletű tiazolil-csoportot jelent (ahol R® jelentése a fenti), míg A (2) általános képletű csoportot képvisel (ahol R² jelentése a fenti). Ezek a szabad karboxil-vegyületek a megfelelő, (XIII) általános képletű karboxil-származékoknál rendszerint nagyobb mikrobaellenes hatással rendelkeznek.

Az eljárás során a (XIII) általános képletű karboxilszármazékokban szabad karboxil-csoportokat alakítunk ki. Kiindulási anyagokként igen előnyösen használhatunk fel olyan (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R^ észterezett karboxil-csoportot jelent:

A szabad karboxil-csoportot szokásos módszerekkel, például hidrolízissel, redukcióval vagy hasonló módon alakíthatjuk ki.

A szabad karboxil-csoport hidrolitikus kialakítása során hidrolizálószerként például savat, bázist, enzimet vagy enzimkészítményt használhatunk fel.

Savas vagy lúgos hidrolizálószerekként például az E. módszernél felsorolt anyagokat használhatjuk fel. A savas vagy lúgos hidrolízist az E. módszernél ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.

A hidrolitikus műveletekhez enzimként észterázokat és megfelelő észteráz-hatással rendelkező észteráz-készítményeket használhatunk fel. Az észterázokat nyers és tisztított állapotban egyaránt alkalmazhatjuk. Észteráz-forrásként például mikroorganizmusok tenyésztésével kapott fermentleveket, feldolgozott mikrobiológiai anyagokat, állati vagy növényi szövetpreparátumokat (előnyösen fermentleveket vagy feldolgozott mikrobiológiai anyagokat) használhatunk fel.

Ismeretes, hogy számos mikroorganizmus rendelkezik észteráz-aktivitással. Ezek a mikroorganizmusok például ismert módszerekkel különíthetők el talajmintákból vagy egyéb forrásokból, vagy közismert mikroorganizmus-törzsgyűjteményekben állnak a köz rendelkezésére. A mikroorganizmus-törzsgyűjteménvek közül példaként a következőket soroljuk fel: ATCC (American Type Culture Collection, Maryland, Amerikai Egyesült Államok), IÁM (Institute of Applied Microbiology, University of Tokyo, Japán), IFO (Institute fór Fermentation, Osaka, Japán), III) (The Institute fór Infectious Diseases, University of Tokyo, Japán), CBS (Centraalbureau voor Schimmelcultures, Beám, Hollandia), FERM (Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Chiba, Japán) és NRRL (Northern Utilization Research and Development Division, U.S. Department of Agriculture, Illinois, Amerikai Egyesült Államok).

Az észteráz-akti vitással rendelkező mikroorganizmusok közül példaként a Bacillus, Corynebacterium, Micrococeus, Flavobacterium, Salmonella, Staphvlo²⁰ coccus, Vibrio, Microbacterium, Escherichia, Arthrobacter, Azotobacter, Alcaligenes, Rhizobium, Brevibacterium, Kluyvera, Proteus, Sarcina, Pseudomonas, Xanthomonas, Protaminobacter és Comamonus nemzetségbe tartozó törzseket említjük meg. E mikroorganizmus-törzsek közül példaként a következőket soroljuk fel: Bacillus subtilis IÁM—1069, IÁM—1107 és IÁM—1214, Bacillus sphaericus IÁM—1286, Corynebacterium equi IÁM—1308, Micrococeus variáns IÁM—1314, Flavobacterium rigeus IÁM—1238, Salmonella typhimurium IÁM—1406, Staphylococeus epidermis IÁM—1296, Microbacterium flavum IÁM— 1642, Alcaligenes faecalis ATCC—8750, Arthrobaeter simplex ATCC—6946, Azotobacter vinelandii IÁM— 1078, Escherichia coli IÁM—1101, Rhizobium japonicum IÁM—0001, Vibrio metchnikovii IÁM—1039, Brevibacterium helvolum IÁM—1637, Protaminobacter alboflavum IÁM—1040, Comamonas terrigena IFO-12685, Sarcina lutea IÁM—1099, Pseudomonas schuylkilliensis IÁM—1055 és Xanthomonas trifolii ATCC—12287.

Az enzimes hidrolízishez az észterázt előnyösen észteráz-aktivitással rendelkező mikroorganizmusok tenyésztésével kapott fermentlé vagy feldolgozott fermentlé formájában használjuk fel.

A mikroorganizmusokat hagyományos módon tenyészthetjük. Tenyésztési közegekként asszimilálható szén- és nitrogénforrást, továbbá szervetlen sókat tartalmazó táptalajokat használhatunk fel. Szénforrásként előnyösen például glükózt, szacharózt, laktózt, cukrokat, glicerint és keményítőt, nitrogénforrásként pedig előnyösen húskivonatot, peptont, gluténlisztet, kukoricalisztet, gyapotmaglisztet, szójalisztet, kukoricalekvárt, élesztőkivonatot, kazein-hidrolizátumpt vagy aminosavakat, továbbá szervetlen vagy szerves nitrogénforrásokat, így ammóniumsókat (például ammóniumszulfátot, ammóniumnitrátot vagy ammóniumfoszfátot) vagy nátriumnitrátot használhatunk fel. Kívánt esetben a táptalajhoz ásványi sókat, így kalciumkarbonátot, nátrium- vagy káliumfoszfátot, magnéziumsókat vagy rézsókat, továbbá különféle vitaminokat is adhatunk.

A tenyésztés pH-ja, hőmérséklete és ideje az alkalmazott mikroorganizmus típusától függően változik. A tenyésztést rendszerint 5 és 8 közötti pH-értékű közegben, általában körülbelül 20 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A tenyésztési idő rendszerint 20—120 óra lehet.

A kapott fermentlevet közvetlenül vagy feldolgozott állapotban egyaránt felhasználhatjuk az enzimes hidrolízishez. A „feldolgozott fermentlé” megjelölésen minden olyan észteráz-aktivitással rendelkező készítményt értünk, amelyet a fermentlé hagyományos feldolgozási műveleteivel (például az aktív anyag feldúsításával) állítunk elő.

A fermentlében levő észteráz-aktivitású anyag sejthez kötött (intracelluláris) és/vagy sejten kívüli (extracelluláris) állapotban fordulhat elő.

Ha az észteráz-aktivitású anyag elsősorban sejthez kötött állapotban van jelen, az enzimes hidrolízishez 11

-10182 650 például a következő feldolgozott készítményeket használhatjuk fel:

(1) a fermentléből ismert módszerekkel (például szűréssel és centrifugálással) elkülönített nyers sejtek;

(2) a nyers sejtek ismert módon (például liofilizálással vagy vákuumkezeléssel) végzett szárításával kapott szárított sejtek;

(3) a nyers vagy szárított sejtek ismert módon (például alumíniumoxid vagy tengeri homok jelenlétében végzett őrléssel vagy ultrahang-kezeléssel) végrehajtott roncsolásával kapott sejtmentes extraktum; és (4) a sejtmentes extraktum ismert módon végzett teljes vagy részleges tisztításával kapott enzim-oldat.

Ha a fermentlé az észteráz-aktivitású anyagot elsősorban sejten kívüli állapotban tartalmazza, az enzimes hidrolízishez például a következő feldolgozott készítményeket használhatjuk fel:

(1) a fermentlétől ismert módon elválasztott felülúszó vagy szűrlet; és (2) a felülúszó vagy szűrlet ismert módon végzett, teljes vagy részleges tisztításával kapott enzim-oldat.

Az enzimes hidrolízist úgy hajtjuk végre, hogy a (XIII) általános képletű kiindulási anyagokat vizes közegben, például vízben vagy pufferoldatban (így foszfátpuffer-oldatban) fermentlével vagy feldolgozott fermentlé vei kezeljük. A kezelést előnyösen felületaktív anyag jelenlétében végezzük. Általában úgy járunk el, hogy a (XIII) általános képletű kiindulási anyagot a mikroorganizmus fermentlevéhez, a fermentlé feldolgozásával kapott folyékony kompozícióhoz (például felülúszóhoz, szűrlethez vagy enzimoldathoz), vagy a fermentlé vagy a feldolgozott fermentlé vizes közeggel készített oldatához vagy szuszpenziójához adjuk. Egyes esetekben előnyösen járunk el akkor, ha a reakcióelegyet keverjük.

A reakcióelegy pH-ja, a szubsztrátumok koncentrációja, a reakció hőmérséklete és a reakcióidő a fermentlé vagy feldolgozott fermentlé tulajdonságaitól, illetve a (XIII) általános képletű kiindulási anyagok jellemzőitől függően változhat. A reakciót előnyösen 4 és 10 közötti, célszerűen 6 és 8 közötti pH-értékű közegben, előnyösen 20—50 °C-on, célszerűen 25— 35 °C-on hajtjuk végre. A reakcióidő rendszerint 1 óra és 100 óra között változik. A reakcióelegy a (XIII) általános képletű kiindulási anyagot általában 0,1— 100 mg/ml, előnyösen 1—20 mg/ml koncentrációban tartalmazhatja.

Miként már említettük, a szabad karboxil-csoportot redukcióval is kialakíthatjuk. A redukciót az E) módszernél közöltek szerint hajthatjuk végre.

A reakció, illetve az utókezelés során egyes esetekben a tiazolil-csoport nitrogénatomjához kapcsolódó védőcsoport és/ vagy az A csoportban esetlegesen jelenlévő karboxil-védőcsoport is lehasadhat. Oltalmi igényünk erre az eljárásváltozatra is kiterjed.

A találmány szerinti eljárásváltozatokkal kapott termékeket ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek R⁵ helyén szabad karboxil-csoportot és/vagy R® 12 helyén szabad amino-csoportot tartalmaznak, kívánt esetben ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I*)általános képletű származékok, továbbá ez utóbbi vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói és hioprekurzorai kiváló mikróbaellenes hatással rendelkeznek. E vegyületek nagymértékben gátolják számos patogén Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmustörzs növekedését, és a gyógyászatban mikróbaellenes hatóanyagokként használhatók fel.

Az (I”) általános képletű vegyületek és sóik kiindulási anyagokként használhatók fel az (I’) általános képletű vegyületek, sóik és hioprekurzoraik előállításában.

A találmány szerinti eljárással többek között a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer),

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]2,3-dimetil-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (anti-izomer),

- [ 2-( 1,2,3-tiadiazol-4-il) -2-metoxiimino-acetamido ]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-matoxiimino-acetamido]3-toziloxi-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

7- [2- (2-amino-4-tiazolil) -2-etoxiimino-acetamido ]-3klór-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izopropoxiimino-adetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propoxiimino-acetamido]3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izohutoxiimino-ecetamido] cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-butoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-hexiloxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsa v (szin-izomer),

7- [ 2- (2-amino-4-tiazolil) -2-ciklohexiloxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izom er),

7- [2-(2-amino-4-tia zolil)-2-alliloxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karhonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

7-[2 (2 amino 4 tiazolil) 2 etoxikarbonil-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

7-[2 (2 amino-4-tiazolil)-2-karboxi-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-petniloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluor-etoxiimino)acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

-11182 650

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2-klór-etoxiimino)-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluor-etoxiimino)acetamindo ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsa v (anti-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-oktiloxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(2-amono-4-tiazolil)-2-(2,3,3-trifluor-2-propeniloxiimino)-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav (szinizomer),

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-lauroiloxi-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 7-[2-(l,2,3-tiadiazol-4-il)-2-n-hexiloxiimino-acetamido ] -cef-3-em-4-karbonsa v (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-butoxiimino-acetamido]3-klór-cef-3-em-4-karbonsa v (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-butoxiimino-acetamido]3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsa v (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-trifluormetoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propargiloxiímino-acetamido ]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), és a felsorolt vegyületek reakcióképes származékai, például

7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido ]cef-3-em-4-karbonsav-hexanoiloximetilészter (színizomer),

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilészter (szinizomer),

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-cetamido]cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szinizomer),

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer),

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-acetamido]-3hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer),

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-propoxiimino-acetamido]-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer),

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izobutoxiimíno-acetamido]3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer), továbbá a felsorolt vegyületek sói, például 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-. cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav-kalciumsó (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-diazolil)-2-metoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsa v-magnéziumsó (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsa v-argininsó (szin-izomer), 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav-lizinsó (szin-izomer) és

7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid (szin-izomer).

A következőkben néhány (I’) általános képletű vegyülettel végzett biológiai kísérletet és a kísérletek eredményeit ismertetjük.

1. Antibakteriális hatás meghatározása in vitro körülmények között:

A vegyületek antibakteriális hatását kétszeres agarlemezes hígításos módszerrel határoztuk meg.

A vizsgálandó mikroorganizmus-törzseket éjszakán át triptikáz-szója táptalajon tenyésztettük, majd a tenyészetet százszorosára hígítottuk. A vizsgálandó hatóanyagot szívinfúziós agarba (HI-agar) építettük be, és az ismert hatóanyagtartalmú agarlemezeket platinakacsnyi mennyiségű hígított tenyészettel oltottuk be. Az agarlemezeket 20 órán át 37 °C-on inkubáltuk, majd meghatároztuk a vegyületek minimális gátló koncentrációját (MGK, μg/ml).

A vizsgálatokhoz a következő hatóanyagokat használtuk fel:

(1) 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), (2) 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino-acetamido ] -cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), (3) 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), (4) 7-[2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-metoxiimino-acetamido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), (5) 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-propoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), (6) 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-butoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), (7) 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-alliloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), (8) 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propargiloxiiminoacetamodi]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), (9) 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-pentiloxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), (10) 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-hexiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), (11) 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-ciklohexiloxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), (12) 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2-klór-etoxiimino)acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) és (13) 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluor-etoxiimino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szinizomer).

A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban közöljük.

-12182 650

		25		1. táblázat		26
Vegyület száma	„A”	„B”	Minimális gátló koncentráció pg/ml „C” „D” „E”	„F”	„G”
1.	6,25	= 0,025	= 0,025	=:0,025	= 0,025	0,39	1,56
2.	0,39	0,1	0,1	= 0,025	= 0,025	6,25	12,5
3.	3,13	0,05	=:0,025	= 0,025	=0,025	1,56	0,78
4.	12,5	0,39	=:0,025	0,1	0,0125	6,25	50
5.	1,56	0,2	=:0,025	= 0,025	0,1	= 1,56	3,13
6.	0,78	0,39	0,05	0,2	0,2	= 1,56	6,25
7.	1,56	0,2	==0,025	=:0,025	= 0,025	= 1,56	1,56
8.	1,56	0,1	= 0,025	= 0,025	= 0,025	= 1,56	3,13
9.	0,39	3,13	0,39	0,2	1,56	3,13	3,13
10.	1,56	1,56	0,2	0,05	0,78	= 1,56	12,5
11.	0,39	3,13	0,78	0,39	1,56	= 1,56	12,5
12.	1,56	0,1	= 0,025	0,1	0,2	= 1,56	12,5
13.	1,56	0,2	=:0,025	0,05	0,2	= 1,56	6,25

A táblázatban feltüntetett betűjelzések jelentése a következő: 45 „A”: Staphylococcus aureus 209P JC—1 „B”: Escherichia coli NIHJ JC—2 „C”: Proteus vulgáris IÁM—1025 ,,D”: Klebsiella pneumoniae 20 „E”: Proteus mirabilis 18 50 „F”: Pseudomonas aeruginosa NCTC—10490 „G”: Serratia marcescens 32

2, Mesterségesen megfertőzött egereken kifejtett 55 védőhatás vizsgálata

A kísérletekhez 10—10ICR törzsbeli hím egeret használtunk fel. A 4 hetes egerek testsúlya 18,5—21,5 g volt. A vizsgálandó mikroorganizmusokat éjszakán át 60 14 triptikáz-szója táptalajon 37 °C-on tenyésztettük, majd a tenyészetet 5%-os mucinban szuszpendáltuk. Az egereknek intraperitoneális injekció formájában 0,5 ml szuspenziót adtunk be. 1 órával a megfertőzés után az egereknek szubkután úton beadtuk a vizsgálandó vegyületet tartalmazó, ismert koncentrációjú oldatot, és az egereket 4 napig megfigyelés alatt tartottuk. A túlélő állatok számát feljegyeztük, és az adatokból kiszámítottuk a vegyületek ED^-értékét.

A kísérletek során az (I) általános képletű vegyületek közül a 7[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) („Új”) aktivitását vizsgáltuk, összehasonlító anyagként 7-[2(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cefalosporánsavat (szin-izomer) („Ism.”) használtunk fel.

Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.

-13182 650

28

2. táblázat

Mikroorganiz- mus	Sejtszám/egér	„új”	EDjo s.c. mg/kg „Ism.”	Inokulum mérete	MGK μg/ml
„Új”	„Ism.”
Escherichia	1.1X107	0,95	2,8	10° (x)	0,78	3,13
coli 54				ÍO-2 (xx)	0,05	0,1
Klebsiella	8X10«	<0,98	0,995	10°	0,39	3,13
pneumoniae 39				ΙΟ2	=£0,025	0,05
Proteus	9,9X10«	0,39	1,171	10°	1,56	50
rettgeri 24				ΙΟ-2	<0,025	0,1
Serratia	1.2X107	(xxx)	(xxx)	10°	25	50
marcescens 58	1,2 XlO7	3,562	31,427	10-2	0,39	1,56

Megjegyzések:

(x) éjszakán át tenyésztve (xx) az előbbi tenyészet százszoros hígítása (xxx) a megfertőzés után 1, illetve 3 órával két különálló dózissal kezelve

3. Akut toxicitás vizsgálata

A kísérletekhez 10—10 JCL-SD törzsbeli hím és nőstény egeret használtunk fel. A vizsgálandó hatóanyagot desztillált vizes oldatban szubkután, illetve intravénás injekcióban adtuk be a 6 hetes állatoknak. Az állatokat kezelés után 7 napig megfigyelés alatt tartottuk, majd az elpusztult állatok számából Litehfieldés Wilcoxon módszerével meghatároztuk a hatóanyag LD₅₀-értékét. Hatóanyagként 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) használtunk fel. Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük.

3. táblázat
Kísérleti állat	Wso S.C.	mg/kg i.v.
Hím patkány	>8000	kb. 8000
Nőstény patkány	>8000	>8000

4. Felszívódóképesség vizsgálata:

A hatóanyagot 5—5 JCL-SD törzsbeli 6 hetes hím patkánynak adtuk be, orális iiton. Az állatokat kikötöttük, és az állatokból a 0—6 és 6—24 órás időközökben vizelet- és epemintát vettünk le. Korongos mód- 5 szerrel, Bacillu3 subtilis ATCC-6633 vizsgálati mikroorganizmus felhasználásával meghatároztuk a testnedvekben lévő hatóanyag mennyiségét. A vizsgálatot 7-[2-(2-amiuo-4-tiazolil)-2-n-pentiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavval végeztük. A 24 órás megfigyelési időszak alatt a vizeletben és az epében összesen 22,8% hatóanyag jelent meg.

Az (I’) általános képletű új vegyületeket mikróbás fertőzések kezelésére és megelőzésére használhatjuk fel. E gyógyászati célból a hatóanyagokat gyógyászati készítményekké alakítjuk. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül orális, parenterális vagy külsőleges kezeléshez felhasználható, gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagokat, például szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony anyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények szilárd kompozíciók (például kapszulák, tabletták vagy drazsék), félig szilárd kompozíciók (például kenőcsök vagy kúpok) vagy folyadékok (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. Kívánt esetben a gyógyászati készítményekhez segédanyagokat, például stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, pufferanyagokat vagy egyéb szokásos adalékanyagokat is adhatunk.

A hatóanyagok szükséges dózisa a beteg korától és általános egészségi állapotától, a fertőzés típusától és súlyosságától, továbbá az (I’) általános képletű vegyület típusától függően változik. A kórokozó baktériumok által okozott fertőzések kezelésére általában körülbelül 50 mg-os, 100 mg-os, 250 mg-os és 500 mg-os dózisegységeket használhatunk fel. Az (I’) általános képletű hatóanyagokat rendszerint körülbelül 1—100 mg/kg-os, előnyösen körülbelül 5—50 mg/kg-os dózisban adhatjuk be.

A (III) általános képletű kiindulási anyagokat az L. reakcióvázlaton összefoglalóan feltüntetett eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő. A képletekben R² adott esetben halogénatommal, karboxil-csoporttal vagy észterezett karboxil-csoporttal szubsztituált alifás szénhidrogén-csoportot jelent,

R* védett amino-csoportot, előnyösen acilamino-csoportot jelent,

-14182 650

X jelentése halogénatom,

Y jelentése rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, és Z jelentése rövidszénláncú alkil-csoport.

Az egyes eljárásváltozatokat a következőkben részletesebben ismertetjük.

1. éljárás változat: éterképzés

A (IHb) és (Illa) általános képletű vegyületek előállítása során a (III_a), illetve (III_C) általános képletű vegyületeket éterező reagensekkel reagáltatjuk. A reakciót lényegében a C módszernél ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.

2. eljárásváltozat: tiazol-gyűrű kialakítása

A (III_C) és (Ilid) általános képletű vegyületek előállítása során a (III_a) vagy (111b) általános képletű vegyületeket (VII_a) általános képletű tiokarbamidvegyületekkel reagáltatjuk. Ezzel az eljárással (III_e) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk úgy, hogy a (IHb) általános képletű vegyületeket tiokarbamiddal kezeljük. A reakciót lényegében a D. módszernél közöltek szerint hajthatjuk végre.

3. eljárásváltozat: az amino-csoport védőcsoportjának lehasítása

A (Ilid) vagy (IHf) általános képletű vegyületek R‘ csoportjában szereplő védőcsoportot lehasítjuk. Termékként (III_C), illetve (IHg) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót lényegében az E módszernél közöltek szerint hajthatjuk végre.

4. eljárásváltozat: karhoxil-csoport kialakítása

A (Ilid), (Hle) vagy (IHj) általános képletű vegyületek észterezett karboxil-csoportjait szabad karboxilcsoportokká alakítjuk. Termékként (IITf), (IHg), illetve (Illj) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót lényegében a K módszernél közöltek szerint hajthatjuk végre.

5. eljárásváltozat: oxim-képzés

Az (If) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IHh) általános képletű vegyületeket (XIV) általános képletű hidroxilamin-származékokkal vagy azok sóival reagáltatjuk.

A (XIV) általános képletű hidroxilamin-származékok alifás szénhidrogén-szubsztituenst hordozó hidroxilaminok, ahol az alifás szénlánchoz adott esetben szubsztituensként halogénatom, karboxil-csoport vagy észterezett karboxil-csoport kapcsolódhat. E szubsztituensek előnyös képviselői a korábban felsoroltak le16 hetnek. A (XIV) általános képletű hidroxilamin-származékok sói közül példaként a megfelelő hidrokloridokat, hidrobromidokat és szulfátokat említjük meg.

A reakciót rendszerint az eljárás szempontjából közömbös oldószerben, például vízben, alkoholokban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, dimetilszulfoxidban, piridinben vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező.

Ha reagensként a (XIV) általános képletű hidroxilamin-származékok sóit használjuk fel, a reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre.

6. eljárásváltozat: tiadiazol-gyűrű kialakítása

A (Ilii) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (XV) általános képletű vegyületeket (XVI) általános képletű hidrazin-származékokkal reagáltatjuk, majd a kapott (XVII) általános képletű vegyületeket (XVIII) általános képletű kéndihalogenidekkel kezeljük.

A (III) általános képletű vegyületek közül újak a (III’) általános képletű származékok — ahol Rjj jelentése tiadiazolil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport, amelyben R® amino-csoportot vagy acilamino-csoportot jelent,

Rj’ jelentése egynél több szénatomot tartalmazó alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport vagy cikloalkilcsoport, és a rövidszénláncú alkil-csoportokhoz adott esetben szubsztituensként halogénatom, karboxil-csoport vagy észterezett karboxil-csoport kapcsolódik és

R⁸ hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ha Rj’ etil-, izopropil- vagy allil-csoportot jelent, R® csak aminovagy formil-csoporttal védett amino-csoport, R⁸ pedig csak hidrogénatom lehet.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.

A) példa

1. lépés:

34,6 g 2-metoxiimino-acetecetsav-etilészter (szinés anti-izomerek elegye) és 26,4 g terc-butoxikarbonilhidrazin 200 ml etanollal készített oldatát 7,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, etanollal mossuk, végül szárítjuk. 41,7 g 2-metoxiimirto-3-tercbutoxikarhonilhidrazono-vajsav-etilésztert (szín- és anti-izomerek elegye) kapunk; op.: 144—145 °C.

Infravörös spektrum sávjai: v_max (Nujol): 3200, 1750, 1705, 1600, 1520 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ = 8,52 (1H, széles s), 4,35 (2H, q, J- = 7 Hz), 4,10 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1,50 (9H, s), 1,33 (3H, t, J = 7 Hz) ppm.

-15182 650

2. lépés:

14,36 g 2-metoxiimino-3-terc-butoxikarbonilhidrazono-vajsav-etilészter (szín- és anti-izomerek elegye) 150 ml metilénkloriddal készített oldatához 15,9 ml kéndikloridot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 300 ml jeges vizet adunk, majd a metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. = Az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 19:1 arányú benzol: n-hexán elegyet használunk. Az első frakciókból 1,8 g 2-metoxiimino-2(1,2,3-tiadiazol-4-il )-ecetsa v-etilésztert (szi n -izomer) különítünk el; op.: 77—79 °C.

Infravörös spektrum sávjai: max(Nujol) — 1720, 1595 cm^-1.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ — 8,92 (1H, s),

4.46 (2H, q, ,J = 7 Hz), 4,06 (3H, s), 1,38 (3H, t, J = = 7 Hz) ppm.

A további frakciókból olajos termékként 0,7 g 2metoxiimino-2-(l,2,3-tiadiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (anti-izomer) különítünk el.

Infravörös spektrum sávjai (film): _miI = 1730, 1590 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ = 9,38 (1H, s),

4.47 (2H, q, J = 7 Hz), 4,20 (3H, s), 1,40 (3H, t, J = 7 Hz) ppm.

3. lépés:

1,2 g 2-metoxiiniino-2-(l,2,3-tiadiazol-4-il)-ecetsavetilészter (szin-izomer) 10 ml metanollal készített oldatához 6,7 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből lepároljuk a metanolt, és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet éterrel mossuk, 10%-os vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, végül etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószer lepárlása után maradékként 0,7 g 2-metoxiimino-2(l,2,3-tiadiazol-4-il)-ecetsavat (szin-izomer) kapunk prizmás kristályok formájában; op.: 110—113 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): _max= 2750— 2150, 1730, 1595 cm-'.

NMR-spektrum vonalai (DMSÜ-d_e): δ = 9,47 (1H, s), 4,01 (3H, s) ppm.

B példa

1. lépés:

152 g 2-hidroxiinűno-acetecetsav-etilészter (szín- és anti-izomerek elegye) 500 ml acetonnal készített oldatához 160 g porított káliu mkarbonátot adunk. A re32 akcióelegybe keverés közben, 45—50 °C-on, 1 óra alatt 130 g diniét ilszulfátot csepegtetünk, majd az elegyet további 2 órán át keverjük. A kivált oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöménvítjük. A kiszűrt oldhatatlan anyagot 500 ml vízben oldjuk, és a kapott oldatot a maradékhoz adjuk. A kapott elegyet 2x300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 2χ200 ml vízzel, majd 200 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Színtelen olaj formájában 145,3 g 2-metoxiimino-acetecetsav-etilésztert (szín- és anti-izomerek elegye) kapunk; fp.: 55—64 °C/0,5 Hgmm.

Infravörös spektrum sávjai (film): _roax = 1745, 1695, 1600 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ = 4,33 (4H, q, J = 8 Hz), 4,08 (3H, s), 3,95 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,33 (6H, t, J = 8 Hz) ppm.

2. lépés

500 g 2-metoxiimino-acetecetsav-etilészter 500 ml ecetsavval készített oldatába keverés és jéghűtés közben, 20 perc alatt 235 ml szulfurilkloridot csepegtetünk. A kiindulási anyagot szin-izomer formájában használjuk fel. A reakcióelegyet éjszakán át vízhűtés közben keverjük. A reakcióelegybe 2 órán keresztül nitrogéngázt vezetünk, majd az elegyet 2,5 liter vízbe öntjük. Az elegyet 500 ml metilénkloriddal és 2χ200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és 800 ml víz és nátrium-hidrogénkarbonát beadagolásával pH = 6,5 értékig semlegesítjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 559 g 2-metoxiimino-4-klóracetecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1735, 1705 cm^-1.

3. lépés:

18,4 g tiokarbamid és 19,8 g nátriumacetát 250 ml metanol és 250 ml víz elegyével készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten, 3 perc alatt 50 g

2-metoxnmino-4-klór-acetecetsav-etilésztert (szín-izomer) adunk. A reakcióelegyet 35 percig 40—45 °C-on keverjük, majd jéggel hűtjük, és telített, vizes nátrium- hidrogénkarbonát-oldattal pH = 6,3 értékig semlege- < sít jük. Az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, és egymás után 200 ml vízzel és 100 ml diizopropiléterrel mossuk. A terméket szárítjuk. Színtelen kristályok formájában 37,8 g 2-metoxiimino-2-(2-aniino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 161—162 °C.

-16182 650

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 559 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 8 = 6,72 (1H, s), 5,91 (2H, széles s), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 4,03 (3H, s) 1,38 (3H, t, J = 7 Hz) ppm.

4. lépés:

2,2 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsav-etilészter (szin-izomer) 12 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal készített szuszpenziójához 10 ml etanolt adunk, és a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 10%-os vizes sósavaoldattal pH = 7,0 értékre semlegesítjük, és az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékként kapott vizes oldatot etilacetáttal mossuk, 10%-os vizes sósavoldattal pH = 2,8 értékre savanyítjuk, és jéghűtés közben keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, acetonnal mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, tűkristályos anyagként 1,1 g 2-metoxiimino-2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-ecetsavat (szinizomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3150, 1670, 1610, 1585 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 7,20 (2H, széles s), 6,85 (1H, s), 3,83 (3H, s) ppm.

C) példa

1. lépés:

48,9 g 2-etoxiimino-3-oxo-vaj sav-etilészter (szinizomer) 49 ml ecetsavval készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, egyetlen részletben 35,2 g szulfurilkloridot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 200 ml vízhez adjuk, majd az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványsárga, olajos anyagként 53,8 g 2-etoxiimino-3-oxo-4-klór-vajsavetilésztert (szin-izomer) kapunk.

2. lépés:

38,7 g 2-etoxiimino-3-oxo-4-klór-vajsav-etiIészter (szin-izomer), 13,2 g tiokarbamid, 14,3 g nátriumacetát, 95 ml metanol és 95 ml víz elegyét 40 percig 48 °Con keverjük. A kapott oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 6,5 értékig semlegesítjük. A kivált csapadékot leszűrjük és diizopropiléterrel mossuk. 14,7 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-ecetsavetilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 130—131 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3450, 3275, 3125, 1715, 1620 cm-¹.

3. lépés:

45,9 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 30 ml etanol elegyéhez 5 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxnmi5 no-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatból csökkentett nyomáson lepároljuk az etanolt. A maradékot 60 ml vízben oldjuk, és az oldatot 10%-os vizes sósavoldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk. Az oldatból kisózással kicsapjuk a terméket. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 2,9 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2etoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_raax = 3625, 3225 (váll), 3100, 1650, 1615 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 6,82 (1H, s), 7,24 (2H, széles s) ppm.

4. lépés:

100 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-etoxiimino-ecetsav (szin-izomer), 85,5 g hangyasav és 190,1 g ecetsavanhidrid elegyét az Γ. példa 5. lépésében leírt módon kezeljük. 99,1 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-etoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3200, 3140, 3050, 1700 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): δ = 1,18 (3H, 30 t, J = 6 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6 Hz), 7,56 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,62 (1H, széles s) ppm.

D) példa 35

1. lépés:

g 2-hidroxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szinizomer) és 19,8 g káliumkarbonát 75 ml acetonnal ké40 szített szuszpenziójába keverés közben 16,2 g propiljodidot csepegtetünk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és acetonnal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékhoz vizet adunk, és a vizes oldatot kloroformmal kétszer extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos termékként 15,4 g 3-oxo-2-propoxiimino-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

2. lépés:

15,4 g 3-oxo-2-propoxiimino-vajsav-etilészter (szinizomer) és 10,6 g szulfurilklorid 15,4 ml ecetsavval készített oldatát 10 percig 35—40 °C-on, majd 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, és a kapott elegyet kloroformmal

-17182 650 kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátriuniklorid-oldattal egyszer, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, mngnéziiimszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson oldószermentesítjük. Olajos maradékként 15,4 g 4-klór-3-oxo-2-propoxiimino-vajsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_nlax = 1740, 1710, 1695, 1455 cm^-1.

3. lépés:

ml víz és 50 ml etanol elegyében 15,4 g 4-klór3-oxo-2-propoxiiniino-vajsav-etilésztert (szín-izomer), 4,97 g tiokarbamidot és 8,89 g nátriumacetát-hidrátot oldunk, és az oldatot 1 órán át 40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet hűtés közben telített, vizes káliumkarbonát-oldattal pH = 6,5 értékig semlegesítjük, és fél órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, vízzel és diizopropiléterrel mossuk, majd szárítjuk. Kristályos termékként 10,55 g 2-(2-amino-4-tÍazoIil)-2-propoxiimino-ecetsavetilésztert (szín-izomer) kapunk; op.: 142—144 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3460, 3260, 3120, 1720, 1620, 1540 cm-'.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (3H, t, ,1 = 6 Hz), 1,60 (2H, szextett, J = 7 Hz), 4,04 (2H, t, J = 7 Hz), 4,28 (2H, q, J = 6Hz), 6,86 (1H, s), 7,23 (2H, s) ppm.

4. lépés:

ml tetrahidrofurán, 39 ntl metanol és 75,8 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyében 10 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propoxiimino-ecetsav-etilésztert oldunk, és az oldatot 5 órán át 35—40 °C-on keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, és a vizes maradékot 10%-os vizes sósavoldattal pH = = 2,5 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 6,2 g 2-(2-amino-4-tiazoIil)-2-propoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 161 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3380, 3120 (széles, 1630, 1610, 1460 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): δ = 0,89 (3H, t, -J = 7 Hz), 1,63 (2H, szextett, J = 7 (Hz), 4,05 (2H, t, .1=7 Hz), 6,83 (1H, s), 6,9-8,8 (3H, széles sáv) ppm.

5. lépés:

21,8 g 2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-n-propoxiiinino-ecetsav (szin-izomer), 38,8 g ccetsavanhidrid és 17,5 g hangyasav elegyét az F) példa 5. lépésében ismertetett módon kezeljük. A kapott olajos anyagot diizopropiléterrel eldörzsöljük. 19,2 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)36

2-n-propoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 164 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3200, 3120, 3050, 1700 és 1550 cm^-*.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 0,92 (3H, t, J = 7, Hz), 1,67 (2H, szextett, J = 7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7 Hz), 7,53 (1H, s), 8,54 (ΙΗ,-s) ppm.

E) példa

1. lépés:

g 2-hidroxiimino-3-oxo-vajsav-etiIészter (szinizomer), 32,5 g izopropiljodid, 39,5 g káliumkarbonát és 150 ml aceton elegyét a D) példa 1. lépésében ismertetett módon kezeljük. Olajos termékként 35,4 g 2izopropoxiimino-3-oxo-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1745, 1690, 1600 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CC1₄): δ = 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (6H, d, J = 6 Hz), 2,32 (3H, s), 4,1— 4,7 (3H, m) ppm.

2. lépés:

35,4 g 2-izopropoxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szin-izomer), 24,5 g szulfruilklorid és 35,4 ml ecetsav elegyét a D) példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. Olajos termékként 41,5 g 2-izopropoxiimino-3οχο-4-klór-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1745, 1715, 1375 cm-¹.

3. lépés:

41,5 g 2-izopropoxiimino-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (szin-izomer), 13,4 g tiokarbamid, 14,4 g nátriumacetát, 110 ml víz és 110 ml etanol elegyét a D) példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. Termékként 27,3 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-izopropoxiimino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 162—164 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3460, 3430, 3260, 3150, 1725, 1616, 1540 cm-,.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): δ = 1,17 (6H, d, J = 6 Hz), 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 4—4,7 (3H, m), 6,86 (1H, s), 7,24 (2H, s) ppm.

4. lépés:

26,8 g 2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-izopropoxiiminoecetsav-etilészter (szin-izomer), 156 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat, 156 ml metanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyét a D) példa 4. lépésében ismertetett módon kezeljük. 15,3 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-izo19

-18182 650 propoxiimino-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 151 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3610, 3580, 3080, 1650, 1610 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=1,22 (6H, d, J=6 Hz), 4,33 (1H, kvintett, J=6 Hz), 6,80 (1H, s), 7,22 (2H, széles s) ppm.

5. lépés:

g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-izopropoxiimino-ecetsav (szin-izomer), 7,6 g ecetsavanhidrid és 3,4 hangyasav elegyét az F) példa 5. lépésében ismertetett módon kezeljük. Termékként 3,75 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)2-izopropoxiimino-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 168—169 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max =3200, 3130, 1710, 1600, 1560 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 1,26 (6H, d), 4,4 (1H, m), 7,54 (1H, s), 8,52 (1H, s), 12,56 (1H, széles s) ppm.

F) példa

1. lépés:

g 2-hidroxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter és 52,7 g káliumkarbonát 200 ml acetonnal készített szuszpenziójába keverés és jéghűtés közben, 5 perc alatt 46,9 g n-butil-jodidot csepegtetünk és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot szűrjük, és a szűrőlepényt acetonnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 300 ml vizet adunk, és a vizes oldatot metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Olajos termékként 48,8 g 2-n-butoxiimino-3-oxo-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max =1750, 1700, 1470, 1370, 1320 cm-¹.

2. lépés:

48,8 g 2-n-butoxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szinizomer), 31,5 g szulfurilklorid és 48,8 ml ecetsav elegyét 10 percig 40 °C-on, majd 5,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz jéghűtés közben 300 ml vizet adunk, majd metilénkloridddal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, egymás után vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Olajos termékként 52,1 g 2-n-butoxiimino-3-oxo4-klór-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1470, 1710, 1470, 1370 cm-¹.

3. lépés:

52,1 g 2-n-butoxiimino-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (szin-izomer), 15,9 g tiokarbamid és 28,4 g nátriumacetát-trihidrát 130 ml víz és 180 ml etanol elegyével készített oldatát 1,25 órán át 40 °C-on keverjük. A kapott oldatot jéghűtés közben vizes nátriumkarbonátoldattal pH=6,5 értékig semlegesítjük, és 20 percig jég hűtés közben keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, és egymás után vízzel és diizopropiléterrel mossuk. 36,1 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-n-butoxiiminoecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 126— 128 °C

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): \>_nlax =3460, 3370, 3230, 1720, 1620, 1550 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=0,6—2,0 (6H, m), 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 4,12 (3H, t, J=6 Hz), 4,31 (2H, q, J=7 Hz), 6,89 (1H, s), 7,24 (2H, s) ppm.

4. lépés:

g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-n-butoxiimino-ecetsavetilészter (szin-izomer), 133 ml metanol, 133 ml tetrahidrofurán és 133 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 5 órán át 30 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot 10%-os vizes sósavoldattal pH=7 értékre semlegesítjük, és aktív szénnel kezeljük. A kapott oldatot 10%-os vizes sósavoldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk, és 20 percig jégbűtés közben keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, egymás után vízzel és acetonnal mossuk, és szárítjuk. 25,4 g 2-(2amino-tiazol-4-il)-2-n-butoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujöl): Vmax = 3325, 3190, 1660, 1620 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 0,88 (3H, t, J=7 Hz), 1,0-1,9 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=7 Hz), 6,81 (1H, s), 7,21 (2H, széles s) ppm.

5. lépés:

42,0 g ecetsavanhidridbe keverés közben, szobahőmérsékleten, 5 perc alatt 18,95 g hangyasavat csepegtetünk, és az elegyet 1 órán át 50 °C-on keverjük. Az oldathoz jéghűtés közben 25 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2n-butoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 30 °C-on keverjük. A kapott oldatot vákuumban betöményítjük, és a maradékot dietiléterben oldjuk. Az oldatot egymás után vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékét 1 rész n-hexán és 1 rész diizopropiléter elegyével

-19182 650 eldörzsöljük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük.

20,1 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-n-butoxnminoecetsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): V_max = 3350, 3160, 3050, 1700, 1680, 1570 cm¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=0,91 (3H, t, J=6 Hz), 1,0-2,2 (4H, m), 4,18 (2H, t, J=6 Hz), 7,57 (1H, s), 8,59 (1H, s), 12,66 (1H, széles s) ppm.

G) példa

1. lépés:

g 2-hidroxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szinizomer), 200 ml N,N-dimetilformamid, 52,7 g káliumkarbonát és 34,94 g izobutilbromid elegyét az F) példa

1. lépésében ismertetett módon kezeljük. 42 g 2-izobutoxiimino-3-oxo-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = I740, 1670 (széles) cm^-1.

2. lépés:

g 2-izobutoxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szinizomer), 42 ml ecetsav és 27,1 g szulfurilklorid elegyét az F) példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük.

31,9 g 2-izobutoxiimino-3-oxo-4-klór-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1750, 1720, 1680 cm-'.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3375, 3300, 3130, 3050, 1640 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): 8=0,91 (6H, d, J=7 Hz), 1,5-2,3 (1H, m), 3,90 (2H, d, J=7 Hz), 6,87 (1H, s), 7,26 (2H, széles s) ppm.

5. lépés:

11,5 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-izobutoxiimino-ecetsav (szin-izomer), 19,3 ecetsavanhidrid és 8,7 g hangyasav elegyét az F) példa 5. lépésében közölt módon kezeljük. 11,15 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-izobutoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.:

163 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3175, 3110, 3050, 1695, 1550 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=0,91 (6H, d, J=7 Hz), 1,7-2,3 (1H, m), 3,92 (2H, d, J=7 Hz), 20 7,52 (1H, s), 8,52 (1H, s), 12,58 (1H, széles s) ppm.

H) példa 25 1. lépés:

g 2-hidroxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szinizomer), 100 ml N,N-dimetilformamid, 39,5 g káliumkarbonát és 31,1 g ciklohexilbromid elegyét az F) példa 1. lépésében közölt módon kezeljük. Olajos termékként 41,8 g 2-ciklohexiloxilimino-3-oxo-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1740,1680 cm^-1.

3. lépés:

31,9 g 2-izobutoxiimino-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (szin-izomer), 9,72 g tiokarbamid, 17,4 g nátrium- 40 acetát-trihidrát, 120 ml etanol és 80 ml víz elegyét az F) példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük.

17,6 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-izobutoxiimino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer)kapunk; op.: 122—124 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3470, 45 3260, 3120, 1730, 1620, 1545 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSOd_e): 8 = 0,86 (6H, d, J=7 Hz), 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,6-2,2 (1H, m),

3,86 (2H, d, J=7 Hz), 4,28 (2H, q, .1 = 7 Hz), 6,86 (1H, s), 7,22 (2H, s) ppm. 50

4. lépés:

19,6 g 2-(2-ainino-tiazol-4-iI)-2-izobutoxiimino-ecet- 55 sav-etilészter (szin-izomer), 72,2 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat, 72,2 ml metanol és 72,2 ml tetrahidrofurán elegyét az F) példa 4. lépéséhen leírt módon kezeljük. 16,1 g 2-(2-anűno-tíazol-4-il)-2-izobutoxiinnnoecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 180 °C (bomlás). 60

2. lépés:

41,3 g 2-ciklohexiIoxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szin-izomer), 41,3 mg ecetsav és 23,8 ml szulfurilklorid elegyét az F) példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. Olajos termékként 27,8 g 2-ciklohexiloxiimino3-oxo-4-klór-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max=1745, 1715, 1680 cm-¹.

3. lépés:

27,8 g 2-cikIohexiloxiimino-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (szin-izomer), 7,7 g tiokarbamid, 13,7 gnátriumacetát-trihidrát, 70 ml víz és 140 ml etanol elegyét az F) példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. 3,6 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklohexiloxiimino-ecetsavetilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 125—126 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3430, 3250, 3160, 3130, 1715, 1635 cm-¹.

NMR-spektrum sávjai (DMSO-d_e): 8=1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,0-2,2 (10H, m), 4,22 (1H, m), 4,32 (2H, q, J= 7 Hz), 6,88 (1H, s), 7,24 (2H, széles s) ppm.

-20182 650

4. lépés:

3,5 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklohexiloxiiminoecetsav-etilészter (szin-izomer), 11,8 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat, 11,8 ml metanol és 11,8 ml tetrahidrofurán elegyét az F) példa 4. lépésében ismertetett módon kezeljük. 2,1 g 2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-ciklohexiloxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 148 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): Vjnax = 3110, 1630, 1450 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„): δ = 0,8—2,3 (10H, m), 4,14 (IH, m), 6,86 (IH, s), 7,5 (2H, széles s) ppm.

3. lépés:

g 3-oxo-2-propargíloxiimino-4-klór-vajsav-etilészter (szín-izomer), 20 g tiokarbamid, 35,8 g nátriumacetát-trihidrát, 150 ml víz és 180 ml etanol elegyét az F. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük.

35,6 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-propargiloxiimino-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_maX = 3290, 2220, 1729 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 3,49 (IH, t, J = 3 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7 Hz), 4,76 (2H, d, J = 3 Hz), 6,95 (IH, s), 7,29 (2H, s) ppm.

5. lépés:

1,5 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklohexiloxiiminoeeetsav (szin-izomer), 2,27 g ecetsavanhidrid és 1,03 g hangyasav elegyét az F) példa 5. lépésében ismertetett módon kezeljük. A kapott olajos anyagot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 10%-os vizes sósavoldattal pH=3,5 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,0 g 2-(2-formamido-tiazol4-il)-2-ciklohexiloxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: >230 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=3175, 3100, 3060, 1680 cm¹.

I) példa

1. lépés:

56,7 g 2-hídroxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szinizomer), 280 ml N,N-dimetilformamid, 72,3 g káliumkarbonát és 43 g propargilbromíd elegyét az F) példa

1. lépésében ismertetett módon kezeljük. 71,2 g 2-propargiloxiimino-3-oxo-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 3280, 3220 2120, 1735, 1670 cm-¹.

2. lépés:

71,2 g 2-propargiloxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szin-izomer), 81 ml ecetsav és 50,2 g szulfurilklorid elegyét az F) példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. Olajos termékként 61,6 g 2-propargiloxiimino3-oxo-4-klór-vajsav-etiIésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): Vm„ = 3300. 2130, 1745, 1720, 1675 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CC1₄): δ = 1,9 (3H, t, J=7 Hz), 2,57 (IH, t, =2 Hz), 4,36 (2H, q, 3,J= 7 Hz), 4,56 (2H, s), 4,86 (2H, d, J=2 Hz) ppm.

.

4. lépés:

2,8 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-propargiloxiimino-ecetsav-etilészter (szín-izomer), 23 ml metanol, 20 ml tetrahidrofurán és 22,17 ml 1 n vizes nátriumhidroxidoldat elegyét az F. példa 4. lépésében ismertetett módon kezeljük. 1,924 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-propargiloxiimino-ecetsavat (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 2190, 1740 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,47 (IH, t, J = 1,5 Hz), 4,74 (2H, d, .1 = 1,5 Hz), 6,90 (IH, s) ppm.

J. példa

1. lépés g 2-hidroxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (színizomer), 200 ml Ν,Ν-dimetilformamid, 52 g káliumkarbonát és 41,4 g n-hexil-bromid elegyét az F. példa

1. lépésében ismertetett módon kezeljük. Olajos termékként 60,7 g 2-n-hexiloxiimino-3-oxo-vajsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1740, 1705, 1700 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CC1₄): δ = 0,6—2,1 (14H, m), 2,37 (3H, s), 4,1-4,6 (4H, m) ppm.

• 2. lépés

60,7 g 2-n-hexiloxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szín-izomer), 61 ml eeetsav és 34,7 g szulfurilklorid elegyét az F. példa 2. lépésében közölt módon kezeljük.

55,6 g 2-n-hexiloxiimino-3-oxo-vajsav-etilésztert (színizomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1740, 1720, 1470 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CC1₄): δ = 0,6—2,2 (14H, m), 4,1—4,6 (4H, m), 4,47 (2H, s) ppm.

-21182 650

3. lépés:

55,6 g 2-n-hexiloxiimino-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (szín-izomer), 15,2 g tiokarbamid, 27,2 g náttriumacetát-trihidrát, 280 ml etanol és 140 ml víz elegyét az F. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-n-hexiloxiimino-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk; hozam: 29,3 g, op.: 77—78 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 3140, 1720, 1535 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„): δ = 0,85 (3H, t, J = 6 Hz), 1,0-1,9 (11H, m), 2,07 (2H, t, J = 6 Hz), 2,26 (2H, q, J = 7 Hz), 6,85 (1H, s), 7,22 (2H, s) ppm.

4. lépés:

29,1 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-n-hexiloxiimmo-ecetsav-etilészter (szín-izomer), 97,2 ml metanol, 97,2 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 50 ml tetrahidrofurán elegyét az F. példa 4. lépésében ismertetett módon kezeljük. 24,0 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-n-hexiloxiimino-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 174 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 1660, 1625, 1425 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 0,6—2,1 (11H, m), 4,07 (2H, t, J = 6 Hz), 6,83 (1H, s), 7,19 (2H, s) ppm.

K. példa

1. lépés:

g 2-hidroxiimmo-3-oxo-vajsav-etÍlészter (színizomer), 200 ml N,N-dimetilformamid, 52 g káliumkarbonát és 37,9 g pentilbromid elegyét az F. példa

1. lépésében ismertetett módon kezeljük. Olajos termékként 57,5 g 2-pentiloxümino-3-oxo-vajsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1745, 1680, 1470 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CC1₄): δ = 0,7—2,2 (12H, m), 2,36 (3H, s), 4,1—4,6 (4H, m) ppm.

2. lépés:

57,5 g 2-pentiloxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (színizomer), 58,5 ml ecetsav és 20,9 ml szulfurilklorid elegyét az F. példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. Olajos termékként 2-pentiloxiimino-3-oxo-4-klórvajsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk; hozam: 51,1 g.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1750, 1715, 1470 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CC1₄): δ = 0,7—2,1 (11H, m), 4,1—4,6 (4H, ni), 4,48 (2H, s) ppm.

3. lépés:

51,1 g 2-pentiloxiimino-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (szín-izomer), 14,7 g tiokarbamid, 26,4 g nátriumacetát-trihidrát, 175 ml etanol és 125 ml víz elegyét az F. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük.

28,7 g 2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2-pentiloxiimino-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk; op.: 86—88 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3450, 3250, 3130, 1715, 1535 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): δ = 0,6—2,0 (12H, m), 4,11 (2H, t, J = 6 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 6,90 (1H, s), 7,25 (2H, s) ppm.

4. lépés:

28,6 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-pentiloxiimino-ecetsav-etilészter, 100,2 ml 2 n vizes nátriumhidroxidoldat, 100 ml metanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyét az F. példa 4. lépésében ismertetett módon kezeljük. 22,4 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-pentiloxiimino-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 176 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3160, 1655, 1620, 1460 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): δ = 0,6—2,2 (9H, m), 4,07 (2H, t, J = 6 Hz), 6,82 (1H, s), 7,20 (2H, s) ppm.

5. lépés:

g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-pentiloxiimino-ecetsav (szín-izomer), 23,8 g ecetsavanhidrid és 10,7 g hangyasav elegyét az F. példa 5. lépésében ismertetett módon kezeljük. 14,7 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2pentiloxiimino-eeetsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 125 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3200, 3140, 1700, 1565 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 0,6—2,0 (9H, m), 4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 7,53 (1H, s), 7,54 (1H, s), 12,66 (1H, s) ppm.

L. példa

1. lépés:

g 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-hidroxiimino-ecetsav-etilészter (szín-izomer) és 4,54 g káliumkarbonát 100 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített szuszpenziójába keverés és jéghűtés közben, 5 perc alatt 2,91 g allilbromidot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 4 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, és az oldatot dietiléterrel kétszer extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot n-hexán és dietiléter elegyével eldörzsöljük, 23

-22182 650 és a kivált csapadékot leszűrjük. 9,4 g 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-alliloxiimino-ecetsav-etílésztert (szín-izomer) kapunk; op.: 130—132 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): = 3380,

1735, 1520, 1500 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 3,96 (2H, q, J = 7 Hz), 4,54 (2H, széles d, J = 5 Hz), 5,0-5,5 (2H, m), 5,6-6,3 (1H, m), 6,90 (15H, széles s), 7,74 (1H, s) ppm.

2. lépés:

8,7 g 2-(2-tritilamino-tíazol-4-il)-2-aniloxiimino-ecetsav-etílészter (szín-izomer) 42,5 ml 50%-os hangyasavval és 42,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 40 percig 60 °C-on keverjük. A kapott oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot egymás után vizes nátrium-hídrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot szílikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzolt, majd etilacetátot használunk. 3,7 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-alliloxiimino-eeetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk; op.; 102—104 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3460, 3260, 3130, 1725, 1620, 1540, 1460 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, dd, J = 5 Hz), 5,0—5,5 (2H, m), 5,6—6,5 (1H, m), 6,95 (1H, s), 7,28 (2H, s) ppm.

3. lépés:

3,6 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-alliloxiimino-ecetsav-etilészter (szín-izomer) 14,1 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat, 14,1 ml tetrahidrofurán és 15 ml metanol elegyével készített oldatát 1,5 órán át 40 °C-on keverjük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot jéghűtés közben 10%-os vizes sósavoldattal pH = 2,8 értékre savanyítjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, egymás után vízzel és acetonnal mossuk, és szárítjuk. 1,91 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-alliloxiimino-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 187 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350, 1630, 1580, 1460 cm'¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): δ = 4,61 (2H, d, J = 6 Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 5,7-6,2 (1H, ni), 6,84 (1H, s), 7,25 (2H, széles s) ppm.·

M. példa

1. lépés:

g 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-hidroxíimino-ecetsav-etilészter (szín-izomer) és 4,84 g káliumkarbonát ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához nitrogén-atmoszférában 4,16 g propargilbromidot adunk, és a reakcióelegyet 100 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és kevés Ν,Ν-dimetilformamiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a kapott oldathoz 400 ml vizet adunk. A képződött szuszpenziót 400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, a csapadékot leszűrjük és diizopropiléterrel mossuk. 8,34 g 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-propargiloxíimino-ecetsav-etílésztert (szín-izomer) kapunké

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3290, 2225, 1735 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): δ =1,12 (3H, t, J—7 Hz), 3,47 (1H, t, J = 3 Hz), 3,97 (2H, q, J = 7 Hz), 4,67 (2H, d, J=3 Hz), 6,95 (1H, s), 7,26 (15H, s),

8,77 (1H, s) ppm.

2. lépés:

8,2 g 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-propargiloxiimino-ecetsav-etilészter (szín-izomer) 41 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 41 ml 50%-os hangyasavat adunk, és az elegyet 1 órán át 60 °C-on keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson eredeti térfogatának felére bepároljuk. A kivált csapadékot leszűrjük és diizopropiléterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot keverés közben 200 ml etilacetát hoz adjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és dietiléterrel mossuk. 0,3 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2propargiloxiimino-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk. A szűrletet egyesítjük az etilacetátos mosófolyadékkal, a kapott oldatot telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz benzolt adunk, és a kapott elegyet vákuumban szárítjuk. Az így kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként benzolt, majd etilacetátot használunk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk, és a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük. A kivált csapadékot leszűrjük és diizopropiléterrel mossuk. További 2,658 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-propargiloxiimmo-ecetsavetilésztert (szin-izomer) kapunk. A termék infravörös és NMR-spektruma megegyezik az I. példa 3. lépésében kapott vegyületével.

N. példa g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-oxálsav 120 ml vízzel készített szuszpenziójához 0,84 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. Az így kapott oldathoz 4,56 g 2-am inooxi-ecetsav-etil-észter-hidrokloridot -adunk, és

-23182 650 a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Eközben az elegy pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 6-ra állítjuk be. A kapott oldatot sósavval pH=l,5 értékre savanyítjuk, kisózzuk, és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 1,44 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-etoxikarbonil-metoxiiminoecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 112 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3150, 1740, 1670, 1550 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=1,23 (3H, t, J=7 Hz), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 4,77 (2H, s), 7,56 (1H, s), 8,54 (1H, s) ppm.

0. példa

1. lépés:

g 2-hidroxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szinizomer), 54,1 g l-bróm-2-klór-etán, 78 g káliumkarbonát és 200 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyét az F) példa

1. lépésében ismertetett módon kezeljük. Olajos termékként 83,6 g 2-(2-klór-etoxiimino)-3-oxo-vajsavetilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max=1740, 1680, 1430 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CCI₄): 8=1,34 (3H, t, J=7 Hz), 2,34 (3H, s), 3,72 (2H, t, J=6 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,46 (2H, t, J=6 Hz) ppm.

2. lépés:

83,6 g 2-(2-klór-etoxiimino)-3-oxo-vajsav-etilészter (szin-izomer), 52,4 g szulfurilklorid és 83,6 ml ecetsav elegyét az F) példa 2. lépésében közölt módon kezeljük. Olajos termékként 68 g 2-(2-klór-etoxiimiho)-3οχο-4-klór-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1740, 1720 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CC1₄): 8=1,32 (3H, t, J=7 Hz), 3,70 (2H, t, J = 6 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,47 (2H, s), 4,48 (2H, t, J = 6 Hz) ppm.

3. lépés:

g 2-(2-klór-etoxiimino)-3-oxo-4-klór-vajsav-etilészter (szin-izomer), 20,2 g tiokarbamíd, 36,2 g nátriumacetát-trihidrát, 270 ml etanol és 170 ml víz elegyét az F) példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. 33,7 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-klór-etoxiimino)-ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 126—128 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): V_maX = 3440, 3260, 3140, 1725, 1620, 1540 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=1,30 (3H, t,

J=7 Hz), 3,78 (2H, t, J=6 Hz), 4,1-4,6 (4H, m), 6,96 (1H, s), 7,27 (2H, s) ppm.

4. lépés:

30,5 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-klór-etoxiimmo)ecetsav-etilészter (szin-izomer), 220 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat, 110 ml metanol és 140 ml tetrahidrofurán elegyét az F) példa 4. lépésében ismertetett módon kezeljük. 23,4 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(2-klór-etoxiimino)-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 201 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_raax=3210, 3100, 1640, 1620, 1580 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=3,83 (2H, t, J=6 Hz), 4,36 (2H, t, J=6 Hz), 6,92 (1H, s), 7,30 (2H, s) ppm.

5. lépés:

g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-klór-etoxiimino)ecetsav (szin-izomer), 24,5 g ecetsavanhidrid, 11,0 g hangyasav és 50 ml tetrahidrofurán elegyét az F) példa

5. lépésében ismertetett módon kezeljük. 13,4 g 2-(2formamido-tiazol-4-il)-2-(2-klór-etoxiimino)-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 155 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=3100, 1740, 1690, 1660 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=3,87 (2H, t, J=6 Hz), 4,40 (2H, t, J=6 Hz), 7,60 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,62 (1H, széles s) ppm.

P) példa

3,0 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-oxálsav 60 ml metanol és 60 ml víz elegyével készített szuszpenzióját 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal keverés közben pH = 8 értékre lúgosítjuk. A kapott oldathoz 2,24 g 2,2,2-trifluor-etoxiimino-hidrokloridot adunk, és a ka pott elegy pH-ját 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal

2,5 és 3 közötti értékre állítjuk. Az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott tömény, vizes oldatot 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal pH = 7 értékre semlegesítjük, és etilacetáttal mossuk. A vizes oldathoz etilacetátot adunk, az elegyet 10%-os vizes sósavoldattal pH=l,5 értékre savanyítjuk, majd ismét etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetáttal újból extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 2,4 g 2-(2-formamido-tiazol-4il)-2-(2,2,2-trifluor-etoxiimino)-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 162—-163 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_ma_X = 3200, 1700, 1600, 1560 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 4,83 (2H, 25

-24182 650 q, J=8,5 Hz), 7,65 (IH, s), 8,58 (1H, s), 12,60 (1H, széles s) ppm.

Q példa g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-oxálsav, 4,2 g nátrium-hidrogénkarbonát és 8,1 g 2-aminooxi-ecetsavterc-butilészter elegyét az N) példában közölt módon kezeljük. A kapott olajos anyagot n-hexánnal eldörzsöljük, a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 11,3 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 117 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max =3180, 3140, 1750, 1690, 1630 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 1,46 (9H, s), 4,66 (2H, s), 7,56 (1H, s), 8,56 (1H, s), 12,67 (1H, széles s) ppm.

1. példa

1. lépés:

0,16 g Ν,Ν-dimetilformamidból és 0,34 g foszforoxikloridból ismert módon Vilsmeier-reagenst állítunk elő, és a kapott reagenst vízmentes etilacetátban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz keverés és jéghűtés közben 0,46 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) adunk, és a kapott oldatot 30 percig ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk.

2,10 g trimetilszilil-acetamid 200 ml etilacetáttal készített oldatában 0,81 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot oldunk, az oldatot —20°C-ra hűtjük, majd egyetlen részletben hozzáadjuk az aktivált savat tartalmazó oldatot. A kapott elegyet 1,5 órán át —20 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz —20 °C-on vizet és 100 ml etilacetátot adunk, majd az oldhatatlan terméket leszűrjük, egymás után vízzel és acetonnal mossuk, és szárítjuk. 0,6 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-klórcef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szín-izomer) kapunk.

A szűrletből eltávolítjuk az etilacetátot, és a kapott vizes fázist 2χ50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist és az extraktumokat egyesítjük, egymás után 10%-os vizes sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az etilacetátot lepároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk, és a kivált terméket leszűrjük. További 0,25 g terméket kapunk, így az összhozam 0,85 g. A termék 226—228 °C-on olvad bomlás közben.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 7_mai = 3250, 1780, 1720, 1685, 1645, 1605, 1550, 1520 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 3,45 (2H, széles s), 3,93 (3H, s), 5,35 (1H, d, J = 5 Hz), 5,50 (2H, s), 5,95 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=9 Hz), 8,28 (2H, d, J = 9 Hz), 8,55 (IH, s), 9,80 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

2. lépés:

ml metanol és 60 ml tetrahidrofurán elegyében 0,8 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiiminoaoetamido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (szin-izomer) oldunk. Az oldathoz 0,4 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet -szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson katalitikusán redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml vizet adunk, és az elegy pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,5-re állítjuk.

Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 50 ml etilacetáttal mossuk. Az oldathoz 70 ml etilacetátot adunk, az elegyet 10%-os vizes sósavoldattal pH =1,5 értékre savanyítjuk, majd alaposan összerázzuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2χ30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,48 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-klórcef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 165—174 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 1780, 1730, 1690, 1660, 1550 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=3,57 (2H, széles s), 3,91 (3H, s), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,88 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 7,44 (1H, s), 8,52 (1H, s),

9,78 (1H, d, J=8 Hz), 12,60 (1H, s) ppm.

3. lépés:

0,4 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) 15 ml metanollal készített szuszpenziójához 0,16 g tömény, vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 15 ml vízben oldjuk. Az oldatot egymás után 930 ml etilacetáttal és 30 ml diklórmetánnal mossuk. A vizes fázisból nitrogéngáz bevezetésével kiűzzük a szerves oldószer nyomait, és a kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. 0,35 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetaniido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot (szín-izomer) kapunk; op.: 170—180 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300, 1780, 1670, 1730, 1630, 1545 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-§_e): 8=3,88 (2H, AB-q, J=17 Hz), 3,94 (3H, s), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,80 (1H, dd, ,T = 5 és 8 Hz), 6,92 (1H, s), 9,88 (IH, d, J = 8 Hz) ppm.

-25182 650

4. lépés:

1,5 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimmo-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot (szin-izomer) és 0,56 g nátrium-hidrogénkarbonátot keverés közben, szobahőmérsékleten 50 ml vízben oldunk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. A kapott termék 15 ml dimetilformamiddal készített, —5 °C-os oldatába 0,93 g jódmetil-hexanoát 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 50 ml etilacetátot és 100 ml vizet adunk, és az etilaeetátos fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2χ50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal háromszor, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel derítjük, végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A koncentrátumot 50 ml n-hexánnal mossuk, majd 50 ml n-hexánt és 25 ml dietilétert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált porszerű csapadékot leszűrjük, n-hexánnal mossuk és-szárítjuk. 1,0 g terméket kapunk, amely 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2metoxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-n-hexanoilmetilészter (szin-izomer) és 7-[2-(2amino-4-tiazolil )-2-metoxiimino-acetamido ]-3-klórcef-2-em-4-karbonsav-n-hexanoilmetilészter (szin-izomer) elegye.

5. lépés:

A 4. lépés szerint kapott 1,0 g termékelegyet 10 ml metilénkloridhoz adjuk. Az oldathoz 7 ml eeetsavat, 0,5 ml vízben oldott 20 mg nátrium-wolframátot (Na₂WO₄-2H₂O), 5 ml metilénkloridot és 180 mg 35%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk, majd 4 órán át jéghűtés közben keverjük. A kapott oldathoz jeges vizet adunk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml dietiléterrel eldörzsöljük, a kapott porszerű csapadékot 2χ10 ml dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. A terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. 600 mg 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimmo-acetamido-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-n-hexanoilmetilészter-l-oxidot (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max= 3300, 1790, 1760, 1680, 1630, 1540, 1380 cm¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 0,67—

2,5 (UH, ni), 3,90 (3H, s), 4,20 (2H, széles s), 5,17 (1H, d), 5,83—6,17 (3H, m), 6,88 (1H, s), 9,17 (1H, d) ppm.

6. lépés:

570 mg 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino•aceta mido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsa v-n-hexanoilxximetilészter-l-oxid (szin-izomer) 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készített, —30 °C-os oldatához 210 mg foszfortrikloridot adunk, és az elegyet 50 percig —20 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 50 ml 10%-os vizes nátriumkloridoldatot adunk, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 8,0 értékre lugosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az 560 mg súlyú maradékot 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetátot használunk. A kapott 180 mg súlyú tisztított terméket 10 ml hexán és 5 ml dietiléter elegyével eldörzsöljük. 150 mg 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-n-hexanoiloximetilésztert (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3400 (széles), 1780 (széles), 1760 (váll), 1670, 1620, 1530 cm^-1.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): 8 = 0,67—2,5 (UH, m), 3,67 (2H, q), 4,00 (3H, s), 5,17 (1H, d), 5,90 (1H, s), 6,00 (1H, m), 6,77 (1H, s), 7,83 (1H, d) ppm.

2. példa 1. lépés:

Dimetilformamidból és foszforoxikloridból 10 ml etilacetátban előállított Vilsmeier-reagenshez 0 °C-on 0,65 g 2- [2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-4-tiazolil]-2-metoxiimino-ecetsavat (szín-izomer) adunk, és az elegyet 40 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk. Az így kapott oldatot 0,5 g 7-amino-2,3-dimetil-cef-3-em-4-karbonsav és 1,73 g trimetilszilil-acetamid 30 ml etilacetáttal készített, —20 °C-os oldatába csepegtetjük, és a kapott elegyet 40 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml vizet adunk. Az etilaeetátos fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Az oldathoz 30 ml vizet adunk, és az elegyet jéghűtés közben nátrium-hidrogénkarbonáttal pH = = 7,5 értékre lugosítjuk. Az elegyet összerázzuk, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes oldathoz 50 ml etilacetátot adunk, és az elegyet keverés közben híg, vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. Az etilaeetátos fázist elválasztjuk, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, aktív szénnel derítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük. 0,9 g 7-[2-(2-/2,2,2-triüuor-acetamido/-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido ]-2,3-dimetil-eef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 1780, 1725, 1680, 1650 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): 8 = 1,43 (3H, d, J = 8 Hz), 1,92 (1H, s), 3,82 (3H, s), 3,98 (1H, q, 27

-26182 650 ⁵³

J = 8 Hz), 5,18 (1H, d, J = 6 Hz), 5,73 (1H, AB-q, ,1 = 6 Hz), 7,43 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

2. lépés:

2,3 g nátriumacetát-trihidrát 9 ml vízzel készített oldatában 0,86 g 7-(2-(2-/2,2,2-trifluor-acetamido/-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2,3-dimetil-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) oldunk, és az oldatot 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet jéghűtés közben 10%-os vizes sósavoldattal pH ~ 2,5 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,16 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-2,3-dimetil-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max — 3320, 3200, 1770 (váll), 1670, 1630 cm-’.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 1,44 (3H, d, J = 7 Hz), 1,98 (3H, s), 3,57 (1H, q, J = 7 Hz), 3,82 (3H, s), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,73 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,76 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

3. példa

1. lépés:

0,8 g 2-(2-(2,2,2-trifluor-acetamido)-4-tiazolil]-2-metoxiimino-ecetsav (szín-izomer), 0,20 g dimetilformamid, 0,41 g foszforoxiklorid és 10 ml etilacetát elegyét 30 percig jéghűtés közben keverjük. így a 2. példa 1. lépésében közöltekhez hasonlóan aktivált savat tartalmazó oldatot állítunk elő. 0,6 g 7-amino-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid és 3 g trimetilszilil-acetamid 15 ml etilacetáttal készített oldatát 3 órán át 40 °C-on keverjük. Az így kapott oldatot —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 2 pere alatt becsepegtetjük az aktivált savat tartalmazó oldatot. Az elegyet 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott elegyhez 10 ml vizet adunk, az etilacetátos fázist elválasztjuk, és állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszűrjük. 0,3 g 7-(2-(2-/2,2,2-trifluor-acetamido/-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido ]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (színizomer) kapunk. Az etilacetátos fázistól elválasztott vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot egyesítjük a szűréskor kapott anyaluggal. A kapott etilacetátos oldatot telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietiléterrel mossuk. További 0,25 g terméket különítünk el, így a termék összhozama 0,55 g.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): Vm**— 3230, 1770, 1715, 1650, 1580 enr¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,62 (2H, AB-q, J = 16 Hz), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,17 28 (1H, d, J = 4 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 8 és 4 Hz), 7,60 (1H, s), 9,69 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

2. lépés:

0,55 g 7-[2-(2-/2,2,2-trifluor-acetamido/-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) és 1,76 g nátriumacetát-trihidrát 3 ml etilacetát, 3 ml tetrahidrofurán és

5,5 ml víz elegyével készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, diklórmetánnal mossuk, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot jéghűtés közben pH = 4,2 értékre savanyítjuk, majd Diaion HP—20 gyantával (15 ml; gyártja a Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japán) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, majd a terméket 20%-os vizes izopropanollal leoldjuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot fagyasztva szárítjuk. 0,4 g 7-(2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-met oxi-cef-3-em-4-karbo,nsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 185—190 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300, 1770, 1660, 1630, 1540 cm-’.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,60 (2H, széles s), 3,75 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,12 (1H, d, J = = 4 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 6,82 (1H, s), 9,52 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

4. példa

1. lépés:

10,50 g 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 100 ml vízmentes diklórmetánnal készített szuszpenziójához 2,14 g vízmentes piridint adunk. Az oldathoz —10 °C-on 5,50 g foszforpentakloridot adunk, és a reakcióelegyet 45 percig —50 °Can, majd 1 órán át 10 °C-on keverjük. Az elegyhez 520 g metanolt adunk, és 1,5 órán át —20 °C-on keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, egymás után 120 ml diklórmetánnal és 130 ml dietiléterrel mossuk, majd szárítjuk. 7,90 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk; op.: 182 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 1790, 1730, 1638, 1600 cm’¹,

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): δ = 3,78 (2H, d, J = 4 Hz), 5,27 (2H, dd, J = 5 Hz), 5,44 (2H, s),

6,78 (1H, t, J = 4 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9 Hz), 8,26 (2H, d, J = 9 Hz) ppm.

2. lépés:

0,43 g dimetilformamidból és 0,92 g foszforoxikloridból előállított Vilsmeier-reagenst 10 ml vízmentes etilacetátban szuszpendálunk, A szuszpenzióhoz ke-27182 650 verés és jéghűtés közben 1,15 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat (szín-izomer) adunk, és a reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk. Az aktivált savat tartalmazó oldatot egy részletben 1,79 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid és 5,0 g trimetilszilil-acetamid 40 ml etilacetáttal készített, —20 °C-os oldatához adjuk, és az elegyet 2,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 60 ml vizet és 200 ml etilacetátot adunk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, egymás után 60 ml 10%-os vizes sósavoldattal, 60 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 50 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel derítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietilétert adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük. 1,30 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert kapunk; op.: 210—212 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3240, 1780, 1730, 1690, 1655, 1605, 1550, 1520 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): δ = 3,65 (2H, széles s), 3,90 (3H, s), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 5,43 (2H, s), 5,95 (1H, q, J = 5 és 8 Hz), 6,68 (1H, t, J = 4 Hz), 7,42 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 9 Hz), 8,28 (2H, d, J = 9 Hz), 8,46 (1H, s), 9,72 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

3. lépés:

1,25 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szín-izomer) 40 ml metanol és 50 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 0,65 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson,

3,5 órán át katalitikusán redukáljuk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 80 ml vizet adunk, az elegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 7,5 értékre lugosítjuk, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet 50 ml etilacetáttal mossuk, majd 100 ml etilacetátot adunk hozzá, és az elegyet 10%-os vizes sósavoldattal pH = 1,5 értékre savanyítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2χ80 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,60 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 176—183 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_raax = 3250, 1780, 1690, 1660, 1550 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,63 (2H, d, J = 4 Hz), 3,93 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz); 5,90 (1H, q, J = 5 és 8 Hz), 6,53 (1H, t, J = 4 Hz),

7,47 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,70 (1H, d, J = 8 Hz), 12,63 (1H, s) ppm.

4. lépés:

mg 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 4 ml metanollal készített szuszpenziójához 110 mg tömény, vizes sósavoldatot adunk, és a kapott oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk, és az így kapott vizes oldatot egymás után 10 ml etilacetáttal és 15 ml diklórmetánnal mossuk. A vizes oldatból a szerves oldószer nyomait nitrogéngáz bevezetésével kiűzzük, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. 83 mg 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot (szín-izomer) kapunk; op.: 180—190 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300, 1770, 1710, 1660, 1630 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d₆): δ = 3,64 (2H, széles s), 3,95 (3H, s), 5,14 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, t, J = 4 Hz), 6,95 (1H, s), 9,80 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

5. lépés:

10,8 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) és 11 g tömény vizes sósavoldat 350 ml metanollal készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékhoz etilacetátot adunk. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 8 értékre lugosítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, és dietiléterrel mossuk. A vizes oldatból nitrogéngáz bevezetésével kiűzzük a szerves oldószer nyomait, majd 10%-os vizes sósavoldattal pH = 4,0 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 8,2 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-eef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk ; op.: > 290 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3470, 3280, 3200, 1780, 1695, 1655, 1622 cm¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): δ = 3,60 (2H, széles s), 3,84 (3H, s), 5,12 (1H, dd, J = 5 Hz), 5,84 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz)j 6,52 (1H, széles t), 6,76 (1H, s), 7,26 (2H, széles s), 9,65 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

6. lépés:

2,6 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid (szín-izomer) 100 ml vízzel készített oldatához jéghűtés közben 1,04 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 29

-28182 650 fagyasztva szárítjuk. 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3100, 1760, 1650, 1590, 1530 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (D₂0): δ = 3,60 (2H, széles q), 4,00 (3H, s), 5,22 (1H, d), 5,88 (1H, d), 6,35 (1H, q), 7,03 (1H, s) ppm.

7. lépés:

A 6. lépésben kapott terméket 20 ml N,N-dimetilformamidban (vízmentes oldószer) oldjuk, és az oldatba —40 °C-on, 5 perc alatt 1,33 g jódmetil-n-hexanoát ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 40 percig ugyanezen a hőmérsékleten, majd 45 percig jéghűtés közben keverjük. A kapott oldatot 60 ml etilacetát és 125 ml víz keverékébe öntjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és aktív szénnel derítjük. Az etilacetátot lepároljuk, és a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. 750 mg 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-n-hexanoil-oxi-metilésztert (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3170, 1780, 1750 (váll), 1670, 1630, 1530 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CDC1₃): δ = 0,68—1,84 (9H, m), 2,20—2,48 (2H, t), 3,20—3,80 (2H, m), 4,02 (3H, s), 5,04 (1H, d), 5,60—6,20 (3H, m), 6,62 (1H, q), 6,80 (1H, s), 7,72 (1H, d) ppm.

8. lépés:

1,1 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szín-izomer) 10 nd etanol és 15 ml víz elegyével készített szuszpenziójába 5—7 °C-on, 10 perc alatt ml 1 n vizes káliumhidroxid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 10 percig keverjük. A kapott oldatot 10%-os vizes sósavoldattal pH = 7,5 értékig semlegesítjük, etilacetáttal mossuk, majd 10%-os vizes sósavoldattal pH = 2,5 értékre savanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük. 0,32 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) és 0,035 g 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) elegyét kapjuk.

9. lépés:

1,04 g nátrium-hidrogénkarbonát 30 ml vízzel készített oldatához 35—40 °C-on, részletekben 5 g 7-[2-(2-ammo-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) adunk, és az 30 elegyet 30 percig 50—53 °C-on keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletet 0,3 g aktív szénnel derítjük, ismét szűrjük és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 4,2 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimmo-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300— 3100, 1760, 1670, 1595, 1530 cm¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,50 (2H, széles s), 3,83 (3H, s), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,13 (1H, széles s), 6,73 (1H, s), 7,3 (2H, széles s), 9,60 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

10. lépés:

0,111 g kalciumhidroxid 100 ml vízzel készített oldatához 1,15 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-aeetamido ]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) adunk, és az oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 1,2 g 7-[2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-kalciumsót (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350, 1760, 1670, 1590, 1535, 1465 cm¹.

NMR-spektrum vonalai (D₂O): δ = 3,51 (1H, d, J = 5 Hz), 3,59 (1H, d, J = 3 Hz), 3,97 (3H, s),

5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, d, J = 5 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 5 és 3 Hz), 6,95 (1H, s) ppm.

11. lépés:

0,088 g magnéziumhidroxid 100 ml vízzel készített szuszpenziójához 1,15 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimmo-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) adunk, és az elegyet 30 percig 70 °C-on keverjük. A kapott oldatot szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 1,1 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavmagnéziumsót kapunk szín-izomer formájában.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350, 1760, 1660, 1610, 1530, 1460 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (D₂O): δ = 3,55 (1H, d, J = 5 Hz), 3,59 (1H, d, J = 3 Hz), 3,96 (3H, s),

5,16 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 5 és 3 Hz), 7,98 (1H, s) ppm.

12. lépés:

0,523 g arginin 50 ml vízzel készített oldatához 1,15 g 7-(2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) adunk, és az oldatot 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet szűrjük, és a szűrletet fagyasztva

-29182 650 szárítjuk. 1,35 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-argininsót (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350, 3150, 1770, 1650 (széles), 1580, 1530, 1460 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (D₂O): δ = 1,4—2,1 (4H, m), 3,22 (2H, t, J = 6 Hz), 3,55 (1H, d, J = 6 Hz),

3,65 (1H, d, J = 3 Hz), 3,82 (1H, d, J = 6 Hz), 3,97 (3H, s), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 6 és 3 Hz), 7,00 (1H, s) ppm.

13. lépés:

0,55 g lizin-hidroklorid 12 ml vízzel készített oldatához 1,21 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szinizomer) adunk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk.

1,6 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-lizinsót (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350, 3150, 1770 (széles), 1530, 1460 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (D₂O): δ = 1,3—2,1 (6H, m), 3,03 (2H, t, J = 7 Hz), 3,54 (1H, d, J = 5 Hz), 3,64 (1H, d, J = 3 Hz), 3,80 (1H, d, J = 6 Hz), 3,97 (3H, s), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = Hz), 6,32 (1H, dd, J = 5 és 3 Hz), 6,99 (1H, s) ppm.

14. lépés:

g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-matoxiimino-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) 8 ml etanol és 8 ml víz elegyével készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten a 7,5-es pH-érték eléréséig 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szűrjük, a csapadékot mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a kapott, 18,3 ml vizet tartalmazó elegyet keverés közben, 20—25 °C-on 46 ml etanolba csepegtetjük, A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhe 30 perc alatt újabb 28 ml etanolt csepegtetünk, és az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, 20 ml etanollal mossuk, és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Lemezes kristályok formájában 13,5 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxiimino-acetamido] -cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó-dihidrátot kapunk (szinizomer); op.: 260 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3430, 3250, 1760 (váll), 1745, 1650, 1630 (váll), 1590, 1540 cm*¹.

15. lépés:

g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szin-izomer) keverés közben, 35—45 °C-on 13 ml vízben oldunk. Az oldatba keverés közben 52 ml 30 °C-os etanolt csepegtetünk, és az oldatot 5 percig ugyanezen a hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Lemezes kristályok formájában 13,45 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxiimino-acetamido] -cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó-dihidrátot (szin-izomer) kapunk.

16. lépés:

g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) 100 ml vízzel készített szuszpenzióját keverés közben, 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten cseppenként óvatosan adagolt 4 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 7,0 és 7,5 közötti pH-értékre lugosítjuk. Az elegyet szűrjük, a csapadékot mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és a kapott 200 ml térfogatú oldatot keverés közben, 30 perc alatt 2 liter etanolba csepegtetjük. A kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 5—10 °C-on keverjük, A csapadékot kiszűrjük, 200 ml etanollal mossuk, és vákuumban 30 °C-on szárítjuk. Amorf anyagként

46,3 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav -nátriumsót (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3400. 3300, 3170, 1750, 1650, 1580 cm-¹.

17. lépés:

g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (szin-izomer) 250 ml metanollal készített szuszpenzióját oldat képződéséig ultrahang-berendezésben kezeljük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és metanollal mossuk. Amorf anyagként 7- [2-(2-amino-4-il)-2-metoxiimino-acetamido] -cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szin-izomer) kapunk.

18. lépés:

A 4. példa 14. lépése szerint kapott kristályos anyagot 1 napon át szobahőmérsékleten, vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. A kiindulási anyagétól eltérő szerkezetű, lemezkristályos 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il) -2-metoxiimino-acetamido] -cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szin-izomer) kapunk.

-30182 650

5. példa

1. lépés:

0,22 g dimetilformamidból és 0,46 g foszforoxikloridból előállított Vilsmeier-reagenst 20 ml vízmentes etilacetátban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés és jéghűtés közben 0,62 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat (anti-izomer) adunk. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk. Az így kapott oldatot egy részletben 1 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter és 2,85 g trimetilszilil-acetamid 20 ml etilacetáttal készített, —20 °C-os kevert oldatához adjuk, és a kapott elegyet

1,5 órán át —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 20 ml vizet adunk, és az elegyet —20 °C-on keverjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és a vizes fázist 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, 2χ20 ml 10%-os vizes sósavoldattal, 20 ml vízzel, 3X20 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal, végül 20 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml dietiléterrel mossuk. 1,27 g 7- [2-(2-formamido-4-tiazolil) -2-metoxiimino-acetamido 3-klór-cef-3-em -4- karbonsav-p-nitro - benzilésztert (anti-izomer) kapunk; op.: 135—145 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 315 3300 (széles, 1780, 1730, 1670—1690 (széles) cm^-1.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d₆): δ == 3,83 (2H, AB-q, J = 17 Hz), 3,97 (3H, s), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz),

5.41 (2H, s), 5,9 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz), 8,0 (1H, s), 8,2 (2H, d, J = 8 Hz),

8.42 (1H, s, 9,55 (1H, d, J = 8 Hz), 12,43 (1H, s) ppm.

2. lépés:

1,16 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido] -3-klór-eef-3-em-4-karbonsav-p- nitro -benzilészter (anti-izomer) 20 ml metanol és 40 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 0,6 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 30 ml vizet és 60 ml etilacetátot adunk, az elegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal pH = 7,5 értékre lugosítjuk, és alaposan összerázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, 90 ml etilacetátot adunk hozzá, majd keverés és jéghűtés közben 10%-os vizes sósavoldattal pH = 2,5 értékre savanyítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk. A vizes fázist 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist egyesítjük az extraktummal, az oldatot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel mossuk. 0,47 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxnmino-acetamido ]- 3-klór-cef-3- em 32

-4-karbonsavat (anti-izmoer) kapunk. A termék 10 °C-on elszíneződik, és 250 °C-nál magasabb hőmérsékleten bomlik.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 1780, 1720 (váll), 1670—1690 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-de): δ = 3,8 (2H, AB-q, J = 17 Hz), 4,0 (3H, s), 5,21 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 8,05 (1H, s), 8,47 (1H, s), 9,55 (1H, d, J = 8 Hz), 12,55 (1H, széles s) ppm.

3. lépés:

0,4 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (anti-izomer) 15 ml metanollal készített szuszpenziójához 0,16 g tömény vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, metanol és dietiléter 1:1 arányú elegyével mossuk és szárítjuk. 0,31 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot (anti-izomer) kapunk; op.: 250 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 3200, 1788, 1720, 1680, 1640 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): δ = 3,81 (2H, AB-q, J = 17 Hz), 4,08 (3H, s), 5,22 (1H, d, J = 5 Hz),

5,7 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,59 (1H, s), 9,5 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

6. példa

1. lépés:

0,39 g vízmentes dimetilformamidból, 1,2 ml vízmentes etilacetátból és 0,84 g foszforoxikloridból ismert módon Vilsmeier-reagens-oldatot készítünk, és a kapott oldathoz —15 °C-on 0,93 g 2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-2-metoxiimino-ecetsav (szin-izomer) 10 ml etilacetáttal készített oldatát adjuk. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk.

1,5 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 4,6 g trimetilszilil-acetamid és 1 ml bisz(trimetilszilil)-acetamid 50 ml vízmentes etilacetáttal készített elegyét 5 órán át 45 °C-on keverjük. A kapott oldathoz keverés közben, —10 °C-on, egyetlen részletben hozzáadjuk az aktivált savat tartalmazó oldatot, és a reakeióelegyet 1,5 órán át —5 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, az oldhatatlan terméket kiszűrjük, egymás után etilacetáttal és vízzel mossuk, végül szárítjuk. Halványsárga, porszerű termékként 1,9 g 7-[2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 243—245 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 1782, 1725, 1655, 1630, 1600, 1520, 1345 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ — 3,69 (2H, AB-q, J = 14 Hz), 4,00 (3H, s), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz),

-31182 650

5,46 (2Η, s), 6,00 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,68 (1H, t, J = 4 Hz), 7,7-8,4 (4H, m), 9,44 (1H, s), 9,88 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

2. lépés:

1,65 g 7-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer) 70 ml metanol és 90 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 0,85 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 3,5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegy pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 7 és 8 közötti értékre állítjuk. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk, 10%-os vizes sósavoldattal pH — 1,5 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizesnátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Sárga, porszerű termékként 0,3 g 7- [2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 200—210°C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 2550—2600, 1785, 1715, 1655, 1630, 1600 cm-¹'

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,58 (2H, AB-q, J = 14 Hz), 4,00 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = = 5 Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,52 (1H, t, J = 5 Hz), 9,38 (1H, s), 9,84 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

7. példa ml víz és 35 ml aceton elegyében 1,7 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat és 2,84 g nátrium-hidrogénkarbonátot oldunk. 3,42 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav (szin-izomer) 34 ml vízmentes etilacetáttal készített szuszpenziójába 10 perc alatt, 0—6 °C-on 1,95 ml foszforoxikloridot csepegtetünk, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az igy kapott oldatba 20 perc alatt, 0— 6 °C-on 2,39 g trimetilszilil-acetamid 5 ml etilacetáttal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 20 percig keverjük. A reakcióelegybe ugyanezen a hőmérsékleten 10 perc alatt 1,95 ml foszforoxikloridot csepegtetünk, és a kapott elegyet 30 percig keverjük. Ezután az elegybe ugyanezen a hőmérsékleten 10 perc alatt 1,29 ml dimetilformamidot csepegtetünk, és az elegyet 1 órán át keverjük. A kapott átlátszó oldatot a fenti ismertetett módon előállított, 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat tartalmazó, 6,5 és 7,5 közötti pH-értékű oldatba csepegtetjük 30 perc alatt (a beadagolást —5 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten végezzük), és a kapott elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A képződött oldathoz 200 ml etilacetátot adunk. A vizes fázist elválasztjuk, metilénkloriddal mossuk, nitrogéngázzal átöblítjük, majd ecetsavval pH = 4 értékre savanyítjuk. A kapott oldatot Diaion HP—20 gyantával (makroporózus, nem-ionos adszorpciós gyanta, gyártja a Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japán) töltött oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként 20%-os vizes izopropanololdatot használunk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd fagyasztva szárítjuk. 2,0 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk. A termék infravörös és NMR-spektruma megegyezik a hiteles mintáéval.

8. példa

1. lépés:

1,23 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav (szin-izomer) 12 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához 5 °C-on, egyetlen részletben 1,2 g foszforoxikloridot adunk, és az elegyet 30 percig 4—6 °C-on keverjük. A kapott oldathoz 1,0 g trimetilszililaeetamidot adunk, és az elegyet 30 percig 4—6 °C-on keverjük. Az oldathoz újabb 1,2 g foszforoxikloridot adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután az oldathoz egyetlen részletben 0,5 g dimetilformamidot adunk, és az elegyet 40 percig 4—6 °C-on keverjük. Átlátszó oldatot kapunk.

1,9 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid, 30 ml tetrahidrofurán és 10 ml aceton elegyéhez 0,6 g nátrium-hidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott oldatba (pH = 8,0) 0—5 C-on becsepegtetjük az előzőekben előállított, átlátszó oldatot. A reakcióelegyet (pH = = 8,0) 30 percig —2 °C és 2 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük. Szilárd termékként 1,6 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300, 1780, 1730, 1670, 1520 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): δ — 3,60 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,58 (1H, dd, J = 5 és 10 Hz), 6,64 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,20 (2H, s),

7,65 (2H, d, J = 10 Hz), 8,19 (2H, d, J = 10 Hz), 9,60 (1H, d, J = 10 Hz) ppm.

2. lépés:

7,8 g 7-(2-/2-amino-4-tiazolil/-2-metoxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer) 60 ml etanol és 60 ml víz elegyével készített szuszpenziójába keverés és jéghűtés közben,

-32182 650 perc alatt 45 ml vizes kálium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 15 percig 5 °C-on keverjük.

A kapott oldatot tömény vizes sósavoldattal pH = 7,0 értékre semlegesítjük, etilacetáttal mossuk, majd csökkentett nyomáson eredeti térfogatának felére be- 5 pároljuk. A kapott koncentrátum pH-ját 5,0-re állítjuk, majd Diaion HP—20 gyantával (makroporózus, nem-ionos adszorpciós gyanta, gyártja a Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japán) töltött oszlopon kromatografáljuk. 80 ml adszorbenst használunk fel. 1( Az oszlopot 5%-os vizes izopropanol-oldattal eluáljuk.

A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük,' és 10%-os vizes sósavoldattal pH = 3,2 értékre savanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 2,3 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino- II -acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

9. példa 2

3,4 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 60 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 1,2 g nátrium-hidrogénkarbonát 20 ml vízzelkészített oldatát adjuk. Az oldatba 3—4 °C-on 30 ml 2 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 20 percig keverjük. A kapott oldatot 10%-os vizes sósavoldattal pH = 7,0 értékre semlegesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet etilacetáttal mossuk, ί A szűrlethez 30 ml acetont adunk, és —5 °C-ra hűtjük.

Az így kapott oldathoz 7,5 és 8,5 közötti pH-értéken, —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten a 7. példában ismertetett módon előállított, foszforoxikloridot, dimetilformamidot, trimetilszilil-acetamidot és 2,2 g 5 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat (szinizomer) tartalmazó oldatot adunk. Az elegyet (pH = = 7,5—8,5) 2 órán át 3—7 °C-on keverjük, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, és pH = 3,0 értékre < savanyítjuk. 1,1 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiímino-acetamido ]-cef-3-em4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

10. példa

1. lépés:

1,0 g 2-(2-amino-4-tiazolíl)-2-etoxiimino-ecetsav (szin-izomer) 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 1,764 g foszforilkloridot adunk, és az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 0,4 g trimetilszilil-acetamidot és 0,4 g N,N-dinietilformamidot adunk, és 40 percig 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatot ,,A” oldatnak nevezzük.

1,5 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 15 tnl tetrahidrofuránnal készített szuszpenzió34 jához 3,5 g trimetilszilil-acetamidot adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz ·—20 °C-on, egyetlen részletben hozzáadjuk a fentiek szerint előállított ,,A” oldatot, és a kapott elegyet 1 órán át —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz —20 °C-on 20 ml vizet adunk, és az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7,5-re állítjuk.

) Az oldathoz 70 ml tetrahidrofuránt és 50 ml telített, vizes nátriumklorid-oldatot adunk, és az elegyet alaposan összerázzuk. A vizes fázist elválasztjuk és tetrahidrofuránnal extraháljuk. A tetrahidrofurános oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid5 oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük. 2,5 g 7-[2-(2-amino-4-tiazoliI)-2-etoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3330, 1780, 1730, 1680, 1640, 1610 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„): δ = 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, m), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,67 (1H, s), 7,17 (2H, m), 7,63 (2H, d, J = 8 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8 Hz), 10,13 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

2. lépés:

2,3 g 7-[2-(2-ammo-4-tiazolil)-2-etoxiimino-acetami15 do]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szinizomer) 30 ml tetrahidrofurán, 15 ml metanol és 0,3 ml ecetsav elegyével készített oldatához 1,0 g palládium/csontszén katalizátort adunk (a katalizátort előzetesen 3 ml vízzel megnedvesítjük), és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk· A maradékhoz etilacetátot adunk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 7,5 értékre lugosit45 juk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletből elválasztjuk a vizes fázist, etilacetáttal mossuk, pH — 5,5 értékre savanyítjuk, majd aktív szénnel derítjük. A derített oldatot pH = 3,2 értékre savanyítjuk, és a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk.

0,6 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3500, 3300, 3200, 1785, 1625, 1600 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): δ = 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 3,57 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,47 (IH, m), 6,73 (1H, s), 7,20 (2H, m), 9,58 (1H, d, J - 8 Hz) ppm.

-33182 650

11. példa

1. lépés:

g 7-(2-fenil-acetamido)-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 200 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához keverés közben, egymás után 2,37 g trietilamint, 7,12 g dimetilanilint és 3,93 g trimetilszililkloridot adunk, és a kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz —30 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten 4,88 g foszforpentakloridot adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át —25 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz —25 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 42 ml metanolt adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután az oldathoz —25 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 35 ml vizet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, egymás után metilénkloriddal és dietiléterrel mossuk, végül szárítjuk. 5,2 g 7-amino-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert kapunk; op.: 148 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3440, 3330, 1760, 1740 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 2,8—3,7 (2H, ni), 4,90 (1H, t, J = 4 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4 Hz), 5,38 (2H, s), 7,71 (2H, d, J = 8 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8 Hz) ppm.

2. lépés:

1,37 g Ν,Ν-dirnetilformamid 10 ml etilacetáttal készített oldatába 5—10 °C-on 2,87 g foszforilkloridot csepegtetünk. A kapott oldathoz 40 ml etilacetátot adunk, és 40 percig jéghűtés közben keverjük. Az oldathoz 3,58 g 2-(2-formamído-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) adunk, és 40 percig 0—5 °C-on keverjük. Az így kapott oldatot egyetlen részletben 5 g 7-amino-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 50 ml etilacetát, 14,3 g trimetilszilil-acetamid és 5,8 g bisz(trimetilszilil)-acetamid —15 °C-os elegyéhez adjuk, és a reakcióelegyet

1,2 órán át —20 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz —25 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 50 ml vizet adunk, és az elegyet keverés közben 5 °C-ra hagyjuk melegedni. A vizes fázist elválasztjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson 50 ml végtérfogatra bepároljuk. A kivált csapadékot leszűrjük és etilacetáttal mossuk. 3,5 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 163 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3210, 3160, 3050, 1780, 1665 cm¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): S = 3,0—4,2 (2H, in), 3,95 (3H, s), 5,28 (1H, d, J = 4 Hz), 5,41 (2H,

s), 5,64 (1H, dd, J = 4 és 9 Hz), 7,49 (1H, s), 7,67 (2Ή, d, J = 8 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8 Hz), 8,50 (1H, t, .J = 9 Hz) ppm.

3. lépés:

g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-nietoxiiniino-acetamido]-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer), 15 ml metanol, 5 ml tetrahidrofurán és 0,72 g tömény vizes sósavoldat elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 100 ml dietilétert adunk, majd eldörzsöljük. A kivált kristályokat leszűrjük. 0,65 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot (szinizomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3180, 1780, 1680, 1670, 1640 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): δ = 3,2—4,0 (2H, m), 3,97 (3H, s), 5,27 (1H, d, J = 4 Hz), 5,41 (2H, s), 5,60 (1H, dd, J = 4 és 8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,66 (2H, d, J = 9 Hz), 8,25 (2H, d, J = 9 Hz), 9,73 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

12. példa

1. lépés:

1,0 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-ecetsav (szin-izomer) 10 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 1,76 g foszforilkloridot és 0,4 g trimetilszilil-acetamidot adunk, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 0,4 g N,N-dimetilformamidot adunk, és az oldatot 20 percig 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatot ,,A” oldatnak nevezzük.

1,9 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nítro-benzilészter-hidroklorid 15 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 4,8 g trimetilszilil-acetamidot adunk, és a kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz —20 °C-on, egyetlen részletben hozzáadjuk a fentiek szerint előállított ,,A” oldatot, és a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük. A kapott oldathoz —20 °C-on 50 ml vizet adunk, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal pH = 8,0 értékre lugosítjuk. Az oldathoz 50 ml tetrahidrofuránt és 50 ml telített, vizes nátriumklorid-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük és a kivált csapadékot leszűrjük. 2,0 g 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-acetamido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szinizomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3200, 1780, 1730, 1670 cm-¹.

-34182 650

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 3,96 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,31 (IH, d, J = 5 Hz), 5,88 (IH, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,77 (IH, s), 7,67 (2H, d, J=8 Hz), 8,25 (2H, d, J=8 Hz), 10,30 (IH, d, J = 8 Hz) ppm.

2, lépés:

2,0 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2*etoxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer), 0,6 ml ecetsav és 60 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0,8 g palládium/csontszén katalizátor 5 ml vízzel készített szuszpenzióját adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 50 ml etilacetátot adunk, az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 7,5 értékre lugosítjuk, és a kivált oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os vizes sósavoldattal pH = 6,0 értékre savanyítjuk, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékként kapott vizes oldatot 30 ml Diaion HP—20 gyantával (makroporózus, nem-ionos adszorbens gyanta, gyártja a Mitsubishi Chemical Industries Ltd., Japán) töltött oszlopon kromatografáljuk. A gyantaoszlopot vízzel mossuk, majd 5%-os vizes izopropanollal eluáljuk. Az eluátumot fagyasztva szárítjuk. 0,3 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3em-4-karbonsav-nátriumsót (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350, 3200, 1770, 1675, 1620 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (D₂O): δ = 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 3,76 (2H, q, J=18 és 30 Hz), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 5,33 (IH, d, J=5 Hz), 5,83 (IH, d, J = 5 Hz), 7,06 (IH, s) ppm.

13. példa

1. lépés:

2.8 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izopropoxiimino-ecetsav (szin-izomer) 25 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, 30 perc alatt 4,6 g foszforilkloridot, 0,95 g trimetilszilil-acetamidot és 1,2 g N,N-dimetilformamidot adunk. Az így kapott oldatot „A” oldatnak nevezzük.

3.9 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-4-nitro-benzilészter 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 10,5 g trimetilszilil-acetamidot adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldathoz —20 °C-on, egyetlen részletben hozzáadjuk a fentiek szerint előállított „A” oldatot, és a kapott elegyet 40 percig —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz —20 °C-on 70 ml vizet és 100 ml tetrahidrofuránt adunk. Az oldatot vizes nátrium-hídrogénkarbonát-oldattal pH = 7,5 értékre lúgosítjuk, és 1 órán át keverjük. Az elegyhez 36

200 ml telített, vizes nátriumklorid-oldatot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, és a kivált csapadékot leszűrjük. 6,0 g 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izopropoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzi!észtert (szinizomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3320, 3270, 1775, 1730, 1670, 1630 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d_e): δ = 1,17 (6H, d, 1 = 6 Hz), 3,63 (2H, m), 4,33 (IH, q, J=6 Hz),

5,17 (IH, d, J=5 Hz), 5,42 (2H, s) 5,92 (IH, dd, J=5 és 8 Hz), 6,67 (IH, m), 6,70 (IH, s) 7,22 (2H, m),

7,70 (2H, d, J=8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8 Hz), 10,13 (IH, d, J=8 Hz) ppm.

2. lépés:

5,0 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izopropoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer) 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1 ml ecetsavat és 2,0 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor 8 ml vízzel készített szuszpenzióját adjuk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 80 ml etilacetátot adunk, és az elegy pH-ját vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 7,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot és a vizes fázist egyesítjük, telített, vizes sósavoldattal pH=3,0 értékre savanyítjuk, és tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk· A kivált kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 0,8 g 7-[2-(2-amíno-4-tiazolil)-2-izopropoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): Vmax=3320, 1780, 1670, 1635 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d_e): 8 = 1,20 (6H, d, J=6 Hz), 3,55 (2H, m), 4,30 (IH, q, J=6 Hz), 5,08 (IH, d, J=5 Hz), 5,82 (IH, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,45 (IH, m), 6,68 (IH, s), 7,10 (2H, m), 10,08 (IH, d, J=8 Hz) ppm.

14. példa

1. lépés:

2,8 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propoxiimino-ecetsav (szin-izomer) 25 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 4,6 g foszforilkloridot, 0,95 g trimétilszilil-acetamidot és 1,2 g Ν,Ν-dimetilformamidot

-35182 850 adunk, és az elegyet 20 percig keverjük. A kapott oldatot 3,9 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 20 ml tetrahidrofurán, 20 ml víz és 20 ml aceton elegyével készített, —5 °C és 5 °C közötti hőmérsékletű szuszpenziójába csepegtetjük, miközben az elegy pH-értékét 20%-os vizes nátriumkarbonátoldat beadagolásával 6,9 és 7,1 közötti értéken tartjuk. A kapott oldatot 30 percig —5 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, majd 1 órán át 10 °C-on keverjük, és ezután az elegy pH-ját 7,5-re állítjuk. A kapott oldathoz 100 ml tetrahidrofuránt és 200 ml telített, vizes nátriumklorid-oldatot adunk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletből elválasztjuk a szerves fázist, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, és a kivált szilárd anyagot kiszűrjük.

5,8 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300, 1780, 1730, 1670, 1640 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d„): 8=0,93 (3H, t, J=6 Hz), 1,70 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,08 (2H, t, J=6 Hz), 4,5 (2H, m), 5,23 (1H, d, J=5 Hz), 5,50 (2H, s), 5,97 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 6,73 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=9 Hz), 8,30 (2H, d,J = 9 Hz), 9,65 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

2. lépés:

5,0 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészterből (szin-izomer) a 13. példa 2. lépésében ismertetett módon 0,9 g 7-[2-(2-ammo-4-tiazolil)-2-propoxnininoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) állítunk elő.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 1770, 1650, 1660, 1620 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d®): 8 = 0,93 (3H, t, J=7 Hz), 1,67 (2H, szextett, J=7 Hz), 3,60 (2H, m), 4,03 (2H, t, J=7 Hz), 5,13 (1H, d, J=5 Hz), 5,83 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 6,48 (2H, t, J=4 Hz),

6,70 (1H, s), 7,18 (2H, m), 9,53 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

15. példa

1. lépés:

6,3 g N,N-dimetilformamid 24,7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába —5 °C-on, keverés közben 13,2 g foszforilkloridot csepegtetünk, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz —5 °C-on 120 ml tetrahidrofuránt és 19,5 g 2-(2-formamido-tiazoI-4-iI)-2-n-butoxiimino-ecetsavat (szinizomer) adunk, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot keverés köz72 ben 24,7 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter 120 ml tetrahidrofurán, 60 ml aceton és 60 ml víz elegyével készített, —5 °C és 5 °C közötti hőmérsékletű szuszpenziójába csepegtetjük 15 perc alatt, miközben az elegy pH-ját 20%-os vizes nátriumkarbonát-oldat beadagolásával 7 és 7,5 közötti értéken tartjuk. A kapott oldatot 30 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrlethez telített, vizes nátriumklorid-oldatot adunk. A kapott oldatot tetrahidrofuránnal kétszer extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük.

34,6 g 7-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-butoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nnjol): v_max = 3240, 3050, 1780, 1730, 1695, 1660 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d®): 8 = 0,92 (3H, t, J=7 Hz), 0,8-2,2 (4H, m), 3,67 (2H, d, J=4 Hz), 4,16 (2H, t, J=7 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,46 (2H, s), 5,99 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 6,71 (1H, t, J=5 Hz), 7,43 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=9 Hz), 8,30 (2H, d, J=9 Hz), 8,58 (1H, s), 9,72 (1H, d, J = 8 Hz), 12,66 (1H, s) ppm.

2. lépés:

34,5 g 7-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-n-butoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer), 345 ml tetrahidrofurán, 14 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 140 ml metanol, 2,5 ml ecetsav és 50 ml víz elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A kapott elegyet szűrjük,és a szűrőlepényt tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat keverékében oldjuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes lúgos oldatokat egyesítjük, etilacetáttal és dietiléterrel mossuk, majd 10%-os vizes sósavoldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk, és 30 percig keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk.

18,3 g 7- [2-(2-formamído-4-tiazolil)-2-butoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): vmax = 3330, 3040, 1780, 1725, 1695, 1655 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d®) : 8=0,90 (3H, t, J=5 Hz), 1,1-1,9 (4H, m), 3,58 (2H, d, J=5 Hz),

4,12 (2H, t, J=7 Hz), 5,13 (1H, d, J=5 Hz), 5,86 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 6,46 (1H, t, J=4 Hz), 7,40 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8 Hz), 12,57 (1H, széles s) ppm.

-36182 650

3. lépés:

12,7 g 7-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-n-butoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 9,6 ml tömény vizes sósavoldat, 9,5 ml metanol és 9,5 ml tetrahidrofurán elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját jéghűtés közben nátrium-hidrogénkarbonáttal 3,5-re állítjuk, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A kapott 10 g porszerű anyagot 300 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót nátrium-hidrogénkarbonáttal pH = 7,0 értékre semlegesítjük, A kapott oldatot 10%-os vizes sósavoldattal pH = 6,0 értékre savanyítjuk, és 300 ml Diaion HP—20 gyantával (nem-ionos adszorpciós gyanta, a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. gyártmánya) töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 10%-os vizes izopropanolt használunk. Az eluátumot 10%-os vizes sósavoldattal pH = 3,5 értékre savanyítjuk jéghűtés közben, és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, majd szárítjuk.

7,2 g 7[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-n-butoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3320, 1775, 1660 cm¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d_e): δ = 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,1—1,9 (4H, m), 3,58 (2H, széles s), 4,05 (2H, t, J = 7 Hz), 5,08 (1H, d, J=5 Hz), 5,80 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 6,44 (1H, széles s), 7,18 (2H, s), 9,51 (1H, d .1=8 Hz) ppm.

2. lépés:

14,2 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazoIil)-2-izobutoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzil5 észter (szin-izomer), 5,7 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 57 ml metanol, 142 ml tetrahidrofurán, 1 ml ecetsav és 10 ml víz elegyét a 15. példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. 4,52 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-izobutoxiimino-acetamido]-cef-3 em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=3260,

1790,1725, 1670 cm¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): δ=0,92 (6H, d, J=6 Hz), 1,6-2,3 (1H, m), 3,61 (2H, d, J=4 Hz), 15 3,91 (2H, d, J = 6 Hz), 5,14 (1H, d, J=5 Hz), 5,88 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 6,50 (1H, t, J=5 Hz), 7,40 (1H, s), 8,56 (1H, s), 9,64 (1H, d, J=8 Hz) ppm.

3. lépés:

4,1 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-izobutoxiimino-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 3,65 g tömény vizes sósavoldat és 61,5 ml metanol elegyét 25 a 15. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük.

2,4 g 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-izobutoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3330, 1780, 1665, 1630, 1545 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d_e): 8=0,89 (6H, d, J=7 Hz), 1,6-2,2 (1H, m), 3,58 (2H, széles s), 3,84 (2H, d, J=7 Hz), 5,10 (1H, d, J=5 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 6,46 (1H, széles s), 6,68 (1H, s), 7,20 (2H, s), 9,53 (1H, d, J = 9 Hz) ppm.

16. példa

1, lépés:

6,48 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-izobutoxiiminoecetsav (szin-izomer), 2,10 g N,N-dimetilformamid, 4,40 g foszforilklorid, 110 ml tetrahidrofurán, 8,23 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 16 ml aceton és 16 ml víz elegyét a 15. példa 1. lépésében közölt módon kezeljük. 12,8 g 7-[2-(2-formamido-4tiazolil)-2-izobutoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3240, 3050, 1780, 1720, 1700, 1655 cm¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d„): 8 = 0,92 (6H, d, J = 7 Hz), 1,7—2,2 (1H, m), 3,67 (2H, széles s), 3,91 (2H, d, J = 7 Hz), 5,21 (1H, d, J = 5 Hz), 5,95 (1H, dd, J=5 és 9 Hz), 6,67 (1H, t, J=4 Hz), 7,37 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8 Hz), 8,24 (2H, d, J=8 Hz), 8,52 (1H, s), 9,68 (1H, d, J = 9 Hz), 12,58 (1H, széles s) ppm.

17. példa

1. lépés:

0,9 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-ciklohexiloxiimino-ecetsav (szin-izomer), 266 mg N,N-dimetilformamid, 557 mg foszforilklorid, 20 ml tetrahidrofurán, 45 1,05 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 3 ml aceton és 3 ml víz elegyét a 15. példa 1. lépésében ismertetett módon kezeljük. 1,69 g 7-[2-(2formamido-4-tiazolil)-2-ciklohexiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szín50 izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3260, 3170, 3070, 1785, 1725, 1700, 1655 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 0,8—2,2 (10H, m), 3,66 (2H, széles s), 4,10 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 5 Hz), 5,42 (2H, s), 5,95 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 6,66 (1H, széles s), 7,37 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8 Hz), 8,50 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 9 Hz), 12,60 (1H, széles s) ppm.

-37182 650

2. lépés:

2»θ g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-ciklohexiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szín-izomer), 0,8 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 8 ml metanol, 20 ml tetrahidrofurán 0,14 ml ecetsav és 1,4 ml víz elegyét a 15. példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. 0,77 g 7- [2-(2formamido-4-tiazolil)-2-ciklohexiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3275, 3070, 1780, 1675 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d'_e): 8 = 0,8—2,2 (10H, m), 3,62 (2H, széles a), 4,12 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 6,47 (1H, széles s), 7,37 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,58 (1H, d, J = 9 Hz), 12,61 (1H, széles s) ppm.

3. lépés:

0,72 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-ciklohexiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer),

10,8 ml metanol és 0,61 g tömény vizes sósavoldat elegyét a 15. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. 0,28 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-ciklohexiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350, 1775, 1665, 1620, 1540 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 0,8—2,2 (10H, m), 3,60 (2H, széles s), 4,04 (1H, m), 5,09 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 6,45 (1H, t, J = 4 Hz), 6,67 (1H, s), 7,19 (2H, s), 9,48 (1H, d, J = 9 Hz) ppm.

18. példa

1,0 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-alliloxiimino-ecetsav (szín-izomer) 10 ml tetrahidrofurán és 0,05 ml víz elegyével készített szuszpenziójába keverés közben, 5 °C-on 0,84 g foszforilkloridot csepegtetünk, és az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 0,66 g trimetilszilil-acetamidot, 0,84 g foszforilkloridot és 0,45 g N,N-dimetilformamidot adunk, és 1 órán át 5 °C-on keverjük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk.

0,88 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml tetrahidrofuránnal készített, 40 °C-os szuszpenziójához 4,0 g trimetilszilil-acetamidot adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A kapott oldathoz —20 °C-on egyetlen részletben hozzáadjuk a fentiek szerint előállított, aktivált savat tartalmazó oldatot, és az elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük. A kapott oldathoz —20 °C-on 20 ml vizet adunk, majd az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 7,5 értékre lúgosítjuk. Az elegyhez etilacetátot adunk, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist egymás után etilacetáttal és diizopropiléterrel mossuk, pH = 5,0 értékre savanyítjuk, aktív szénnel derítjük, majd pH = 3,0 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és foszforpentoxid fölött szárítjuk. 0,8 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-alliloxnmino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300, 1780, 1660, 1630 cm¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 8 = 3,67 (2H, d, J = 4 Hz), 4,67 (2H, m), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,25 (1H, m), 5,50 (1H, m), 5,90 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,03 (1H, m), 6,55 (1H, m), 6,80 (1H, a), 7,50 (2H, m), 9,68 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

19. példa

1,7 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-ecetsav (szín-izomer) 15 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába 7 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten

1,4 g foszforilkloridot csepegtetünk, és a reakcióelegyet 10 percig ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 1,4 g foszforilkloridot, 1,3 g trimetilszilil-acetamidot és 0,76 g Ν,Ν-dimetilformanndot adunk, és 20 percig keverjük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk.

1,5 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 7,8 g trimetilszilil-aeetamidot adunk, és az elegyet 30 percig 40 °C-on keverjük. A kapott oldathoz —20 °C-on, egyetlen részletben hozzáadjuk a fentiek szerint előállított, aktivált savat tartalmazó oldatot, és az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük. A kapott oldathoz —20 °Con 20 ml vizet adunk, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 7,5 értékre lúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, egymás után etilacetáttal és diizopropiléterrel mossuk, pH = 5,5 értékre savanyítjuk, aktív szénnel derítjük, majd pH = 3,0 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid fölött szárítjuk. 1,47 g 7[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3500, 3300, 1780, 1720, 1660, 1630 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 3,48 (1H, m), 3,67 (2H, m), 4,80 (2H, d, J = 2 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,88 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,55 (1H, m), 6,85 (1H, s), 7,33 (2H, m), 9,73 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

20. példa

1. lépés:

g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav (szín-izomer) 230 ml tionilkloriddal készült szuszpenziójához 3 csepp Ν,Ν-dimetilformamidot adunk, és az elegyet 5 percig 60 °C-on keverjük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz benzolt adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, 3χ30 ml ben39

-38182 650 zollal, majd dietiléterrel mossuk, és a kapott terméket elkülönítjük. 18 g 2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-metoxiimino-acetilkloridot (anti-izomer) kapunk.

16,8 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 168 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 46 g trimetilszilil-acetamidot adunk, és az elegyet 1 órán át 40 °C-on keverjük. A kapott szuszpenzióhoz —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, részletekben 13,6 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetilkloridot (anti-izomer) adunk, és az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 150 ml vizet adunk, és 15 percig keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson foszforpentoxid fölött szárítjuk. 25,7 g 7[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido] -cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (anti-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300 (széles), 1780, 1730, 1680, 1520 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,70 (2H, széles a), 4,07 (3H, a), 5,19 (1H, d, J = 5 Hz), 9,57 (1H, d, J = 8 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 5,30 (2H, s), 6,70 (1H, t, J = 4 Hz), 7,71, 8,25 (4H, A₂B₂, J = 9 Hz), 8,70 (1H, s), 8,50 (1H, s), 12,55 (1H, széles s) ppm.

2. lépés:

4,2 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (anti-izomer), 1,7 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 0,63 ml ecetsav, 6,3 ml víz, 42 ml metanol és 84 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten, hidrogén-atmoszférában 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson körülbelül 15 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott koncentrátumhoz 30 ml vizet és 50 ml etilacetátot adunk, és az oldatot keverés közben nátriumhidrogénkarbonáttal pH = 8,0 értékre lúgosítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletből elkülönítjük a vizes fázist. A vizes oldatot 50 ml etilacetáttal mossuk, aktív szénnel derítjük, majd jéghűtés közben 10%-os vizes sósavoldattal pH = 2,2 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 2,52 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2metoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsavat (anti-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300 (széles), 1780, 1680, 1670, 1550 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,63 (2H, széles s), 4,08 (3H, s), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,55 (1H, t, J = 4 Hz), 8,09 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,46 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

3. lépés:

2,5 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (anti-izomer) 2,5 ml 40 tömény vizes sósavoldattal és 38 ml metanollal készített szuszpenzióját 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot aktív szénnel derítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml diizopropiléterrel eldörzsölve kristályosítjuk, és a kivált csapadékot leszűrjük és 30 ml diizopropiléterrel mossuk. 2,1 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav-hidrokloridot (antiizomer) kapunk. A kapott kristályos anyagot 20 ml vízhez adjuk, és az elegy pH-ját nátrium-hidrogénkarbonáttal 6,0-ra állítjuk. Az oldatot 75 ml Diaion HP— 20 gyantával (nem-ionos adszorpciós gyanta, a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. gyártmánya) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10%-os diizopropilétert használunk. Az eluátumot 10%-os vizes sósavoldattal pH = 3,5 értékre savanyítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,7 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (anti-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3400— 3200 (széles), 1770, 1680, 1640, 1520 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,60 (2H, d, J = 5 Hz), 4,00 (3H, s), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,48 (1H, t, J = 4 Hz),

7,13 (2H, széles), 7,47 (1H, s), 9,42 (1H, d) ppm.

21. példa

1. lépés:

0,4 g Ν,Ν-dimetilformamidból és 0,86 g foszforilkloridból ismert módon előállított Vilsmeier-reagenst 10 ml etilacetátban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz jéghűtés és keverés közben 1,3 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-propoxiimino-ecetsavat (szín-izomer) adunk. A reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 2,0 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid és 5,2 g trimetilszilil-acetamid 40 ml etilacetáttal készített, —25 °C-os oldatához adjuk, és az elegyet 1,5 órán át —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz vizet adunk, majd 60 ml etilacetáttal, ezután 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. A kivált csapadékot leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 2,55 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-propoxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_maY = 3250— 3150, 1780, 1730, 1690, 1660, 1610, 1550, 1520 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63 (1H, m), 3,88 (2H, q, J = 17 Hz), 3,97 (2H, q, J = 7 Hz), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,40 (2H, s), 5,92 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,33 (1H, s),

-39182 650

7,65 (2Η, d, J = 9 Hz), 8,20 (2H, d, J = 9 Hz), 8,47 (1H, s), 9,70 (1H, d, J = 8 Hz), 12,40 (1H, s) ppm.

2. lépés:

2,4 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-propoxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer), 1,0 g 10%-os palládium/ csontszén katalizátor, 24 ml metanol, 3,6 ml víz és 48 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékhoz vizet és etilacetátot adunk, és az elegyet telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal pH = 8 értékre lúgosítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes oldathoz etilacetátot adunk, sósavval pH = 2,0 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot egyesítjük az extraktummal, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. 1,6 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-propoxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300— 3150, 1780, 1720, 1685, 1650, 1540 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,72 (1H, m), 3,88 (2H, q, J = 18 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 5,33 (1H, d, J = 5 Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,43 (1H, s), 8,57 (1H, s),

9,73 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

3. lépés:

1,5 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-propoxiimino-acetamido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) 0,7 ml tömény vizes sósavoldattal és 30 ml metanollal készített szuszpenzióját 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt vákuumban lepároljuk a kapott oldatból, és a maradékhoz 30 ml vizet adunk. Az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal pH = 7,5 értékre lúgosítjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet 10%-os vizes sósavoldattal pH = 3 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és foszforpentoxid fölött szárítjuk. 0,6 g 7-[2-(2-ammo-4-tiazolil)-2-n-propoxiimino-acetamido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_maI = 3300, 1780, 1670, 1630, 1530 cm'¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,67 (1H, m), 3,70 (2H, q, J = 18 Hz), 4,00 (2H, q, J = 7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,75 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

22. példa g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-hexiloxiimino-acetsav (szin-izomer), 0,15 g víz, 3,8 g foszforilklorid, 10,7 g trimetilszilil-acetamid, 1,0 g N,N-dimetilformamid, 50 ml tetrahidrofurán és 2,0 g 7-amino-cef-3-em-4karbonsav elegyét a 18. példában ismertetett módon kezeljük. 1,1 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-hexiloxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 1760, 1640, 1600 cm^-1.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 1,88 (3H, m), 1,1-1,9 (8H, m), 3,60 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,46 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,26 (2H, m), 9,56 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

23. példa

0,506 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-ecetsav (szin-izomer), 0,161 g Ν,Ν-dimetilfőrmamid, 0,337 g foszforilklorid és 7,9 ml etilacetát elegyét a 15. példa 1. lépésében ismertetett módon kezeljük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk.

0,703 g 7-amino-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 10 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához 1,85 g trimetilszilil-acetamidot és 1,60 g bisz(trimetilszilil)-acetamidot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz —10 °C-on, egyetlen részletben hozzáadjuk az aktivált savat tartalmazó oldatot, és az elegyet 1 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 20 ml vizet és 20 ml etilacetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk 8 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 15 ml telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, és a kivált csapadékot leszűrjük. 0,71 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-propargiloxiiminoacetamido]-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3270, 1770, 1740, 1670 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,39 (1H, m), 3,63 (2H, széles s), 4,90 (2H, széles s), 5,23—5,90 (4H, m), 7,57 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 9 Hz), 8,40 (2H, d, J = 9 Hz), 8,67 (1H, s), 9,80 (1H, d, J = 8 Hz), 12,83 (1H, széles s) ppm.

24. példa

0,515 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-propoxiimino-ecetsav (szin-izomer), 0,161 g N,N-dimetilformamid, 0,337 g foszforilklorid és 7,9 ml etilacetát elegyét a 15. példa 1. lépésében ismertetett módon kezeljük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk.

-40182 650

0,703 g 7-amino-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-pnitro-benzilészter 10 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához 1,85 g trimetilszilil-acetamidot és 1,60 g bisz(trimetilszilil)-acetamidot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz —10 °C-on, egyetlen részletben hozzáadjuk az aktivált savat tartalmazó oldatot, és a reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 20 ml vizet és 20 ml etilacetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, 8 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 14 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, és a kivált csapadékot leszűrjük. 0,75 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-propoxiimino-acetamido]-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 1765, 1740, 1670 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 0,90 (3H, t, J = 8 Hz), 1,67 (2H, m), 3,40 (2H, AB-q, J = 20 Hz), 4,08 (2H, q, J = 8 Hz), 5,03—5,83 (4H, m), 7,40 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz), 8,27 (2H, d, J = 9 Hz), 8,53 (1H, s), 9,50 (1H, d, J = 8 Hz), 12,60 (1H, széles s) ppm.

25. példa

0,54 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-izobutoxiimino-ecetsav (szin-izomer), 0,16 g Ν,Ν-dimetilformamid, 0,34 g foszforilklorid és 10 ml etilacetát elegyét a 15. példa 1. lépésében ismertetettek szerint kezeljük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk.

0,7 g 7-amino-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 10 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához 1,85 g trimetilszilil-acetamidot és 1,62 g bisz (trimetilszilil)-acetamidot adunk, és az elegyet 30 percig 40 °C-on keverjük. A kapott oldathoz —20 °C-on, egyetlen részletben hozzáadjuk az aktivált savat tartalmazó oldatot, és a reakcióelegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 10 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük. A kivált csapadékot leszűrjük és diizopropiléterrel mossuk. 1,09 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-izobutoxiimino-acetamido)-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 3050, 1750, 1650, 1610 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 0,97 (6H, d, J = 6 Hz), 2,0 (1H, m), 3,60 (2H, AB-q, J = 18 Hz), 3,95 (2H, d, J = 6 Hz), 5,1-5,8 (4H, m), 7,53 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8 Hz), 8,58 (1H, s), 9,47 (1H, d, J = 9 Hz), 12,77 (1H, széles s) ppm.

26. példa

0,114 g N,N-dimetilformamid, 0,240 g foszforilklorid és 0,5 ml etilacetát elegyéből ismert módon Vilsmeierreagenst állítunk elő. Az elegyhez 5 ml etilacetátot és 0,35 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-etoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) adunk, és az elegyet 30 percig a beadagolás hőmérsékletén keverjük. Aktivált savat tartalmazó oldatot kapunk.

0,50 g 7-amino-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 7,5 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához 1,31 g trimetilszilil-acetamidot és 1,14 g bisz(trimetilszilil)- acetamidot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz —10 °C-on, egyetlen részletben hozzáadjuk az aktivált savat tartalmazó oldatot, és a reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 15 ml vizet és 15 ml etilacetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel (15 ml, majd 10 ml) mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, és a kivált csapadékot leszűrjük. 0,634 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-etoxiimino-acetamido] -3 -hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benz’lésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_maY = 3220, 1760, 1740, 1670 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): δ = 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 3,36 (2H, AB-q, J = 20 Hz), 4,15 (2H, q, J = 8 Hz), 5,10—5,60 (4H, m), 7,37 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 9 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9 Hz), 8,48 (1H, s), 9,52 (1H, d, J = 8 Hz), 12,58 (1H, széles s) ppm.

27. példa

1. lépés:

4,14 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-pentiloxiimino-ecetsav (szin-izomer), 4,5 g 7-amino-eef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 1,41 g Ν,Ν-dimetilformamid, 2,96 g foszforilklorid, 72 ml tetrahidrofurán, 15 ml aceton és 15 ml víz elegyét a 15. példa 1. lépésében ismertetett módon kezeljük. 8,1 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-pentiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_mai£ = 3240, 3050, 1780, 1730, 1655 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): δ = 0,6—2,0 (9H, m), 3,66 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 6 Hz), 5,19 (1H, d, .1 = 5 Hz), 5,42 (2H, s), 5,95 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,16 (1H, széles s), 7,38 (1H, s), 7,72 (2H, d, J = 9 Hz), 8,26 (2H, d, J = 9 Hz), 8,54 (1H, s), 9,69 (1H, d, J = 8 Hz), 12,69 (1H, széles s) ppm.

-41182 650

2. lépés:

g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-penti]oxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer), 3,6 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 36 ml metanol, 90 ml tetrahidrofurán, 0,63 g ecetsav és 6,3 ml víz elegyét a 15. példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. 3,4g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-pentiloxiimmo-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max — 3275, 3075, 1795, 1700, 1660, 1630 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ — 0,6—2,0 (9H, m), 3,60 (2H, d, J = 4 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6 Hz), 5,14 (IH, d, J = 5 Hz), 5,87 (IH, dd, J = 5 és 9 Hz), 6,59 (IH, t, J = 3 Hz), 7,40 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,64 (IH, d, J = 9 Hz), 12,68 (IH, s) ppm.

3. lépés:

3,3 g 7-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-pentiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 2,80 g tömény vizes sósavoldat, 20 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyét a 15. példa 3. lépésében közölt módon kezeljük. 2,3 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolíl)-2-pentiloxiimino-acetamido ]-cef-3-em -4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_maY = 3300, 1775, 1650, 1540 cm-’.

NMR spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 0,6—2,0 (9H, m), 3,56 (2H, d, J = 2 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6 Hz), 5,08 (IH, d, J = 5 Hz), 5,81 (IH, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,46 (IH, t, J = 4 Hz), 6,69 (IH, s), 7,20 (2H, s), 9,15 (IH, d, .1 — 8 Hz) ppm.

28. példa

1. lépés:

g 7-femlacetamido-3-toziloxi-cef-3-em-4-karbonsav 150 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben egymás után 3,41 g trietilamint, 10,3 g Ν,Ν-dimetil-fenilamint és 5,64 g trimetilklórszilánt adunk, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz —35 °C-on 7,03 g foszforpentakloridot adunk, és 1,5 órán át —25 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 61 ml metanolt adunk, és 40 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten 50 ml vizet adunk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel kétszer mossuk. A vizes fázist és a mosófolyadékokat egyesítjük, metilénkloriddal kétszer, majd dietiléterrel egyszer mossuk, és hűtés közben pH = 4,7 érték eléréséig 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük, egymás után vízzel, acetonnal és dietiléterrel mossuk, és foszforpentoxid fölött szárítjuk.

⁸⁴

5,01 g 7-amino-3-toziloxi-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk; op.: 172 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_mOx = 3210, 1800, 1653, 1620 cm¹.

NMR-spektrum vonalai (D₂O + NaHC0₃): δ = 2,45 (3H, s), 3,51 (2H, q, J = 18 Hz), 5,08 (IH, d, J = 5 Hz), 5,51 (IH, d, J = 5 Hz), 7,48 (2H, d, J = 9 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9 Hz) ppm.

2. lépés:

0,76 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav (szin-izomer), 0,33 g Ν,Ν-dimetilforcnamid, 1,46 g foszforilklorid, 0,5 g trimetilszilil-acetamid és 10 ml etilacetát elegyéből ismert módon aktivált savat tartalmazó oldatot állítunk elő.

1,0 g 7-amino-3-toziloxi-cef-3-em-4-karbonsav 15 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához 2,7 g trimetilszilil-acetamidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz —15 °C-on egyetlen részletben hozzáadjuk az aktivált savat tartalmazó oldatot, és a képződött elegyet 1 órán át —5 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot —20 °C-ra hűtjük, 30 ml vizet adunk hozzá, és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal pH = 6,5 értékig semlegesítjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletből elkülönítjük a vizes fázist, és sósavval pH = 3,0 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 1,0 g 7-(2-/2-amino-4-tiazolil/-2-metoxiimmo-acetamido)-3-toziloxi-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350, 1780, 1670, 1630 cm*¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 2,17 (3H, s), 3,71 (2H, m), 3,92 (3H, s), 5,32 (IH, d, J = 5 Hz), 5,78 (IH, dd, J = 5 és Hz), 6,82 (IH, s), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz), 9,73 (IH, d, J = 8 Hz) ppm.

29. példa

1. lépés:

1,35 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-etoxikarbonilmetoxiimino-ecetsav (szin-izomer), 1,54 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter, 393 mg N,Ndimetilformamid, 825 mg foszforilklorid, 21,2 ml tetrahidrofurán, 3,9 ml aeeton és 3,9 ml víz elegyét a 15. példa 1. lépésében ismertetett módon kezeljük. 2,52g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-etoxikarbonilmetoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-mtro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 1790, 1730, 1690, 1640 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 3,66 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz),

4,74 (2H, s), 5,22 (IH, d, J = 5 Hz), 5,42 (2H, s), 5,98 (IH, dd, J = 5 és 9 Hz), 6,49 (IH, széles s), 7,43 (IH, 43

-42182 650 ⁸⁵

s), 7,71 (2H, d, J = 9 Hz), 8,23 (2H, d, J = 9 Hz),

8,52 (1H, s), 9,68 (1H, d, J = 9 Hz), 12,66 (1H, s) ppm.

2. lépés:

2,52 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-etoxikarbonilmetoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer), 1,3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 13 ml etanol, 25 ml tetrahidrofurán, 0,22 ml ecetsav és 2,2 ml víz elegyét a 15. példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. 0,4 g 7- [2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-etoxikarbonilmetoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-ízomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 3060, 1780, 1750, 1690, 1660 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 3,61 (2H, széles s), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,73 (2H, s), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 6,48 (1H, széles s), 7,43 (1H, s),

8,50 (1H, s), 9,62 (1H, d, J = 9 Hz), 12,58 (1H, s) ppm.

3. lépés:

0,35 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-etoxikarbonilmetoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szinizomer) 0,39 g tömény vizes sósavoldat, 5,3 ml etanol és 8 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatát 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, aktív szénnel derítjük és szűrjük. A szűrletet jéghűtés közben 10%-os vizes sósavoldattal pH = 3,5 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,1 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxikarbonilmetoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 3050, 1775, 1720, 1660, 1630, 1550 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 3,59 (2H, s), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,66 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,47 (1H, széles s), 6,78 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,52 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

30. példa

1. lépés:

0,32 g Ν,Ν-dimetilformamidból és 0,67 g foszforilkloridból ismert módon Vilsmeier-reagenst állítunk elő. A reagenst 10 ml etilaeétátban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz keverés és jéghűtés közben 1,2 g 2-(2formamido-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluor-etoxiimino)-ecetsavat (szin-izomer) adunk, és az elegyet 30 percig 44 ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 0,8 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 4,2 g trimetilszilil-acetamid 20 ml etilacetáttal készített, —25 °C-os oldatához adjuk, és az elegyet 1 órán át —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz vizet és etilacetátot adunk, és az etilacetátos fázist elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízzel elegyítjük, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldattal pH = 7,5 értékre lúgosítjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázishoz etilacetátot adunk, sósavval pH = 1,5 értékre savanyítjuk, és az etilacetátos fázist elválasztjuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot és az etilacetátos fázist egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot d’etiléterrel eldörzsöljük. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 1,55 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluor-etoxiimino)-acetamido]-cef-3-em-4-karhonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=:3250, 1790, 1690, 1660, 1630,1605, 1580,1550 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ =3,67 (2H, széles s), 4,78 (2H, q, J = 8,5 Hz), 5,17 (1H, d, J = 5 Hz), 5,92 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 6,53 (1H, t, J = 4 Hz), 7,52 (1H, s), 9,83 (1H, d, J=8 Hz), 8,57 (1H, s), 12,67 (1H, széles s) ppm.

2. lépés:

1,5 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluoretoxiimino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szinizomer) 1,3 ml tömény vizes sósavoldat, 10 ml tetrahidrofurán és 30 ml metanol elegyével készített szuszpenzióját a 21. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. 1,1 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluor-etoxiimino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3450, 3300, 1780, 1660, 1625, 1590, 1550 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): δ=3,60 (2H, széles s), 4,70 (2H, q, J=8,5 Hz), 5,13 (1H, d, J=5 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,52 (1H, t, J=4 Hz), 6,87 (1H, s), 9,80 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

31. példa

1. lépés:

3,47 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(2-klór-etoxiimino)-ecetsav (szin-izomer), 1,1 g N,N-dimetilformamid és 2,3 g foszforilklorid 35 ml etilacetáttal készített oldatát a 15. példa 1. lépésében ismertetett módon

2,5 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 12,7 g bisz (trimetilszilil)-acetamid 25 ml etilacetáttal készített

-43182 650 oldatával reagáltatjuk. 1,85 g 7- [2-(2-formamido-4tiazolil)-2-(2-klór-etoxiimino)-acetamido]-cef-3-em4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3250, 3050, 1780, 1695, 1685, 1655, 1625 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 3,62 (2H, d, J = 4 Hz), 3,86 (2H, t, J= 6 Hz), 4,37 (2H, t, J= 6 Hz), 5,16 (1H, d, J=5 Hz), 5,90 (1H, dd, J=5 és 9 Hz),

6,52 (1H, t, J=4 Hz), 7,50 (1H, s), 8,53 (1H, s),

9,68 (1H, d, J=9 Hz), 12,72 (1H, széles s) ppm.

2. lépés:

1,8 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(2-klór-etoxiimino)-aeetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

1,6 g tömény vizes sósavoldat, 27 ml metanol és 40 ml tetrahidrofurán elegyét a 15. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. 1,4 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)2-(2-klór-etoxiimino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3440, 3300, 3070, 1780, 1660, 1625, 1555 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,60 (2H, s), 3,80 (2H, t, J=6 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6 Hz), 5,10 (1H, d, J=5 Hz), 5,83 (1H, dd, J=5 és 9 Hz), 6,47 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,24 (2H, s), 9,58 (1H, d, J=9 Hz) ppm.

32. példa

1. lépés:

3,2 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-ecetsav (szin-izomer), 0,852 g N,Ndimetilformamid és 17,9 g foszforilklorid 34 ml etilacetáttal készített oldatát a 15. példa 1. lépésében közöltek szerint 1,95 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 9,9 g bisz (trimetilszilil)-acetamid 19,5 ml etilacetáttal készített oldatával kezeljük. 2,9 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3260, 3180, 3060, 1785, 1730, 1690, 1640 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): δ =1,44 (9H, s), 3,63 (2H, s), 4,62 (2H, s), 5,12 (1H, d, J=5 Hz), 5,87 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 6,48 (1H, széles s), 7,42 (1H, s), 8,50 (1H, a), 9,67 (1H, d, J=9 Hz), 12,62 (1H, széles s) ppm.

2. lépés:

2,8 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 2,8 ml anizol és 11,2 ml trifluoreeetsav elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz etilacetátot és vizet adunk, és az elegyet nátrium-hidrogénkarbonáttal pH = 7,0 értékre semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk, és az etilacetátos fázist vízzel extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, egymás után etilacetáttal és dietiléterrel mossuk, majd jéghűtés közben 10%-os vizes sósavoldattal pH=2,0 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,43 g 7- [2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-karboxi-metoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=3270, 3120, 3070, 1760, 1720, 1690, 1660, 1620 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,60 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,11 (1H, d, J=5 Hz), 5,88 (1H, dd, J=5 és 9 Hz), 6,48 (1H, t, J = 4 Hz), 7,44 (1H, s),

8,52 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=9 Hz), 12,64 (1H, széles s) ppm.

3. lépés:

1,35 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazoliI)-2-karboximetoxiimino-acetamído ]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 3,926 g tömény vizes sósavoldat, 20 ml metanol, 10 ml víz és 40 ml tetrahidrofurán elegyét 6 órán át 30 °C-on keverjük. A kapott oldatból vákuumban lepároljuk a metanolt, és az így kapott vizes oldat pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 4,2-re állítjuk. Az oldatot ezután 10%-os vizes sósavoldattal pH = 3,0 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,8 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)2-karboximetoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300 (széles), 3200 (széles), 1775, 1670,1635 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,64 (2H, s), 4,64 (2H, s), 5,13 (1H, d, J=5 Hz), 5,86 (1H, dd, J=5 és 7 Hz), 6,49 (1H, t, J=4 Hz), 6,82 (1H, s), 7,33 (2H, s), 9,57 (1H, d, J=9 Hz) ppm.

33. példa

1. lépés:

0,9 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluoretoxiimino)-ecetsav (szin-izomer), 0,24 g Ν,Ν-dimetilformamid és 0,5 g foszforilklorid 10 ml etilacetáttal készített oldatát a 21. példa 1. lépésében ismertetett módon 1,23 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavp-nitro-benzilészter-hidroklorid és 2,8 g trimetilszililacetamid 20 ml etilacetáttal készített oldatával reagáltatjuk. 1,9 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(2,2,2trifluor-etoxiimino)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): Vmax=3250, 1790, 1740, 1700, 1660, 1610, 1530 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,92 (2H, q, J=17 Hz), 4,77 (2H, q, J = 8,5 Hz), 5,35 (1H, d, J=5 Hz), 5,48 (2H, s), 5,95 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 45

-44182 650

7,50 (1Η, s), 7,70 (2H, d, J=9 Hz), 8,27 (2H, d, J=9 Hz), 8,53 (1H, s), 9,92 (1H, d, J=8 Hz), 12,67 (1H, széles s) ppm.

2. lépés:

1,8 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluoretoxiimino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-pnitro-benzilészter (szin-izomer) és 0,9 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor 20 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyével készített szuszpenzióját a 21. példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. 1,0 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluoretoxiimino)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrumsávjai (Nujol): v_max = 3250, 1780, 1690, 1655, 1530 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 3,86 (2H, q, J=17 Hz), 4,80 (2H, q, J=8,5 Hz), 5,33 (1H, d, J=5 Hz), 5,92 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 7,53 (1H, s),

8,53 (1H, s), 9,93 (1H, d, J=8 Hz), 12,70 (1H, széles s) ppm.

3. lépés:

0,7 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazol’l)-2-(2,2,2-trifluoretoxiimino)-acetamido]-cef-3-em-3-klór-4-karbonsav (szin-izomer), 0,43 ml tömény vizes sósavoldat és 16 ml metanol elegyét a 21. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. 0,65 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluor-etoxiimino)-acetamido]-3-klórcef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=3320, 3150, 1775, 1720, 1660, 1645, 1600, 1545 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 3,87 (2H, q, J=18 Hz), 4,80 (2H, q, J=8,5 Hz), 5,30 (1H, d, J=5 Hz), 5,83 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 7,05 (1H, s), 10,00 (1H, d, J=8 Hz) ppm.

34. példa

1. lépés:

1,5 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-butoxiÍmino-ecetsav (szin-izomer), 440 mg Ν,Ν-dimetilformamid és 920 mg foszforilklorid 12 ml etilacetáttal készített oldatát a 21. példa 1. lépésében ismertetett módon 2,03 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter, 7 g trimetilszilil-acetamid és 2 ml bisz(trimetilszilil)-acetamid 25 ml etilacetáttal készített oldatával reagáltatjuk. 2,8 g sárga, porszerű 7-[2-(2formamido-4-tiazoliI)-2-butoxiimino-acetamido]-3klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (színizomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_mal = 3200— 3250, 1780, 1730, 1690, 1655, 1605, 1530, 1350 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 0,90 (3H, 46 ni), 1,2—1,6 (4H, m)-3,88 (2H, AB-q, J=19 Hz), 4,0—4,2 (2H, m), 5,32 (1H, d, J=4 Hz), 5,44 (2H, s), 5,92 (1H, dd, J=4 és 8 Hz), 7,36 (1H, s), 7,68 (2H, d, J=8 Hz), 8,22 (2H, d, J=8 Hz), 8,50 (1H, s), 9,72 (1H, d, J=8 Hz), 12,56 (1H, s) ppm.

2. lépés:

2,7 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-butoxiiminoacetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter (szin-izomer), 1,3 g 10%-os palládium/ csontszén katalizátor, 4 ml víz, 0,4 ml ecetsav, 27 ml metanol és 54 ml tetrahidrofurán elegyét a 21. példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. 1,4 g 7-[2(2-formamido-4-tiazolil)-2-butoxiimino-acetamido]3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk sárga, porszerű termék formájában.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_mai = 3250, 2400—2600, 1780, 1700, 1690, 1650, 1610 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 0,90 (3H, m), 1,2-1,7 (4H, m), 3,88 (2H, AB-q, J=19 Hz), 4,0—4,25 (2H, m), 5,32 (1H, d, J=5 Hz), 5,90 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 7,42 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,73 (1H, d, .1=8 Hz), 12,60 (1H, s) ppm.

3. lépés:

1,3 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-butoxiiminoacetamido ]-3-klór-eef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer),

1,3 ml tömény vizes sósavoldat és 20 ml metanol elegyét a 21. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. Halványsárga, porszerű termékként 1,2 g 7-[-2 (2-amino-4-tiazolil)-2-butoxiimino-acetamido]-3-klórcef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=3300, 2500—2600, 1785, 1730, 1655, 1630 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 0,90 (3H, m), 1,2—1,75 (4H, m), 3,88 (2H, AB-q, J=19 Hz), 5,17 (2H, m), 5,33 (1H, d, J=5 Hz), 5,83 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 6,93 (1H, s), 9,50 (2H, széles s), 9,85 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

35. példa

1. lépés:

1,09 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-butoxiiminoecetsav (szin-izomer), 322 mg Ν,Ν-dimetilformamid és 675 mg foszforilklorid 9,2 ml etilacetáttal készített oldatát a 3. példa 1. lépésében ismertetett módon 1,5 g 7-amino-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-hidroklorid, 5 g trimetilszilil-acetamid és 2 ml bisz(trimetilszilil)-acetamid 30 ml etilacetáttal készített oldatával kezeljük. 1,8 g 7-[2-(2-formamido4-tiazolil)-2-butoxiimino-acetamido]-3-metöxi-cef-3em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

-45182 650

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=3300, 3220, 1770, 1715, 1690, 1650, 1610, 1540, 1350 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 0,90 (3H, m), 1,2—1,7 (4H, m), 3,72 (2H, széles a), 3,96 (3H, s),

4,10 (2H, m), 5,22 (1H, d, J=4 Hz), 5,32 (2H, s),

5,75 (1H, dd, J=4 és 8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,64 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz), 8,48 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8 Hz), 12,59 (1H, s) ppm.

2. lépés:

1,7 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-butoxiiminoacetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter (szin-izomer), 1 g 10%-os palládium/ csontszén katalizátor, 3 ml víz, 0,3 ml ecetsav, 20 ml metanol és 35 ml tetrahidrofurán elegyét a 15. példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. Sárga, porszerű anyagként 1 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2butoxiimino-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3200— 3250, 2600, 1775, 1700, 1690, 1650 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-dg): 8 = 1,0 (3H, m), 1,2—1,75 (4H, m), 3,67 (2H, széles s), 3,86 (3H, s), 4,0-4,3 (2H, m), 5,23 (1H, d, J=4 Hz), 5,68 (1H, dd, J=4 és 8 Hz), 7,50 (1H, s), 8,58 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8 Hz) ppm.

3. lépés:

0,9 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-butoxiiminoacetamido ]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 0,8 ml tömény vizes sósavoldat és 13,5 ml metanol elegyét a 15. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. Sárgásfehér, porszerű anyagként 0,4 g 7- [2-(2-ammo-4-tiazolil)-2-butoxiimino-acetamido ]3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_mai=3200— 3300, 2600, 1770, 1705, 1670, 1620 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d„): 8 = 0,90 (3H, m), 1,2—1,65 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,0—4,16 (2H, m), 5,12 (1H, d, J=4 Hz), 5,55 (1H, dd, J=4 és 8 Hz), 6,80 (1H, s), 7,2—7,6 (2H, széles s),

9,50 (1H, d, J=8 Hz) ppm.

36- példa

1. lépés:

13,8 g trimetilszilil-acetamid és 10 ml bisz(trimetilszilil)-acetamid 50 ml vízmentes etilacetáttal készített oldatában 5 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, és az elegyet 1,5 órán át 45 °C-on keverjük.

1,5 g diketén 7 ml metilénkloriddal készített, —40 °C-os oldatába 20 perc alatt 2,88 g bróm 7 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 1 órán át —30 °C-on keverjük. Az így kapott oldatot a fentiek szerint előállított, 7-aminocef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert tartalmazó oldatba csepegtetjük —15 °C-on, és a reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 50 ml vizet adunk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos maradékként 6,15 g 7-[2(2-bróm-acetil)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-pnitro benzilésztert kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 1780, 1740, 1630 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 3,62 (2H, széles s), 4,37 (2H, s), 5,08 (1H, d, J=5 Hz), 5,40 (2H, s), 5,77—6,05 (m), 6,67 (1H, t, J=5 Hz), 7,68, 8,04 (4H, m, J=9 Hz), 9,07 (1H, d, J=8 Hz) ppm.

2. lépés:

150 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyében 8,40 g 7-[2-(2-bróm-acetil)-acetamido]-cef-3-em-4karbonsav-p-nitro-benzilésztert szuszpendálunk.

A szuszpenzióhoz jéghűtés közben 50 ml ecetsavat és 1,20 g nátriumnitrit 15 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet 1,5 órán át 20—22 °C-on keverjük. A kivált anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és etilacetátból átkristályosítjuk. 3,1 g 7-[2-(2bróm-acetil)-2-hidroxiimino-acetamido]-cef-3-em-4karbonsav-p-nitro-benzilésztert)kapunk; op.: 153— 162 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): ^, = 3250, 1780, 1720, 1705, 1650, 1610, 1600 (váll), 1550, 1520 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-dj): 8 = 3,67 (2H, d, J=4 Hz), 4,63 (1,5H, s), 4,88 (0,5 H,s), 5,18 (1H, s, J=5 Hz), 5,45 (2H, s), 5,93 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 6,72 (1H, t, J=4 Hz), 7,73 (2H, d, J=9 Hz), 8,28 (2H, d, J=9 Hz), 9,38 (1H, d, J=8 Hz), 11,27 (1H, s) ppm.

3. lépés:

0,9 g 7-[2-(2-bróm-acetil)-2-hidroxiimmo-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához jéghűtés közben, kis részletekben, a reakció befejeződéséig éteres diazometán-oldatot adunk. A diazometán fölöslegét ecetsav beadagolásával elbontjuk, és a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. Habszerű anyagként 0,9 g 7-[2-(2-bróm-acetil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

-46182 650

4. lépés:

0,8 g 7-[2-(2-bróm-acetil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 20 ml etanol és 5 ml víz elegyével készített oldatához 0,14 g 5 tiokarbamidot adunk, és a kapott oldatot 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz vizet és etilacetátot adunk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és 10 csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,6 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 8:2 arányú benzol :etilacetát elegyet használunk. 0,21 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]- 15 cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 165—170 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350— 3200, 1770, 1720, 1665, 1615, 1515 cm-¹. 20

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): δ = 3,60 (2H, széles s), 3,81 (3H, s), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,36 (2H, s), 5,83 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,64 (1H, t, J=4 Hz), 6,70 (1H, s), 7,20 (2H, s), 7,65 (2H, d, 2-5 J=9 Hz), 8,19 (2H, d, J=9 Hz), 9,60 (1H, d, J=8 Hz) ppm.

37. példa 30

1. lépés:

22,6 g diketén 30 ml metilénkloriddal készített oldatába —35 °C-on, 35 perc alatt 43,0 g bróm 30 ml 35 metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 10 perc alatt 75,1 g 7amino-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter és

68,4 g bisz(trimetilszilil)-acetamid 1,5 liter tetrahidro- 4( furánnal készített, kevert, —15 °C-os oldatába csepegtetjük, és az oldatot 50 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 35 ml vizet és 35 ml vizes nátriumnitrit-oldatot (nátriumnitrit-tartalom:

18,6 g) adunk, miközben az elegy pH-ját 2,0 értéken 4 tartjuk. Az oldatot 15 percig 10—15 °C-on keverjük.

Az oldat pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 4,5-re állítjuk, majd 17,1 g tiokarbamid 150 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldat pH-ját telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát- 5 oldattal 6,0-ra állítjuk, és 20 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1,5 liter etilacetátban oldjuk, és az oldatot vízzel háromszor mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel 5 derítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml dietiléterrel eldörzsöljük. A kivált csapadékot dekantálással elkülönítjük, egymás után

300 ml etilacetáttal, 500 ml tetrahidrofurán és 1 liter etilacetát 60 °C-os elegyével, majd 3χ100 ml etil- 6 48 acetáttal mossuk, végül szárítjuk. 55,5 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino-acetamido]-cef-3-em-4karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 1760, 1710, 1660, 1630 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): δ = 3,60 (2H, d, J=5 Hz), 5,12 (1H, d, J=5 Hz), 5,39 (2H, s), 5,88 (1H, dd, J=8 és 5 Hz), 6,63 (1H, s), 6,53—6,77 (1H, m), 7,08 (2H, széles s), 7,68 (2H, d, J = 9 Hz), 8,22 (2H, d, J=9 Hz), 9,47 (1H, d, J=8 Hz), 11,33 (1H, s) ppm.

2. lépés:

0,7 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szinizomer) 70 ml metanollal készített oldatához 0,35 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A kapott elegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet egymás után etilacetáttal és metilénkloriddal mossuk, nitrogéngázzal átöblítjük, majd fagyasztva szárítjuk. A maradékot 30 ml vízben oldjuk, és az oldatot 10%-os vizes sósavoldattal pH=3,8 értékre savanyítjuk. A kapott oldatot 20 ml Diaion HP—20 gyantával (makroporózus, nem-ionos adszorpciós gyanta, gyártja a Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) töltött oszlopon kromatografáljuk. Az adszorbenst vízzel mossuk, majd a terméket 40%-os vizes acetonnal eluáljuk. Az eluátumból csökkentett nyomáson lepároljuk az acetont, és a maradékot fagyasztva szárítjuk. 0,25 g 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino ]-acetamidocef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350— 3200, 1770, 1670, 1630 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): 8 = 3,60 (2H, széles s), 5,10 (1H, d, J=5 Hz), 5,83 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 6,47 (1H, t, J = 4 Hz), 6,67 (1H, s), 9,47 (1H, d, J=8 Hz) ppm.

38. példa

1. lépés:

1,05 g 7-[2-(2-bróm-acetil)-2-hidroxiimino-acetamido ]-eef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szinizomer) 25 ml etanol, 25 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 0,18 g tiokarbamidot adunk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot hűtés közben tetrahidrofurán és etilacetát elegyével kezelve kristályosítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. Színtelen» kristályos anyagként 0,95 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)2-hidroxiímino-aeetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-47182 650 nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 172— 175 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350, 3200, 1770, 1725, 1670, 1625, 1520 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 8 = 3,68 (2H, d, J=4 Hz), 5,20 (1H, d, J=5 Hz), 5,43 (2H, s), 5,90 (1H, dd, <1=8 és 5 Hz), 6,70 (1H, t, J=4 Hz), 6,88 (1H, s), 7,70 (2H, d, J=9 Hz), 8,23 (2H, d, J=9 Hz),

9,68 (1H, d, J=8 Hz) ppm.

2. lépés:

0,3 g 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer) 30 ml metanollal készített oldatához a reakció befejeződéséig kis részletekben dietiléteres diazognetán-oldatot adunk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 0,26 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilcszt ért (szin-izomer) kapunk. A terméket hiteles mintával összehasonlítva azonosítjuk.

39. példa

11,7 g trimetilszilil-acetamid és 15 ml bisz(trimetilszilil)-acetamid 50 ml vízmentes etilacetáttal készített oldatában 2,54 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat oldunk.

1,28 g diketén 25 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatába 10 perc alatt, —30 °C-on 2,43 g bróm 10 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 10 perc alatt, —15 °C-on hozzáadjuk a fentiek szerint előállított, 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat tartalmazó oldathoz, és az elegyet 1,5 órán át —15 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 50 ml vizet adunk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot 10%-os vizes sósavoldattal pH=2,0 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,82 g 7-[2-(2-bróm-acetil)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=1760, 1660 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-dg): 8 = 3,58 (2H, d, J=4 Hz), 3,65 (2H, s), 4,40 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=5 Hz), 5,73 (1H, dd, J=8 JIz és 5 Hz), 6,50 (1H, t, <1=4 Hz), 9,08 (1H, d, J=8 Hz) ppm.

40. példa

A 36. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:

(1) 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szinizomer), azonos a 10. példa (1) lépésében kapott termékkel ;

(2) 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propoxiimino-acetamidol-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer), azonos a 14. példa (1) lépésében kapott termékkel;

(3) 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-izopropoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer), azonos a 13. példa (1) lépésében kapott termékkel.

41. példa

A 38. példa 2. lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:

(1) 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-etoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szinizomer), (2) 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propoxiimino-acetamido]-eef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer) és (3) 7- [2-(2-amino-4-fiazolil)-2-izopropoxiiminoacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer).

42. példa

1. lépés:

g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter (szin-izomer) 10 ml tetrahidrofurán, 3 ml ecetsav és 1 ml víz elegyével készített, 0 °C-os szuszpenziójához 10 perc alatt 160 mg nátrium-bórhidridet adunk, és az elegyet 55 percig 0—3 °C-on keverjük. A kapott oldathoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük. 0,77 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil) -2-metoxiimino-acetamido ]-3-hidroxicefam-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 172—175 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_mar = 3250, 1775, 1745, 1660 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 2,76 (1H, dd, J=14 Hz), 3,17 (1H, dd, J=14 és 13 Hz), 3,92 (3H, s), 4,03 (1H, m), 4,72 (1H, d, J=6 Hz), 5,24 (1H, d, J=4 Hz), 5,37 (2H, s), 5,56 (1H, dd, J=9 és 4 Hz), 6,07 (1H, d, J=4 Hz), 7,44 (1H, s), 7,72 (2H, 49

-48182 650 d, J=8 Hz), 8,27 (2H, d, J=8 Hz), 8,54 (1H, s),

9,67 (1H, d, J=9 Hz) ppm.

2. lépés:

g 7- [2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-3-hidroxi-cefam-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter (szin-izomer), 10 ml N,N-dimetilformamid és 0,732 g káliumkarbonát elegyébe keverés közben, 0—5 °C-on, 2 perc alatt 0,406 g mezilkloridot csepegtetünk, és a kapott oldatot 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz etilacetátot és vizet adunk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal ismét extraháljuk. Az etilaeetátos oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és etilacetát elegyét használjuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,12 g 7-[2-(2-formamido-4tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk; op: 224 °C (bomlás).

43. példa

336 mg N,N-dimetilformamid 8 ml etilacetáttal készített oldatába 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 704 mg foszforilkloridot csepegtetünk, és az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 1 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat (szin-izomer) adunk, és az elegyet 1 órán át 5—10 °C-on keverjük. A kapott oldatot 5 perc alatt 872 mg 7-amino-3-hidroxi-cefam-4-karbonsav és 10,5 g trimetilszilil-acetamid 20 ml etilacetáttal készített, —20 °C-os oldatába csepegtetjük, és az elegyet 1 órán át —20 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 50 ml'vizet adunk, és nátrium-hidrogénkarbonáttal pH = 7,0 értékre semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk, és az etilaeetátos fázist ismét 10 ml vízzel extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, pH = 6 értékre savanyítjuk, majd 50 ml Diaion HP—20 gyantával (makroporózus, nem-ionos adszorpciós gyanta, a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. gyártmánya) töltött oszlopon kromatografáljuk. A gyantaoszlopot 50 ml vízzel mossuk, majd 30%-os vizes izopropanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó eluátum pH-ját 6,5-re állítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot fagyasztva szárítjuk. 1,1 g 7-[2-(2-formamido-4tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-hidroxi-cefam4-karbonsav-nátriumsót (szin-izomer) kapunk.

NMR-spektrum vonalai (D₂O): 8 = 2,72—3,18 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,02—4,28 (1H, m), 4,54 (1H, d, J=4 Hz), 5,28 (1H, d, J=4 Hz), 5,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,50 (1H, s), 8,53 (1H, s) ppm.

44. példa g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-3-hidroxi-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro5 benzilészter (szin-izomer) 10 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatába keverés és jéghűtés közben, 2 perc alatt 0,423 g tionilkloridot csepegtetünk, és az oldatot 1,1 órán á.t szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 40 ml etilacetátot és 30 ml vizet adunk, és az elegyet alaposan összerázzuk. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A ma15 radékot 30 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként kloroformot, majd 7:3 arányú kloroform :etilacetát elegyet használunk. Az utóbbi eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,2 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acet20 amido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 216 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3230 (váll), 3110, 3050, 1785, 1725, 1690, 1655 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=3,93 (3H, _S), 3,93 (2H, q, J=18 Hz), 5,36 (1H, d, J=5 Hz),

5,50 (2H, s), 5,97 (1H, dd, J=5 és 9 Hz), 7,45 (1H, z), 7,73 (2H, d, J=9 Hz), 8,29 (2H, d, J=9 Hz), 8,56 (1H, s), 9,78 (1H, d, J = 9 Hz) ppm.

45. példa

A 44. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

(1) 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-propoxiiminoacetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter (szin-izomer), (2) 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-(2,2,2-trifluoretoxiimino)-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav40 p-nitro-benzilészter (szin-izomer) és (3) 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-butoxiiminoacetamído]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter (szin-izomer).

46. példa

A következő összetételű fermentlevet használjuk

fel: 50 Glicerin	3g
	Pepton	lg
	Kukoricalekvár	lg
	Száraz élesztő	2g
	N átriumkarbonát	0,1 g
55	Kálium-dihidrogénfoszfát	0,55 g
	Dinátrium-bidrogénfoszfát dodekahidrát	2,15 g

A fermentlé komponenseit 100 ml végtérfogatnak megfelelő mennyiségű vízben oldjuk, és pH-ját 7,2-re állítjuk.

-49182 650

100 ml, a fentiek szerint előállított fermentlevet 500 ml űrtartalmú Sakaguchi-lombikba töltünk, és 20 percig 120 °C-on sterilizáljuk. A sterilizált fermentlevet a 2. táblázatban felsorolt mikroorganizmusok 1 ml térfogatú előtenyészetével oltjuk be (az előtenyésztést triptikáz-szója táptalajon végezzük).

A beoltott fermentléhez 0,1 g, az 1. táblázatban felsorolt szubsztrátum 1 ml 0,1 mólos foszfátpufferoldattal (pH = 7,2) készített szuszpenzióját adjuk, majd a rendszert 48 órán át 30 °C-on rázzuk.

A fermentációs reakcióban képződött termékeket a következőképpen azonosítjuk: A fermentlevet szobahőmérsékleten „Eastman chromatogram 6065” minőségű cellulózon kromatografáljuk. Futtatószerként (a) 4:1:5 térfogatarányú n-butanol:etanol:víz elegy felső fázisát, illetve (b) 7:3 térfogatarányú n-propanol:víz elegyet használunk. Az anyagok R—értékeit érzékeny Escherichia coli ES 111 törzzsel szemben mutatott antimikróbás aktivitás-index alapján határozzuk meg. A kromatogramon csak a termékekre jellemző foltok jelennek meg; a szubsztrátumra jellemző foltok nem észlelhetők.

A termékek és a szubsztrátumok Rpértékeit az

1. táblázatban közöljük.

1. táblázat

Vizsgált vegyület		Rf-érték
(a) elegy	(b) elegy
7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2metoxiimino-acetamido]-cef-3em-4-karbonsav (szin-izomer (1. sz. termék)	0,85	0,90
7- [2-(2-formamido-4-tiazolil)-2metoxiimino-acetamido ]-eef-3em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer) (1. sz. szubsztrátum)	0,39	0,60
7-[2-(2-amino-4-tiazoliI)-2-metoxiimino-acetamido ]-cef-3-em-4karbonsav (szin-izomer) (2. sz. termék)	0,90	0,92
7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi- imino-acetamido]-cef-3-em-4- karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer) (2. sz. szubsztrátum)	0,36	0,54

A végtermék hozamát úgy számítjuk ki, hogy a reakcióelegy alikvot részét Escherichia coli ES lll törzzsel megfertőzött papírkorongra visszük fel, a rendszer 16 órán át 37 °C-on tenyésztjük, majd mérjük

100 az antibakteriális aktivitást. A mért aktivitás-értékekből számított hozam-adatokat a 2. táblázatban ismertetjük.

2. táblázat

A zenzimes hidrolízishez felhasznált mikroorganizmus-törzs	Hozam, %
1. sz. termék	2. sz. termék
Bacillus subtilis IÁM 1069	75	60
Bacillus sphaericus IÁM 1286	75	20
Bacillus subtilis IÁM 1107	75	95
Bacillus subtilis IÁM 1214	85	20
Corynebacterium equi IÁM 1038	95	95
Micrococcus variáns IÁM 1314	70	20
Flavobacterium rigens IÁM 1238	85	90
Salmonella typhimurium IÁM 1406	90	20
Staphylococcus epidermidis IÁM 1296	90	95
Microbacterium flavum IÁM 1642	90	95

A következő példákban hatóanyagként 7-[2-(2amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em4-karbonsavat (szin-izomer) tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük. A hatóanyagot ,,A”-val jelöljük.

47. példa

Injekciós célokra alkalmas, fagyasztva szárított készítmény előállítása g szabad savnak megfelelő aktivitású „A”-vegyület-nátriumsót 200 ml vízben oldunk. Az oldat 5 ml-es részleteit 10 ml űrtartalmú ampullákba töltjük, majd az ampullákba töltött oldatrészleteket fagyasztva szárítjuk.

48. példa

Injekciós célokra alkalmas szuszpenzió előállítása

A következő összetételű, intramuszkuláris adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót állítjuk elő:

„A” vegyület 25 g

Metilcellulóz 0,5 g

4-0xo-benzoesav-metilészter 0,1 g

Polysolvate 80 0,1 g

Lidokain-hidroklorid 0,5 g

Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 100 ml

-50182 650

101

49. példa

Orálisan adagolható tablettás készítmény előállítása A következő összetételű tablettákat állítjuk elő:

„A” vegyület 500 mg

Laktóz 375,5 mg

Hidroxipropilcellulóz 2 mg

Magnéziumsztearát 22,5 mg

A készítményt patogén baktériumok által okozott fertőzések kezelésére használhatjuk fel.

50. példa

Orálisan adagolható kapszulás készítmény előállítása

A következő összetételű keveréket kapszulába töltjük:

„A” vegyület 500 mg

Magnéziumsztearát 10 mg

A készítményt patogén baktériumok által okozott fertőzések kezelésére használhatjuk fel.

51. példa

1. lépés:

3,24 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-hexiloxiiminoecetsav (szín-izomer), 0,951 g Ν,Ν-dimetilformamid és 2,00 g foszforilklorid 20 ml etilacetáttal készített oldatát a 21. példa 1. lépésében ismertetett módon 4 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 20 ml aceton, 20 ml víz és 40 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatával kezeljük. 5,78 g 7-[2(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-hexiloxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szín-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3240, 3200, 3050, 1780, 1730, 1695, 1660 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=0,6—2,1 (UH, m), 3,96 (2H, q, J=19 Hz), 4,15 (2H, t, J=6 Hz), 5,37 (1H, d, J=5 Hz), 5,50 (2H, s), 5,97 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=9 Hz),

8,28 (2H, d, J = 9 Hz), 8,54 (1H, s), 9,74 (1H, d, J = 8 Hz) ppm.

2. lépés:

5,6 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-hexiloxiimino-acetamido]-3-kIór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter (szín-izomer), 0,4 ml ecetsav, 2,24 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 4 ml víz, 23 ml metanol és 56 ml tetrahidrofurán elegyét a 21. példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. 2,5 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-hexiloxiimino-acetamido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk.

102

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=3225, 1785, 1690, 1650 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): 8 = 0,6—2,0 (11H, m), 3,86 (2H, q, J=18 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6 Hz), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,88 (1H, dd, J=5 és 8 Hz), 7,41 (1H, s), 8,54 (1H, s), 9,70 (1H, d, J = 8 Hz),

12,68 (1H, s) ppm.

3. lépés:

2,4 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-hexiloxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szinizomer), 1,84 g tömény vizes sósavoldat, 36 ml metanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyét 2 órán át 30 °C-on keverjük, majd a kapott oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 60 ml vizet adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és foszforpentoxid fölött szárítjuk. 1,86 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-nhexiloxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300, 1780, 1665, 1535 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 0,6—2,0 (11H, m), 3,84 (2H, q, J=18 Hz), 4,08 (2H, t, J = 7 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 6,77 (1H, s), 9,66 (1H, d, J=8 Hz), 6,0-8,0 (2H, széles s) ppm.

52. példa

1. lépés:

1,27 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-ecetsav (szin-izomer), 402 mg Ν,Ν-dimetilformamid, 843 mg foszforilklorid és 11,2 ml etilacetát elegyéből ismert módon aktivált savat tartalmazó oldatot állítunk elő. 1,33 g 7-amino-3-metoxi-cef-3em-4-karbonsav, 4 g trimetilszilil-acetamid, 2 ml bisz(trimetilszilii)-acetamid és 20 ml etilacetát elegyét 1 órán át 40—45 °C-on keverjük. Az így kapott oldatot —15 °C-ra hűtjük, egy részletben hozzáadjuk a fentiek szerint előállított, aktivált savat tartalmazó oldatot, és a kapott elegyet 1,5 órán át —5 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 30 ml vizet adunk, az elegyet szűrjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A kiszűrt oldhatatlan anyagot telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonátoldatban oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk az elkülönített szerves fázishoz. A kapott oldat pH-ját 7,5-re állítjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk, pH = 2,0 értékre savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Sárga, porszerű anyagként 1,0 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-acetamido]-3metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=3200— 3300, 2500—2600, 2120, 1770, 1710, 1690, 1670 cm-¹.

-51182 350

103

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 3,50 (IH, m), 3,65 (2H, s), 3,82 (3H, s), 4,80 (2H, d, J = 2 Hz), 5,20 (IH, d, J = 4 Hz), 5,62 (IH, dd, J = 4 és 8 Hz), 7,52 (IH, s), 8,55 (IH, s), 9,68 (IH, d, J = 8 Hz), 12,65 (IH, széles s) ppm.

2. lépés:

0,9 g 7- [2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 0,9 ml tömény vizes sósavoldat és 13,5 ml metanol elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot vákuumban 35 °C-on bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a vizes oldatot etilacetáttal mossuk, majd nátrium-hidrogénkarbonáttal pH = 7,0 értékre semlegesítjük, és etilacetáttal és dietiléterrel mossuk. A szerves oldószerek maradékait nitrogéngázzal kiűzzük, majd a vizes oldatot 10%-osvizes sósavoldattal pH = 3,0 értékre savanyítjuk, és jéghűtés közben keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Fehéressárga,porszerű anyagként 0,25 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-acetamido]-3-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer), kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_mai-=3300, 2500—2600, 2120, 1775, 1710, 1670, 1620 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 3,52 (IH, m), 3,82 (3H, s), 4,77 (2H, d, J = 2 Hz), 5,17 (IH, d, J = 4 Hz), 5,58 (IH, dd, J=4 és 8 Hz), 6,93 (IH, s), 7,1—7,3 (2H, széles s), 9,67 (IH, d, J = 8 Hz) ppm.

53. példa

1. lépés:

1,27 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-ecetsav (szin-izomer), Ν,Ν-dimetilformamid (400 mg), 850 mg foszforilklorid és 11,2 ml etilacetát elegvéből ismert módon aktivált savat tartalmazó oldatot állítunk elő. Az aktivált savat tartalmazó oldatot egyetlen részletben 2 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-hidroklorid, 6 g trimctilszilil-acetamid és 3 ml bisz(trimetilszilil)-acetamid 40 ml etilacetáttal készített, —15 °C-os oldatához adjuk, és a reakcióelegyet

1,5 órán át —5 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz 30 ml vizet adunk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumhoz etilacetátot adunk, és 10%-os vizes sósa voldattal pH = 2,0 értékre savanyítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és diizopropiléter elegyéből kristályosítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 1,5 g sárga, porszerű 7-[2-(2-formamido-4-tiazoIil)-2-propargiloxiimino-acetamido]-3klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

104

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_maí = 3250— 3300, 2500—2600, 2120, 1780, 1725, 1690, 1670 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d₆): 8=3,45 (IH, m), 3,57 (2H, AB-q, J=20 Hz), 4,77 (2H, d, J = 2 Hz),

5,28 (IH, d, J = 4 Hz), 5,80 (IH, dd, J=4 és 8 Hz), 8,42 (IH, s), 8,52 (IH, s), 9,78 (IH, d, ,1 = 8 Hz), 12,72 (IH, széles s) ppm.

2. lépés:

1,4 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-acetamido ]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav (szinizomer), 1,4 ml tömény vizes sósavoldat és 20 ml metanol elegyét az 51. példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. 0,7 g sárgásfehér, porszerű 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-propargiloxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3350, 2500—2600, 2130, 1775, 1710, 1670, 1630 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): 8=4,38 (IH, m), 4,48 (2H, AB-q, J= 19 Hz), 4,72 (2H, d, J = 2 Hz),

5,28 (IH, d, J = 4 Hz), 5,80 (IH, dd, J=4 és 8 Hz), 6,78 (IH, s), 9,73 (IH, d, J = 8 Hz) ppm.

54. példa mg 7-[2-(2-bróm-aeetil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer) 2 ml etanollal készített oldatát a 36. példa 4. lépésében ismertetett módon 11 mg tiokarbamiddal kezeljük. Termékként 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk. A termék vékonyrétegkromatogramja megegyezik a hiteles mintáéval.

55. példa

1. lépés:

15,0 g 7-amino-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidroklorid, 11,3 g bisz(trimetilszilil)-aeetamid és 9,7 g trimetilszilil-acetamid 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát a 37. példa 1. lépésében ismertetett módon 3,41 ml diketén 4 ml metilénkloriddal készített oldatával, 2,27 ml bróm 4 ml metilénkloriddal készített oldatával, 3,1 g nátriumnitrit 20 ml vízzel készített oldatával és 4,0 g tiokarbamid 40 ml vízzel készített oldatával kezelünk. 10,4 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3300, 3180, 1777, 1730, 1670, 1603 cin-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8 = 3,93 (2H, d, J = 5 Hz), 5,33 (IH, d, J=5 Hz), 5,49 (2H, s), 5,90 (IH, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6,68 (IH, s), 7,14 (IH, 53

-52182 650

105 széles s), 7,72 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,27 (2H, d, J = = 9,2 Hz), 9,54 (1H, d, J=8,2 Hz) ppm.

106 = 5 és 9 Hz), 6,72 (1Ή, s), 7,22 (2H, s), 9,53 (1H, d, J = 9 Hz) ppm.

2. lépés:

5,0 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino-acetamido]-3-klór-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter (szin-izomer), 3,0 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor, 100 ml metanol, 10 ml víz és 150 ml tetrahidrofurán elegyét a 37. példa 2. lépésében ismertetett módon kezeljük. 1,28 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-hidroxiimino-acetamido]-3-klór-eef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3330, 1775, 1675, 1630 cm'*.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d₆): 8=3,72 (2H, m), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,80 (1H, dd, J=5,0 és 8,2 Hz), 6,66 (1H, s), 9,50 (1H, d) ppm.

56. példa

1. lépés:

A 30. példa 1. lépésében ismertetett módon 7,52 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-oktiloxiimino-ecetsavat (szin-izomert), 5,4 g foszforilkloridot, 2,58 g N,N-dimetilformamidot és 16 ml tetrahidrofuránt tartalmazó oldatot állítunk elő. Ezt az oldatot a 30. példa

1. lépésében közöltek szerint 4 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 20 ml aceton, 20 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatával kezeljük. 8,1 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-oktiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=3280, 3200, 3060, 1795, 1705, 1660, 1630 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-d_e): 8=0,6—2,1 (15H, m), 3,62 (2H, d, J=4 Hz), 4,14 (2H, t, J= = 6 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5 Hz), 5,88 (1H, dd, J= =5 Hz, 8 Hz), 6,51 (1H, t, J=4 Hz), 7,42 (1H, s), 8,54 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8 Hz), 12,66 (1H, s) ppm.

2. lépés:

8,0 g 7-[2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-n-oktiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szin-izomer), 6,23 g tömény vizes sósavoldat, 15 ml tetrahidrofurán és 120 ml metanol elegyét a 21. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. 6,95 g 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-oktiloxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3320 (váll), 1785, 1660, 1630, 1535 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMS0-d_e): 8=0,6—2,0 (15H, m), 3,62 (2H, széles s), 4,07 (2H, t, J = 6 Hz), 6,48 (1H, széles s), 5,12 (1H, d, J=5 Hz), 5,83 (1H, dd, J= 54

R) példa

1. lépés:

100 g 2-hidroxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szinizomer), 300 ml N.N-dimetilformamid, 130 g káliumkarbonát és 121 g brómoktán elegyét az E. példa 1. lépésében közölt módon kezeljük. Olajos termékként

165,5 g 2-n-oktiloxiimino-3-oxo-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max = 1745,1695, 1470 cm^-1.

NMR-spektrum vonalai (CC1₄): 8 = 0,6—2,1 (18H, ni), 2,35 (3H, s), 4,0—4,6 (4H, m) ppm.

2. lépés:

165,5 g 2-n-oktiloxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szin-izomer), 84,7 g szulfurilklorid és 165 ml ecetsav elegyét az F. példa 2. lépésében közölt módon kezeljük. Olajos termékként 169,6 g 2-n-oktiloxiimino-4-klór-3-oxo-vajsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max=1745,1710, 1465 cm^-1.

NMR-spektrum vonalai (CC1₄): 8 = 0,6—2,1 (18H, m), 4,0—4,6 (4H, m), 4,48 (2H, s) ppm.

3. lépés:

169,6 g 2-n-oktiloxiimino-4-klór-3-oxo-vajsav-etilészter (szin-izomer), 42,3 g tiokarbamid, 75,5 g nátriumacetát-trihidrát, 420 ml víz és 1020 ml etanol elegyét az F. példa 3. lépésében ismertetett módon kezeljük. 65 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-oktiloxiiminoecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk; op.: 77— 78 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3470, 3250, 3125, 1735, 1545, 1465 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d₆): 8 = 0,81 (3H, t, J = 6 Hz), 0,6-1,9 (15H, ni), 4,07 (2H, t, J = 6 Hz),

4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 6,86 (1H, s) 7,02 (2H, széles s) ppm.

4. lépés:

g 2-(2-aniino-4-tiazolil)-2-n-oktiloxiimino-ecetsav-etilészter (szin-izomer), 196 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat, 196 ml metanol és 300 ml tetrahidrofurán elegyét az F. példa 4. lépésében ismertetett módon kezeljük. 52,5 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-oktiloxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 146 °C (bomlás).

-53182 650

107

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_maI = 3170, 1635, 1565, 1460 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d_e): δ=0,86 (3H, t, J=6 Hz), 0,6-1,9 (12H, m), 4,06 (2H, t, J = 6 Hz), 6,81 (1H, s), 7,22 (2H, s) ppm.

5. lépés:

g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-n-oktiloxiimino-ecetsav (szin-izomer), 27,3 g ecetsavanhidrid és 12,3 g hangyasav elegyét az F. példa 5. lépésében ismertetett módon kezeljük. 21,3 g 2-(2-formamido-4-tiazolil)-2-noktiloxiimino-ecetsavat (szin-izomer) kapunk; op.: 122 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max=3350, 3150, 3050, 1700, 1675, 1560 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d_e): δ=0,6—2,0 (15H, m), 4,16 (2H, t, J = 6 Hz), 7,56 (1H, s), 8,57 (1H, s), 12,67 (1H, s) ppm.

S) példa

A D. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket:

(1) 2-Ciklopentiloxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szin-izomer), olajos termék.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max=1740, 1670, 1495, 1430 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CC1₄): δ = 1,32 (3H, t, J=7 Hz), 1,4-2,2 (8H, m), 2,33 (3H, 2), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 4,87 (1H, m) ppm.

(2) 4-Klór-2-ciklopentiloxiimino-3-oxo-vajsav-etilészter (szin-izomer), olajos termék.

Infravörös spektrum sávjai (film): v_max=1735, 1750, 1465, 1435 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (CC1₄): δ= 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 1,3-2,4 (8H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,46 (2H, s), 4,86 (1H, s) ppm.

(3) 2-(2-Amino-tiazol-4-iI)-2-ciklopentiloxiiminoecetsav-etilészter (szin-izomer), op.: 134—136 °C.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3490, 3450, 3250, 3120, 1735, 1540, 1460 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d_e): δ = 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,62 (8H, széles s), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz),

4,70 (1H, m), 6,85 (1H, s), 7,20 (2H, s) ppm.

(4) 2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloxiiminoecetsav (szin-izomer), op.: 186 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): 8_max = 3330, 3120, 1635, 1450 cm-¹.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d₆): δ = 1,1—2,2 (8H, m), 4,68 (1H, m), 6,81 (1H, s) 7,18 (2H, széles s) ppm.

(5) 2-(2-[2,2,2-Trifluoracetamido]-tiazol-4-il)-3-ciklopentiloxiimino-ecetsav (szin-izomer).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3200, 3130, 1720, 1590, 1580 cm-¹.

NMR-sepktrum vonalai (DMSO—d_e): δ = 1,34— 2,22 (8H, m), 4,81 (1H, m) 7,71 (1H, s) ppm.

108 (6) 32 g ecetsavanhidridhez jéghűtés közben 14,4 g hangyasavat adunk, és az elegyet 1 órán át 40—45 °C-on keverjük. Ezután az oldathoz jéghűtés közben 20 g 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloxiimino-ecetsavat (szin-izomer) és 100 ml tetrahidrofuránt adunk, majd az elegyet 3 órán át 35 ^cC-on keverjük. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük, és a porszerű terméket foszforpentoxid fölött szárítjuk. 9,04 g 2-(2-formamido-tiazol4-il)-2-ciklopentiloxi-imino-ecetsavat (szín-izomer) kapunk; op.: 158 °C (bomlás).

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v,_nax =3100,1730 1695, 1685, 1550, 1495 cm¹'

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d₀): δ=1,2—2,3 (8H, m), 4,77 (1H, kvintett, J = 4 Hz), 7,93 (1H, s), 9,37 (1H, s) ppm.

57. példa

1. lépés:

A 15. példa 1. lépésében közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,5 g 2-(2-formamido-tiazol4-il)-2-ciklopentiloxiimino-ecetsav (szin-izomer), 974 mg foszforilklorid és 464 mg N,N-dimetilformamid 15 ml tetrahidrof uránnal készített oldatából, valamint 1,38 g 7-amino-eef-3-em-4-karbonsav 14 ml 50%-os vizes acetonnal készített oldatából indulunk ki. 1,75 g 7-(2- [2-formamido-tiazol-4-il ]-2-eiklopentiloxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3270, 3070, 1790, 1690, 1660, 1550 cm-’.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d_e): 8=1,2—2,3 (8H, m), 3,59 (2H, d, J=4Hz), 4,75 (1H, széles s), 5,13 (1H, d, J = 5Hz), 5,54 (1H, kettős d, J = 5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, t, J = 4Hz), 7,35 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,55 (1H, d, J = 8Hz), 12,56 (1H, széles s) ppm.

2. lépés:

A 15. példa 3. lépésében közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,7 g 7-(2-[2-formamidotiazol-4-il]-2-ciklopentiloxiimino-acetaniido)-cef-3-em4-karbonsav (szin-izomer) 17 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, és az oldathoz 5 ml tetrahidrofuránt, majd 1,5 g tömény sósavoldatot adunk. 1,3 g

7.(2- [2-amino-t iazol-4-il ]-2-ciklopentiloxiimino-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk.

Infravörös spektrum sávjai (Nujol): v_max = 3280, 1765, 1655, 1620, 1530 cm-’.

NMR-spektrum vonalai (DMSO—d₆): 8=1,1—2,2 (8H, m), 4,66 (1H, széles s), 5,08 (1H, d, J = 5Hz), 5,80 (1H, kettős d, ,1 = 5 Hz, 8 Hz), 6,44 (1H, t, J = 4 Hz), 6,67 (1H, s), 7,14 (2H, s), 9,43 (1H, d, J=8Hz) ppm.

-54182 650

109

58. példa

A 7- [2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-cefém-4-karhonsav-nátriumsót (szin-izomer) a

4. példa 7. lépésében ismertetett eljárással analóg módon p-nitro-benzil-kloriddal reagáltatjuk. A kapott 7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]-3cefém-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter (szin-izomer) IR spektrumának jellemző adatai az alábbiak: IR : 3300, 1780, 1730, 1670, 1520 cm-¹.

Claims (31)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik és gyógyászatilag alkalmazható bioprekurzoraik (hidrátjaik) előállítására, ahol

R¹ jelentése halogénacetil-csoport, tiadiazolil-csoport vagy valamely (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino-csoportot vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

A jelentése metilén-csoport vagy valamely (2) általános képletű csoport (amelyben R² hidrogénatomot vagy alkil-, halogénezett rövidszénláncú alkil-, karboxil-(rövidszénláncú)-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot,

3—8 szénatomos cikloalkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinil-csoportot jelent),

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy —O—R⁷ általános képletű csoport (amelyben R⁷ hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot vagy rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonil-csoportot jelent),

R⁵ jelentése karboxil- vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitrofenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, a szaggatott vonal adott esetben meglevő kettős kötést jelöl, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vagy —O—R⁷ általános képletű csoport lehet (ahol R⁷ jelentése a fenti), (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet, (iii) ha R¹ tiadiazolil- vagy (1) általános képletű tiazolil-csoportot jelent (ahol R® a fenti), A csak (2) általános képletű csoport lehet (alul R² jelentése a fenti), (iv) ha R¹ halogénacetil-csoportot jelent, a szaggatott vonal csak meglevő kettős kötést jelenthet és R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet , és (v) ha R⁴ halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R² csak hidrogénatomtól és rövidszénláncú alkil-csoporttól eltérő lehet —,

110 azzal jellemezve, hogy

a) valamely (TI) általános képletű vegyületet — ahol R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — vagy e vegyület amino-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol R¹ és A) jelentése a fenti — vagy e vegyület karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk; vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol RJ halogénacetil-csoportot jelent, R⁴ hidrogénatomot, halogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelent és R³ és R⁵ jelentése a fenti — valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját nitrozálószerrel, előnyösen alkálifém-nitrittel kezeljük; vagy

c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (T_c) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol RJ jelentése a hidrogénatom kivételével megegyezik R² fenti jelentésével és R¹, R³, R.⁴ és R⁵ jelentése a fenti — valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját éterképző reagenssel, előnyösen a megfelelő diazoalkánnal reagáltatjuk; vagy

d) az(I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Id) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol R², R³, RJ, R⁵ és R® jelentése a fenti — valamely (VT) általános képletű vegyületet — ahol RJ, R², R³, RJ és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját valamely (VII) általános képletű tiokarbamidvegyülettel reagáltatjuk — ahol R® jelentése a fenti — ;vagy

e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (le) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — valamely (VIII) általános képletű vegyületből vagy sójából — ahol R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti és RJ formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent — az amino-csoporthoz kapcsolódó acil-csoportot előnyösen sósav, alkálifémhidroxid vagy alkálifémacetát jelenlétében végzett hidrolízissel lehasítjuk; vagy

f) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (If) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol RJ tiadiazolil-csoportot vagy valamely (1) általános képletű tiazolil-csoportot jelent (amelyben R® jelentése a fenti), R² és R⁵ jelentése pedig a fenti — valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol RJ, R² és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját redukálószerrel, előnyösen alkálifém-bórhidriddel kezeljük; vagy

g) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lg) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol RJ, R² és R⁵ jelentése a fenti és Rj rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonilcsoportot jelent — valamely (If) általános képletű vegyületet vagy sóját — ahol RJ, R² és R³ jelentése a fenti — valamely (X) általános képletű vegyülettel —

-55182 650

111 ahol R⁷ jelentése a fenti — vagy sójával vagy reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy

h) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ih) általános képletű vegyületek cs sóik előállítására — ahol R_a, R² és R⁵ jelentése a fenti — 5 valamely (lg) általános képletű vegyületet — ahol R_a, R², R³ és R⁷ jelentése a fenti — vagy sóját bázissal kezeljük; vagy

i) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ii) általános képletű vegyületek és sóik elő- 10 állítására — ahol R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti és R£ halogénatomot jelent — valamely (XT) általános képletű vegyületet vagy sóját — ahol R¹, R² és R⁵ jelentése a fenti — halogénezőszerrel, előnyösen tionilhalogeniddel kezeljük; vagy 15

j) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ij) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol R¹, R³, R⁴ és A jelentése a fenti és R_a rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-kar- 20 bonil-csoportot jelent — valamely (XII) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R², R⁴ és A jelentése a fenti — vagy e vegyület karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját észterképző reagenssel, előnyösen a megfelelő halogén-alkil-észter- 25 rel, reagáltatjuk; vagy

k) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ik) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol R¹, R³, R⁴ és A jelentése a fenti — valamely (XIII) általános képletű vegyületből 30 vagy sójából — ahol R¹, R³, R⁴ és A jelentése a fenti és R{j rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportot jelent — előnyösen palládium/ szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízissel 35 vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében végzett hidrolízissel felszabadítjuk a karboxil-csoportot;

és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket hidrátjaikká, illetve gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. március 14.) 10

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol

R¹ jelentése tiadiazolil-csoport vagy (1) általános kép- 45 letű tiazolil-csoport (amelyben R® amino-csoportot vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamidovagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamidocsoportot jelent),

A jelentése (2) általános képletű csoport (amelyben 50 R² rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil- vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent),

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil- 55 csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

R⁵ jelentése karboxil-csoport vagy rövidszénláncú 60

112 alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- csoport, és a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport lehet, (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet, és (iii) ha R⁴ halogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelent, R² csak rövidszénláncú alkilcsoporttól eltérő lehet, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — aho R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — vagy e vegyület aminocsoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol R¹ és A jelentése a fenti — vagy e vegyület karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 14.)

3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol

R¹ jelentése halogénacetil-csoport,

A jelentése metilén-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxi; csoport,

R⁵ jelentése karboxil-csoport vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport és a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, míg (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — vagy e vegyület amino-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol R¹ és A jelentése a fenti — vagy e vegyület karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. július 12.)

4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol

R¹ jelentése tiadiazolil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R* amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

A jelentése (2) általános képletű csoport (amelyben R² hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot, rövidszénláncú alkenil-csoportot, karboxi-(rövid57

-56182 650

113 szénláncú-alkil-csoportot vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent),

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy hidroxil-csoport,

R^s karboxil-csoportot vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitrofenil- (rövidszénláncú )-alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és a szaggatott vonal vegyértékkötést jelöl, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom vagy hidroxil-csoport lehet, (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet, (iii) ha R⁴ hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R² csak hidrogénatom lehet, míg (iv) ha R⁴ hidroxil-csoportot jelent, R⁵ csak rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonilcsoport lehet, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — vagy e vegyület amino-esoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol R¹ és A jelentése a fenti — vagy e vegyület karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk. (Elsőbbsége; 1977. október 11.)

5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan (T) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, ahol

R¹ jelentése tiadiazolil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

A jelentése (2) általános képletű csoport (amelyben R² 3—8 szénatomos cikloalkil- vagy rövidszénláncú alkinil-csoportot jelent),

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy — O—R⁷ általános képletű csoport (amelyben R⁷ hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent),

R⁵ jelentése karboxil-csoport vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport és a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vagy —0—R⁷ általános képletű csoport lehet (ahol R⁷ jelentése a fenti), (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet, és

114 (iii) ha R⁷ jelentése hidrogénatom, R^s csak rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil csoport lehet,

5 azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — vagy e vegyület amino-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol R¹ és A jelentése a fenti

10 — vagy e vegyület karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1978. január 3.)

6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb

15 körét képező (Ib) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol Rj, jelentése halogénacetil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

20 R* jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy —0—R⁷ általános képletű csoport (amelyben R⁷ rövidszénláncú alkilcsoportot jelent), és

R⁵ jelentése karboxil-csoport vagy rövidszénláncú

25 alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogén30 atom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, és (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, Rt csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános kép35 letű vegyületet — ahol RJ,, R³, Rt és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját nitrozálószerrel, előnyösen alkálifém-nitrittel kezeljük. (Elsőbbsége: 1977. július 12.)

7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási

40 módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R¹ jelentése halogénacetil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R⁶ amino- vagy

45 formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

Rt rövidszénláncú alkil-csoportot jelent,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil50 csoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁵ karboxil-csoportot vagy röv'dszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro55 fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogén60 atom lehet, és

-57182 650

115 (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját éterképző reagenssel, előnyösen a megfelelő diazoalkánnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. július 12.)

8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R¹ jelentése halogénacetil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

RJ jelentése rövidszénláncú alkenil-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil- vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

R⁵ jelentése karboxil-esoport vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil - (rövidszénláncú) -alkoxi-karbonil-csoport, és a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, és (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját éterképző reagenssel, előnyösen a megfelelő diazoalkánnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. október 11.)

9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R¹ jelentése halogénacetil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

RJ jelentése rövidszénláncú alkinil- vagy cikloalkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

R⁵ jelentése karboxil-esoport vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, és

116 a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, és (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját éterképző reagenssel, előnyösen a megfelelő diazoalkánnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1978. január 3.)

10. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Id) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

RJ halogénacetil-csoportot jelent,

R² jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁵ jelentése karboxil-esoport vagy rövidszénláncú alkanoiloxi- (rövidszénláncú)-alkoxi-karhonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karhonil-csoport, és

R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, RJ csak hidrogénatom lehet, és (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, RJ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol RJ, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját valamely (VII) általános képletű tiokarbamid-vegvülettel reagáltatjuk — ahol R® jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1977. július 12.)

11. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Id) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

RJ halogénacetil-csoportot jelent,

R² jelentése rövidszénláncú alkenil-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

RJ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

R⁵ jelentése karboxil-esoport vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, és

-58182 650

117

R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, Rj csak hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, és (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, Rt csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol RJ, R², R³, Rt és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját valamely (VII) általános képletű tiokarbamid-vegyülettel reagáltatjuk — ahol R⁶ jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1977. október 11.)

12. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Id) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

RJ, halogénaeetil-csoportot jelent,

R² jelentése rövidszénláncú alkinil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

RJ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

R⁵ jelentése karboxil-csoport vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoport, és

R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, RJ csak hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport lehet, és (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol RJ, R², R³, RJ és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját valamely (VII) általános képletű tiokarbamid-vegyülettel reagáltatjuk — ahol R® jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1978. január 3.)

13. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (le) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R² jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, karboxil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és

R^s jelentése karboxil-csoport vagy rövidszénláncú al60

118 kanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil- vagy nitrofenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoport, a szaggatott vonal pedig vegyértékkötést képvisel, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet, és ) (iii) ha R⁴ halogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelent, R² csak rövidszénláncú alkilcsoporttól eltérő lehet —, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületből vagy sójából — ahol R², R³, R⁴ és

5 R⁵ jelentése a fenti, RJ pedig formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent — az aminocsoporthoz kapcsolódó acil-csoportot előnyösen sósav, alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-acetát jelenlétében

9 végzett hidrolízissel lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 14.)

14. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (le) általános képletű vegyületek és sóik

5 előállítására — ahol

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil0 csoport, és

R⁵ karboxil-csoportot vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitrofenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és

5 a szaggatott vonal vcgyértékkötést jelöl, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom lehet, és (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ :0 csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületből vagy sójából — ahol R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti és Rj formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alÍ5 kanoilamido-csoportot jelent — az amino-csoporthoz kapcsolódó acil-csoportot előnyösen sósav, alkálifémhidroxid vagy alkálifém-acetát jelenlétében végzett hidrolízissel lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1977. október 11.)

15. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási

50 módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (le) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahoi

R² jelentése rövidszénláncú alkinil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport,

55 R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,

60 R^s jelentése karboxil-csoport vagy rövidszénláncú al-59182 650

119 kanojloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, és a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, és (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületből vágj' sójából — ahol R², R³, R* és R^s jelentése a fenti és Rjj formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent — az amino-csoporthoz kapcsolódó acil-csoportot — előnyösen sósav, alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-acetát jelenlétében, hidrolízissel — lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1978.január3.)

16. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (If) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

Rí jelentése tiadiazolil-csoport vagy (1) általánosképletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vágj' halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil- vágj' rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, és

R⁵ rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol Rá, R² és R⁵ jelentése a fenti — vágj' sóját redukálószerrel, előnj’ösen alkálifém-bórhidriddel kezeljük. (Elsőbbsége: 1977. október 11.)

17. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (If) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

Rí jelentése tiadiazolil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vágj’ halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

R² jelentése rövidszénláncú alkinil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport, és

R⁵ rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vágj’ nitro-fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R² és R⁵ jelentése a fenti — vágj' sóját redukálószerrel, előnj'ösen alkálifém-bórhidriddel kezeljük. (Elsőbbsége: 1978. január 3.)

18. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Tg) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

120

R_a jelentése tiadiazolil-csoport vágj' (1) általános) képletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszén láncú)-alkil-csoport,

R⁵ rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vágj’ nitro-fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és

R² rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagy fenil-szulfonilcsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy valamelj’ (If) általános képletű vegyületet — ahol Rj,, R² és R⁵ jelentése a fenti— vagy sóját valamely (X) általános képletű vegyülettel — ahol Rj, jelentése a fenti — vagy sójával vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. október 11.)

19. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (lg) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R^ jelentése tiadizolil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

R² jelentése rövidszénláncú alkinil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport,

R⁵ rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú). alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és

Rá jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagy fenilszulfonil-csoport —, azzal jellemezve, hogy valamely (If) általános képletű vegyületet — ahol Rj,, R² és R⁵ jelentése a fenti — vagy sóját valamely (X) általános képletű vegyülettel — ahol Rá jelentése a fenti — vagy sójával vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1978. január 3.)

20. Az 1. igénypont szerinti h) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ih) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

Rá jelentése tiadiazolil-csoport vágj' (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelj’ben R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

R² jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, karboxi-(rövidszénláncú)alkil- vágj’ rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú )-alkil-csoport,

R⁵ rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú V alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és

Rá jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagj^T fenilszulfonil-csoport —,

-60182 650

121 azzal jellemezve, hogy valamely (lg) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R², R⁵ és Rj jelentése a fenti —· vagy sóját bázissal kezeljük. (Elsőbbsége: 1977. október 11.)

21. Az 1. igénypont szerinti h) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ih) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

RJ jelentése tiadiazolil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

R² jelentése rövidszénláncú alkinil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport,

R⁵ rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és

RJ jelentése rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagy fenilszulfonil-csoport —, azzal jellemezve, hogy valamely (lg) általános képletű vegyületet — ahol RJ, R², R⁵ és RJ jelentése a fenti — vágj’ sóját bázissal kezeljük. (Elsőbbsége: 1978. január 3.)

22. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ii) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

RJ jelentése tiadiazolil-csoport vágj’ (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelj’ben R^e amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

R² jelentése hidrogénatom vágj’ rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, karboxi-(rövidszénláncú)alkil- vágj’ rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport,

RJ jelentése halogénatom,

R⁵ rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent, azzal jellemezve, hogj^T valamelj’ (XI) általános képletű vegj’ületet vágj’ sóját — ahol RJ, R² és R⁵ jelentése a fenti — halogénezőszerrel, előnj’ösen tionilhalogeniddel kezeljük. (Elsőbbsége: 1977. október 11.)

23. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás foganatosítási módja az (T) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ii) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ii) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

RJ jelentése tiadiazolil-csoport vágj’ (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino- vágj’ formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vágj’ halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-esoportot jelent),

R² jelentése rövidszénláncú alkinil- vágj’ 3—8 szénatomos cikloalkil-csoport,

RJ, jelentése halogénatom,

R³ rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-al62

122 koxi-karbonil- vágj’ nitro-fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent, és a szaggatott vonal vegyértékkötést jelent —, azzal jellemezve, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet vagy sóját — ahol Rj, R² és R⁵ jelentése a fenti — halogénezőszerrel, előnj’ösen tionilhalogeniddel kezeljük. (Elsőbbsége: 1978, január 3.)

24. Az 1. igénypont szerinti j) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ij) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R¹ jelentése tiadiazolil-csoport vágj' (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelj’ben R® amino- vágj* formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

A jelentése (2) általános képletű csoport (amelyben R² rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, karboxi-(rövidszénláncú)-alkil- vágj’ rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot jelent),

R³ jelentése hidrogénatom vágj’ rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és

R⁵ rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vágj’ nitro-fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogj’ (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vágj’ rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet, és (iii) ha R⁴ halogénatomot vágj’ rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelent, R² csak rövidszénláncú alkilcsoporttól eltérő lehet —, azzal jellemezve, hogj’ valamelj’ (XII) általános képletű vegj’ületet — ahol R¹, R³, R⁴ és A jelentése a fenti — vágj· e vegyület karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékát vágj’ sóját észterképző reagenssel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. március 14.)

25. Az 1. igénypont szerinti j) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ij) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R¹ jelentése tiadiazolil-csoport vágj’ (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R® amino- vágj’ formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vágj’ halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

A (2) általános képletű csoportot jelent (amelyben R² jelentése hidrogénatom),

R³ jelentése hidrogénatom vágj’ rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom vágj’ rövidszénláncú alkilcsoport, és

RJ rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-al-61182 650

123 koxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom lehet, és (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —, azzal jellemezve, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R³, R⁴ és A jelentése a fenti — vagy e vegyület karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját észterképző reagenssel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1977. október 11.)

26. Az 1. igénj’pont szerinti j) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét (Ij) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R¹ jelentése tiadiazolil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R^e amino- vágj’ formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vágj’ halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

A} jelentése (2) általános képletű csoport (amelyben R² rövidszénláncú alkinil vagy 3—8 szénatomos cikloalkil-esoportot jelent),

R³ jelentése hidrogénatom vágj’ rövidszénláncú alkilcsoport,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és

R| rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vagj^T rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, és (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —, azzal jellemezve, hogy valamelj’ (XII) általános képletű vegj’ületet — ahol R¹, R³, R⁴ és A jelentése a fenti — vágj’ e vegyület karboxil-csoporton képezett reakcióképes származékát vágj* sóját észterképző reagenssel reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1978. január 3.)

27. Az 1. igénypont szerinti k) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegj’ületek szűkebb körét képező (Ik) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R¹ jelentése tiadiazolil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R⁸ amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vágj’ halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

A jelentése (2) általános képletű csoport (amelyben R² rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, karboxi-(rövidszén]áncú)-alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-(rövidszénláncú)-alkil-esoportot jelent),

R³ jelentése hidrogénatom vágj’ rövidszénláncú alkilcsoport és

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszén124 láncú alkil-csoport vágj’ rövidszénláncú alkoxicsoport, azzal a feltétellel, hogj’ (i) ha R₃ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom, halogénatom vágj’ rövidszénláncú alkoxicsoport lehet, (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet, és (iii) ha R⁴ halogénatomot vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelent, R² csak rövidszénláncú alkilcsoporttól eltérő lehet —, azzal jellemezve, hogj’ valamelj' (XIII) általános képletű vegj’ületből — ahol R¹, R³, R⁴ és A jelentése a fenti, Rg pedig rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vágj’ nitro-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoportot jelent — vágj’ sójából előnj’ösen palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízissel vágj’ alkálifém-hidroxid jelenlétében végzett hidrolízissel felszabadítjuk a karboxil-csoportot. (Elsőbbsége: 1977, március 14.)

28. Az 1. igénj’pont szerinti k) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ik) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R^l jelentése 2-amino-4-tiazolil-csoport,

A jelentése (2) általános képletű csoport (amelj’ben R² hidrogénatomot jelent), és

R³ és R⁴ egyaránt hidrogénatomot képvisel —, azzal jellemezve, hogj· egy (XIII) általános képletű vegyületből — ahol R¹, R³, R⁴ és A jelentése a fenti, Rjj pedig p-nitro-benziloxi-karbonil-csoportot jelent — vágj’ sójából felszabadítjuk a karboxil-csoportot. (Elsőbbsége: 1977. július 12.)

29. Az 1. igénj’pont.szerinti k) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ik) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R¹ jelentése (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R⁶ amino- vágj’ formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vágj’ halogénezett rövidszénláncú alkanoilamido-csoportot jelent),

A jelentése (2) általános képletű csoport (amelyben R² hidrogénatomot jelent),

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és

R⁴ jelentése hidrogénatom vágj· rövidszénláncú alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogj’ (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogénatom lehet, (ii) ha R³ röviszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet, és (iii) ha R³ és R⁴ egyaránt hidrogénatomot, a kiindulási anyagban pedig Rjj p-nitro-benziloxi-karbonilcsoportot jelent, R¹ csak 2-amino-4-tiazolil-csoporttól eltérő lehet —, azzal jellemezve, hogj’ valamelj’ (XIII) általános képletű vegyületből — ahol R¹, R³, R⁴ és A jelentése a fenti és R_g rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncúj-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)63

-62182 650

125 alkoxi-karbonií-csoportot jelent — vagy sójából előnyösen palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízissel vagy alkálifém-hidroxid jelenlétében végzett hidrolízissel felszabadítjuk a karboxil-csoportot. (Elsőbbsége: 1977. október 11.)

30. Az 1. igénypont szerinti k) eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ik) általános képletű vegyületek és sóik előállítására — ahol

R¹ jelentése tiadiazolil-csoport vagy (1) általános képletű tiazolil-csoport (amelyben R^e amino- vagy formamido-, rövidszénláncú alkanoilamido- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoil-amido-csoportot jelent),

A jelentése (2) általános képletű csoport (amelyben R² rövidszénláncú alkinil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent),

R³ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy (i) ha R³ hidrogénatomot jelent, R⁴ csak hidrogén126 atom, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport lehet, és (ii) ha R³ rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R⁴ csak rövidszénláncú alkil-csoport lehet —,

5 azzal jellemezve, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületből — ahol R¹, R³, R⁴ és A jelentése a fenti és R[j rövidszénláncú alkanoiloxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil- vagy nitro-fenil-(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil-csoportot jelent — vagy sójából elő10 nyösen palládium/szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízissel vágj⁷ alkálifém-hidroxid jelenlétében végzett hidrolízissel felszabadítjuk a karboxilcsoportot. (Elsőbbsége: 1978. január 3.)

31. Eljárás elsősorban mikróbaellenes hatással ren15 delkező gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az (I) általános képletű vegj’ületek szűkebb körét képező, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I·) általános képletű vegyületet — ahol R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése az 1. igény20 pontban megadott — vagy e vegyület gyógyászatilag alkalmazható sóját vágj⁷ gyógyászatilag alkalmazható bioprekurzorát (hidrátját) szokásos gj’ógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve ismert módon gj’ógyászati készítménnyé alakítjuk.

25 (Elsőbbsége: 1978. március 14.)