JPS60105683A - 新規セフエム化合物及びその製造法 - Google Patents
新規セフエム化合物及びその製造法Info
- Publication number
- JPS60105683A JPS60105683A JP21246183A JP21246183A JPS60105683A JP S60105683 A JPS60105683 A JP S60105683A JP 21246183 A JP21246183 A JP 21246183A JP 21246183 A JP21246183 A JP 21246183A JP S60105683 A JPS60105683 A JP S60105683A
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- JP
- Japan
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- group
- cephem
- carboxylic acid
- substituent
- aminothiazol
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- Granted
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規セフェム化合物及びその医薬として許容さ
れる塩類に関する。さらに詳細には、本発明は、抗菌活
性を有する初規セフェム化合物及びその医薬として許容
される塩並びにその製造法に関する。
れる塩類に関する。さらに詳細には、本発明は、抗菌活
性を有する初規セフェム化合物及びその医薬として許容
される塩並びにその製造法に関する。
本発明のセフェム化合物は新規であって、次式(1):
〔式中、R1は、アミノ基又は保aされたアミノ基:R
2及びR4は、それぞれカルボキシル基又は保護された
カルボキシル基;R・は、水素原−i−、ハロゲン原子
、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、ビニル基又
は基−CH2Y (式中、Yは、水素原子、ハロゲン原
子、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、アシ
ルオキシ基、置換基を有していてもよい複素環チオ基又
は置換基を有していてもよいピリジニオ基を表わす):
Wは基−(CH,)、−(n=2〜10)、置換基を有
していてもよいメチレン基、置換基を有していて1[い
ビニル誘導体基、アセチレン誘導体基、置換基を有して
いてもよいフェニレン基、複素環誘導体基又はシクロア
ルキレン基を表ワス〕で示される。
2及びR4は、それぞれカルボキシル基又は保護された
カルボキシル基;R・は、水素原−i−、ハロゲン原子
、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、ビニル基又
は基−CH2Y (式中、Yは、水素原子、ハロゲン原
子、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、アシ
ルオキシ基、置換基を有していてもよい複素環チオ基又
は置換基を有していてもよいピリジニオ基を表わす):
Wは基−(CH,)、−(n=2〜10)、置換基を有
していてもよいメチレン基、置換基を有していて1[い
ビニル誘導体基、アセチレン誘導体基、置換基を有して
いてもよいフェニレン基、複素環誘導体基又はシクロア
ルキレン基を表ワス〕で示される。
化合物(1)にはシン及びアンチ異性体が存在するが、
本発明はいずれの異性体であってもよく、またそれらの
混合物であってもよい。更には、互変異性体、アミノチ
アゾール型及びイミノチアゾリン型が存在するが、これ
らにあっても本発明に含まれる。
本発明はいずれの異性体であってもよく、またそれらの
混合物であってもよい。更には、互変異性体、アミノチ
アゾール型及びイミノチアゾリン型が存在するが、これ
らにあっても本発明に含まれる。
目的化合物(I)の医薬として許容される塩の適当な例
としては、通常の非毒性の塩であシ、そのような塩とし
てはアルカリ金稿塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩など)及びアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩など)のような金属塩、アンモニウ
ム塩、有機塩基との塩(例えば、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、N、N’−ジベンジルエチレンジ
アミン塩など)、有機酸との塩(例えば、酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ギ酸塩、ト′ルエンスルホン酸塩など)、
無機酸との塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、リン酸場など)、またはアミノ酸との塩(例えば、ア
ルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など)
などが含まれる。
としては、通常の非毒性の塩であシ、そのような塩とし
てはアルカリ金稿塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩など)及びアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩など)のような金属塩、アンモニウ
ム塩、有機塩基との塩(例えば、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、N、N’−ジベンジルエチレンジ
アミン塩など)、有機酸との塩(例えば、酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ギ酸塩、ト′ルエンスルホン酸塩など)、
無機酸との塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、リン酸場など)、またはアミノ酸との塩(例えば、ア
ルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など)
などが含まれる。
上記および下記の説明において、釉々の定義に含まれる
適当な例を詳細に説明すると次の通シである。
適当な例を詳細に説明すると次の通シである。
「低級」なる語句は特にことわらないかぎシ炭素原子数
1〜6を意味するものとする。
1〜6を意味するものとする。
「保護されたアミノ基」はアシルアミノ、又は、少なく
とも1個の適当な置換基を有していてもよいアル(低級
)アルキル(例えば、ベンジル、トリチルなど)のよう
な通常の保護基によって置換されたアミン基などを含む
。
とも1個の適当な置換基を有していてもよいアル(低級
)アルキル(例えば、ベンジル、トリチルなど)のよう
な通常の保護基によって置換されたアミン基などを含む
。
「アシルアミノ」におけるアシル部分の適当な例として
は、脂肪族アシル基及び芳香族環又は複素環を含むアシ
−基が挙げられ、さらに詳細5は、低級アルカノイル(
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、イソブチリル、バレリル、インバレリル、オキザリル
、サクシニル、ピバロイルなど);低級アルコキシカル
ボニル(例エバ、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、l−シクロプロピルエト
キシカルボニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tart−ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど);
低級アルカンスルホニル(例t if、メシル、エタン
スルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルボ
ニル、プリンスルホニルなト)ニアレーンスルホニル(
例エバ、ベンゼンスルホニル、トシルなど);アロイル
(何重ば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル、フタロイル、インダンカルボニルなど);アル
(低級)アルカノイル(例えば、フェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニルなど)エチル(低級)アルコキシカ
ルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニルなと)などが挙げられ、さらにこ
のよりなアシル部分はハロゲン(塩素、臭素、フッ素及
びヨウ素)などのような少なくとも1個の適当な置換基
を有していてもよい。
は、脂肪族アシル基及び芳香族環又は複素環を含むアシ
−基が挙げられ、さらに詳細5は、低級アルカノイル(
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、イソブチリル、バレリル、インバレリル、オキザリル
、サクシニル、ピバロイルなど);低級アルコキシカル
ボニル(例エバ、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、l−シクロプロピルエト
キシカルボニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tart−ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど);
低級アルカンスルホニル(例t if、メシル、エタン
スルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルボ
ニル、プリンスルホニルなト)ニアレーンスルホニル(
例エバ、ベンゼンスルホニル、トシルなど);アロイル
(何重ば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフ
トイル、フタロイル、インダンカルボニルなど);アル
(低級)アルカノイル(例えば、フェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニルなど)エチル(低級)アルコキシカ
ルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネ
チルオキシカルボニルなと)などが挙げられ、さらにこ
のよりなアシル部分はハロゲン(塩素、臭素、フッ素及
びヨウ素)などのような少なくとも1個の適当な置換基
を有していてもよい。
このように定義されるアシルアミノ基の好ましい例とし
ては、低級アルカノイルアミノが挙げられ、最も好まし
1例としては、ホルムアミドが挙げられる。
ては、低級アルカノイルアミノが挙げられ、最も好まし
1例としては、ホルムアミドが挙げられる。
「保護されたカルボキシル基」はエステル化さレタカル
ボキシルなどを含み、そのようなエステル化されたカル
ボキシル基のエステル部分の適当な例としては、アリル
エステル;低級アルキルエステル(例えば、メチルエス
テル、エチルエステル、グロビルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル、l−シクロプロピ
ルエチルエステルなど);低級アルカノイルオキシ(低
級)アルキルエステル(例えば、アセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオ
キシメチルエステル、バレリぶオキシメチルエステル、
ピパロイルオキシメチルエステル、1もしくは2−アセ
トキシメチルエステル、1もしくは2−プロピオニルオ
キシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ルなど)、低級アルカンスルホニル(低級)アルキルエ
ステル(例えば、2−メシルエチルエステルなど)また
はモノ(もしくはジーもしくはトリー)ハロ(低級)ア
ルキルエステル(例えば、2−ヨードエチルエステル、
2,2.2−トリクロロエチルエステルなど)などの少
なくとも1個の適当な置換基を有する低級アルキルエス
テル;低級アルケニルエステル(例エバ、ビニルエステ
ル、アリルエステルなど);低級アルキニルエステル(
例エバ、エチニルエステル、フロビニルエステルナト)
;少なくとも1個の適当な置換基を有していてもよいア
ル(低級)アルキルエステル(例えば、ベンジルエステ
ル、4−.7’)キシベンジルエステル、4−ニトロベ
ンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス(メトキシフェニル
ツメチルエステル、3.4−ジメトキシベンジルエステ
ル、4−ヒドロキシ−3,5−ジーtsrt−ブチルベ
ンジルエステルなど);少なくとも1個の置換基を有し
ていてもよいアリールエステル(例エバ、フェニルエス
テル、4−クロロフェニルエステル、トリルエステル、
Lert−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル
、メシチルエステル、ツメニルエステル;及び置換基を
有していてもよい(2−オキソ−1,3−ジオキソレン
−4−イル)メチルエステル°などが挙げられる。
ボキシルなどを含み、そのようなエステル化されたカル
ボキシル基のエステル部分の適当な例としては、アリル
エステル;低級アルキルエステル(例えば、メチルエス
テル、エチルエステル、グロビルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル、l−シクロプロピ
ルエチルエステルなど);低級アルカノイルオキシ(低
級)アルキルエステル(例えば、アセトキシメチルエス
テル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオ
キシメチルエステル、バレリぶオキシメチルエステル、
ピパロイルオキシメチルエステル、1もしくは2−アセ
トキシメチルエステル、1もしくは2−プロピオニルオ
キシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ルなど)、低級アルカンスルホニル(低級)アルキルエ
ステル(例えば、2−メシルエチルエステルなど)また
はモノ(もしくはジーもしくはトリー)ハロ(低級)ア
ルキルエステル(例えば、2−ヨードエチルエステル、
2,2.2−トリクロロエチルエステルなど)などの少
なくとも1個の適当な置換基を有する低級アルキルエス
テル;低級アルケニルエステル(例エバ、ビニルエステ
ル、アリルエステルなど);低級アルキニルエステル(
例エバ、エチニルエステル、フロビニルエステルナト)
;少なくとも1個の適当な置換基を有していてもよいア
ル(低級)アルキルエステル(例えば、ベンジルエステ
ル、4−.7’)キシベンジルエステル、4−ニトロベ
ンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス(メトキシフェニル
ツメチルエステル、3.4−ジメトキシベンジルエステ
ル、4−ヒドロキシ−3,5−ジーtsrt−ブチルベ
ンジルエステルなど);少なくとも1個の置換基を有し
ていてもよいアリールエステル(例エバ、フェニルエス
テル、4−クロロフェニルエステル、トリルエステル、
Lert−ブチルフェニルエステル、キシリルエステル
、メシチルエステル、ツメニルエステル;及び置換基を
有していてもよい(2−オキソ−1,3−ジオキソレン
−4−イル)メチルエステル°などが挙げられる。
前記のようなエステル化されたカルボキシル基の好まし
い例としては、低級アルコキシカルボニル(例エバ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、インブトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、“ペンチルオキシカルボニル、tart−ペ
ンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、
1−シクロプロピルエトキシカルボニルなど)、七ノー
もしくはジーもしくはトリフェニル(低級)アルコキシ
カルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベン
ズヒドリルオキシカルボニルなど)およびこれらのニト
ロ基価換体(例えば、4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルなどンおよび低級アルカノイルオキシ(低級)アル
コキシカルボニル(例えば、アセトキシメトキシカルボ
ニル、1−もしくは2−プロピオニルオキシエトキシカ
ルボニル、1−もしくは2−アセトキシエトキシカルボ
=/’、1− モしくは2−もしくは3−アセトキシグ
ロボキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボ
ニル、ヘキサノイルオキシメトキシカルボニルなど)な
どが挙げられ、最も好ましい例としては、4〜ニトロベ
ンジルオキシカルボニルおよびピバロイルオキシメトキ
シカルボニルが挙げられる。
い例としては、低級アルコキシカルボニル(例エバ、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、インブトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、“ペンチルオキシカルボニル、tart−ペ
ンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、
1−シクロプロピルエトキシカルボニルなど)、七ノー
もしくはジーもしくはトリフェニル(低級)アルコキシ
カルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベン
ズヒドリルオキシカルボニルなど)およびこれらのニト
ロ基価換体(例えば、4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルなどンおよび低級アルカノイルオキシ(低級)アル
コキシカルボニル(例えば、アセトキシメトキシカルボ
ニル、1−もしくは2−プロピオニルオキシエトキシカ
ルボニル、1−もしくは2−アセトキシエトキシカルボ
=/’、1− モしくは2−もしくは3−アセトキシグ
ロボキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカルボ
ニル、ヘキサノイルオキシメトキシカルボニルなど)な
どが挙げられ、最も好ましい例としては、4〜ニトロベ
ンジルオキシカルボニルおよびピバロイルオキシメトキ
シカルボニルが挙げられる。
「低級アルキルチオ基」の適当な例としては、メチルチ
オ、エチルチオ等のCI”−C4の低級アルキルチオ基
等が挙げられる。
オ、エチルチオ等のCI”−C4の低級アルキルチオ基
等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」の適当な例としては、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、最も好
ましくはメトキシである。
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、最も好
ましくはメトキシである。
「ハロゲン」の適当な例としてれ、塩素、臭素またはヨ
ウ素が挙げられ、好ましくは塩素または臭素であシ、最
も好ましくは塩素である。
ウ素が挙げられ、好ましくは塩素または臭素であシ、最
も好ましくは塩素である。
基−CH,Y基におけるYの「アシルオキシ基」として
は、例えば、低級アルカノイルオキシ基(特に、アセト
キシ基)、低級アルコキシカルボニル基(例えば、メト
キシカルボニルオキシ基)、N−置換されてもよい九ル
バシン酸の了シル基(例えば、カルバモイルオキシ基、
N−メチルカルシ(モイルオキシ基)等が挙げられる。
は、例えば、低級アルカノイルオキシ基(特に、アセト
キシ基)、低級アルコキシカルボニル基(例えば、メト
キシカルボニルオキシ基)、N−置換されてもよい九ル
バシン酸の了シル基(例えば、カルバモイルオキシ基、
N−メチルカルシ(モイルオキシ基)等が挙げられる。
また、基−0H2YにおけるYの「置換基を有していて
もよい複素環チオ基」とは、次式(VD :6 〔式中、R′及びR6は同一でも異なっていてもよく、
それぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基を表
わす〕 で示されるピリジニオチオ基、又は1〜4個の環窒素原
子及び場合によシさらに#累及び硫黄から選択された別
の環へテロ原子を有し且つ環炭素原子を介してチオ基に
結合する、置換されたもしくは非置換の複素環基である
。
もよい複素環チオ基」とは、次式(VD :6 〔式中、R′及びR6は同一でも異なっていてもよく、
それぞれ置換基を有していてもよい低級アルキル基を表
わす〕 で示されるピリジニオチオ基、又は1〜4個の環窒素原
子及び場合によシさらに#累及び硫黄から選択された別
の環へテロ原子を有し且つ環炭素原子を介してチオ基に
結合する、置換されたもしくは非置換の複素環基である
。
このような複素環基は特に、場合によジ置換された、例
えば、下記の置換基を含む、芳香族または部分的に飽和
された性質の5員又は6員の単環式ジアザ−、トリアザ
−、テトラザー、チアザ−、チアジアザ−、チアトリア
ザ−、オキサザ−又はオキサジアザ−環式基である。
えば、下記の置換基を含む、芳香族または部分的に飽和
された性質の5員又は6員の単環式ジアザ−、トリアザ
−、テトラザー、チアザ−、チアジアザ−、チアトリア
ザ−、オキサザ−又はオキサジアザ−環式基である。
複素環基が対応する5員単環式基である好ましい複素環
チオ基は、殊に、イミダゾリルチオ基、例えば、2−イ
ミダゾリルチオ基;場合によジ低級アルキル基及び/又
はフェニル基で置換されたトリアゾリルチオ基、例えば
、IH−1,2,3−トリアゾル−4−イルチオ基、1
−メチル−IH−1,2,3−)リアゾル−4−イルチ
オ基、I H−1゜2.4− )リアゾル−3−イルチ
オ基、5−メチル−I H−1,2,4−)リアゾル−
3−イルチオ基、3−メチル−1−フェニル−1)(−
1,2,4−)リアゾル−5−イルチオ基、4,5−ジ
メチル−4H−1,2,4−)リアゾル−3−イルチオ
基又は4−カルボキシメチル−もしくは4−フェニル−
4H−1,2,4−)リアゾル−3−イルチオ基;又は
特に場合によシ前記のようにして置換されたテトラゾリ
ルチオ基、例えば、IH−テトラゾルー5−イルチオ基
、1−メチル−IH−テトラゾルー5−イルチオ基、1
−カルボキシメチル−IH−テトラゾルー5−イルチオ
基、1−(2−カルボキシメチル)−1H−テトラゾル
ー5−イルチオ基、1−スルホメチル−IH−テトラゾ
ルー5−イルチオ基、1−(2−スルホエチル)−1H
−テトラゾルー5−イルチオ基、1−(2−ジメチルア
ミノエチル) −II(−テトラゾルー5−イルチオJ
、l−7,:c=ニル−H−テ) 5ツルー5−イルチ
、を基又はx −(4−クロロフェニル)−1U−テト
ラゾルー5−イルチオ基:場合によジ低級アルキル基も
しくはチェニル基で置換されたチアゾリルチオ基又はイ
ンチアゾリルチオ基、例えば、2−チアゾリルチオ基、
4−(2−チェニル)−2−チアゾリルチオ基、4,5
−ジメチル−2−チアゾリルチオ基、3−インチアゾリ
ルチオ基、4−インチアゾリルチオ基又は5−イソチア
ゾリルチオ基;特にまた、場合によシ前記のようにして
置換されたチアジアゾリルチオ基、例えば、1,2゜3
−チアジアゾル−4−イルチオ基、1,2.3−チアジ
アゾル−5−イルチオ基、11314−チアジアゾル−
2−イルチオ基、2−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ル−5−イルチオ基、2−(3−カルボキシプロピオニ
ルアミン’) −1,3,4−チアジアゾル−5−イル
チオ基、1,2.4−チアジアゾル−5−イルチオ基、
3−メチル−1,2,4−チアジアゾル−5−イルチオ
基又は1,2.5−チアジアゾル−3−イルチオ基;チ
アトリアゾリルチオ基、例えば、1,2,3.4−チア
トリアゾル−5−イルチオ基;場合により前記のように
置換されたオキサジノルチオ基又はイソチアゾリルチオ
基、例えば、5−オキサジノルチオ基、4−メチル−5
−オキサジノルチオ基、2−オキサジノルチオ基、4,
5−ジフェニル−2一対キサゾリルチオ基又は3−メチ
ル−5−インオキサジノルチオ基;又は場合によシ前記
のように置換されたオキサジアゾリルチオ基、例えば、
1,2.4−オキサジアゾルー5−イルチオ基、2−メ
チル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イルチオ基、
2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル
チオ基、5−(4−ニトロフェニル) −1,:R4−
オキサジアゾル−2−イルチオ基又は2−(2−チェニ
ル) ’−L3+4−オキサジアゾル−5−イルチオ基
である。
チオ基は、殊に、イミダゾリルチオ基、例えば、2−イ
ミダゾリルチオ基;場合によジ低級アルキル基及び/又
はフェニル基で置換されたトリアゾリルチオ基、例えば
、IH−1,2,3−トリアゾル−4−イルチオ基、1
−メチル−IH−1,2,3−)リアゾル−4−イルチ
オ基、I H−1゜2.4− )リアゾル−3−イルチ
オ基、5−メチル−I H−1,2,4−)リアゾル−
3−イルチオ基、3−メチル−1−フェニル−1)(−
1,2,4−)リアゾル−5−イルチオ基、4,5−ジ
メチル−4H−1,2,4−)リアゾル−3−イルチオ
基又は4−カルボキシメチル−もしくは4−フェニル−
4H−1,2,4−)リアゾル−3−イルチオ基;又は
特に場合によシ前記のようにして置換されたテトラゾリ
ルチオ基、例えば、IH−テトラゾルー5−イルチオ基
、1−メチル−IH−テトラゾルー5−イルチオ基、1
−カルボキシメチル−IH−テトラゾルー5−イルチオ
基、1−(2−カルボキシメチル)−1H−テトラゾル
ー5−イルチオ基、1−スルホメチル−IH−テトラゾ
ルー5−イルチオ基、1−(2−スルホエチル)−1H
−テトラゾルー5−イルチオ基、1−(2−ジメチルア
ミノエチル) −II(−テトラゾルー5−イルチオJ
、l−7,:c=ニル−H−テ) 5ツルー5−イルチ
、を基又はx −(4−クロロフェニル)−1U−テト
ラゾルー5−イルチオ基:場合によジ低級アルキル基も
しくはチェニル基で置換されたチアゾリルチオ基又はイ
ンチアゾリルチオ基、例えば、2−チアゾリルチオ基、
4−(2−チェニル)−2−チアゾリルチオ基、4,5
−ジメチル−2−チアゾリルチオ基、3−インチアゾリ
ルチオ基、4−インチアゾリルチオ基又は5−イソチア
ゾリルチオ基;特にまた、場合によシ前記のようにして
置換されたチアジアゾリルチオ基、例えば、1,2゜3
−チアジアゾル−4−イルチオ基、1,2.3−チアジ
アゾル−5−イルチオ基、11314−チアジアゾル−
2−イルチオ基、2−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ル−5−イルチオ基、2−(3−カルボキシプロピオニ
ルアミン’) −1,3,4−チアジアゾル−5−イル
チオ基、1,2.4−チアジアゾル−5−イルチオ基、
3−メチル−1,2,4−チアジアゾル−5−イルチオ
基又は1,2.5−チアジアゾル−3−イルチオ基;チ
アトリアゾリルチオ基、例えば、1,2,3.4−チア
トリアゾル−5−イルチオ基;場合により前記のように
置換されたオキサジノルチオ基又はイソチアゾリルチオ
基、例えば、5−オキサジノルチオ基、4−メチル−5
−オキサジノルチオ基、2−オキサジノルチオ基、4,
5−ジフェニル−2一対キサゾリルチオ基又は3−メチ
ル−5−インオキサジノルチオ基;又は場合によシ前記
のように置換されたオキサジアゾリルチオ基、例えば、
1,2.4−オキサジアゾルー5−イルチオ基、2−メ
チル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イルチオ基、
2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾル−5−イル
チオ基、5−(4−ニトロフェニル) −1,:R4−
オキサジアゾル−2−イルチオ基又は2−(2−チェニ
ル) ’−L3+4−オキサジアゾル−5−イルチオ基
である。
また、「置換基を有していてもよいピリジニオ基」とは
、 次式(至): 6 〔式中、R6及びR7は同一でも異なっていてもよく、
それぞれ、水素原子:メチル基等の低級アルキル基(C
,−c、 ) :カルバモイル基;カルボキシル基:ス
ルホン酸;又はメトキシ基等の低級アルコキシ基(C,
〜C4)を表わす〕で示される四級アンモニウム基;又
は 次式(ロ): 6 〔式中、R6及びR7は前記と同義であシ;Aは−cu
、−1−s−1−〇−又は−Nl(−を表わす〕で示き
れる四級アンモニウムチオ基が挙げられる。
、 次式(至): 6 〔式中、R6及びR7は同一でも異なっていてもよく、
それぞれ、水素原子:メチル基等の低級アルキル基(C
,−c、 ) :カルバモイル基;カルボキシル基:ス
ルホン酸;又はメトキシ基等の低級アルコキシ基(C,
〜C4)を表わす〕で示される四級アンモニウム基;又
は 次式(ロ): 6 〔式中、R6及びR7は前記と同義であシ;Aは−cu
、−1−s−1−〇−又は−Nl(−を表わす〕で示き
れる四級アンモニウムチオ基が挙げられる。
基Wにおける[置換基を有していてもよいメチレン基」
の適当な例としては、メチレン、モノメチルメチレン、
ジメチルメチレン、フェニルメチレン等が挙げられ: 「置換基を有していてもよいビニル誘導体基」の適当な
例としては、ビニレン、ジメチルビニレン等が挙げられ
: 「アセチレン誘導体基」の適当な例としては、アセチレ
ン等が挙げられ; 「置換基を有していてもよいフェニレン基」の適当な例
としては、フェニレン等が挙げられ;「複素環誘導体基
」の適当な例としては、ピリジン、フラン、チオフェン
、チアジアゾール、チアゾール等の基が挙げられ; 「シクロアルキレン基」の適当な例としては、シクロプ
ロバレン、シクロヘキサレン等カ挙ケラれる。
の適当な例としては、メチレン、モノメチルメチレン、
ジメチルメチレン、フェニルメチレン等が挙げられ: 「置換基を有していてもよいビニル誘導体基」の適当な
例としては、ビニレン、ジメチルビニレン等が挙げられ
: 「アセチレン誘導体基」の適当な例としては、アセチレ
ン等が挙げられ; 「置換基を有していてもよいフェニレン基」の適当な例
としては、フェニレン等が挙げられ;「複素環誘導体基
」の適当な例としては、ピリジン、フラン、チオフェン
、チアジアゾール、チアゾール等の基が挙げられ; 「シクロアルキレン基」の適当な例としては、シクロプ
ロバレン、シクロヘキサレン等カ挙ケラれる。
上記のセフェム化合物(1)は、以下の二つの方法のい
ずれかによって製造される。
ずれかによって製造される。
方法1:
次式(■):
4
〔式中 R3は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシ基、ビニル基又は基−Cf(
2Y (式中、Yは水素原子、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、保護されたカルボ°゛キシル基、アシルオキシ
基、置換基を有していてもよい複素環チオ基又は置換基
を有していてもよイヒリシニオ基を表わす〕:R6は、
カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基を表わす
〕で示される化合物もしくはそのアミン基における反応
性誘導体又はそれらの塩に、 次式(I): 〔式中、R1は、アミン基又は保護されたアミノ基:R
2は、カルボキシル基又は保護されたカルホー’I−シ
#基;wは、基−(CH桟7 (n=2〜10)、置換
基を有していてもよいメチレン基、置換基ヲ有していて
もよいビニル誘導体基、アセチレン誘導体基、置換基を
有していてもよいフェニレン基、複素[?導体基又はシ
クロアルキレン基を表わす〕 で示される化合物もしくはそのカルボキシル基における
反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめることによっ
て製造できる。
ルチオ基、低級アルコキシ基、ビニル基又は基−Cf(
2Y (式中、Yは水素原子、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、保護されたカルボ°゛キシル基、アシルオキシ
基、置換基を有していてもよい複素環チオ基又は置換基
を有していてもよイヒリシニオ基を表わす〕:R6は、
カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基を表わす
〕で示される化合物もしくはそのアミン基における反応
性誘導体又はそれらの塩に、 次式(I): 〔式中、R1は、アミン基又は保護されたアミノ基:R
2は、カルボキシル基又は保護されたカルホー’I−シ
#基;wは、基−(CH桟7 (n=2〜10)、置換
基を有していてもよいメチレン基、置換基ヲ有していて
もよいビニル誘導体基、アセチレン誘導体基、置換基を
有していてもよいフェニレン基、複素[?導体基又はシ
クロアルキレン基を表わす〕 で示される化合物もしくはそのカルボキシル基における
反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめることによっ
て製造できる。
化合物(II)のアミノ基における反応性誘導体の適当
な例としては、化合物(…)とアルデヒド、ケトンなど
のようなカルボニル化合物との反応によって生成したシ
ック塩基型のイミノ又はその互変異性であるエナミン型
異性体;化合物(釦とビス(トリメチルシリル)アセト
アミドなどのようなシリル化合物との反応によって得ら
れたシリル誘導体;化合物(IQと三塩化リン又はホス
ゲンとの反応によって生成した誘導体などが挙げられる
。
な例としては、化合物(…)とアルデヒド、ケトンなど
のようなカルボニル化合物との反応によって生成したシ
ック塩基型のイミノ又はその互変異性であるエナミン型
異性体;化合物(釦とビス(トリメチルシリル)アセト
アミドなどのようなシリル化合物との反応によって得ら
れたシリル誘導体;化合物(IQと三塩化リン又はホス
ゲンとの反応によって生成した誘導体などが挙げられる
。
化合物(II)および釦の適当な塩としては、有機酸と
の塩(例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など)又は無
機酸との塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩など)のような酸付加塩;アルカリ金属塩又は
アルカリ土類金に塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など)のような金属
塩;アンモニウム塩:有機アミン塩(例えば、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩なト>:すどが
挙げられる。
の塩(例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など)又は無
機酸との塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩など)のような酸付加塩;アルカリ金属塩又は
アルカリ土類金に塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など)のような金属
塩;アンモニウム塩:有機アミン塩(例えば、トリエチ
ルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩なト>:すどが
挙げられる。
化合物(I)のカルボキシル基における反応性誘導の適
当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド 、z、7
k、、′物、活性アミド、活性エステルなどが挙げら
れ、さらに詳細には、酸塩化物、酸臭化物;置換リン酸
(例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、シンエ
ニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など
)、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭
酸アルキル(例えば)炭酸メチル、炭酸エチルなど)、
脂肪族カルボン酸(例えば、ピバリン酸、吉草酸、イソ
吉草酸、2−エチル酢酸、トリクロロ酢酸など)又は芳
香族カルボン酸(例えば安息香酸など)のような酸との
混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾール、4−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又は
テトラゾールとの活性アミド;又は活性エステル(例え
ば、シアンメチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメチル[(CI(3)、 N−CH−)
エステル、ビニルエステル、グロバルギルエステル、p
−ニトロフェニルエステル、2.4−ジニトロフェニル
エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニル
アゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニ
トロフェニルチオエステル、P−ルジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピベIJジルエステル、8−キノリル
チオエステルなど)、もしくはN−ヒドロキシ化合物(
例えば、N、N−ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒ
ドロキシ−z−(IH) −ピリドン、N−ヒドロキシ
スクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒ
ドロキシ−6−クロロ−IH−ベンゾトリアゾールナト
)とのエステルなどが挙げられる。
当な例としては、酸ハロゲン化物、酸アジド 、z、7
k、、′物、活性アミド、活性エステルなどが挙げら
れ、さらに詳細には、酸塩化物、酸臭化物;置換リン酸
(例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、シンエ
ニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸など
)、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭
酸アルキル(例えば)炭酸メチル、炭酸エチルなど)、
脂肪族カルボン酸(例えば、ピバリン酸、吉草酸、イソ
吉草酸、2−エチル酢酸、トリクロロ酢酸など)又は芳
香族カルボン酸(例えば安息香酸など)のような酸との
混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾール、4−置換
イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール又は
テトラゾールとの活性アミド;又は活性エステル(例え
ば、シアンメチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメチル[(CI(3)、 N−CH−)
エステル、ビニルエステル、グロバルギルエステル、p
−ニトロフェニルエステル、2.4−ジニトロフェニル
エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニル
アゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニ
トロフェニルチオエステル、P−ルジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピベIJジルエステル、8−キノリル
チオエステルなど)、もしくはN−ヒドロキシ化合物(
例えば、N、N−ジメチルヒドロキシルアミン、1−ヒ
ドロキシ−z−(IH) −ピリドン、N−ヒドロキシ
スクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒ
ドロキシ−6−クロロ−IH−ベンゾトリアゾールナト
)とのエステルなどが挙げられる。
これらの反応性誘導体は使用すべき化合物(1)の種類
によって適宜選択される。
によって適宜選択される。
この反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジンのような慣用溶媒又はこの反応に
悪影響を与えない他の有機溶媒中で行われる。これらの
溶媒は水と混合して使用してもよい。
トリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、ピリジンのような慣用溶媒又はこの反応に
悪影響を与えない他の有機溶媒中で行われる。これらの
溶媒は水と混合して使用してもよい。
この反応において、化合物偵)を遊離酸の形又は塩の形
で使用する場合、縮合剤の存在下に反応を行うのが望ま
しく、このような縮合剤としては例エバ、N、N′−ジ
シクロへキシルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シクロヘ
キシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)
カルボジイミド:N 、 N’−ジエチルカルボジイミ
ド:N、N’−ジイソプロピルカルボジイミド;N−エ
チル−N’−(3−ジメチルアミンプロピル)カルボジ
イミド: N、N−カルボニルビス (2−メチルイミ
ダゾール):ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシ
ルイミン:ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミ
ン;エトキシアセチレン;l−アルコキシ−1−クロロ
エチレン;亜リン酸トリアルキル;ポリリン酸エチル:
ポリリン酸インプロピル:オキシ塩化リン;三塩化リン
;塩化チオニル:塩化オキサリル;トリフェニルホスフ
ィン;2−エチル−7−ヒドロキシベンズイソキサゾリ
ウム塩;2−エチル−5−(m−スルホフェニル)イン
キサゾリウムヒドロキシド分子内塩:1−(p−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ) −6−クロロ−IH−ベ
ンゾトリアゾール:ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によって得
られるいわゆるヴイルスマイヤー試薬などが挙げられる
。
で使用する場合、縮合剤の存在下に反応を行うのが望ま
しく、このような縮合剤としては例エバ、N、N′−ジ
シクロへキシルカルボジイミド;N−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド;N−シクロヘ
キシル−N’−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)
カルボジイミド:N 、 N’−ジエチルカルボジイミ
ド:N、N’−ジイソプロピルカルボジイミド;N−エ
チル−N’−(3−ジメチルアミンプロピル)カルボジ
イミド: N、N−カルボニルビス (2−メチルイミ
ダゾール):ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシ
ルイミン:ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミ
ン;エトキシアセチレン;l−アルコキシ−1−クロロ
エチレン;亜リン酸トリアルキル;ポリリン酸エチル:
ポリリン酸インプロピル:オキシ塩化リン;三塩化リン
;塩化チオニル:塩化オキサリル;トリフェニルホスフ
ィン;2−エチル−7−ヒドロキシベンズイソキサゾリ
ウム塩;2−エチル−5−(m−スルホフェニル)イン
キサゾリウムヒドロキシド分子内塩:1−(p−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ) −6−クロロ−IH−ベ
ンゾトリアゾール:ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化リンなどとの反応によって得
られるいわゆるヴイルスマイヤー試薬などが挙げられる
。
この反応は、また無機塩基又は有機塩基の存在下に行っ
てもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素アル
カリ金屑(例えば、炭醒水素す) IJウム、炭酸水素
カリウムなど)、炭酸アルカリ4属(例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなど)、炭酸アルカリ土類金属(
例えば、炭酸カルシウムなど)、トリ(低級)アルキル
アミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
など)、ピリジン、N−(低級)アルキルそルホリン、
N。
てもよく、このような塩基の例としては、炭酸水素アル
カリ金屑(例えば、炭醒水素す) IJウム、炭酸水素
カリウムなど)、炭酸アルカリ4属(例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムなど)、炭酸アルカリ土類金属(
例えば、炭酸カルシウムなど)、トリ(低級)アルキル
アミン(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
など)、ピリジン、N−(低級)アルキルそルホリン、
N。
N−ジ(低級)アルギルベンジルアミンなどが掌げられ
る。
る。
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下々いし加
温下に行われる。
温下に行われる。
本発明において、目的化合物(1)のシン異性体り化合
物(船と出発化合物(1)の対応するシン異性体とを、
例えば前記ヴイルスマイヤー試薬の存在下に中性条件で
反応させることによって得ることができる。
物(船と出発化合物(1)の対応するシン異性体とを、
例えば前記ヴイルスマイヤー試薬の存在下に中性条件で
反応させることによって得ることができる。
方法2:
次式〇V) :
R4
〔式中、R1、R2、R3、R4及びwH前記ト同義テ
ある〕 で示される化合物に、 次式(V): R2−W−CO,H(V) 〔式中 12及びWは前記と同義である〕で示される化
合物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体
又はそれらの塩と反応せしめることによシ製造できる。
ある〕 で示される化合物に、 次式(V): R2−W−CO,H(V) 〔式中 12及びWは前記と同義である〕で示される化
合物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体
又はそれらの塩と反応せしめることによシ製造できる。
式OV)の化合物はそれ自体公知の物質であるが、該物
質は、例えば、特開昭54−132593に準じて次の
ように製造される。
質は、例えば、特開昭54−132593に準じて次の
ように製造される。
次式(■):
〔式中 111及びR4は前記と同義である〕で示され
る化合物に、 次式(至): 〔式中、lt′は前記と同義であ(、:、 : R?及
びR8は同一でも異なっていてもよく、それぞれ低級ア
ルキル基を表わす〕 で示される化合物又はそのカルボキシル基にをける反応
性誘導体を反応せしめ、次いで、オキシム置換基を選択
的に脱保護化することによシ、式α)の化合物が得られ
る。
る化合物に、 次式(至): 〔式中、lt′は前記と同義であ(、:、 : R?及
びR8は同一でも異なっていてもよく、それぞれ低級ア
ルキル基を表わす〕 で示される化合物又はそのカルボキシル基にをける反応
性誘導体を反応せしめ、次いで、オキシム置換基を選択
的に脱保護化することによシ、式α)の化合物が得られ
る。
本発明の化合物(1)は、かかる公知の化合物G)を式
(V)の化合物で、方法1のアシル化反応に準じてアシ
ル化することによシ得られる。このうチ、特に、ヴイル
スマイヤー試薬を用いたアシル化法が利用される。
(V)の化合物で、方法1のアシル化反応に準じてアシ
ル化することによシ得られる。このうチ、特に、ヴイル
スマイヤー試薬を用いたアシル化法が利用される。
方法l又は方法2によシ得られた、本発明化合物(1)
に含まれる次式(Iす: 〔式中、R1、R2、R4及びWは前記と同義であシ;
Xはハロゲン原子又はアシルオキシ基を表わす〕 で示される化合物に核性化合物を反応せしめて次式(I
b): 〔式中、if、R2、R4及びWは前記と同義であシ;
2は核性化合物残基を表わす〕 で示される化合物を得ることができる。
に含まれる次式(Iす: 〔式中、R1、R2、R4及びWは前記と同義であシ;
Xはハロゲン原子又はアシルオキシ基を表わす〕 で示される化合物に核性化合物を反応せしめて次式(I
b): 〔式中、if、R2、R4及びWは前記と同義であシ;
2は核性化合物残基を表わす〕 で示される化合物を得ることができる。
例えば R3が−CH,Yであって、Yが前記式(2)
又は(至)を表わす化合物(Ib)a、相当する化合物
(1&)をそれぞれ、例えば、次式(7)又は(η:〔
式中、−及びR7は前記と同義である〕で示されるピリ
ジン類と反応せしめることにより製造される。
又は(至)を表わす化合物(Ib)a、相当する化合物
(1&)をそれぞれ、例えば、次式(7)又は(η:〔
式中、−及びR7は前記と同義である〕で示されるピリ
ジン類と反応せしめることにより製造される。
また、例えば、R3が−CH,Yであって、Yが含窒素
複素環チオ基等の請求核性化合物残基を表°わす化合物
(Ib)は、相当する化合物(In)を次式〇):R”
−8H 〔式中、RI′は前記の含窒素複素環基を表わす〕で示
される含窒素複素環チオール類等の核性化合物と反応さ
せることによって製造される。この変換反応は、変換部
分のセフェム環上の3−位に限って見れば、3位アシロ
キシ基の核置換反応として先行各種文献および特許(例
えば、E、H。
複素環チオ基等の請求核性化合物残基を表°わす化合物
(Ib)は、相当する化合物(In)を次式〇):R”
−8H 〔式中、RI′は前記の含窒素複素環基を表わす〕で示
される含窒素複素環チオール類等の核性化合物と反応さ
せることによって製造される。この変換反応は、変換部
分のセフェム環上の3−位に限って見れば、3位アシロ
キシ基の核置換反応として先行各種文献および特許(例
えば、E、H。
1i’1ynn編集、セファロスポリン アンド ペニ
シリン、第4章、第5部、第151頁、1972年アカ
デミツク・プレス社発行:特公昭39−17936号:
特公昭39−26972号;特公昭ja−xxzga号
)に開示されるものと本質を同じくするものであり、従
ってこれらと同一あるいは準する手順でもって実施され
る。
シリン、第4章、第5部、第151頁、1972年アカ
デミツク・プレス社発行:特公昭39−17936号:
特公昭39−26972号;特公昭ja−xxzga号
)に開示されるものと本質を同じくするものであり、従
ってこれらと同一あるいは準する手順でもって実施され
る。
求核性化合物のうち含窒素複素環チオールは遊離で使用
してもよいが、ナトリウム又はカリウムのようなアルカ
リ金属塩の聾で有利に使用される。
してもよいが、ナトリウム又はカリウムのようなアルカ
リ金属塩の聾で有利に使用される。
本反応は溶媒中で行うのが望ましく、例えば、水、重水
又は原料と反応しない有機溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトン
、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキサイ
ド、テトラヒドロフラン等が単独で又は混合溶媒として
用いられる。反応温度、・時間は使用する原料、溶媒等
によって左右されるが、一般に0〜100℃、数時間〜
数日の範囲で適宜選ばれる。反応は中性附近、1!12
〜8、好ましくは5〜8で行うのがよい。トリメチルベ
ンジルアンモニウムプロミド、トリエチルベンジルアン
モニウムプロミド、トリエチルベンジルアンモニウムヒ
ドロキシドのような界面活性作用を有する四級アンモニ
ウム塩を反応系に添加することによって本反応を円滑に
進行させることもある。
又は原料と反応しない有機溶媒、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトン
、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキサイ
ド、テトラヒドロフラン等が単独で又は混合溶媒として
用いられる。反応温度、・時間は使用する原料、溶媒等
によって左右されるが、一般に0〜100℃、数時間〜
数日の範囲で適宜選ばれる。反応は中性附近、1!12
〜8、好ましくは5〜8で行うのがよい。トリメチルベ
ンジルアンモニウムプロミド、トリエチルベンジルアン
モニウムプロミド、トリエチルベンジルアンモニウムヒ
ドロキシドのような界面活性作用を有する四級アンモニ
ウム塩を反応系に添加することによって本反応を円滑に
進行させることもある。
また空気酸化を防ぐため反応を窒素のような不活性気体
雰囲気下で行うことによって有利な結果が得られる。
雰囲気下で行うことによって有利な結果が得られる。
含窒素複素環チオールは、例えば、1)へテロサイクリ
ック・ケミストリー(A、R,カトリツキおよびJ、
Kロゴスキー著、ジョン・ウィリー・アシドサンズ社、
1960年)の第5章、ヘテロサイクリック・カンバウ
ズ、第8巻(L C,エンデルフィールド編、ジョン・
ウィリー・アンドサンズ社、1967年)の第1章、ア
ドバンセズ・インへテロサイクリック・ケミストリ、第
9巻(A、R,カトリツキおよびA、 J、ブルートン
編、アカデミツク・プレス社、1968年)の165−
209頁又は大有機化学(小竹無二雄監集、朝食書店)
第15巻などに開示されているそれ自体公知の方法ある
いはそれに準じて製造するか、2)公知であるかあるい
は前記1)の方法で得られた複素環チオール中のチオー
ル以外の官能基をそれ自体公知の化学変換反応に附すこ
とによって製造される。
ック・ケミストリー(A、R,カトリツキおよびJ、
Kロゴスキー著、ジョン・ウィリー・アシドサンズ社、
1960年)の第5章、ヘテロサイクリック・カンバウ
ズ、第8巻(L C,エンデルフィールド編、ジョン・
ウィリー・アンドサンズ社、1967年)の第1章、ア
ドバンセズ・インへテロサイクリック・ケミストリ、第
9巻(A、R,カトリツキおよびA、 J、ブルートン
編、アカデミツク・プレス社、1968年)の165−
209頁又は大有機化学(小竹無二雄監集、朝食書店)
第15巻などに開示されているそれ自体公知の方法ある
いはそれに準じて製造するか、2)公知であるかあるい
は前記1)の方法で得られた複素環チオール中のチオー
ル以外の官能基をそれ自体公知の化学変換反応に附すこ
とによって製造される。
なお、以上の反応で得られた本発明化合物(1)におい
て、必要であれば、常法に従い、カルボキシル保護基及
び/又はアミン保護基の除去、あるいはカルボキシル基
の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換を行ってモ
ヨイ。
て、必要であれば、常法に従い、カルボキシル保護基及
び/又はアミン保護基の除去、あるいはカルボキシル基
の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換を行ってモ
ヨイ。
また、この発明において、目的化合物(1)75E4−
位及び/又はオキシム位において遊離の酸の形で得られ
る場合及び/又は化合物(1) 75(遊離アミノ基を
有する場合、この化合物は常法によって医薬として許容
される塩に導かれる。
位及び/又はオキシム位において遊離の酸の形で得られ
る場合及び/又は化合物(1) 75(遊離アミノ基を
有する場合、この化合物は常法によって医薬として許容
される塩に導かれる。
本発明化合物(1)を得るための出発化合物(置)及び
QV)には、シン及びアンチ異性体、互変異性体、アミ
ノチアゾール型並びにイミノチアゾ1Jン型7)(存在
するが、本発明にあってはいずれを用いてもよい。
QV)には、シン及びアンチ異性体、互変異性体、アミ
ノチアゾール型並びにイミノチアゾ1Jン型7)(存在
するが、本発明にあってはいずれを用いてもよい。
本発明の目的化合物(1)およびその医薬として許容さ
れる塩は新規化合物であシ、強い抗菌活性を示し、ダラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広い範囲の病原性微
生物の発育を阻止し、特に経口投与用の抗菌剤として有
用である。
れる塩は新規化合物であシ、強い抗菌活性を示し、ダラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広い範囲の病原性微
生物の発育を阻止し、特に経口投与用の抗菌剤として有
用である。
本発明の目的化合物(1)又はその医薬として許容され
る塩を治療の目的で投与するにあたって杜、上記化合物
を有効成分として含有し、経口投与、非経口投与又は外
用に適した有機又は無機、固体又は液体の賦形剤などの
医薬として許容される担体と混合した慣用の製剤の形で
投与できる。このような製剤としては、カプセル、錠u
+、1=am、軟膏、坐剤、溶液、懸濁液、乳剤など力
(挙げら才りるわ さらに必要によシ前記製剤に補助Nl、安定斉j1湿潤
剤又は乳化剤、緩衝液その他の通常(E Jflされる
添加剤を含有させることができる。
る塩を治療の目的で投与するにあたって杜、上記化合物
を有効成分として含有し、経口投与、非経口投与又は外
用に適した有機又は無機、固体又は液体の賦形剤などの
医薬として許容される担体と混合した慣用の製剤の形で
投与できる。このような製剤としては、カプセル、錠u
+、1=am、軟膏、坐剤、溶液、懸濁液、乳剤など力
(挙げら才りるわ さらに必要によシ前記製剤に補助Nl、安定斉j1湿潤
剤又は乳化剤、緩衝液その他の通常(E Jflされる
添加剤を含有させることができる。
化合物(1)の投与量は患者の年令および状態によって
異なるが、本発明の化合物の平均1回投与量は、約10
■、50〜.1oo岬、250巧、5001W、100
0ηで、病原性微生物による感染症の治療に投与できる
。一般的に、1日当plffW2)尿中排泄 測定法 1、 試験β−ラクタムをリン酸緩衝液(…=6.5)
または古木で1 m97 meに溶解し一群3匹の I
CR−JCL系、雄、4週令マウスに1−宛経口投与し
た(投与量は50η/Kfと々る)。
異なるが、本発明の化合物の平均1回投与量は、約10
■、50〜.1oo岬、250巧、5001W、100
0ηで、病原性微生物による感染症の治療に投与できる
。一般的に、1日当plffW2)尿中排泄 測定法 1、 試験β−ラクタムをリン酸緩衝液(…=6.5)
または古木で1 m97 meに溶解し一群3匹の I
CR−JCL系、雄、4週令マウスに1−宛経口投与し
た(投与量は50η/Kfと々る)。
2 投与後4時間までの尿を採取し、ペーパーディスク
法によるbioassay によシ尿中濃度を測定し尿
中回収率を算出した。
法によるbioassay によシ尿中濃度を測定し尿
中回収率を算出した。
試験結果
実施例13の化合物 尿中排泄34.6 %実施例 1
7−(2−(2−トリチルアミンチアゾール−4−イル
)−2−(P−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−セフェム−3−
(1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチル)−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(シン異性体)
の製造2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル
)−2−(P−ジフェニルメト印シカルポニルベンゾイ
ルオキシイミノ)酢酸カリウム塩(シン異性体)38(
lyを酢酸エチル30d、テトラヒドロフラン10−の
混液に懸濁し水冷した。5チHC1で−(= 2.5に
調整し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、この溶液に1−ヒドロキシベンズトリア
ゾール70Wq及び7−アミノ−3−(1−メチルテト
ラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル250■t 加k
溶解した。氷冷しジシクロへキシルカルボジイミド1
0311Ifを加え5℃で10時間攪拌した。酢酸0.
1−加え、更に3o5+攪拌し、析出した不溶物を除去
した。ろ液を2.5チ冷塩酸1oゴ及び飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した
。和光ゲルC−20016tで精製しく酢酸エチル−ト
ルエン)、表題の化合物31Qmfを得た。
)−2−(P−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−セフェム−3−
(1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチル)−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(シン異性体)
の製造2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル
)−2−(P−ジフェニルメト印シカルポニルベンゾイ
ルオキシイミノ)酢酸カリウム塩(シン異性体)38(
lyを酢酸エチル30d、テトラヒドロフラン10−の
混液に懸濁し水冷した。5チHC1で−(= 2.5に
調整し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、この溶液に1−ヒドロキシベンズトリア
ゾール70Wq及び7−アミノ−3−(1−メチルテト
ラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル250■t 加k
溶解した。氷冷しジシクロへキシルカルボジイミド1
0311Ifを加え5℃で10時間攪拌した。酢酸0.
1−加え、更に3o5+攪拌し、析出した不溶物を除去
した。ろ液を2.5チ冷塩酸1oゴ及び飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固した
。和光ゲルC−20016tで精製しく酢酸エチル−ト
ルエン)、表題の化合物31Qmfを得た。
NMR(80MHz、δ値、ppm、CDC4)3.6
0(2H,bs) 3.75(3H,s) 4.15,
4.35(2)LABq、 J=14Hり 5.00
(IH,d、J=5Hz) 5.95 (IH。
0(2H,bs) 3.75(3H,s) 4.15,
4.35(2)LABq、 J=14Hり 5.00
(IH,d、J=5Hz) 5.95 (IH。
d、d、 J=−5Hz、 9Hz) 6.86 (l
)5s) 6.95 (IH,g)7.06(IH,リ
7.20〜7.40 (36H,m) 8.13 (
4H。
)5s) 6.95 (IH,g)7.06(IH,リ
7.20〜7.40 (36H,m) 8.13 (
4H。
bs)
実施例 2
7−[2−(2−)リチルアミノチアゾールー4−イル
)−2−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオ
ニルオキシイミノ)アセトアミド)、−3−(1−メチ
ルテトラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(シン異性
体)の製造0 0 + 1 2−(2−)リチルアミノチアゾーh−4−イル)−2
−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニルオ
キシイミノ)酢酸カリウム塩352+v(シン異性体)
及び7−アミノ−3−(1−メチルテトラゾール−5−
イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン(Rジ
フェニルメチルエステル250■を実施例1と同様に処
理して表題の化合物100ηを得た。
)−2−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオ
ニルオキシイミノ)アセトアミド)、−3−(1−メチ
ルテトラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(シン異性
体)の製造0 0 + 1 2−(2−)リチルアミノチアゾーh−4−イル)−2
−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニルオ
キシイミノ)酢酸カリウム塩352+v(シン異性体)
及び7−アミノ−3−(1−メチルテトラゾール−5−
イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン(Rジ
フェニルメチルエステル250■を実施例1と同様に処
理して表題の化合物100ηを得た。
NMR(80MHz、δ値、Ppm、CDC1,)2.
2〜2.35 (41(、m) 3.65 (2H,b
s) 3.76(3H,す4.15.4−42 (2H
+ ABq 、J:13.6 HQ 5.00 (I
Ht d。
2〜2.35 (41(、m) 3.65 (2H,b
s) 3.76(3H,す4.15.4−42 (2H
+ ABq 、J:13.6 HQ 5.00 (I
Ht d。
J=5Hリ 5.85(lf(、d、d、J=51(!
、9I(り 6.80(IH,リ 6−85 (I H
# 8) 6−90 (I Ha I) 7.20〜’
I−35(36H,m) 実施例 3 7−[2−(2−)リチルアミノチアゾールー4−イル
)−2−(2−ジフェニルメトキシカルボニル−2,2
−ジメチルアセトキシイミノ)アセトアミド]−3−(
1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチル)−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(
シンJ%性体)の製造 0 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(2−ジフェニルメトキシカルボニル=2.2−ジメ
チルアセトキシイミノ)酢酸カリウム塩450り(シン
異性体)、7−アミノ−3−(1−メチルテトラゾール
−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル305■を実施例1と同様
に処理して表題の化合物350■を得た。
、9I(り 6.80(IH,リ 6−85 (I H
# 8) 6−90 (I Ha I) 7.20〜’
I−35(36H,m) 実施例 3 7−[2−(2−)リチルアミノチアゾールー4−イル
)−2−(2−ジフェニルメトキシカルボニル−2,2
−ジメチルアセトキシイミノ)アセトアミド]−3−(
1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチル)−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(
シンJ%性体)の製造 0 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(2−ジフェニルメトキシカルボニル=2.2−ジメ
チルアセトキシイミノ)酢酸カリウム塩450り(シン
異性体)、7−アミノ−3−(1−メチルテトラゾール
−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル305■を実施例1と同様
に処理して表題の化合物350■を得た。
NMR(80MHz 、δ値I PPm1 CDCt、
)1.55 (6H,bs) 3.60 (2H,bs
) 3.76 (3H,s)4.15,4.36 (2
H,ABq、J=14Hz) 4.90 (IH,d、
J=4.8Hz) 5.55(IH,d、d、J=4.
8Hz、8.2Hz) 6.32(IH,d、J=8.
2I(z) 6.30(11(、s) 6.85(2H
,bg)7.20〜7.30 (36H,m) 実施例4 7−(:2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(z−ジフェニルメトキシカルボニル−2,
2−ジメチルアセトキシイミノ)アセトアミド〕−3−
メチルー3−セフェム−4−カルボン酸も一ブチルエス
テル(シン異性体)の製造Co、−C(C1(、)s 土 1 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(2−ジフェニルメトキシカルボニルー2.2−ジメ
チルアセトキシイミノ)酢酸375■(シン異性体)、
7−アミノ−3−メチル−3−セフェム−4−カルボン
ML−ブチルエステル150■を実施例】と同様に処理
して表題の化合物177キを得た。
)1.55 (6H,bs) 3.60 (2H,bs
) 3.76 (3H,s)4.15,4.36 (2
H,ABq、J=14Hz) 4.90 (IH,d、
J=4.8Hz) 5.55(IH,d、d、J=4.
8Hz、8.2Hz) 6.32(IH,d、J=8.
2I(z) 6.30(11(、s) 6.85(2H
,bg)7.20〜7.30 (36H,m) 実施例4 7−(:2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(z−ジフェニルメトキシカルボニル−2,
2−ジメチルアセトキシイミノ)アセトアミド〕−3−
メチルー3−セフェム−4−カルボン酸も一ブチルエス
テル(シン異性体)の製造Co、−C(C1(、)s 土 1 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(2−ジフェニルメトキシカルボニルー2.2−ジメ
チルアセトキシイミノ)酢酸375■(シン異性体)、
7−アミノ−3−メチル−3−セフェム−4−カルボン
ML−ブチルエステル150■を実施例】と同様に処理
して表題の化合物177キを得た。
NMR(80Muz、δ値 p pm 、CDC43)
1.50(15)1.s) 2.10(3H,bs)
3.00,3.35(2H。
1.50(15)1.s) 2.10(3H,bs)
3.00,3.35(2H。
ABq、J=18.4Hz) 4.90(IH,d、J
=5Hz) 5.−55(IH,d、d、J=sHz、
9Hz) 6.25(IH,d、J=9Hz)6.80
(IH,[1) 6.90 (1)1.8) 6.9
5 (IH,8) 7.20〜7.35 (26H、m
) 実施例5 7−(:2−(2−トリチルアミンデアゾール−4−イ
ル)−2−(2−ジフェニルメトキシカルボニルー2.
2−ジメチルアセトキシイミノ)アセトアミド〕−3−
メチルー3−セフェム−4−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル(シン異性体)の製造 Co2CH,0−C−C(CH3)。
=5Hz) 5.−55(IH,d、d、J=sHz、
9Hz) 6.25(IH,d、J=9Hz)6.80
(IH,[1) 6.90 (1)1.8) 6.9
5 (IH,8) 7.20〜7.35 (26H、m
) 実施例5 7−(:2−(2−トリチルアミンデアゾール−4−イ
ル)−2−(2−ジフェニルメトキシカルボニルー2.
2−ジメチルアセトキシイミノ)アセトアミド〕−3−
メチルー3−セフェム−4−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル(シン異性体)の製造 Co2CH,0−C−C(CH3)。
1
↓
0
2−(2−)グチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(2−ジフェニルメトキシカルボニル−2゜2−ジメ
チルアセトキシイミノ)酢酸カリウム塩3204(シン
異性体)7−アミノ−3−メチル−3−セフェム−4−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル140■を
実施例1と同様に処理して表題の化合物110qを得た
。
−(2−ジフェニルメトキシカルボニル−2゜2−ジメ
チルアセトキシイミノ)酢酸カリウム塩3204(シン
異性体)7−アミノ−3−メチル−3−セフェム−4−
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル140■を
実施例1と同様に処理して表題の化合物110qを得た
。
NMR(80MHz 、δ値* P P” * CDC
Zs )、I−20(9H+ s) 1−55 (6H
+ d) 2−10 (3H、s) 3−05 s3.
35(2H,ABq、J=18Hz) 4.90(IH
,d、J=4.8Hz)5、50 (I Hr d 、
d + J=4.8Hz 、J==8.2)(z )
5.80 + 5−90(2H,ABq、J=5Hリ
6.25 (IH,d 、 J=8.2Hす6.75
(IH,g) 6.9 (IH,s) 7.10〜7
.30 (26H,m)実施例 6 7−[2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)−2−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオ
ニルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−ビニル−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(
シン異性体)のi嬰造C0ICHPh。
Zs )、I−20(9H+ s) 1−55 (6H
+ d) 2−10 (3H、s) 3−05 s3.
35(2H,ABq、J=18Hz) 4.90(IH
,d、J=4.8Hz)5、50 (I Hr d 、
d + J=4.8Hz 、J==8.2)(z )
5.80 + 5−90(2H,ABq、J=5Hリ
6.25 (IH,d 、 J=8.2Hす6.75
(IH,g) 6.9 (IH,s) 7.10〜7
.30 (26H,m)実施例 6 7−[2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)−2−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオ
ニルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−ビニル−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(
シン異性体)のi嬰造C0ICHPh。
2−(2−)グチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニルオ
キシイミノ)酢酸カリウム塩370り(シン異性体)7
−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル220■を実施例1と同様に
操作して表題の化合物350m9を得た。
−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニルオ
キシイミノ)酢酸カリウム塩370り(シン異性体)7
−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル220■を実施例1と同様に
操作して表題の化合物350m9を得た。
NMR(80MHz、δ値 p pm 、 CDCl
3 )2.85(41(、bs) 3.50(2)I、
ba) 5.00(IH,d、J=4.8Hリ 5.2
5(Hl、d、J=6Hz) 5.40(IH,d+J
=12Hz) 5.85 (1)1.d、d、J=4.
8Hz、9.6Hz) 6.70〜7.10 (IH,
m) 6.85 (IH,リ 6.95 (IH,s)
6.98(I HT 8) 7.30 (36H+
m)実施例 7 ?−(2−(2−)グチルアミノチアゾール−4−イル
)−2−(p−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイ
ルオキシイミノ)゛rセトアミド〕−3−(N−メチル
ピリジニオ−4−イルチオメチル)−3−セフェム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルクロリドの製造 イ) 7−[2−(2−)グチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−(p−ジフェニルメトキシカルボニルベ
ンゾ−fルオキシイミノ)アセトアミ)”)−3−クロ
ロメチル−3−セフェム−4−カルポン酸ジフエニルメ
チルエステルCo、CHPh。
3 )2.85(41(、bs) 3.50(2)I、
ba) 5.00(IH,d、J=4.8Hリ 5.2
5(Hl、d、J=6Hz) 5.40(IH,d+J
=12Hz) 5.85 (1)1.d、d、J=4.
8Hz、9.6Hz) 6.70〜7.10 (IH,
m) 6.85 (IH,リ 6.95 (IH,s)
6.98(I HT 8) 7.30 (36H+
m)実施例 7 ?−(2−(2−)グチルアミノチアゾール−4−イル
)−2−(p−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイ
ルオキシイミノ)゛rセトアミド〕−3−(N−メチル
ピリジニオ−4−イルチオメチル)−3−セフェム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステルクロリドの製造 イ) 7−[2−(2−)グチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−(p−ジフェニルメトキシカルボニルベ
ンゾ−fルオキシイミノ)アセトアミ)”)−3−クロ
ロメチル−3−セフェム−4−カルポン酸ジフエニルメ
チルエステルCo、CHPh。
0
7−フェノキシアセトアミド−3−クロロメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1
.12を乾燥塩化メチレン30−に溶解し一30℃に冷
却した。N、N−ジメチルアニリン0.56 m及び五
塩化リン0.52を加え、−30℃で1時間、0℃で1
時間攪拌し、−40℃に冷却した。メタノール8ゴを滴
下し徐々に温度を室温まで上昇させ、室温下1時間攪拌
した。氷水の中に加え、水冷下30分攪拌した。水洗し
、水冷下飽和重曹水で−1= 7.0に調整し、水洗し
た。
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル1
.12を乾燥塩化メチレン30−に溶解し一30℃に冷
却した。N、N−ジメチルアニリン0.56 m及び五
塩化リン0.52を加え、−30℃で1時間、0℃で1
時間攪拌し、−40℃に冷却した。メタノール8ゴを滴
下し徐々に温度を室温まで上昇させ、室温下1時間攪拌
した。氷水の中に加え、水冷下30分攪拌した。水洗し
、水冷下飽和重曹水で−1= 7.0に調整し、水洗し
た。
7−アミノ−3−セフェム−3−クロロメチル−4−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルヲ含ム塩化メチレン
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しもこれとは別に、2−
(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2−(
P−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオキシイ
ミノ)酢酸力IJウム塩(シン異性体) 75(ITn
gを酢酸エチル30−、テトラヒドロフラン10−の混
液に懸濁しik冷下2.5チ塩酸でm=3.0に調整し
た。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。
ルボン酸ジフェニルメチルエステルヲ含ム塩化メチレン
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥しもこれとは別に、2−
(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2−(
P−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオキシイ
ミノ)酢酸力IJウム塩(シン異性体) 75(ITn
gを酢酸エチル30−、テトラヒドロフラン10−の混
液に懸濁しik冷下2.5チ塩酸でm=3.0に調整し
た。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。
これに先IC4%;+’c7−アミノ−3−クロロメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルを含む混液を加え、1−ヒドロキシベンズ) +
7アゾール135りを加え氷冷した。ジシクロへキシル
カルボジイミド206mgを加え5℃で終夜攪拌した。
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルを含む混液を加え、1−ヒドロキシベンズ) +
7アゾール135りを加え氷冷した。ジシクロへキシル
カルボジイミド206mgを加え5℃で終夜攪拌した。
析出した不溶物を戸数し、F液を濃縮乾固し、酢酸エチ
ル30−に溶解した。冷2.5チ塩酸、水及び飽和食塩
水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した
。和光ゲルC−300100gでフラッシュカラム精製
し、目的物750ηを得だ。(系:トルエンー酢酸エチ
ル)、。
ル30−に溶解した。冷2.5チ塩酸、水及び飽和食塩
水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮乾固した
。和光ゲルC−300100gでフラッシュカラム精製
し、目的物750ηを得だ。(系:トルエンー酢酸エチ
ル)、。
NMR(80MHz、δ値、ppm、CDC6,)3.
25,3.55(2H,ABq、J=17.6Hz)
4.32(2H,bs)s、05(IK、d、J=4.
8)It) 5.90(IH,d、d、J=4.811
g。
25,3.55(2H,ABq、J=17.6Hz)
4.32(2H,bs)s、05(IK、d、J=4.
8)It) 5.90(IH,d、d、J=4.811
g。
J=8.3Hz) 6.90 (IH,B) 6.95
(11(、fi) 7.06 (II(、a) 7.
20〜7.25 (36u、m) s、t2 (4H,
ha)→ 7−(2−(2−)クチルアミノチアゾール
−4−イル)−2= (p−ジフェニルメトヤシカルボ
ニルベンゾイルオキクイミノ)アセトアミド]−3−(
N−メチルピリジニオ−4−イルチオメチル)−3−セ
フェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルクロ
リド イ)で得た7−[2−(2−)クチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−(p−ジフェニルメトキシカルボニ
ルベンゾイルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−クロ
ロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル160■を乾燥テトラヒドロ7ラン5−に
溶解した。この溶1KN−メチルー4−ビリジチオン4
0■を加え、5℃で24時間攪拌した。減圧下に濃縮乾
固しイソプロピルエーテル及び酢酸エチルで洗浄した。
(11(、fi) 7.06 (II(、a) 7.
20〜7.25 (36u、m) s、t2 (4H,
ha)→ 7−(2−(2−)クチルアミノチアゾール
−4−イル)−2= (p−ジフェニルメトヤシカルボ
ニルベンゾイルオキクイミノ)アセトアミド]−3−(
N−メチルピリジニオ−4−イルチオメチル)−3−セ
フェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルクロ
リド イ)で得た7−[2−(2−)クチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−(p−ジフェニルメトキシカルボニ
ルベンゾイルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−クロ
ロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル160■を乾燥テトラヒドロ7ラン5−に
溶解した。この溶1KN−メチルー4−ビリジチオン4
0■を加え、5℃で24時間攪拌した。減圧下に濃縮乾
固しイソプロピルエーテル及び酢酸エチルで洗浄した。
表題の化合物1021vを得た。
NMR(80MHl、δ値I PPm1 CDCt、)
3.30,3.75 (2H,ABq、J=14.4H
π) 4.20− (5H,be)5.00(IH,d
、J=4.8Hz) 5.85(HI、d、d、J=4
.81f。
3.30,3.75 (2H,ABq、J=14.4H
π) 4.20− (5H,be)5.00(IH,d
、J=4.8Hz) 5.85(HI、d、d、J=4
.81f。
J=8.3Hz ) 6.85 (IH,s) 6.9
7 (IH,s) 7.19 (IH,リ 7.30(
26H,m) 7.60(2H,d、J=8Hり8.1
5(41−1,R) 8.55(2H,d、J=8H=
) 9.50(IH。
7 (IH,s) 7.19 (IH,リ 7.30(
26H,m) 7.60(2H,d、J=8Hり8.1
5(41−1,R) 8.55(2H,d、J=8H=
) 9.50(IH。
d 、 J=8.3Hz )
実施例8
?−(2−(2−)リチルアミノチアゾールー4−イル
)−2−(p−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−(1−メチルテ
トラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(シン異性体)
の製造イ)2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−メトキシエトキシイミ
ノ)酢酸(シン異性体)の製造6.52の2−(2−)
ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ
イミノ酢酸(シン異性体)を塩化メチレン60−に加え
、更に、2−メトキシプロベン6−を加えた。室温で3
0分間攪拌した。濃縮乾固し、再び30−の塩化メチレ
ンに溶解し、更に6−の2−メトキシプロペン6−を加
えて同温度で30分間攪拌した。減圧下に濃縮乾固し表
題の化合物5,8tを得た。
)−2−(p−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイ
ルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−(1−メチルテ
トラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(シン異性体)
の製造イ)2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−メチル−1−メトキシエトキシイミ
ノ)酢酸(シン異性体)の製造6.52の2−(2−)
ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ
イミノ酢酸(シン異性体)を塩化メチレン60−に加え
、更に、2−メトキシプロベン6−を加えた。室温で3
0分間攪拌した。濃縮乾固し、再び30−の塩化メチレ
ンに溶解し、更に6−の2−メトキシプロペン6−を加
えて同温度で30分間攪拌した。減圧下に濃縮乾固し表
題の化合物5,8tを得た。
Ex) ?−[2−(2−)ジチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−(、l−メチル−1−ノドキシエトキ
シイミノ)アセトアミド)−3−(1−メチルテトラゾ
ール−5−イルチオメチル)=3−セフェム−4−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル Co、CHPl”t ↓ 力の工程で得た2−(2−)IJチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−(1−メチル−1−メトキシエトキ
シイミノ)酢酸5.22及び7−アミノ−3−(1−メ
チルテトラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル4.2
t ヲ塩化)チレン6゜−に溶解した。1−ヒドロキシ
ベンズトリアゾール−14tを加え水冷した。ジシクロ
へキシルカルボジイミド2fを加え5℃で24時間攪拌
した。
4−イル)−2−(、l−メチル−1−ノドキシエトキ
シイミノ)アセトアミド)−3−(1−メチルテトラゾ
ール−5−イルチオメチル)=3−セフェム−4−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル Co、CHPl”t ↓ 力の工程で得た2−(2−)IJチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−(1−メチル−1−メトキシエトキ
シイミノ)酢酸5.22及び7−アミノ−3−(1−メ
チルテトラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル4.2
t ヲ塩化)チレン6゜−に溶解した。1−ヒドロキシ
ベンズトリアゾール−14tを加え水冷した。ジシクロ
へキシルカルボジイミド2fを加え5℃で24時間攪拌
した。
不溶物を戸数し、水洗後減圧下濃縮し表題の化合物7.
2tを得た。
2tを得た。
NMR(80M Hz 、δ値t ppmt CDCl
2)1.50 (6H,bリ 3.25 (3H,11
) 3.65 (2H,す3.75(3H,s) 4.
z5,4.40(2B、ABq、J=14Hz) 5.
00゛(IH,d、J=4.8Hz’) 5.85 (
IH,d、d、J=4.8Hz。
2)1.50 (6H,bリ 3.25 (3H,11
) 3.65 (2H,す3.75(3H,s) 4.
z5,4.40(2B、ABq、J=14Hz) 5.
00゛(IH,d、J=4.8Hz’) 5.85 (
IH,d、d、J=4.8Hz。
J=8.3Hz ) 6.78 (IH,s) 6.9
5 (IH,s) 7.30 (26n + m) ノ9 7−(2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−
(]−]メチルーテトラゾールー5−イルチオメチル−
3−セフェム−41カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル(シン異性体)→で得られた7−(2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−
1−メトキシエトキシイミノ)アセトアミド〕−3−(
1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチル)−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル3
vをアセトン20−に溶解し、更に5TntのIN塩酸
を加え室温で1時間攪拌した。
5 (IH,s) 7.30 (26n + m) ノ9 7−(2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−
(]−]メチルーテトラゾールー5−イルチオメチル−
3−セフェム−41カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ル(シン異性体)→で得られた7−(2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−
1−メトキシエトキシイミノ)アセトアミド〕−3−(
1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチル)−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル3
vをアセトン20−に溶解し、更に5TntのIN塩酸
を加え室温で1時間攪拌した。
減圧下濃縮し、酢酸エチル50−に溶解し、水洗後硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮乾固しエーテルで
結晶化させた。表題の化合物1.5tを得た。
マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮乾固しエーテルで
結晶化させた。表題の化合物1.5tを得た。
NMR(80MHz、δ値、 ppm、 CDCl2)
3.70 (2H,b8) 3.75 (3H,8)
4.20 、4.40 (2H。
3.70 (2H,b8) 3.75 (3H,8)
4.20 、4.40 (2H。
ABq、J=14Hz) 5.10(IH,d、J=4
.8Hz) 5.65(IH,d、d、J=4.8Hz
、 8.3Hz) 6.90 (IIj、 s)6.9
5 (IH,8) 7.30 (26H,m)→ 7−
(2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−(p−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオ
キシイミノアセトアミド)−3−(1−メチルテトラゾ
ール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル I ノ)で得られた7−(2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド
]−3−(1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチ
ル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル(シンA性体)1.7f及びp−ジフェニルメ
トカルボニル安息香酸670ygをテトラヒドロフラン
50−に溶解し4−ジメチルアミノピリジン240ηを
加え、更にジシクロへキシルカルボシイはド410■を
加え、室温で1時間攪拌した。不溶物を戸数しp液を減
圧濃縮し、再び酢酸エチル50 mlに溶解し、水、冷
2.5塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧濃縮し7残渣を和光ゲルC−20
010(lで精製した(系:トルエンー酢酸エチル)。
.8Hz) 5.65(IH,d、d、J=4.8Hz
、 8.3Hz) 6.90 (IIj、 s)6.9
5 (IH,8) 7.30 (26H,m)→ 7−
(2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−(p−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオ
キシイミノアセトアミド)−3−(1−メチルテトラゾ
ール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル I ノ)で得られた7−(2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド
]−3−(1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチ
ル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル(シンA性体)1.7f及びp−ジフェニルメ
トカルボニル安息香酸670ygをテトラヒドロフラン
50−に溶解し4−ジメチルアミノピリジン240ηを
加え、更にジシクロへキシルカルボシイはド410■を
加え、室温で1時間攪拌した。不溶物を戸数しp液を減
圧濃縮し、再び酢酸エチル50 mlに溶解し、水、冷
2.5塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄して硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧濃縮し7残渣を和光ゲルC−20
010(lで精製した(系:トルエンー酢酸エチル)。
表題の化合物1.12 fを得た。
実施例1で得た化合物と同一の物性を有する。
実施例 9
7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(P−カルボキシベンゾイルオキシイミノ)アセトアミ
ド)−3−(1−メチルテトラゾール−5−イルチオメ
チル)−3−セフェム−4−カルボン酸トリフロロ酢酸
塩(シン異性体)の製造7−(2−(z−)ジチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(p−ジフェニルメト
キシカルボニルベンゾイルオキシイミノ)アセトアミド
〕−3−(1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチ
ル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル1801Wを7ニソール0.2 ml IIC
溶解しトリフロロ酢酸2tntを加え5℃で38slb
’l攪拌した。イソプロピルエーテル20−中に加工析
出した塩を戸数した。イソプロピルエーテルで洗浄し、
白い粉末の表題の化合物40■を得た。
(P−カルボキシベンゾイルオキシイミノ)アセトアミ
ド)−3−(1−メチルテトラゾール−5−イルチオメ
チル)−3−セフェム−4−カルボン酸トリフロロ酢酸
塩(シン異性体)の製造7−(2−(z−)ジチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−(p−ジフェニルメト
キシカルボニルベンゾイルオキシイミノ)アセトアミド
〕−3−(1−メチルテトラゾール−5−イルチオメチ
ル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル1801Wを7ニソール0.2 ml IIC
溶解しトリフロロ酢酸2tntを加え5℃で38slb
’l攪拌した。イソプロピルエーテル20−中に加工析
出した塩を戸数した。イソプロピルエーテルで洗浄し、
白い粉末の表題の化合物40■を得た。
NMR(4ooMnz、δ値、PPmp DMSO−d
、)3.57,3.75(2H,ABq、J=18Hz
) 3.92(3H,す4.25,4.40 (2H,
ABq、J=13.4Hz) 5.22 (IH,d、
J=4.8Hg) 5.97(IH,d、d、J=4.
8H2,8,3Hり 7.15(IH,8) 8.07
.8.12(4H,A、B、q、J=8.5Hz)実施
例10 7−(2−(2〜アミノチアゾール−4−イル)−2−
(3−カルボキシプロピオニルオキシイミノ)アセトア
ミド)−3−(+−メチルテトラゾール−5−イルチオ
メチル)−3−セフェム−4−カルボン酸トリフロロ酢
酸塩(シン異性体)の製造 実施例2で得た7−〔2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(3−ジフェニルメトキシカル
ボニルプロピオニルオキシイ≧))アセトアミド)−3
−(]−]メチルテトラゾールー5−イルチオメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル100■ヲ実施例8と同様に処理して表題の化合物3
4岬を得た。
、)3.57,3.75(2H,ABq、J=18Hz
) 3.92(3H,す4.25,4.40 (2H,
ABq、J=13.4Hz) 5.22 (IH,d、
J=4.8Hg) 5.97(IH,d、d、J=4.
8H2,8,3Hり 7.15(IH,8) 8.07
.8.12(4H,A、B、q、J=8.5Hz)実施
例10 7−(2−(2〜アミノチアゾール−4−イル)−2−
(3−カルボキシプロピオニルオキシイミノ)アセトア
ミド)−3−(+−メチルテトラゾール−5−イルチオ
メチル)−3−セフェム−4−カルボン酸トリフロロ酢
酸塩(シン異性体)の製造 実施例2で得た7−〔2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(3−ジフェニルメトキシカル
ボニルプロピオニルオキシイ≧))アセトアミド)−3
−(]−]メチルテトラゾールー5−イルチオメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル100■ヲ実施例8と同様に処理して表題の化合物3
4岬を得た。
NMR(400MHz、δ値、 PPm、 DMSO−
d、 )2.50 (2H,m) 2.70 (2H,
m) 3.60 、3.75 (2H,ABq。
d、 )2.50 (2H,m) 2.70 (2H,
m) 3.60 、3.75 (2H,ABq。
J=18H! ) 3.92 (3H,リ 4.25
、4.40 (2H,ABq 。
、4.40 (2H,ABq 。
J=13.5Hg ) 5.18 (IH,d、J=4
.8Hg ) 5.82 (IH。
.8Hg ) 5.82 (IH。
d、d、J=4.8Hz、J=8.5Hリ 7.08(
IH,り実施例11 ?−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(2−カルボキシ−2,2−ジメチルアセトキシイミノ
)アセトアミド)−3−(1−メチルテトラゾール−5
−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸ト
リフロロ酢酸(シン異性体)の製造 !H 実施例3で得た7−[2−(2−)IJチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(2−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−2,2−ジメチルアセトキシイミノ)アセト
アミド)−3−(1−メチルテトラゾール−5−イルチ
オメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル(シン異性体)350ηを実施例8と同
様に処理【7て表題の化合物105mgを得た。
IH,り実施例11 ?−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(2−カルボキシ−2,2−ジメチルアセトキシイミノ
)アセトアミド)−3−(1−メチルテトラゾール−5
−イルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸ト
リフロロ酢酸(シン異性体)の製造 !H 実施例3で得た7−[2−(2−)IJチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(2−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−2,2−ジメチルアセトキシイミノ)アセト
アミド)−3−(1−メチルテトラゾール−5−イルチ
オメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル(シン異性体)350ηを実施例8と同
様に処理【7て表題の化合物105mgを得た。
NMR(80MHK 、δ値、 PPff1. DMS
O−d、)1.35 (6H,8) 3.60 (2H
,be) 3.90 (3H,8) 4.15゜4.4
0(2H,ABq、J=12Hz) 5.10(III
、d、J=4.8Hz)5.72 (IH,d、d、
J=4.8H1,J=8.2H! ) 6.98 (I
H,8)実施例12 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(2−カルボキシ−2,2−ジメチルアセチルオキシイ
ミノ)アセトアミド]−3−メチルー3−セフェム−4
−カルボンr7 ) IJフロロ酢酸塩(シン異性体)
の製造 実施例4で得た7−(2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(2−ジフェニルメトキシカル
ボニル−2,2−ジメチルアセトキシイミノ)アセトア
ミドツー3−メチル−3−セフェム−4−カルボン酸t
−フチルエステル150■を実施例8と同様に処理して
表題の化合物60■を得た。
O−d、)1.35 (6H,8) 3.60 (2H
,be) 3.90 (3H,8) 4.15゜4.4
0(2H,ABq、J=12Hz) 5.10(III
、d、J=4.8Hz)5.72 (IH,d、d、
J=4.8H1,J=8.2H! ) 6.98 (I
H,8)実施例12 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(2−カルボキシ−2,2−ジメチルアセチルオキシイ
ミノ)アセトアミド]−3−メチルー3−セフェム−4
−カルボンr7 ) IJフロロ酢酸塩(シン異性体)
の製造 実施例4で得た7−(2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(2−ジフェニルメトキシカル
ボニル−2,2−ジメチルアセトキシイミノ)アセトア
ミドツー3−メチル−3−セフェム−4−カルボン酸t
−フチルエステル150■を実施例8と同様に処理して
表題の化合物60■を得た。
NMR(400MHz 、δ値、 PPm、 DMSO
−d、 )1.36 (6H,[1) 2.02 (3
H,8) 3.60 (2H,ABq)5.12(IH
,d、J=4.8Hz) 5.68(IH,d、d、J
=4.8Hz。
−d、 )1.36 (6H,[1) 2.02 (3
H,8) 3.60 (2H,ABq)5.12(IH
,d、J=4.8Hz) 5.68(IH,d、d、J
=4.8Hz。
J=8.3Hz) 7.02(IH,8)実施例13
7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(2−カルボキシ−2,2−ジメチルアセトキシイミノ
)アセトアミドツー3−メチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルトリフロロ酢
酸塩(シン異性体)の製造 実施例5で得た?−[:2−(2−)リチルアミノチア
ゾールー4−イル)−2−(2−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−2,2−ジメチルアセトキシイミノ)アセト
アミドツー3−メチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル140qを実施例8と
同様に処理して表題の化合物22■を得た。
(2−カルボキシ−2,2−ジメチルアセトキシイミノ
)アセトアミドツー3−メチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルトリフロロ酢
酸塩(シン異性体)の製造 実施例5で得た?−[:2−(2−)リチルアミノチア
ゾールー4−イル)−2−(2−ジフェニルメトキシカ
ルボニル−2,2−ジメチルアセトキシイミノ)アセト
アミドツー3−メチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル140qを実施例8と
同様に処理して表題の化合物22■を得た。
NMR(400MH! 、δ値、 ppm、 DMSO
−d6 )1.15(9H,リ 1.35 (6H,d
) 2.02 (3H,g) 3.50 。
−d6 )1.15(9H,リ 1.35 (6H,d
) 2.02 (3H,g) 3.50 。
3.62 (2H,ABq、J=18Hz) 5.18
(IH,d、J=4.8I(E)5.76 (IH,
d、d、 J=4.81■z、 J=8.31(Z)
5.78 、5.92 (2H,ABq、J=5Hz)
7.02(IH,s)実施例14 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(3−カルボキシプロピオニルオキシイミノ)アセトア
ミド〕−3−ビニルー3−七フエム−4−カルボン酸ト
リフロロ酢酸塩(シンX性体)の製造 実施例6で得た7−(:2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(3−ジフェニルメトキシカ
ルボニルグロビオニルオキシイミノ)アセトアミド〕−
3−ビニルー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル200π1を実施例8と同様に処理して
表題の化合物787ηを得た。
(IH,d、J=4.8I(E)5.76 (IH,
d、d、 J=4.81■z、 J=8.31(Z)
5.78 、5.92 (2H,ABq、J=5Hz)
7.02(IH,s)実施例14 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(3−カルボキシプロピオニルオキシイミノ)アセトア
ミド〕−3−ビニルー3−七フエム−4−カルボン酸ト
リフロロ酢酸塩(シンX性体)の製造 実施例6で得た7−(:2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(3−ジフェニルメトキシカ
ルボニルグロビオニルオキシイミノ)アセトアミド〕−
3−ビニルー3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル200π1を実施例8と同様に処理して
表題の化合物787ηを得た。
NMR(400MHz 、δ値、P P”’ T DA
(S 0−do )2.50(2H,m) 2.72(
2H,m) 3.62,3.85(2H,ABq。
(S 0−do )2.50(2H,m) 2.72(
2H,m) 3.62,3.85(2H,ABq。
J=18Hz) 5.25(IH,d、J=4.8Hz
) 5.32(IH,d。
) 5.32(IH,d。
J=12Hz) 5.58(IH,d、J=18Hり
5.82(IH。
5.82(IH。
d、d、J=4.8Hz、J==8.3Hz) 6.9
2(IH,m) 7.05(IH,[1) 実施例15 7−[:2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(p−カルボキシベンゾイルオキシイミノ)アセトア
ミド]−3−(N−メチルピリジニオチオメチル)−3
−セフェム−4−カルボン酸トリフロロ酢酸塩の製造 実施例7つで得られた7−[2−(2−1)チルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−(P−ジフェニルメトキ
シカルボニルベンゾイルオキシイミノ)アセトアミド)
−3−(N−メチル−°、4−ピリジニオチオメチル)
−3−セフェム−4−カルホン酸ジフェニルメチルエス
テルクロIJ )” 100■を実施例8と同様に処理
して表題の化合物28■を得た。
2(IH,m) 7.05(IH,[1) 実施例15 7−[:2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−(p−カルボキシベンゾイルオキシイミノ)アセトア
ミド]−3−(N−メチルピリジニオチオメチル)−3
−セフェム−4−カルボン酸トリフロロ酢酸塩の製造 実施例7つで得られた7−[2−(2−1)チルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−(P−ジフェニルメトキ
シカルボニルベンゾイルオキシイミノ)アセトアミド)
−3−(N−メチル−°、4−ピリジニオチオメチル)
−3−セフェム−4−カルホン酸ジフェニルメチルエス
テルクロIJ )” 100■を実施例8と同様に処理
して表題の化合物28■を得た。
NMR(400MI(! 、δ値、PP”’y DMS
Oda )3.47,3.75 (2H,ABq、J=
18Hz) 4.13 (3H,s)4.32,4.4
1(2H,ABq、J=8.2Hz) 5.28(IH
,d、J=4.8Hリ 6.00 (IH,d、d、
J=4.8Hz 、 J=8.3Hす7.12(IH,
8)8.00(2H,d、J=8.0Hリ 8.0 B
、 8.15(411、A、B、q 、 J=9Hリ
8.69 (2H,d 、 J=8.0Hす以下に、
前記実施例と同様にして製造した本発明化合物の物性値
を示した。
Oda )3.47,3.75 (2H,ABq、J=
18Hz) 4.13 (3H,s)4.32,4.4
1(2H,ABq、J=8.2Hz) 5.28(IH
,d、J=4.8Hリ 6.00 (IH,d、d、
J=4.8Hz 、 J=8.3Hす7.12(IH,
8)8.00(2H,d、J=8.0Hリ 8.0 B
、 8.15(411、A、B、q 、 J=9Hリ
8.69 (2H,d 、 J=8.0Hす以下に、
前記実施例と同様にして製造した本発明化合物の物性値
を示した。
7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(p−カルボキシベンゾイルオキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−メトキシカルボニルメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(シン異性体)トリフロロ酢酸塩 NMR(80MHz 、δ値I PPm、 DMSO−
d、)3.50(4H,m) 3.60(3H,a)
5.05(IH,d、J=4.8Hリ 5.90(IH
,d、d、J=4.8Hz、J=9.0Hz) 7.1
0(IH,a) 8.10 (4H,bs)?−(2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(p−カル
ボキシベンゾイルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−
メトキシ−3−セフェム−4−カルボン9(シン異性体
)トリフロロ酢酸塩NMR(80MHz、δ値、 pp
m、 DMSO−da)3.60 (2)I、ABq)
3.75 (3H,R) 5.15 (11(、d
、 J =4.8Hz) 5.97(IH,d、d、J
=4.8Hz、J=9、OIIす7.10 (IH=
s) 8.10 (4H1AtBtq)7−[2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2−カルボキ
シ−2,2−ジメチルアー1=チルオキシイミノ)アセ
ドブミドツー3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン
酸(シンJ%性体) )リフロロ酢酸塩 NMR(80MI(! 、δ値t PPm) DMSO
−d、)1.36 (6H,s) 3.55 、3.8
5 (2H,ABq 、 J=16H2)s、15 (
IH,d、J=4.8[1) 5.26 (iH,d、
J=11Hす5.55(IH,d、J=16.5Hz)
5.75(IHld、d、J=4.8)C。
(p−カルボキシベンゾイルオキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−メトキシカルボニルメチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(シン異性体)トリフロロ酢酸塩 NMR(80MHz 、δ値I PPm、 DMSO−
d、)3.50(4H,m) 3.60(3H,a)
5.05(IH,d、J=4.8Hリ 5.90(IH
,d、d、J=4.8Hz、J=9.0Hz) 7.1
0(IH,a) 8.10 (4H,bs)?−(2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(p−カル
ボキシベンゾイルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−
メトキシ−3−セフェム−4−カルボン9(シン異性体
)トリフロロ酢酸塩NMR(80MHz、δ値、 pp
m、 DMSO−da)3.60 (2)I、ABq)
3.75 (3H,R) 5.15 (11(、d
、 J =4.8Hz) 5.97(IH,d、d、J
=4.8Hz、J=9、OIIす7.10 (IH=
s) 8.10 (4H1AtBtq)7−[2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(2−カルボキ
シ−2,2−ジメチルアー1=チルオキシイミノ)アセ
ドブミドツー3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン
酸(シンJ%性体) )リフロロ酢酸塩 NMR(80MI(! 、δ値t PPm) DMSO
−d、)1.36 (6H,s) 3.55 、3.8
5 (2H,ABq 、 J=16H2)s、15 (
IH,d、J=4.8[1) 5.26 (iH,d、
J=11Hす5.55(IH,d、J=16.5Hz)
5.75(IHld、d、J=4.8)C。
J=9.0Hz) 6.90 (IH,m) 7.10
(IH,リ 10.10(IH,d、J=9Hz) 実施例16 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニルオ
キシイミノ)酢酸アリルエステル(シン異性体)の製造 0 0 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノ酢酸ア1」ルエヌテル(シン異性体
)2.349及びコノ)り酸モノジフェニルメチルエス
テル1.549を乾燥テトラヒドロフラン40+dに溶
解し氷冷した。4−ジメチルアミノピリジン670■を
加え、更にシンクロへキシルカルボジイミド1.13
fを加え室温で#多夜4艶拌した。不溶物をp取し、酢
酸エチルで洗浄し、洗液及び母液を合一し減圧下濃縮乾
固した3、酢酸エチル50 mlに溶解し、冷25チ塩
酸及び−16食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下濃縮乾固した。和光ゲルC−20060fで
8.!すし表題の化合物z、07?を得た。
(IH,リ 10.10(IH,d、J=9Hz) 実施例16 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニルオ
キシイミノ)酢酸アリルエステル(シン異性体)の製造 0 0 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノ酢酸ア1」ルエヌテル(シン異性体
)2.349及びコノ)り酸モノジフェニルメチルエス
テル1.549を乾燥テトラヒドロフラン40+dに溶
解し氷冷した。4−ジメチルアミノピリジン670■を
加え、更にシンクロへキシルカルボジイミド1.13
fを加え室温で#多夜4艶拌した。不溶物をp取し、酢
酸エチルで洗浄し、洗液及び母液を合一し減圧下濃縮乾
固した3、酢酸エチル50 mlに溶解し、冷25チ塩
酸及び−16食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下濃縮乾固した。和光ゲルC−20060fで
8.!すし表題の化合物z、07?を得た。
NMR(80MHz 、δ値、 ppm、 CDCl−
5)2.70(4)I、m) 4.75(2H,bd)
5.15−5.40(2H,m)5.60〜6.20
(IH,m) 6.85 (IH,s) 7.30
(26H,m)実施例17 2−(2−)リチルアミノチアン°−ルー4−イル)−
2−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニル
オキシイミノ)酢酸力1ノウムaU (シン異性体)の
製造 I O0 2−(2−)リチルーrミノチアゾールー4−イル)−
2−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニル
オキシイミノ)酢酸アリルエステル2.61を酢酸エチ
ル20−に溶解した。水冷下にトリフェニルポスフィン
150■及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム(o) 150■を加工、更に同温度で2−エチル
ヘキサン酸カリウム650■を含む酢酸エチル5m7!
を加えた。室温で2時間攪拌しイソプロピルエーテル5
tntを加え析出した結晶を戸数し酢酸エチルで洗浄後
減圧乾固すると、表題の化合物1.609力;イ作られ
た。
5)2.70(4)I、m) 4.75(2H,bd)
5.15−5.40(2H,m)5.60〜6.20
(IH,m) 6.85 (IH,s) 7.30
(26H,m)実施例17 2−(2−)リチルアミノチアン°−ルー4−イル)−
2−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニル
オキシイミノ)酢酸力1ノウムaU (シン異性体)の
製造 I O0 2−(2−)リチルーrミノチアゾールー4−イル)−
2−(3−ジフェニルメトキシカルボニルプロピオニル
オキシイミノ)酢酸アリルエステル2.61を酢酸エチ
ル20−に溶解した。水冷下にトリフェニルポスフィン
150■及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム(o) 150■を加工、更に同温度で2−エチル
ヘキサン酸カリウム650■を含む酢酸エチル5m7!
を加えた。室温で2時間攪拌しイソプロピルエーテル5
tntを加え析出した結晶を戸数し酢酸エチルで洗浄後
減圧乾固すると、表題の化合物1.609力;イ作られ
た。
ここで得たカリウム塩を酢酸エチル−テトラヒト。
口ゝフランの混液に懸濁し水冷下−+−=3.Oに調M
Pすると遊離カルボン酸の2−(2−)1)チルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−(3−ジフェニルメトキ
シプロピオニルオキシイミノ)ffl’:l!fl:イ
(Iられた。
Pすると遊離カルボン酸の2−(2−)1)チルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−(3−ジフェニルメトキ
シプロピオニルオキシイミノ)ffl’:l!fl:イ
(Iられた。
NMR(80MHz 、δ値+ PP”’+ CDCl
−5)2.72 (4H,m) 6.82 (HI、
s) 7.30 (26H,m)実施例18 2−(2−)リチルアミノチアゾールー4−イル)−2
−(P−ジフェニルメトキシカル7+?ニルベンゾイル
オキクイミノ)酢酸アIJルエステル(シン異性体)の
製造 2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノ酢酸アリル(シン異性体)2.34
を及びP−ジフェニルメトキシカルボニル安息香酸i、
66rを実施例5と同様に処理して表題の化合物2.2
tを得た。
−5)2.72 (4H,m) 6.82 (HI、
s) 7.30 (26H,m)実施例18 2−(2−)リチルアミノチアゾールー4−イル)−2
−(P−ジフェニルメトキシカル7+?ニルベンゾイル
オキクイミノ)酢酸アIJルエステル(シン異性体)の
製造 2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノ酢酸アリル(シン異性体)2.34
を及びP−ジフェニルメトキシカルボニル安息香酸i、
66rを実施例5と同様に処理して表題の化合物2.2
tを得た。
NMR(80MHz lδ値、 ppm、 CDC65
)4.80 (2H,bd) 5.15〜5.45 (
2H,m) 5.40 (IH,m)6.91 (IH
,s) 7.05 (IH,s) 7.20〜7.30
(26H,m)7.95 + 8.12 (4Ei
+ AtBtql J=8.5HE)ここで得られたア
リルエステルは実施例17と同様に処理すると、2−(
2−トリチルアミノチアゾール−4〜イル) −2−(
p−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオキシイ
ミノ)61カリウム塩が得られる。
)4.80 (2H,bd) 5.15〜5.45 (
2H,m) 5.40 (IH,m)6.91 (IH
,s) 7.05 (IH,s) 7.20〜7.30
(26H,m)7.95 + 8.12 (4Ei
+ AtBtql J=8.5HE)ここで得られたア
リルエステルは実施例17と同様に処理すると、2−(
2−トリチルアミノチアゾール−4〜イル) −2−(
p−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオキシイ
ミノ)61カリウム塩が得られる。
以下、実施例17及び18と同様にして、相当するモノ
カルボン酸エステル及び2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノ酢酸アリル
から、次のカルボン酸化合物(1)を得た。
カルボン酸エステル及び2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノ酢酸アリル
から、次のカルボン酸化合物(1)を得た。
2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(2−ジフェニルメトキシカル7+?ニル−2,2−
ジメチルアセチルオキシイミノ酢酸(シン異性体)、 2− (2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−(m−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオ
キシイミノ)酢酸(シン異性体)2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル) −2−(o−’)フェニ
ルメトキシカルIKニルベンゾイルオキシイミノ)酢酸
(シンJS 性体)2−(2−1−リチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(3−ジフェニルメトキシカル
ボニル−4−フロイルオキシイミノ)酢酸 2− (2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−(ω−ジフェニルメトキシカルボニルエナンチオイ
ルオキシイミノ)酢酸 2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ(ホ)−
2−(1−ジフェニルメトキシカルボニル−]−シクロ
ブタノイルオキシイミノ)酢酸2−(2−)ジチルアミ
ノチアゾール−4−イル) −2−(4−ジフェニルメ
トキシカルボニル−1−シクロヘキサノイルオキクイミ
ノ)酢酸2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(6−ジフェニルメトキシカルボニル=2−
ピリジンカルボニオイルオキシイミノ)酢酸 参考例 1 2− (2−アミノチアゾール−4−イルノー2−ヒド
ロキシイミノ酢酸エチル(シン異性体)の製造 氷酢p 30 me中におけるアセト酢酸エチル30V
の溶液を攪拌し氷冷した。これに反応温度が10℃以下
に維持される様な速度で、水40rnt中における亜硝
酸ナトリウム182の溶液を加えた。約30分間水冷下
で攪拌し、ついで水80ffl/中における塩化カリウ
ム16vの溶液を加えた。生成する混合物を1時間攪拌
した。下層の有機層を分離シ、ソして水層をジエチルエ
ーテルで抽出した。
−(2−ジフェニルメトキシカル7+?ニル−2,2−
ジメチルアセチルオキシイミノ酢酸(シン異性体)、 2− (2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−(m−ジフェニルメトキシカルボニルベンゾイルオ
キシイミノ)酢酸(シン異性体)2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル) −2−(o−’)フェニ
ルメトキシカルIKニルベンゾイルオキシイミノ)酢酸
(シンJS 性体)2−(2−1−リチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(3−ジフェニルメトキシカル
ボニル−4−フロイルオキシイミノ)酢酸 2− (2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−(ω−ジフェニルメトキシカルボニルエナンチオイ
ルオキシイミノ)酢酸 2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ(ホ)−
2−(1−ジフェニルメトキシカルボニル−]−シクロ
ブタノイルオキシイミノ)酢酸2−(2−)ジチルアミ
ノチアゾール−4−イル) −2−(4−ジフェニルメ
トキシカルボニル−1−シクロヘキサノイルオキクイミ
ノ)酢酸2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(6−ジフェニルメトキシカルボニル=2−
ピリジンカルボニオイルオキシイミノ)酢酸 参考例 1 2− (2−アミノチアゾール−4−イルノー2−ヒド
ロキシイミノ酢酸エチル(シン異性体)の製造 氷酢p 30 me中におけるアセト酢酸エチル30V
の溶液を攪拌し氷冷した。これに反応温度が10℃以下
に維持される様な速度で、水40rnt中における亜硝
酸ナトリウム182の溶液を加えた。約30分間水冷下
で攪拌し、ついで水80ffl/中における塩化カリウ
ム16vの溶液を加えた。生成する混合物を1時間攪拌
した。下層の有機層を分離シ、ソして水層をジエチルエ
ーテルで抽出した。
抽出物を油状物と合一し、水及び飽和食塩水で++m次
洗油洗浄乾燥させ濃縮乾固し、2−ヒドロキシイミノ−
3−オキソ酪酸エチル(シン異性体)30Vを得た。塩
化メチレン40d中2−ヒドロキシイミノ−3−オキソ
酪酸エチル(シン異性体)15Vの溶液を攪拌し、そし
て氷冷した。これに塩化スルフリル141Fを滴下し、
2日間攪拌した。水洗した後、乾燥し#縮した。残留油
状物17tをエタノール50tnt中に溶解し、そして
ジメチルアニリン7、7 rnt及びチオ原票4,2f
を攪拌しながら加えた。2時間後に生成物をい取し、エ
タノールで洗浄し乾燥し表題化合物7?を得た。
洗油洗浄乾燥させ濃縮乾固し、2−ヒドロキシイミノ−
3−オキソ酪酸エチル(シン異性体)30Vを得た。塩
化メチレン40d中2−ヒドロキシイミノ−3−オキソ
酪酸エチル(シン異性体)15Vの溶液を攪拌し、そし
て氷冷した。これに塩化スルフリル141Fを滴下し、
2日間攪拌した。水洗した後、乾燥し#縮した。残留油
状物17tをエタノール50tnt中に溶解し、そして
ジメチルアニリン7、7 rnt及びチオ原票4,2f
を攪拌しながら加えた。2時間後に生成物をい取し、エ
タノールで洗浄し乾燥し表題化合物7?を得た。
mp 188℃(分解)
参考例 2
2−(2−)リチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル塩酸塩(シン異性体)の
製造 トリエチルアミン8.4−含有ジメチルホルムアミド3
〇−中における参考例1の生成物13fの溶液を攪拌、
冷却(−30°)シ、これに2時間かけて塩化トリチル
16.757を加えた。混合物を同温度で30分間攪拌
後、室温で17時間攪拌した。
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル塩酸塩(シン異性体)の
製造 トリエチルアミン8.4−含有ジメチルホルムアミド3
〇−中における参考例1の生成物13fの溶液を攪拌、
冷却(−30°)シ、これに2時間かけて塩化トリチル
16.757を加えた。混合物を同温度で30分間攪拌
後、室温で17時間攪拌した。
次に水500−と酢酸エチル500−との間に分配した
。有機層を分離1〜水で洗浄しついでIN−HC/!、
500 mlで攪拌した。析出する沈殿を集め、水、
酢酸エチル及びエーテルで順次洗浄し乾燥した。表題化
合物を白色固体として16.49得た。
。有機層を分離1〜水で洗浄しついでIN−HC/!、
500 mlで攪拌した。析出する沈殿を集め、水、
酢酸エチル及びエーテルで順次洗浄し乾燥した。表題化
合物を白色固体として16.49得た。
mp 184〜186℃(分解)
参考例 3
2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム塩の製造 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル塩酸塩(シン異性体)z
orをエタノール400−に懸濁し氷冷した。IN−水
酸化す) IJウム溶液400m1を滴下した。室温下
24時間攪拌後析出する沈殿を戸数しエーテルで洗浄し
た。テトラヒドロフラン500−に懸濁し、氷冷した。
−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム塩の製造 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル塩酸塩(シン異性体)z
orをエタノール400−に懸濁し氷冷した。IN−水
酸化す) IJウム溶液400m1を滴下した。室温下
24時間攪拌後析出する沈殿を戸数しエーテルで洗浄し
た。テトラヒドロフラン500−に懸濁し、氷冷した。
1oqb塩酸でrj(= 2.0に水冷下調整すると均
一な溶液が得られた。次に同温度で飽和重曹水で−(=
s、 Oに訓整すると沈殿が析出した。析出した沈殿
を戸数し水及びエーテルで順次洗浄して表題の白色粉末
16?を得た。
一な溶液が得られた。次に同温度で飽和重曹水で−(=
s、 Oに訓整すると沈殿が析出した。析出した沈殿
を戸数し水及びエーテルで順次洗浄して表題の白色粉末
16?を得た。
mp 176〜180℃(分解)
参考例 4
2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノ酢酸アリル(シン異性体)の製造 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム塩1.89をジメチ
ルホルムアミド20 mlに溶解し、氷冷下ヨウ化アリ
ル0.8−を加えた。室温下24時間攪拌し酢酸エチル
200d−水200−の混液に加え有機層を水洗した。
−ヒドロキシイミノ酢酸アリル(シン異性体)の製造 2−(2−)クチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム塩1.89をジメチ
ルホルムアミド20 mlに溶解し、氷冷下ヨウ化アリ
ル0.8−を加えた。室温下24時間攪拌し酢酸エチル
200d−水200−の混液に加え有機層を水洗した。
(200m/X2回)硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
濃縮乾固して和光ゲルC−200609で精製した(系
:トルエンー酢酸エチル)。表題の化合物1.31を得
た。
濃縮乾固して和光ゲルC−200609で精製した(系
:トルエンー酢酸エチル)。表題の化合物1.31を得
た。
NMR(80MHz、δ値# PPmj CDC1,)
4.85 (2H,bd) 5.25−5.50 (2
H,m) 5.95 (IH,m)6.90(IH,リ
7.85 (16H,bs)手続補正書 昭和59年6 月 111 特許庁長官 志 賀 学 殿 l、事件の表示 昭和58年特FfM第212461号 2゜発明の名称 新規セフェム化合物及びその製造法 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 (809) 明治製菓株式会社 4、代理人 5、補正命令の日付 自発 6、補正により増加する発明の数 なし7、補正の対象
明細書の発明の詳細な説明の欄8、補正の内容 (1)明細書第78頁の反応式を以下のとおりに補正す
る。
4.85 (2H,bd) 5.25−5.50 (2
H,m) 5.95 (IH,m)6.90(IH,リ
7.85 (16H,bs)手続補正書 昭和59年6 月 111 特許庁長官 志 賀 学 殿 l、事件の表示 昭和58年特FfM第212461号 2゜発明の名称 新規セフェム化合物及びその製造法 3、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 (809) 明治製菓株式会社 4、代理人 5、補正命令の日付 自発 6、補正により増加する発明の数 なし7、補正の対象
明細書の発明の詳細な説明の欄8、補正の内容 (1)明細書第78頁の反応式を以下のとおりに補正す
る。
(2)同第81頁の反応式を以下のとおりに補正する。
0
(3)同第82頁〜第83頁にかけての反応式を以下の
とおりに補正する。
とおりに補正する。
0
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)次式(■): 〔式中、R1は、アミン基又は保護されたアミノ基;R
2及びR4は、それぞれカルボキシル基又は保護された
カルボキシル基;R3は、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、ビニル基又は基
−CH,Y (式中、Yは、水素原子、ハロゲン原子、
カルボキシル基、保役されたカルボキシル基、アシルオ
キシ基、置換基を有していてもよい複素環チオ基又は置
換基を有していてもよいピリジニオ基を表ワス);W拡
基−(CH,)n−= (n m 2〜lO)、置換基
を有していてもよいメチレン基、置換基を有していても
よいビニル誘導体基、アセチレン訪導体基、置換基を有
していてもよいフェニレン基、複素環誘導体基又はシク
ロアルキレン基を表わす〕 で示される化合物及びその医薬として許容される塩。 2)シン異性体である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 3)7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(p−カルボキシベンゾイルオキシイミノ)アセト
アミド〕−3〜 (1−メチルテトラゾール−5−イル
チオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸である特
許請求の範囲第2項記載の化合物。 4)?−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(p−カルボキシベンゾイルオキシイミノ)アセト
アミドツー3−ピリジニオメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸である特許請求の範囲第2項記載の化合物。 5)7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(3−カルボキシプロピオニルオキシイミノ)アセ
トアミド−)−3−(1−メチルテトラゾール−5−イ
ルチオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸である
特許請求の範囲第2項記載の化合物。 6)7−[2シ(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2〜 (3−カルボキシプロピオニルオキシイミノ)ア
セトアミド]−3−ビニルー3−セフェム−4−カルボ
ン酸である特許請求の範囲第2項記載の化合物。 7) 7−(z−(z−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(3−カルボキシプロピオニルオキシイミノ)ア
セトアミド〕−3−メトキシ−3−セフェム−4−カル
ボン酸である特許請求の範囲第2項記載の化合物。 8) 7−、(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(3−カルボキシルピロニルオキシイミノ)ア
セトアミドツー3−メチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸である特許請求の範囲第2項記載の化合物。 9)7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イ、L)
−2’−(3−カルホキ シ・・プロピオニルオキシイ
ミノ)アセトアミド〕−3−チオメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸である特許請求の範囲第2項記載の化
合物。 10) 7−[:2− (2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(3−カルボキシ プロピオニルオキシイ
ミノ)アセトアミドツー3−クロル−3−セフェム−4
−カルボン酸である特許請求の範囲第2項記載の化合物
。 11) 7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)、−2−(2−カルボキシ −2−メチルプロピオニ
ルオキシイミノ)アセトアミド)−3−(1−メチルテ
トラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフェム−4
−カルボン酸である特許請求の範囲第2項記載の化合物
。 12)?−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−(2−カルボキシ − 2−メチルプロピオニル
オキシイミノ)アセトアミドクー3−ピリ ジェオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸である特許請求の範
囲第2項記載の化合物。 13) 7−(2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−(2−カルボキシ − 2−メチルプロピオニ
ルオキシイミノ)アセトアミド)−3−ビニル−3−セ
フェム−4−カルボン酸である特許請求の範囲第2項記
載の化合物。 14) (1)次式(It) : 4 〔式中、R3は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシ基、ビニル基又は基−CH,
Y (式中、Yは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、保護されたカルボキシル基、アシルオキシ基、
置換基を有していてもよい複素環チオ基又は置換基を有
していてもJ:、 イヒ’Jジニオ基を表わす);R4
は、カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基を表
わす〕で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体又はそれらの塩に、 次式(I): I 〔式中、R1は、アミノ基又は保護されたアミノ基:R
2は、カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基;
Wは、基(CH2)n−(n = 2〜10)、置換基
を有していてもよいメチレン基、置換基を有していても
よいビニル誘導体基、アセチレン誘導体基、置換基を有
していてもよいフェニレン基、複素環誘導体基又はシク
ロアルキレン基を表わす〕 で示される化合物もしくはそのカルボキシル基における
反応性誘導体又はそれらの塩を反応せしめ、又は、 (2)次式QV) : R1 〔式中、R’XR2、R3、R4及びWは 前記と同義
である〕 で示される化合物に、 次式(V): R2−WT Co、H(V) 〔式中、R2及びWは前記と同義である〕で示される化
合物もしくは七のカルボキシル基における反応性誘導体
又はそれらの塩を反応せしめて、 次式(I): 〔式中、R1、R2、R3、R4及びWは前記と同義で
ある〕 で示される化合物又はその塩を得、 次いで、必要であれば、 JI)カルボキシル保護基の除去 b)アミノ保護基の除去 及び/又は リカルボキシル基の無毒性塩への変換又はカルボキシル
基の代謝上不安定な無毒性エステル基への変換 を行うことを特徴とする式(1)の化合物又はその医薬
として許容される塩の製造法。 15)次式(■): 1 〔式中 R1は、アミノ基又は保護さ牡たアミノ基;R
2は、カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基:
Wは、基−<cH&−(n=2〜10)、置換基を有し
ていてもよいメチレン基、置換基を有していてもよいビ
ニル誘導体基、アセチレン誘導体基、置換基を有してい
てもよいフェニレン基、複素環誘導体基又はシクロアル
キレン基を表わす〕 で示される化合物もしくはそのカルボキシル基における
反応性誘導体又はそれらの塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21246183A JPH0227998B2 (ja) | 1983-11-14 | 1983-11-14 | Shinkisefuemukagobutsuoyobisonoseizoho |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21246183A JPH0227998B2 (ja) | 1983-11-14 | 1983-11-14 | Shinkisefuemukagobutsuoyobisonoseizoho |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60105683A true JPS60105683A (ja) | 1985-06-11 |
JPH0227998B2 JPH0227998B2 (ja) | 1990-06-20 |
Family
ID=16623014
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21246183A Expired - Lifetime JPH0227998B2 (ja) | 1983-11-14 | 1983-11-14 | Shinkisefuemukagobutsuoyobisonoseizoho |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0227998B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116284051A (zh) * | 2023-03-15 | 2023-06-23 | 中山大学 | 一种头孢地尼烷酸衍生物及其制备方法和应用 |
-
1983
- 1983-11-14 JP JP21246183A patent/JPH0227998B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116284051A (zh) * | 2023-03-15 | 2023-06-23 | 中山大学 | 一种头孢地尼烷酸衍生物及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0227998B2 (ja) | 1990-06-20 |
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