CH627756A5 - Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds - Google Patents
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Classifications
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 3-Acyloxymethylcephem-Verbindungen der Formel: 45
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r nh
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worin R1' für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, und X und Z die im Patentanspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben.
Bisher waren Cephalosporinderivate mit einem 3-Hydro-xymethylrest nur durch enzymatische Abspaltung der 3-Ace- 60 tylgruppe aus den 3-Acetoxymethylcephalosporinen oder durch Abtrennung desselben aus dem bei der Cephalosporin-C-Fermentation anfallenden Nebenprodukt herstellbar. Seit kurzem ist es möglich, 7ß-(D-5-Amino-5-carboxyvaler-amido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure(Deacetyl-65 Cephalosporin C, DCPC) mit hohem Gehalt durch Fermentation herzustellen (US-PS 3 926 726, Nature New Biology, 246, 154 [1973]) und zusammen mit dem Cephalosporin C hat diese Substanz die Aufmerksamkeit als Ausgangsmaterial für Cephalosporinverbindungen, die möglicherweise eine höhere antibiotische Wirkung aufweisen, erweckt.
Bisher wurde jedoch angenommen, dass die Acylierung der 3-Hydroxymethylgruppe der 3-Hydroxymethylverbin-dung (Cephalosporadesinsäure) schwierig sei. So berichtet z.B. Heyningen (Van Heyningen: J. Med. Chem., 8,22 (1965), Advan. Drug. Res., 4,28 [1968]), dass die O-Acylierung der Cephalosporadesinsäure nur unter Verwendung eines grossen Überschusses an Aroylchlorid (Ausbeute 32-57%) möglich ist und dass bei Verwendung von Keten, aliphatischen Säurechloriden oder Essigsäureanhydrid weder die O-Acylierung durchgeführt noch eine Laktonisierung eingeleitet werden kann. Kukolja (J. Med. Chem., 13,1114 [1970]) berichtet über ein umständliches Verfahren zur Herstellung von O-Acyloxymethylcephalosporinen, welches in einer O-Acylierung einer 3-Hydroxymethyl-2-cephem-Verbindung besteht, die dann zur 3-cephem-Verbindung isomerisiert wird. In der US-PS 3 532 694 und der JA-Patentveröffentli-chung 33 080/1975 ist ein Verfahren geoffenbart, bei dem zur Verhinderung der Laktonisierungsreaktion die 4-Carboxyl-gruppe der Cephalosporadesinsäure zuerst z.B. durch Veresterung geschützt und dann die O-Acylierung durchgeführt wird. In der offengelegten japanischen Patentanmeldung 42 792/72 wird ein Verfahren beschrieben, bei dem die Cephalosporadesinsäure mit Azolid O-acyliert wird. Diese Verfahren sind jedoch industriell nicht verwertbar, da sie entweder geringe Ausbeuten erbringen und/oder umständliche und zeitraubende Arbeitsgänge und/oder kostspielige Chemikalien erfordern. So kann z.B. die Veresterung der Cephalosporadesinsäure nicht nach einem herkömmlichen Veresterungsverfahren durchgeführt werden, in welchem die Umgruppierung der Doppelbindung oder die Laktonisierung vorherrscht. Obgleich es möglich ist, bestimmte Gruppen wie z.B. Methyl, Äthyl, Diphenylmethyl oder Benzyl mittels Di-azoverbindungen wie z.B. Diazomethan, Diazoäthan, Diphe-nyldiazomethan, oder Phenyldiazomethan einzuführen, ist es nach der 3-Acylierung schwierig, die Verbindung zu ent-estern, ohne unerwünschte Nebenreaktionen wie z.B. die Spaltung des ß-Lactamringes oder eine Verlagerung der Doppelbindung zu verursachen.
Anderseits bewirkt die Substitution der 3-Acetoxymethyl-gruppe einer Cephalosporinverbindung mit einem nucleo-philen Reagens einen gleichzeitigen Abbau des Ausgangs-, Zwischen- und Endproduktes und eine Verlängerung der Reaktionsdauer, wodurch geringere Ausbeuten erzielt werden (A.B. Taylor, J. Chem. Soc., 7020 [1965]). Es wurde daher nach einem Derivat gesucht, das eine Gruppe aufweist, die leichter als die Acetoxygruppe zu substituieren ist.
Umfangreiche Arbeiten zur Lösung dieses Problems führten zu der Erkenntnis, dass die Verwendung der nachstehend angeführten Verbindungen der Formel (IV) als Acylie-rungsmittel die O-Acylierung der Cephalosporadesinsäure mit grosser Ausbeute ermöglicht und dass das so hergestellte, O-acylierte Cephalosporin sehr leicht mit einer nucleophilen Verbindung substituiert werden kann.
Die oben angeführten Verbindungen der Formel I' umfassen jene, die in 7-Stellung eine Aminogruppe aufweisen, und Verbindungen der Formel I:
RHih ch2ocox-nhz
(I)
cooh
627756
in welchen R1 Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 5-Amino-5-car-boxyvaleryl bedeutet, wobei die Amino- und/oder Carboxyl-gruppen der Verbindungen gegebenenfalls geschützt sind, oder Gruppen in den Stellungen 6 oder 7 von Penicillin- oder Cephalosporinderivaten. So kann z.B. die für R1 stehende Acylgruppe eine aliphatische Acylgruppe wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcar-bonyl, Cyclopentylacetyl, Cyclohexadienylacetyl, etc.; eine aromatische Acylgruppe wie z.B. Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, eine monosubstituierte aliphatische Acylgruppe wie 2-Thienylacetyl, Cyanoacetyl, Acetoacetyl, 4-Chlor-3-oxobutyryl, 4-Brom-3-oxobutyryl, Chloracetyl, Bromacetyl, 4-Methylthio-3-oxobutyryl, 4-Carbamoylmeth-ylthio-3-oxobutyryl, a-Phenoxypropionyl, a-Phenoxybu-tyryl, Tetrazolylthioacetyl, Tetrazolylacetyl, p-Nitrophenyl-acetyl, Trifluormethylthioacetyl, Trifluormethylsulfinyl-acetyl, Trifluormethylsulfonylacetyl, Cyanomethylthioacetyl, Thiadiazolylthioacetyl, p-Nitrophenylacetyl,(2-Pyridyloxy)-acetyl, (2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)-acetyl,(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetyl, (2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl)acetyl, 4-Pyridyl-thioacetyl, (3-Sydnon)acetyl, 1-Pyrazolylacetyl, 2-Furyl-acetyl, (2-Oxo-3-methylpyridazinyl)-thioacetyl, (2-Amino-methylphenyl)acetyl, (2-Aminomethylcyclohexenyl)acetyl, etc., eine disubstituierte aliphatische Acylgruppe wie a-Car-boxyphenylacetyl, Mandelyl, a-Sulfophenylacetyl, a-Sulfo-(p-aminophenyl)acetyl, Phenylglycyl, (4-Hydroxy-phenyl)glycyl, (4-Methylthiophenyl)glycyl, (4-Methoxy-phenyl)glycyl, (4-Methansulfinylphenyl)glycyl, 3-Methan-sulfonamidophenyl)glycyl, 1-Cyclohexenylglycyl, Thienyl-glycyl, Furylglycyl, Cyclohexadienylglycyl, (3,4-Dihydroxy-phenyl)glycyl, usw.; 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcar-bonyl; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl od.dgl. sein. Die oben angeführten Acylgruppen sind nur als Beispiele erwähnt, es können auch andere im erfindungsge-mässen Verfahren eingesetzt werden, vorzugsweise werden Acylgruppen der Formel (A)
K> E-
5^
chco-
(a)
Methylthiomethyl, Trityl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, Silylgruppen wie z.B. Trimethylsilyl, Dimethylsilyl u.dgl. genannt. Die Carboxylgruppen werden jedoch vorzugsweise in Form anorganischer oder organischer Salze mit Alkalimetallen wie s Lithium, Natrium, Kalium u.dgl. mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium oder verschiedenen Aminen wie z.B. Dicyclohexylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Di-n-butyl-amin, Di-n-Propylamin u.dgl. eingesetzt.
Die Gruppe X steht für einen zweiwertigen Rest, der aus io einer Kohlenstoffkette mit 2 oder 3 C-Atomen und einer endständigen Carbonyl- oder Sulfonylgruppe besteht, und gewöhnlich einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit
IS
0 Z
i« »
-c-n-
bilden kann und der an einem Ende eine ungesättigte Bindung wie eine Doppelbindung oder Sauerstoff und/oder 20 Schwefel aufweist oder von diesen unterbrochen sein kann. Die Kohlenwasserstoffkette kann ausserdem geeignete Sub-stituenten aufweisen. Derartige Substituenten sind Alkyl-gruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl od.dgl., Aralkylgruppen, wie z.B. Benzyl, Phenäthyl, 2s u.dgl., und Arylgruppen, wie Phenyl, Tolyl, u.dgl. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, bilden sie mit der Kohlenwasserstoffkette eine cyclische Struktur. Für Z sind niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Acylgruppen, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Ben-3» zoyl, Chloracetyl, andere organische Säurereste, wie z.B. Sul-fonylderivate, wie Phenylsulfonyl, Tosyl, Mesyl u.dgl., Car-bamoylgruppen, Dialkylphosphono-, Dialkylphospino-gruppen, wie z.B. Diäthylphosphono, Dimethylphosphono-, Diäthylphosphino-, Dimethylphosphinogruppen u.dgl. zu 35 nennen.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem eine Verbindung der Formel
40
Ah-
verwendet, in welcher R4 eine Gruppe wie z.B. Acetyl, Halo-genacetyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazolin-4-yl, 2-Oxo-4-thiazolin-4-yl, Tetrazolyl, Phenoxy, 45
3-Amino-3-carboxypropyl und R5 z.B. Wasserstoff, Sulfo, Amino oder Hydroxy bedeuten.
Die funktionelle Aminogruppe in R4 kann durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt sein. Geeignet dazu sind aromatische Acylgruppen wie z.B. Phthaloyl, Benzoyl, so p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Phenylacetyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl u.dgl., aliphatische Acylgruppen wie z.B. Acetyl, Valeryl, Capryl, n-Deca-noyl, Acryloyl, Pivaloyl, Camphorsulfonyl, Methansulfonyl, ss Chloracetyl, veresterte Carboxylgruppen wie z.B. tert-But-oxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyl-oxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxy-carbonyl, ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl u.dgl., Carbamoylgruppen wie z.B. Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcar- 60 bamoyl u.dgl., die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen, 2-Methoxycarbonyl-l-methyIvinyl u.dgl. Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppen der für R1 stehenden Acyle und der
4-Carboxylgruppe des Cephem-Ringes seien Methyl, Äthyl, tert-Butyl, tert-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxy- 65 benzyl, Benzhydryl, 1-Indanyl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitro-phenyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, ß-Methylsulfonyläthyl,
0
/
-N
Ò-
i-y^CE20E cooh
(ii)
worin R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Civj worin die Symbole die oben angeführte Bedeutung haben, umgesetzt wird.
Beispiele für Verbindungen der Formel IV sind: N-Carboäthoxyphthalimid, N-Carbomethoxyphthalimid, 4-Nitro-N-carboäthoxyphthalimid, 3-Nitro-N-carboäth-oxyphthalimid, N-Carboäthoxysuccinimid, N-Carbometh-oxysuccinimid, N-Tosylphthalimid, N-Methylsulfonyl-phthalimid, N-Benzolsulfonylphthalimid, N-Acetylphthalimid, N-Chloracetylphthalimid, N-Acetylsuccinimid, N-Carbo-äthoxysaccharin, N-Acetylsaccharin, N-Benzoylsaccharin, N-Carboäthoxymaleimid, N-Carboäthoxyglutarimid, N-Carboäthoxy-(p-chlorphenyl)succinimid, N-Carboäth-
627756
oxyisatin, N-Carbomethoxyisatin, N-Acetylisatin, N-(Methyl-carbamoyl)isatin, N-(Phenylcarbamoyl)isatin, N-(ß-Methyl-sulfonyläthoxycarbonyl)-isatin, N-(Diäthylphosphor)succin-imid, N-(Dimethylphosphor)succinimid, N-(Dimethylphos-phin)succinimid, N-(Diäthylphosphin)phthalimid u.dgl. s
Im allgemeinen wird die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung IV in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels vorgenommen. Als Beispiele für herkömmliche, erfindungsgemäss einzusetzende Lösungsmittel seien Dichlormethan, Chloroform, Dichlor- 10 äthan, Äthyl-acetat, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Äther und Mischungen aus derartigen Lösungsmitteln genannt. Die erfindungsgemässe Umsetzung ist eine stöchiometrische Reaktion, d.h. dass die Verbindungen der Formel II bzw. IV is in äquimolaren Mengenverhältnissen umgesetzt werden können, obgleich ein Überschuss der Verbindung IV die Umsetzung beschleunigt, die Zersetzung an Verbindung IV ausgleicht oder sonst von Vorteil ist. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Kühlung vorge- 20 nommen, (z.B. auf-10 bis -40°C) vorzugsweise bei 0-30°C. Die Reaktion geht normalerweise innerhalb eines kurzen Zeitraumes vor sich, sie hängt jedoch etwas von der Temperatur ab, daher wird sie, um sie zu Ende zu führen,
gewöhnlich innerhalb eines Zeitraumes von 0,5 bis 15 25
Stunden vorgenommen. Nötigenfalls kann dem Reaktionssystem ein Amin wie z.B. Triäthylamin zugegeben werden.
Wenn die Ausgangsverbindung der Formel II ein Alkalimetallsalz ist, kann durch Zugabe eines Äquivalents Triäthyl-aminchlorid od.dgl. vor Durchführung der Reaktion ein 30 Salzaustausch vorgenommen werden.
Wenn die Ausgangsverbindung der Formel II eine freie, ungeschützte Aminogruppe enthält, wird diese Aminogruppe mit der gleichen Acylgruppe unter den gleichen Reaktionsbedingungen gleichzeitig mit der Acylierung der 3-Hydroxyl- 35 gruppe acyliert. Die Schutzgruppe für die Aminogruppe in der Acylgruppe umfasst also, ausser den oben angeführten Gruppen, die Acylgruppen, die bei der Umsetzung mit der Verbindung der Formel IV entstanden sind. In einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren wird die N-acylierte 40 Verbindung I, worin R1 eine Acylgruppe darstellt, durch Abspaltung der N-Acylgruppe gegebenenfalls, nach an sich bekannten Verfahren, in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt.
Die entstandenen Verbindungen der Formel I weisen 45 einerseits antibiotische Wirkung auf, andererseits werden diese Verbindungen in einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren mit einem heterocyclischen Thiol umgesetzt, so dass die Verbindung der Formel:
so
(iii)
55
COOH
erhalten wird, in welcher R2 eine durch einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest substituierte Mercaptogruppe bedeutet. Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formel I mit Pyridin, einem entsprechenden Pyridinderivat, Chinolin oder Iso-chinolin nach dem im Patentanspruch 8 beschriebenen Verfahren zu Verbindungen der Formel III' umsetzt, die in Patentanspruch 8 beschrieben sind.
Die Substitution der 3-Acetoxygruppen der Cephalospo-
60
65
rine geht viel rascher vor sich als die Umsetzung der 3-Acet-oxyverbindung, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass eine Substi-tuentengruppe, welche mit der 3-Acetoxy Verbindung, die weniger aktiv ist, umgesetzt werden kann, nur mit geringer Ausbeute eingeführt werden kann.
Als Beispiele für solche nucleophile Verbindungen sind stickstoffhaltige heterocyclische Thiole zu nennen, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten, das (die) gegebenenfalls in Form eines Oxids vorliegt (vorliegen) und/oder ausser dem Stickstoffatom noch Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und gegebenenfalls nuclear substituiert sind. Als Beispiele für stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppen einer derartigen Thiolverbindung sind Pyridyl, N-Oxidpyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxidpyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl u.dgl. zu nennen. Als Substituenten für solche stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen sind einwertige Gruppen wie Hydroxy, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, niederes Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl), niedere Alkoxy-gruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy), Halogene (wie z.B. Chlor oder Brom) und verschiedene, durch niedere Alkylengruppen, -S-, -N- oder andere mehrwertige Gruppen gebundene Substituentengruppen zu nennen. Wenn derartige mehrwertige Gruppen niedere Alkylengruppen sind, können die Substituenten z.B. Hydroxy, Mercapto, Amino, Morpholino, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, niederes Alkylcarbamoyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Acyloxy, Morpholinocarbonyl u.dgl. sein. Wenn eine solche mehrwertige Gruppe -S- oder -N- bedeutet, können die Substituenten niedere Alkyle oder niedere Alkylengruppen, welche die vorstehend genannten Substituenten aufweisen, sein. Wenn die mehrwertige Gruppe -N- bedeutet, können Substituenten wie Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Carbamoyl oder niederes Alkylcarbamoyl direkt gebunden sein. Insbesondere sind als Beispiele substituierte Alkylgruppen wie Carboxymethyl, Carbamoyl-methyl, N-niederes Alkylcarbamoylmethyl (z.B. N,N-Di-methylcarbamoylmethyl), Hydroxy-niederes-alkyl (z.B. Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyäthyl), Acyloxy-niederes-alkyl (z.B. Acetoxymethyl oder 2-Acetoxyäthyl), Alkoxycar-bonylmethyl (z.B. Methoxycarbonylmethyl, Hexyloxycarbo-nylmethyl oder Octyloxycarbonylmethyl), Methylthio-methyl, Methylsulfonylmethyl, N-niederes-Alkylamino-nie-deres-alkyl (z.B. N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Dimethyl-aminoäthyl oder N,N,N-Trimethylammoniumäthyl), Mor-pholinomethyl, substituierte Aminogruppen wie z.B. niederes Alkylamino (z.B. Methylamino), Sulfo-niederes-alkylamino (z.B. 2-Sulfoäthylamino), Hydroxy-niederes-alkylamino (z.B. Hydroxyäthylamino), niederes Alkylamino-niederes-alkyl-amino (z.B. 2-Dimethylaminoäthylamino oder 2-Trimethyl-ammoniumäthylamino), Acylamino (z.B. Acetylamino), 2-Dimethylaminoacetylamino, 2-Trimethylammoniumacetyl-amino oder niederes Alkoxycarbonylamino (z.B. Methoxy-carbonylamino) u.dgl., substituierte Thio(Mercapto)-gruppen wie z.B. Methylthio, 2-Hydroxyäthylthio, 2-Acyl-oxyäthylthio (z.B. 2-Acetoxyäthylthio, 2-Phenylacetoxy-äthylthio oder 2-Caproyloxyäthylthio), Carboxymethylthio, Alkoxycarbonylmethylthio (z.B. Methoxycarbonylthio oder Hexyloxycarbonylmethylthio), Carbamoylmethylthio, N-niederes-Alkylcarbamoylmethylthio (z.B. N,N-Dimethyl-carbamoylmethylthio), Acetylmethylthio, N-niederes Alkyl-amino-niederes Alkylthio (z.B. 2-N,N-Dimethylaminoäthyl-thio oder2-N,N,N-Trimethylammoniumäthylthio), Mor-pholinocarbonylmethylthio, 2-Sulfoäthylthio u.dgl. zu
627756
nennen. Insbesondere seien verschiedene heterocyclische Thiole wie Tetrazolthiol, Methyltetrazolthiol, Phenyltetra-zolthiol, (2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-tetrazolthiol, Meth-ylthiadiazolthiol, Hydroxyäthylthiothiadiazolthiol, Meth-ylthiothiadiazolthiol, Thiadiazolthiol, Carbamoylamino-thiadiazolthiol, Carbamoylmethylthiothiadiazolthiol, Thia-zolthiol, Methylthiazolthiol, Carboxymethylthiazolthiol, Triazolthiol, Dimethyltriazolthiol, Pyrazolthiol, Äthoxycar-bonylmethyltriazolthiol, Imidazolthiol, Methyloxadiazol-thiol, Pyridinthiol, Pyrimidinthiol, Methylpyridazinthiol, Triazinthiol u.dgl. erwähnt. Ausserdem können stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen wie aliphatische oder aromatische Thiole, wie z.B. Methanthiol, Äthanthiol oder Thio-phenol, Thioharnstoff und seine Derivate wie z.B. N-Meth-ylthioharnstoff oder N-Methyl-N'-Pyridylthioharnstoff, Thioamidderivate wie Thiosemicarbazid, Thioacetamid oder Thiobenzamid, Natriumthiosulfat, Natriumsulfit, Kalium-thiocyanat oder Natriumazid, Pyridin und Pyridinderivate wie z.B. Picolin, Nikotinsäure, Nikotinsäureamid, Isoniko-tinsäureamid, Isonikotinsäurehydrazid, m-Brompyridin, Pyridinsulfonsäure, Pyridin-m-carbinol(3-Hydroxymethyl-pyridin), Pyridinaldehyd, Chinolin oder Isochinolin u.dgl. eingesetzt werden.
Die Substitutionsreaktion zwischen einer derartigen nucleophilen Verbindung und einer Verbindung der Formel I wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel vorgenommen. Am häufigsten wird zu diesem Zweck Wasser verwendet,
obgleich eine Mischung aus Wasser und einem inerten hydrophilen Lösungsmittel wie z.B. Aceton, Acetonitril, Tetrahy-drofuran, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimeth-ylsulfoxid od.dgl. ebenso eingesetzt werden kann. Die Reaktion kann auch in einem nichtwässerigen System durchgeführt werden. Obgleich die Verbindung der Formel I in freier Form vorliegen kann, ist es besser, sie in Form eines Alkali-metallsalzes wie z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes od.dgl. oder eines organischen Aminsalzes wie z.B. des Triäthyl-amin- oder Trimethylaminsalzes od.dgl. einzusetzen. Auch die nucleophile Verbindung wird in der Reaktion in freier Form oder in Form eines Alkalimetallsalzes oder organischen Aminsalzes eingesetzt. Bei der Umsetzung wird nicht weniger als ein Äquivalent der nucleophilen Verbindung, bezogen auf die Verbindung der Formel I, eingesetzt. Obgleich dies von der Art der nucleophilen Verbindung und der Verbindung der Formel I abhängt, wird die Reaktion im allgemeinen unter schwach sauren bis schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt, wenn ein wässeriges Lösungsmittel verwendet wird. Die Reaktionstemperatur hängt weitgehend von der Beschaffenheit der Verbindung der Formel I ab, und kann nicht allgemein festgelegt werden, sie liegt jedoch vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von 10-70°C. Die Verbindung der Formel III oder III' kann auch direkt hergestellt werden, wenn das nucleophile Reagens gleichzeitig im Reaktionssystem der Verbindungen der Formeln II und IV vorliegt. Auch die Reaktionsdauer kann nicht allgemein festgelegt werden und hängt von der Reaktionstemperatur, dem pH-Wert, der Art der nucleophilen Verbindung und anderen Faktoren ab. Ganz grob gesprochen geht sie jedoch bei einer Temperatur von 60°C innerhalb von 30 min bis 2 Stunden vor sich. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines anorganischen Salzes wie z.B. dem Chlorid, Bromid, Iodid, Thiocyanid oder Nitrat von Lithium, Natrium, Kalium, Ammonium usw., durchgeführt werden. Bei Durchführung der nucleophilen Substitutionsreaktion bei so niedrigen Temperaturen und in nichtwässeriger Phase wird jedenfalls die Zersetzung der Verbindung der Formel I vermieden und es kann eine Verbindung erhalten werden, deren Herstellung in wässeriger Phase nicht möglich ist. Wenn die Verbindung der Formel I so aktiv ist, dass sie bei Raumtemperatur leicht mit einem nucleophilen Reaktionspartner substituiert werden kann, braucht sie nicht isoliert zu werden und die Verbindung der Formel III oder III' kann direkt hergestellt werden, indem die Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung IV in Gegenwart einer nucleophilen Verbindung vorgenommen wird.
Die Verbindung der Formel I, in welcher R1 eine Acylgruppe bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung, worin R1 Wasserstoff bedeutet, durch Abspaltung der 7-Acyl-gruppe nach an sich bekannten Verfahren (wie sie z.B. in der japanischen Patentveröffentlichung 13 862/1966 und 40 899/ 1970, in der offengelegten japanischen Patentanmeldung 34387/1972,95 292/1975 und 96 591/1975, in der japanischen Patentveröffentlichung 35 079/1975 oder US-PS 3 632 578 beschrieben sind) übergeführt werden.
In diese Verbindung kann eine Verbindung eingebracht werden, wie sie vorstehend als Beispiel für R' als Substituent der 6 oder 7 Stellung von Penicillin- oder Cephalosporinver-bindungen erwähnt wurde, indem diese Verbindung vorher nach einem bekannten Verfahren aktiviert wird. So kann z.B. eine Verbindung, in welcher R14-Halogen-3-oxybutyryl bedeutet, hergestellt werden, indem man mit einem 4-Halogen-3-oxobutyrylhalogenid umsetzt, die dann ihrerseits mit Thioharnstoff zu 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acet-amido] umgesetzt wird. Obgleich dies in gewissem Ausmass vom Substituenten in der 3-Stellung abhängt, weisen diese Verbindungen durchwegs ausgezeichnete antibiotische Wirkung auf. So besitzt z.B. eine Verbindung mit 1-Methyl-tetrazol-5-ylthiomethyl in der 3-Stellung die fünffache Wirkung von Cefazolin.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die Beispiele sind keineswegs einschränkend, innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung und ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen sind Änderungen und Modifizierungen möglich. Die in der Beschreibung verwendeten Abkürzungen g, mg, ml, cm, Hz, DMSO, arom. und zers. bedeuten jeweils Gramm, Milligramm, Milliliter, Centimeter, Hertz, Dimethylsulfoxid, aromatisch und zersetzt. Die mit «Amberlite» bezeichneten Harze werden von Rohm & Haas in den USA vertrieben, «Celite» und «Sephadex» von der Johns-Manville Sales Corporation bzw. Pharmacia A.B. Alle Temperaturen sind unkorrigiert und die Prozent bedeuten Gewichtsprozent, wenn nicht anders angeführt. Die angeführten kernmagnetischen Resonanzspektren wurden unter Verwendung eines Varian-Modell HA 100 (100 MHz) bzw. T60 (60 MHz) Spektrometers mit Tetramethyl-silan als interner Referenz gemessen, alle 5 Werte sind in PpM angegeben. Die Symbole s, d, t, q, m und J bedeuten jeweils Singlett, Doublett, Triplett, Quartett, Multiplettund Kupplungskonstante.
Beispiel 1
In N,N-Dimethylformamid (80 ml) werden 20 g (Reinheit 90%) Deacetylcephalosporin C-Natriummonohydrat suspendiert, dann werden 8 ml konz. Salzsäure zugegeben und die Suspension wird 15 min. unter Eiskühlung gerührt. Diese Lösung wird mit 80 ml N,N-Dimethylformamid versetzt, dann werden 40 g N-Carboäthoxyphthalimid und 40 ml Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Während des Rührens unter Eiskühlung wird darauf das Reaktionsgemisch in 2,01 (0,42%) Salzsäure gegossen und dann mit 380 g Natriumchlorid versetzt. Nach 30 min. Rühren wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gespült und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Produkt wird in 1,21 Äthylacetat suspendiert und bei Raumtemperatur 30 min. gerührt. Dann wird die unlösliche Fraktion abfiltriert und
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
627756
unter Rühren werden vorsichtig 500 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck auf 500 ml eingeengt und der Niederschlag abfiltriert, mit Toluol gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboäthyoxycarbamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (31 g) erhalten.
IR(KBR): cm-' 1771,1715
NMR(d6-DMSO): ô l,17(3H,t,J=7Hz,OCH2CH3),
I,2-2,4(6H,m-(CH2)3-), 3,56(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2, 4,05(2H,q,J=7Hz, -OCH2CH3), 4,74(lH,t,J=7Hz, CO-CH-),
N
5,07(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,08(2H,ABq,J=13Hz, 3-CH2O-), 5,65(1 H,q,J=5 & 8Hz,7-H), 7,36-7.94(8H,m,arom-H), 8,80(lH,d,J=8Hz,7-CC)NH-),
II,08(1 H,-CONH-CO-)
Beispiel 2
In kaltem Wasser (100 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)-ben-zoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (16,5 g) suspendiert, dann wird 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol (4,2 g) zugegeben. Darauf werden unter Eiskühlung und Rühren
6.0 g Natriumbicarbonat in kleinen Mengen zugesetzt. Die entstandene klare Lösung wird mit einer weiteren kleinen Menge Natriumbicarbonat versetzt und nach Einstellen des pH-Wertes auf 5,0 werden 30 g Natriumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Dann wird es mit 100 ml Wasser versetzt und unter Rühren wird der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carb-oxyaleramido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (13,0 g) erhalten.
IR(KBr):cm-' 3325,1780,1730,1715, 1650,1545 NMR(d6-DMSO):Ô l,40-l,76(2H,m),2,0-2,4(4H,m), 3,64(2H,ABq,J=19Hz,2-CH2), 3,93(3H, s,-NCH3), 4,30(2H,ABq,J=15Hz,3-CH2), 4,73(lH,t,J=8Hz,-CH-),
N
5.01 ( 1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,62( 1 H,dd,J=5 & 9Hz,7-H), 7,85(4H,s,arom-H), 8,80( 1 H,d,J=9Hz,-CONH)
(17 g) und Wasser (0,121) zugegeben. Darauf wird der pH-Wert der Mischung mit einer kleinen Menge Natriumbicarbonat auf 4,7 eingestellt und es wird bei 60°C 1,5 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das Äthyl-5 acetat bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Nach Zugabe von 2,51 Wasser wird der pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt und der entstandene Rückstand wird abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewa-10 sehen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren erhält man 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy valeramido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (139 g). Die IR-und NMR-Spektren ergeben eine gute Übereinstimmung ls dieses Produktes mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen.
Beispiel 4
In N,N-dimethylformamid (40 ml) wird 7ß-(2-Thienylacet-amido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-20 salz (3,8 g) gelöst, dann wird nach Zugabe von N-Carboäth-oxysaccharin (4,0 g) und Triäthylamin (2 ml) die Lösung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 40 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit ver-25 dünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung extrahiert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dann wird durch Zugabe von Äther (1 Mol) 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-[2-(N-carboäth-30 oxysuIfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure in kristalliner Form erhalten (Ausbeute 3,8 g).
IR(KBr): cm-' 1790, 1748,1698,1652 NMR(de-DMSO): 51,0-1,2(9H,m,-COOCH2CH3 & 35 (CH3CH2)20), 3,35(4H,q,(CH3CH2)20), 3,63(2H,broad, 2-CH2), 3,75(2H,s,-CH2CONH-), 4,01(2H,q,-COOCH2CH3), 5,07(lH,d,J=5Hz,6-H),5,13(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,70(1 H,dd,
40 J=5 & 8Hz,7-H), 6,89 & 7,28(3H, S i), 7,6-8,1
O'
(4H,m
), 9,07(1 H,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 3
In N,N-Dimethylformamid (0,41) wird Deacetylcephalo-sporin C-natriummonohydrat (Reinheit 90%, 100 g) suspendiert, dann werden 0,041 konz. Salzsäure zugegeben und die Suspension wird 30 min. lang gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird nacheinander mit N,N-Dimethylformamid (0,31), N-Carboäthoxyphthalimid (200 g) und Triäthylamin (0,21) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wird es in eine eingekühlte Mischung von 1,51 Äthylacetat, 120 ml konz. Salzsäure und 2,0114%igem, wässerigem Natriumchlorid gegossen und 20 min. gerührt. Die Äthylacetatschicht wird entfernt und die wässerige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-extrakte werden zusammengegeben und mit 14%igem, wässerigem Natriumchlorid gewaschen. Diese Äthylacetatlösung wird vorsichtig mit einer 4,75%igen wässerigen Natriumbi-carbonatlösung (101) versetzt und 15 min. gerührt. Die wässe- 65 "n rige Schicht wird entnommen, dann wird unter Zugabe von 300 g Natriumchlorid und unter Rühren ein Gemisch aus 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol (32 g), Natriumbicarbonat
45 Beispiel 5
Die in Beispiel 4 beschriebene Umsetzung wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 7ß-Phenylacetamido-3-hydro-xymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (3,7 g) anstatt 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-hydroxymethyI-3-50 cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz. Man erhält 7ß-Phenyl-acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoy-loxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Äther(l Mol) in kristalliner Form. Ausbeute 4,0 g.
IR(KBr):cm-' 1794,1750,1701,1650 NMR(de-DMSO): 5 l,0-l,2(9H,m,-COOCH2CH3 & (CH3CH2)20),
60 3,i5(4H,q,(CH3CH2)20), 3,52(2H,-CH2CO-), 3,62(2H,broad, 2-CH2), 4,01(2H,q,-COOCH2CH3), 5,05(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,17(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,69(lH,dd,
J=5 & 8Hz,7-H), 7,22(5H,^y_), 7,6-8,l(4H,m,
C -^3 )» 9,05(1 H,d,J=8Hz,-CONH)
SO2-
627 756
Analyse: C30H35N3O11S2
berechnet (%): C, 53,17; H,5,21; N,6,20; S,9,46
gefunden (%): C, 53,20; H,5,34; N,6,23; S,9,65
Beispiel 6
In 50 ml Wasser wird 7ß-Phenylacetamido-3-[2-(N-carbo-äthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbon-säure (3,0 g) zusammen mit 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol (1,0 g) suspendiert. Der pH-Wert dieser Mischung wird mit Natriumbicarbonat auf 5,5 eingestellt und die entstandene Lösung wird 50 min. auf 60°C erhitzt. Dann wird ihr pH-Wert mit verdünnter Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt und die wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Darauf wird nach Zugabe von Äther der Niederschlag abfiltriert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Phenylacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,8 g) erhalten.
IR(KBr):cm-i 3270,1785,1733,1662,1628,1542 NMR(ds-DMSO): S 3,55(2H,s, ^~^CH2-), 3,60(2H,broad,
2-CH2), 3,92(3H,s,-N-CH3), 4,26(2H,broad, 3-CH2-), 5,00( 1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,60( 1 H,q,J=5 & 8Hz,7-H),7,23(5H,s), 8,98( 1 H,d,J=8Hz,-CONH)
Beispiel 7
In N,N-Dimethylformamid (40 ml) wird 7ß-(2-Thienyl-acetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (3,8 g) gelöst und darauf werden N-Tosylphthal-imid (4,0 g) und Triäthylamin (2,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert der wässerigen Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt und die Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und darauf mit einer Lösung aus Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropylalkohol versetzt. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (4,0 g) erhalten.
IR(KBr):cm-' 1769,1695,1620
NMR(d6-DMSO): 5 2,27(3H, s, -CHs), 3,38(2H, broad,2-CH2), 3,74(2H,s,CH2CONH), 4,97(1 H,d,6-H), 5,00(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5,58(lH,q,J=5 & 8Hz,7-H), 6,8-7,9(1 lH,m), 9,02(lH,d,J=8Hz,7-CC)NH)
Beispiel 8
In N,N-Dimethylformamid (10 ml) wird 7ß-(D-5-Phthali-mido-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (1,3 g) gelöst und darauf mit N-Carboäthoxysaccharin (0,8 g) und Triäthylamin (0,4 ml) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann in 50 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt und mit Äther versetzt. Nach diesem Verfahen wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carbo-äthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbon-säure (1,4 g) in Pulverform erhalten.
NMR(dfi-DMSO):8 l,10(3H,t,CH2CH3), 1,3-2,4(6H,m,(CH2)3-), 3,60(2H,broad,2-CH2),
4,01(2H,q,CH2CH3),4,73(lH,t,J=7Hz,-CH-), 5,03(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,15(2H,ABq,J=13Hz,
3-CH2), 5,65(lH,q,J=5 & 8Hz,7-H), 7,4-8, l(8H,m), s 8,75(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 9
In Wasser (8 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaler-amido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-10 3-cephem-4-carbonsäure (0,8 g) eingebracht und dann durch Zugabe von Natriumbicarbonat gelöst. Dann wird 5-Mer-capto-1-methyl-lH-tetrazol (0,15 g) zugegeben und der pH-Wert durch Zugabe einer weiteren Menge Natriumbicarbonat auf 5,3 eingestellt. Das Gemisch wird auf einem Was-ls serbad 50 min. bei 60°C erhitzt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wird der pH-Wert mit verdünnter Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt und es wird mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach diesem Verfahren erhält man 20 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (0,6 g). Das NMR-Spektrum ergibt eine gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen.
25 Beispiel 10
In einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid (16 ml) und Wasser (4 ml) wird 7ß-(D-5-Benzamido-5-carboxyvaler-amido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatri-umsalz (2,6 g) gelöst und dann mit N-Tosylphthalimid (2,3 g) 30 und Triäthylamin (0,7 g) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, darauf in Wasser gegossen, mit Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird das 35 Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Waschen mit Äther in ein Pulver übergeführt. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-car-bonsäure (3,5 g) erhalten.
40
IR(KBr): cm-' 1780, 1725 NMR(de-DMSO): ô 1,5-2,5(6H,m,-(CH2)3-),
2,34(3H,s,-CH3), 3,48(2H, ABq, J =18 Hz,2-CH2), 4,36(1 H,broad, -CH-), 4,93(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 45 1
HN
5,01(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,64(lH,q,J=5 & 8Hz,7-H), 7,2-8,0(13H,m, arom-H), 8,51(lH,d,J=8Hz,-CONH-), 8,79( 1 H,d,J=8Hz,-CONH-)
so
Beispiel 11
Unter Zugabe von Natriumbicarbonat wird 7ß-(D-5-Benz-amido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)-ben-zoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,6 g) in Wasser 55 (20 ml) gelöst und darauf zuerst mit 5-Mercapto-1 -methyl-1 H-tetrazol (0,3 g), dann mit einer weiteren Menge Natriumbicarbonat versetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 5,2 einzustellen. Die Lösung wird darauf 50 min. auf 60°C erhitzt und nach Abkühlen wird die Mischung mit einer gesättigten, so wässerigen Natriumchloridlösung (40 ml) verdünnt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Der entstandene feste Niederschlag wird abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und in einem Gemisch aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran 65 (40 ml, 2:1) und Wasser (10 ml) gelöst. Nach Abtrennung wird die organische Schicht getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Waschen mit Äther in Pulverform übergeführt. Nach diesem Verfahren
wird 7ß-(D-5-Benzamido-5-carboxy valeramido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,1 g) erhalten.
IR(KBr):cm-' 3340,1783,1730,1645,1535 NMR(dô-DMSO):8 l,50-2,0(4H,m),2,05-2,45(2H,m), 3,70(2H,broad), 3,93(3H,s), 4,15-4,55(3H,m), 5,10(lH,d,J=5Hz), 5,66(lH,q,J=5 &9Hz), 7,32-7,97(5H,m), 8,43(1 H,d,J=8Hz), 8,73( 1 H,d,J=9Hz)
Beispiel 12
In N,N-Dimethylformamid (30 ml) wird 7ß-(2-thienyl-acetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (3,8 g) gelöst und darauf mit N-Carboäthoxy-succinimid (2,5 g) und Triäthylamin (1,5 ml) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, mit Äthylacetat extrahiert und getrocknet. Danach wird eine Lösung von Narium-2-äthylhexanoat in Isopropylalkohol zugegeben. Man erhält einen Niederschlag von 7ß-(2-Thienylacet-amido)-3-[3-(N-carboäthoxycarbamoyl)-propionyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-salz (32 g).
NMR(D20): 8 l,33(3H,t,CH3-), 2,80(4H,broad,-(CH2)2-), 3,44(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 3,81 (2H,s,-CH2CO-), 4,25(2H,q,-CH2-), 5,07(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,70(1 H,d,J=5Hz,7-H),
7,0-7,4(3H,rX)
S'
Beispiel 13
In Acetonitril (10 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carb-oxyvaIeramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylaminsalz (705 mg) gelöst und dann mit Triäthylamin (202 mg), 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol (232 mg) und N-Carboäthoxyisatin (438 mg) versetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden durchgeführt. Nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser-Äthylacetat gelöst, auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Wasser versetzt und mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Nach Abtrennung wird die wässerige Lösung konzentriert und der Rückstand der Säulenchromatographie an Amberlite X AD-2 unterworfen. Darauf wird mit einem Gemisch aus Wasser-Methanol eluiert und das Eluat gefriergetrocknet. Nach diesem Verfahren werden 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy valeramido)-3-( 1 -methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Mononatriumsalz (512 mg) erhalten.
IR(KBr):cm-' 1768,1710,1665,1610, 1535 NMR(D20): 8 l,30-2,60(6H,m), 3,34(2H,ABq,J=20Hz,2-CH2), 3,99(3H,s,N-CH3), 4,10(2H,ABq,J=14Hz,3-CHi), 4,50(1 H,broad), 4,97(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,53(1 H,d,J=5Hz,7-H), 7,86(4H,s,arom-H)
Beispiel 14
In DMF (10 ml) wird 7ß-Phenylacetamido-3-hydroxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triäthylaminsalz (900 mg) gelöst und dann mit Triäthylamin (0,4 ml) und N-Carboäth-oxyisatin (876 mg) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das DMF bei vermindertem Druck abdestilliert.
627756
Nach Zugaben von Wasser und Äthylacetat wird der Rückstand auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wird entnommen, mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt und der Säulenchromatographie an Dowex 1 x2 (AcO~) unterworfen, die entstandene wässerige Lösung wird gefriergetrocknet. Nach diesem Verfahren wird N-(7ß-Phenylacet-amido-3-cephem-3-ylmethyl)triäthylammonium-4-carb-oxylat (620 mg) erhalten.
IR(KBr): cnr11775, 1665, 1615,1545, etc.
NMR(D20): 8 l,29(9H,t,J=6Hz), 2,65-4,25(12H,m), 4,55(1 H,broad), 5,08( 1 H,d, J=5Hz,6-H), 5,62(1 H,d,J=5Hz,7-H), 7,25(5H,s,arom-H)
Beispiel 15
In Dimethylformamid (4,0 ml) wird Deacetylcephalo-sporin C-Natriummonohydrat (Reinheit 90%, 826 mg) suspendiert und darauf unter Eiskühlung mit 0,33 ml konz. Salzsäure versetzt. Der entstandenen klaren Lösung wird DMF (8,0 ml) zusammen mit Triäthylamin (2,1 ml) und 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol (464 mg) zugegeben. Darauf wird bei Raumtemperatur allmählich N-Carboäth-oxyisatin (1,752 g) zugegeben, die Reaktion wird innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das DMF bei vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Wasser und Äthylacetat wird der Rückstand auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser verdünnt und mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Nach dem Abtrennen wird die wässerige Lösung konzentriert und der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen. Hierauf wird mit einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol eluiert und das Eluat gefriergetrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-[D-5-(2-Äthoxycarbonylamino)-phenyl-glyoxamido-5-carboxy valeramido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz (1,051 g) erhalten.
IR(KBr): cm-1 1765,1745, 1665,1645,1607,1590, 1530 NMR(D20): 8 l,20(3H,t,J=8Hz), 1,40-2,15(4H,m), 2,20-2,60(2H,m), 3,43(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 3,88(3H,s,N-CHs), 3,75-4,50(5H,m), 5,04(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,56(1 H,d,J=5Hz,7-H), 7,05-8,05(4H,m,arom-H)
Beispiel 16
1. Ein Gemisch aus Dichlormethan (300 ml), Triäthylamin (27 ml) und Dimethylanilin (100 ml) wird vorher auf 10°C gekühlt und dann mit 7-[D-5-(Phthalimido-5-carboxyvaler-amido)-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (50 g) versetzt und gelöst. Nach Zugabe von 36 ml Dichlordimethylsilan steigt die Innentemperatur auf 27°C, das Gemisch wird bei dieser Temperatur 30 min.
gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes auf eine Innentemperatur von -35°C gekühlt. Dann werden 32,4 g Phos-phorpentachlorid zugegeben. Hierauf wird das Gemisch bei -25°C 40 min. gerührt und bei 35°C mit 20 g Thioacetamid versetzt. Das Gemisch wird dann bei -20 bis -25°C 40 Minuten lang gerührt, dann werden bei -30°C 200 ml Methanol vorsichtig zugetropft. Darauf wird bei der gleichen Temperatur Schwefelmonochlorid ( 17 ml) vorsichtig zugetropft. Das Gemisch wird anschliessend 20 min. gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes mit 200 ml Wasser versetzt. Darauf wird es mit einer 40%igen, wässerigen Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 3,2 eingestellt und 60 min. gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser
9
5
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65
627756
10
und Aceton gewaschen. Die so erhaltenen Rohkristalle werden in 230 ml 10%iger Salzsäure suspendiert und bei 30°C 1 Stunde lang gerührt. Dann werden die unlöslichen Substanzen abfiltriert, nach Kühlung auf 5-10°C wird der pH-Wert des Filtrâtes mit Kaliumcarbonat auf 3,3 eingestellt und es wird 1 Stunde lang gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (17,0 g) erhalten.
IR(KBr): 1795 cm-'
NMR (in D2O+ NaHCCb): Ô 3,61 & 3,98(ABq, J= 18Hz,2-CH2), 4,21(s,tetrazole -CHs), 5,21(d,J=4.5 Hz,6-H), 5,60(d, J=4.5Hz,7-H)
2. Chlorgas (2,8 g) wird 100 min. durch eine Lösung von Diketen (3,3 g) in Methylenchlorid (160 ml) unter Kühlung und Rühren geleitet, um die Innentemperatur auf -25 bis -35°C zu halten. Nach Ablauf dieses Zeitraumes wird die Mischung bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten lang gerührt. Gesondert werden 7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (10,0 g) und Dibu-tylamin (7,9 g) in Methylenchlorid (60 ml) gelöst und die Lösung wird auf -10°C gekühlt. Dieser Lösung wird das oben angeführte Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min. unter Kühlung und Rühren zugetropft, um die Temperatur der Lösung auf -10 bis -20°C zu halten. Darauf wird das Gemisch bei dieser Temperatur weitere 40 min. gerührt.
Durch Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemisches wird 7ß-(4-Chlor-3-oxobutyrylamido)-3-(l-methylte-trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ermittelt. Im Reaktionsgemisch werden dann 4,64 g Thioharnstoff gelöst und die Innentemperatur wird allmählich auf 17-19°C ansteigen gelassen. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch gerührt und es setzen sich Kristalle ab. Diese werden abgesaugt, mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl) acetamido-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten (Schmelzpunkt 176-180°C, Zers.)
IR(KBr): cm-11762,1662 NMR(de-DMSO): 8 3,39(s,CH2CO) 3,55 & 3,77(ABq,J=18Hz,2-CH2), 3,90(s,tetrazole I-CH3), 4,21 & 4,36(ABq,J=14Hz,)3-CH2),5,03(d,J=5Hz,6-H),
5,66(dd,J=9 & 5Hz,7-H), 6,23(s,thiazoline 5-H), 6,2-7,1 (m,NHX2), 8,85(d,J =9Hz,CONH)
Beispiel 17
In Acetonitril (14 ml) wird 7ß-Phenylacetamido-3-hydro-xymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triäthylaminsalz (900 mg) gelöst und dann mit Triäthylamin (200 mg) 5-Mer-capto-1-methyl-1 H-tetrazol (464 mg) und N-(Methylcarba-moyl)isatin (916 mg) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 30°C gerührt, dann wird das Lösungsmitel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Wasser und Äthylacetat gelöst. Nach dem Abtrennen wird die wässerige Schicht einmal mit Äthylacetat gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Dann wird das Gemisch nach Zugabe von Äthylacetat 30 min. gerührt. Nach dem Abtrennen wird die organische Schicht mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Anschliessend wird sie mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Schicht wird mittels Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 gereinigt. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden vereinigt, konzentriert, mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Extrakt konzentriert und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Phenyl-acetamido-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. Das NMR-Spektrum dieses Produktes ergibt eine gute Übereinstimmung mit der nach s Beispiel 5 hergestellten Verbindung.
Beispiel 18
In Dichlormethan (100 ml) wird Triäthylamin-7ß-phenyl-acetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxyiat (4,5 g) 10 gelöst und dann mit Triäthylamin (1,4 ml) und N-Carboäth-oxysaccharin (3,0 g) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Äthylacetat gerührt. Nach dem Abtrennen 15 wird die wässerige Schicht mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach diesem Verfahren werden 6,0 g Kristalle erhalten. Das IR-Spektrum dieses Produktes ergibt eine gute Überein-20 Stimmung mit dem nach Beispiel 4 hergestellten Produkt.
Beispiel 19
In N,N-Dimethylformamid (40 ml) wird Dinatrium-7ß-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxy-25 methyl-3-cephem-4-carboxylat (5,2 g) gelöst, dann werden unter Eiskühlung N-Carboäthoxysaccharin (3,2 g) und Triäthylamin (1,6 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen und zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wässe-30 rige Schicht wird auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Zugabe von Äther wird die Lösung mit Eis gekühlt und der entstandene Niederschlag 35 abfiltriert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-[D-5-(p-tert. Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-[2-(N-carbo-äthoxysulfamoyI)benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbon-säure (5,3 g) erhalten.
40 NMR(de-DMSO): 8 l,09(3H,t,-CH2CH3), l,5-2,5(6H,m), 3,61(2H,broad,2-CH2),3,99(2H,q,-CH2CH3), 4,35(1 H,broad,-CH-), 4,99 & 5,32 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,05(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,66(lH,dd,J=5 & 8,7-H), 7,3-8, l(8H,m), 8,42(1 H,d,-CONH-), 8,78(lH,d,-CONH-)
45
Beispiel 20
In Dichlormethan (120 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)-ben-zoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (14,5 g) suspenso diert, dann wird die Suspension bei einer Temperatur von nicht mehr als 10°C durch Zugabe von Triäthylamin (12 ml) gelöst. Nach Versetzen mit N,N-Dimethylanilin (20 ml) und Dimethyldichlorsilan (8,9 ml) wird die Mischung bei 20-25°C 30 min. gerührt, auf -30°C gekühlt und mit Phos-55 phorpentachlorid (9,85 g) versetzt. Die Reaktion wird bei -25°C 30 min. lang fortgesetzt, dann werden bei einer Temperatur von nicht mehr als -20°C 50 ml Methanol zugetropft. Die Reaktion wird dann bei einer Temperatur von -15 bis -10°C weitere 20 min. fortgesetzt. Nach Zugabe von 100 ml 60 Eiswasser wird die Mischung 5 min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgetrennt und die wässerige Schicht entnommen, mit Dichlormethan gewaschen und mit einer 40%igen, wässerigen Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abfil-65 triert, dann mit Wasser, 50%igem Wasser-Methanol und Aceton gewaschen. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr):cm-' 1780, 1723 NMR(DzO + NaOD):ô 1,30(3 H,t,CH2CH3), 3,54(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4,25(2H,q,-CH2CH3), 7,4-8,2(4H,m, arom-H)
Beispiel 21
1. In Dimethylformamid (20 ml) wird Natrium 7ß-(tert.butoxycarbonyl)amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (3,20 g) gelöst und dann mit N-Carboäthoxy-saccharin (3,20 g) und Triäthylamin (2,0 ml) versetzt. Die Lösung wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von Triäthylamin (2,0 ml) eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wird die Lösung in 11 Toluol gegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Pulver wird in 30 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von Äthylacetat (200 ml) wird die Lösung mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt. Nach dem Abtrennen wird die Äthylacetatlösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und 30 ml des Konzentrates werden mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(tert.But-oxycarbonyl)amino-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (2,50 g) erhalten.
IR(KBr): cm-' 3400-3250,1790,1733 NMR(de-DMSO): 8 l,12(3H,t,J=7Hz,-CH2CH3), l,42(9H,s,C(CH3)3),3,62(2H,broad,2-CH2), 4,03(2H,q,J=7Hz,CH2CH3), 5,05(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,18(2H,ABq,J = 13Hz,3 CH2), 5,48(1 H,q,J=5 & 8Hz,7-H), 7,57-8,1 l(4H,m,arom-H)
2. 7ß-(tert.Butoxycarbonyl)amino-3-[2-(N-carboäthoxy-sulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (2,2 g) wird in einer eisgekühlten Lösung von Trifluoressig-säure (20 ml) gelöst und die Mischung 20 min. gerührt. Hierauf wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und ein viskoser Rückstand wird erhalten. Dieser Rückstand wird durch Zugabe von 50 ml Äther in den festen Zustand übergeführt. Der Feststoff wird zerrieben, abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,55 g) erhalten.
IR(KBr):cm-' 3230, 1771, 1730 NMR(d6-DMSO): 81,1 l(3H,t,J=7Hz,-CH2CH3), 3,66(2H,broad,2-CH2), 4,00(2H,q,J=7Hz,-CH2CH3), 4,94(2H,ABq,J=14Hz,3-CH2), 5,02( 1 H,d, J=5Hz,6-H), 5,26( 1 H,d,J=5Hz,7-H), 7,55-8,13(4H,m,arom-H)
Beispiel 22
In Wasser (2 ml) mit einem Gehalt von 5-Mercapto-l H-1,2,3-triazol-Natriumsalz (120 mg) und Natriumhydroxid (40 mg) wird unter Eiskühlung 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäth-oxycarbamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (450 mg) gelöst und das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und gerührt,
dann wird eine weitere Stunde bei 60°C gerührt. Diese Lösung wird mit 5 ml Methanol versetzt und das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert des gekühlten Gemisches wird mit verdünnter Salzsäure unter Rühren auf 3,9 eingestellt, das entstandene Gemisch wird eine weitere Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Der Niederschlag
627 756
wird abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und dann über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-( 1 H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (193 mg) erhalten.
IR(KBr): cm-' 1800,1525
Beispiel 23
Während eine Lösung von Diketen (0,10 ml) in Dichlormethan (1 ml) bei -50 bis -40°C gerührt wird, wird eine Lösung von 1,0 M Brom in Dichlormethan (1,40 ml) innerhalb von 5 min. zugetropft und 20 min. gerührt. Gesondert wird 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (475 mg) in Dichlormethan (3 ml) suspendiert und auf -40°C gekühlt, hierauf folgt die Zugabe von Triäthylamin (0,42 ml) in Dichlormethan (3 ml). Diese Lösung wird dem oben angeführten Reaktionsgemisch bei -40 bis -30°C zugegeben. Nach 10 min. Rühren wird das Gemisch weiter 30 min. bei Eiskühlung gerührt. Dann wird das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird unter heftigem Rühren mit 5 ml 10%iger Phosphorsäure, 10 ml Wasser, 2 ml Tetrahydro-furan und 10 ml Äthylacetat versetzt. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und 20 ml Äther werden zugegeben. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(4-Brom-3-oxobutylamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfa-moyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (0,5 g) erhalten.
NMR(de-DMSO): 8 l,l(3H,t,-CH2CH3), 3,63(4H,broad,-CH2CO,2-CH2), 4,02(2H,q,-CH2CH3), 4,39(2H,s,BrCH2-), 5,05(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,17(2H,ABq,J=^13Hz,3-CH2), 5,70
(lH,dd,J=5&8Hz,7-H),7,6-8,l(4H,m,
9,06( 1 H,d, J=8Hz,-CONH-) S°2"
Beispiel 24
7ß-(Thienylacetamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäureätherat (619 mg), Natriumazid (100 mg) und Natriumbicarbonat (84 mg) werden in 10 ml Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,4 gelöst und das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 60°C gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther zerrieben. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(Thienyl-acetamido)-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): cm-' 2110
Beispiel 25
7ß-Phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure-Triäthylaminsalz (450 mg) wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst und dann mit N-Carboäthoxy-4-nitrophthal-imid (330 mg) und Triäthylamin (0,14 ml) versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) versetzt. Nach dem Abtrennen wird die wässerige Schicht mit Äthylacetat gewaschen, durch Ansäuern auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Hierauf wird die Äthylacetatschicht getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfil11
s
10
15
20
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35
40
45
50
ss
60
65
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triert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Phenylacetamido-3-[2-(N-Äthoxycarbamoyl)-4-(oder 5)-nitrobenzoyloxy]-methyl-
3-cephem-4-carbonsäure (420 mg) erhalten.
IR(KBr):cnr' 1776, 1735
NMR(de-DMSO): 5 l,17(3H,t,CH2CH3),3,57(2H,s,-CH2CO-), 3,65(2H,broad,2-CH2), 4,06(2H,q,-CH2CH3), 5,01 & 5,35(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,13(lH,d,J=5Hz,6-H),
5,73(1 H,dd,J=5 & 8Hz,7-H),7,30(5H,s, ), 8,1-Ä-5/NO2
8,7(3H,m,—fj> ), 9,09(1 H,d,-CONH-)
Beispiel 26
In Acetonitril (10 ml) wird 7ß-(D-5-(p-Toluolsulfon-amido)-5-carboxyvaleramido|-3-hydroxymethyl-3-cephem-
4-carbonsäure-Ditriäthylaminsalz (729 mg) gelöst und dann mit Triäthylamin (202 mg), 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol (232 mg) und N-Carboäthoxyisatin (438 mg) versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang reagieren gelassen und nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das Lösungsmitel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser-Äthylacetat gelöst, auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und nach Zugabe von Wasser mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Dann wird die wässerige Lösung eingeengt und der Rückstand der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen. Dann wird mit einem Gemisch aus Wasser-Methanol eluiert, das Eluat gesammelt und eingeengt. Das Konzentrat wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingeengt.
Nach diesem Verfahren wird 7ß-{D-5-(p-Toluolsulfon-amido)-5-carboxy valeramido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): cm-' 3275,1780, 1727, 1635,1535 NMR(de-DMSO):8 l,45-l,78(4H,m), 2,0-2,3(2H,m), 2,41(3H,s-CH3), 3,71(2H,broad,2-CH2), 3,95(3H,s,-NCH3), 4,28(2H,broad), 5,06(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,62(lH,dd,
J=5,0 & 9,0Hz,7-H), 7,47(4H,m, ), 7,91(lH,d,
J=9,0Hz), 8,68(1 H,d,J=9,0Hz)
Beispiel 27
In einem Gemisch aus Wasser (50 ml) und Tetrahydro-furan (30 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaler-amido)-3-[2-(N-Carboäthoxycarbamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (7,23 g) zusammen mit 2-Carba-moylmethylthio-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol (2,28 g) und Natriumbicarbonat (2,20 ) gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 5,8 eingestellt und bei 60°C 1 Stunde lang umgesetzt. Nach Abkühlung wird die Lösung auf einen pH-Wert von 5,9 eingestellt, zweimal mit Äthylacetat gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Dann wird sie dreimal mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran (2:1) extrahiert und die organische Schicht wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Darauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt. Das entstandene Pulver wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carbamoylmethylthio-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (5,70 g) erhalten.
IR(KBr): cm-' 3430,3340,1776,1717,1680,1535 NMR(de-DMSO): 5 l,30-2,40(6H,m), 3,57(2H,br), 4,40(2H,s), 4,32(2H,ABq,J = 12Hz), 4,70(1 H,t,J=8Hz), 5,0(lH,d,J=5Hz), 5,55(1 H,dd,J=5 & 8Hz), 7,20(1 H,broad), 7,60(1 H,broad), 7,86(4H,s), 8,74(1 H,d,J=8Hz)
Beispiel 28
In Wasser (100 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-valeramido)-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (3,62 g) zusammen mit 2-(2-Hydroxyäthyithio)-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol (1,45 g) und Natriumbicarbonat (1,1g) gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und 50 min. bei 60°C umgesetzt. Die wässerige Lösung wird zweimal mit Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran (4:1) extrahiert. Darauf wird die organische Schicht mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy valeramido)-3-[2-(2-hydroxyäthylthio)-1,3,4-thia-diazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (3,15 g) erhalten.
IR(KBr): cm-' 3325, 1780,1715,1645, 1530 NMR(ds-DMSO): S l,30-2,40(6H,m), 3,20-3,80(6H,m), 4,27 (2H, ABq, J = 12Hz), 4,65(lH,t,J=9Hz),
4,96( 1 H,d, J=5Hz), 5,55(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7,87(4H,s), 8,70(1 H,d,J=8Hz)
Beispiel 29
7ß-(2-Thienylacetamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (619 mg) wird in Wasser (5 ml) zusammen mit Natriumbicarbonat (170 mg), Kaliumjodid (400 mg) und Pyridin (210 mg) gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und dann bei 60°C 1,5 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen. Dann wird zuerst mit Wasser und anschliessend mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, konzentriert und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren erhält man 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(pyridinio-methyl)-3-cephem-4-carboxylat (220 mg).
IR(KBr):cm-' 1763,1698,1617
NMR(D20): 5 3,17 & 3,67(2H,ABq,J= 17Hz,2-CH2),
3,38(2H,s,-CH2CO-), 5,19(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,41 &
5,67(2H,ABQ,J = 14Hz,3-CH2), 5,75(lH,d,J=5Hz,7-H), 7,01
&7,28
3H, Oo,s, 15&8,62&9,04(5H,Q))
Beispiel 30
7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (450 mg) wird in N,N-Dimethylformamid (5 ml) suspendiert und darauf mit O-Carboxymandelsäureanhydrid (267 g) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt und in ein Lösungsgemisch aus Wasser (20 ml) und Äthylacetat (20 ml) eingegossen. Nach dem Abtrennen wird die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und dann mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Schicht wird mittels Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 gereinigt. Die Hauptfraktion wird gesammelt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren erhält man 7ß-Mandelamido-3-[2-(N-
12
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
carboäthoxycarbamoyl)benzoylo- xy]methyl-3-cephem-4-carboxylat (180 mg).
IR(KBr): cm-1 1770,1505
NMR(de-DMSO): 5 l,17(3H,t,-CH2CH3), 3,47(2H,2-CH2), 4,08(2H,q,-CH2CH3), 4,9-5,4(4H,m), 5,59(lH,dd,7-H),7,2-8,0(9H,m)
Beispiel 31
7ß-Amino-3-[2-(N-Carboäthoxysulfamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (970 mg) wird in Dichlormethan (20 ml) suspendiert und dann unter Eiskühlung mit Triäthylamin (0,84 ml) und D(-)-a-Sulfophenylacetyl-chlorid (560 mg) versetzt. Das Gemisch wird 30 min. gerührt, mit Triäthylamin (0,2 ml) versetzt und weitere 30 min.
gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Äther (60 ml) zerrieben. Das so erhaltene Pulver wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Pulver wird in Wasser (8 ml) gelöst,
dann wird unter Eiskühlung der pH-Wert mit 1 N-Salzsäure auf 1,0 eingestellt und eine gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung (12 ml) wird zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird zerrieben, abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Pulver wird in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst und die unlöslichen Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird zu einem Brei eingeengt. Der Brei wird mit Äther (40 ml) zerrieben und der entstandene Niederschlag abfiltriert und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-a-Sulfophenylacet-amido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (822 mg) erhalten.
IR(KBr):cm-' 1780(sh), 1745, 1680 NMR(dô-DMSO): 8 1,1 l(3H,t,J=8Hz,-CH3), 3,60(2H, broad,2-CH2), 4,03(2H,q,J=8Hz,-CH2CH3), 5,07(lH,s,-CH-), 5,09
S03
( 1 H,d,J=4,5Hz,6-H), 5,18(2H, ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5,78(1 H,q,J=4,5 & 8Hz,7-H), 7,6-8,15(9H,m,arom-H)
Beispiel 32
In Aceton (1 ml) wird 7ß-(4-Brom-3-oxo-butylamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (319 mg) gelöst und dann unter Eiskühlung mit Wasser (1 ml) und Thioharnstoff (42 mg) versetzt. Dann werden Natriumbicarbonat (42 mg) und Wasser (1 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt und nach Ablauf dieses Zeitraumes mit Eis gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
NMR(dó-DMSO): 8 l,10(3H,t,CH2CH3), 3,38(2H,s,-CH2CONH), 3,58(2H,broad,2-CH2), 4,01(2H,q,CH2CH3), 5,07(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,17(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,70(1 H,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6,23(1 H,s,thiazolin-H)
Beispiel 33
In 50%igem, wässerigem Aceton (12 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboäthoxycar-bamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (723 mg) gelöst und dann mit Indol (0,35 g) und Natriumbicarbonat (0,17 g) versetzt. Das Gemisch wird bei 60°C
627756
1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlung wird der Grossteil des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann werden eine 5%ige, wässerige Phosphorsäurelösung (15 ml) und Äthylacetat (30 ml) zugegeben. Die Äthylacetatschicht wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert. Dieses Pulver wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natriumbicarbonat (0,17 g) gelöst. Die Lösung wird der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaler-amido)-3-(3-indolyl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz (0,24 g) erhalten.
IR(KBr): cm-11758,1702,1600 NMR(D20): 5 1,68 & 2,26(6H,-(CH2)3-), 2,45 & 2,82(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 3,61 &
3,86(2H,ABq,J= 15Hz,3-CH2),4,6-4,9(2H,-CH- & 6-H), 5,46( 1 H,d,J=5Hz,7-H),7,0-7,8
<™' °f * 00»- '
II
ö
Beispiel 34
In 50%igem, wässerigem Aceton (8 ml) wird 7ß-Thienyl-acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ätherat (619 mg) zusammen mit Acetylaceton (0,5 g) und Natriumbicarbonat (0,17 g) gelöst. Die Mischung wird bei 60°C eine Stunde lang gerührt. Nach Abkühlung wird der Grossteil des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat (20 ml) und verdünnter Phosphorsäure versetzt. Die Äthylacetatschicht wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wird der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Das Produkt wird in Wasser gelöst, mit verdünnter Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat (20 ml) extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und zerrieben. Das entstandene Pulver wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren erhält man7ß-Thienylacetamido-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cephem-4-carbonsäure.
IR(KBr):cm-' 1765,1718
NMR(d6-DMSO): 8 2,13 & 2,18(6H,s,(COCH3)2),
2,6-3,l(2H,m,3-CH2), 3,31 & 3,56(2H,ABq,2-CH2),
3,75(2H,s,-CH2CO-), 4,14(1 H,-CH-),
5,01(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,58(1 H,dd,
J=5 & 8Hz,7-H), 6,92 & 7,30(3H, ({fi ), 9,04(1 H,d, J=8Hz,-CONH-) S
Beispiel 35
1. Natrium 7ß-(tert.butoxycabonyl)amino-3-hydroxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat (1,60 g) wird in N,N-Dimeth-ylformamid (8 ml) gelöst und dann unter Rühren und Eiskühlung mit Triäthylamin (2 ml) und N-Carboäthoxyphthal-
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
627756 14
imid (1,65 g) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raum- mit verdünnter Phosphorsäure versetzt, um den pH-Wert auf temperatur wird die Lösung in Toluol (300 ml) gegossen und 4,0 einzustellen. Nach Abtrennung wird die Äthylacetat-
mit n-Hexan (200 ml) versetzt. Der entstandene Niederschlag Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium-
wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das so sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter erhaltene Pulver wird in Wasser (50 ml) unter Eiskühlung s Rühren mit Äther versetzt und die entstandenen unlöslichen gelöst und mit Äthylacetat (50 ml) versetzt. Darauf wird Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermin-
durch Zugabe von verdünnter Phosphorsäure der pH-Wert dertem Druck eingeengt und mit Tetrachlorkohlenstoff ver-
auf 4,0 eingestellt. Nach der Abtrennung wird die Äthylace- setzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und über tatschicht mit Wasser gewaschen und mit Wasser (10 ml) ver- Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird setzt. Dann wird der pH-Wert der Mischung durch Zugabe io 7ß-(tert.Butoxycabonyl)amino-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)ben-
von Natriumbicarbonat auf 6,8 eingestellt. zoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,21 g) erhalten.
Die wässerige Schicht wird mit Äthylacetat gewaschen und mit Äthylacetat (50 ml) versetzt. Das Gemisch wird bei einem IR(KBr): cnr11788,1715
pH-Wert von 4,0 ähnlich wie vorstehend beschrieben behan- NMR(dô-DMSO): ô 1,44(9H,s,-C(CH3)3), 2,42(3H,s,-CH3),
delt. is3,48(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),4,93(2H,ABq,J=I3Hz,3-
Nach der Abtrennung wird die Äthylacetatschicht mit CH2), 5,04(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,48(1 H,q,J=5 & 8Hz,7-H),
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat 7,40-7,93(8H,m,arom-H)
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter Rühren mit Äther (70 ml) versetzt und die entstandenen unlöslichen 2. 7ß-(tert.Butoxycarbonyl)amino-3-[2-(N-tosylcarba-
Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf 3 ml unter 20 moyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (631 mg)
vermindertem Druck eingeengt und mit Tetrachlorkohlen- wird unter Eiskühlung in Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst. Die
Stoff (50 ml) versetzt. Der entstandene Niederschlag wird Lösung wird 20 min. gerührt und bei vermindertem Druck abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und über eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther (20 ml) versetzt und
Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird der entstandene Feststoff zerrieben. Das so erhaltene Pulver
7ß-(tert.Butoxycarbonyl)-amino-3-[2-(N-carboäthoxycarba- 25 wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpent-
moyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,04 g) oxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-
erhalten. [2-(N-tosylcarbamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-car-
bonsäure (480 mg) erhalten.
IR(KBr): cnr11775,1716
NMR(ds-DMSO):5 l,18(3H,t,J=8Hz,-CH2CH3), 30 IR(KBr): cm-11782,1715,1680
l,44(9H,s,C(CH3)3), 3,61(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), NMR(D20 + NaHCOs): 5 2,54(3H,s,-CH3)s
4,07(2H,q,J=8Hz,-CH2CH3),5,08(lH,d,J=4,5,6-H), 3,81(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 4,56(2H,ABq,J=12Hz,3
5,10(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,44(1 H,q,J=4,5 & 8Hz,7-H), CH2), 4,86(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,16(lH,d,J=5Hz,7-H), 7,41-
7,30-7,96(4H,m,arom-H) 8,02(8H,m,arom-H)
35
2. 7ß-(tert.Butoxycarbonyl)amino-3-[2-(N-carboäthoxy- Beispiel37
carbamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure 7ß-Amino-3-[2-(N-caboäthoxysulfamoyl)benzoyl-
(275 mg) wird in Trifluoressigsäure (2 ml) unter Eiskühlung oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (457 mg) wird in einer gelöst und das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt. Die Lösung aus Dichlormethan (5 ml) und N,N-Dimethylform-
Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit 20 ml Äther 40 amid ( 1,0 ml) suspendiert, diesem Gemisch wird innerhalb versetzt. Der entstandene Niederschlag wird zerrieben, abfil- von 20 min. eine Lösung von (1 H-Tetrazol-1 -yl)acetyl-
triert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid chlorid (161 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben, dann getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-[2-(N- wird 2 Stunden lang gerührt. Darauf wird das Lösungsmittel carboäthoxycarbamoyl)benzoy!oxy]methyI-3-cephem-4-car- unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene bonsäure (195 mg) erhalten. Das NMR-Spektrum ergibt eine 45 viskose Rückstand wird mit Äthylacetat (50 ml) und Wasser gute Übereinstimmung diess Produktes mit dem nach Bei- (20 ml) versetzt und gerührt. Nach Abtrennung wird die spiel 20 erhaltenen. Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Dem auf 5 ml ein-
Beispiel 36 geengten Konzentrat wird Chloroform (50 ml) zugegeben
1. In N,N-Dimethylformamid (8 ml) wird Natrium 50 und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird
7ß-(tert.Butoxycarbonyl)amino-3-hydroxymethyl-3-cephem- auf 5 ml eingeengt und mit Äther (50 ml) versetzt. Der ent-
4-carboxylat ( 1,60 g) gelöst und dann unter Eiskühlung mit standene Niederschlag wird abfiltriert und über Phosphor-
Triäthylamin (3 ml) und N-Tosylphthalimid (1,80 g) versetzt. pentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(lH-
Das Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt und dann in 300 ml Tetrazoll-yl)acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysuIfamoyl)ben-
Toluol gegossen. Darauf wird n-Hexan (200 ml) zugegeben 55 zoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (216 mg) erhalten, und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Pulver wird in IR(KBr): cm-11782,1745
Wasser (50 ml) gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf NMR(dß-DMSO): 8 l,13(3H,t,J=7Hz,-CH2CH3),
einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und mit einer gesättigten, 3,70(2H,broad,2-CH2), 4,05(2H,q,J=7Hz,-CH2CH3),
wässerigen Natriumchloridlösung (50 ml) versetzt. Der ent- 60 5,15(lH,d,J=4,5Hz,6-H), 5,22(2H,ABq,J= 13,5Hz,3-CH2),
standene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewa- 5,40(2H,s,-N-CH2), 5,78(lH,q,J=4,5 & 8Hz, 7-H),7,64-
schen. Der so entstandene Kuchen wird einer Lösung von 8,14(4H,m,arom-H), 9,35(1 H,s,tetrazole-H),
Äthylacetat (30 ml) und Wasser (10 ml) zugegeben. Nach 9,49( 1 H,d,J=8Hz,7-CONH-)
Abtrennung wird die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und mit Wasser (10 ml) versetzt. Darauf wird der 65 Beispiel 38
pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6,8 eingestellt. Nach In Wasser (5 ml) werden 7ß-(2-Imino-4-thiazoIin-4-yl)acet-
Abtrennung wird die wässerige Schicht mit Äthylacetat gewa- amido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-
schen und mit Äthylacetat (20 ml) versetzt. Das Gemisch wird cephem-4-carbonsäure (313 mg), 5-Mercapto-l-[2-(N,N-
15
627 756
dimethylamino)äthyl]-l H-tetrazol (113 mg) und Natrumbi-carbonat (42 mg) gelöst und die entstandene Lösung wird 60 min. auf 55°C erhitzt. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird auf 5,8 eingestellt und mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Die am gewünschten Produkt reichen Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acet-amido-3-( 1 -[2-(N,N-dimethylamino)äthyl]-1 H-tetrazol-5-yl|thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
lR(KBr):cm-» 1765
NMR(D20): 5 3,06(6H,s,-N(CH3)2), 3,5-4,8(10H,m), 5,12(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,65(lH,d,J=5Hz,7-H), 6,62( 1 H,s,thiazolin-H)
Beispiel 39
7ß-(D-a-Sulfophenylacetamido)-3-[2-(N-carboäthoxysul-famoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (341 mg) wird in Wasser (0,3 ml) durch Zugabe von Natriumbicarbonat (84 mg) gelöst und dann mit Isonicotinsäureamid (90 mg) und KSCN (1,2 g) versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 60°C erhitzt und dann der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die am gewünschten Produkt reichen Fraktionen werden vereinigt, lyophilisiert und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-a-Sulfo-phenylacetamido)-3-(4-carbamoylpyridinio)methyl-3-
cephem-4-carboxylat-Natriumsalz erhalten.
IR(KBr): cm-' 1765, 1692,1645,1615,1029 NMR(D20): ô 2,99 &3,56(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 5,40 & s 5,51(2H,3-CH2), 5,13(1 H,d,J=4.8,6-H), 5,73(lH,d,J=4,8
Hz,7-H), 5,10(lH,s, /~^-CH ), 7,40(5H,m), 8,31 & 9,07(4H) W
10
SOaNa
Beispiel 40
In 3 ml einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert ls von6,4werden5-Mercapto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol (79 mg), Natriumbicarbonat (92 mg) und 7ß-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy] methyl-3-cephem-4-carbonsäure (298 mg) gelöst, die entstandene Lösung wird 1 Stunde lang auf 60°C erhitzt. Dann wird 20 die Mischung eingeengt, der Rückstand der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren wird Natrium 7ß-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido-3-(2-methyl-25 1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten. Das NMR-Spektrum zeigt gute Übereinstimmung mit dem ursprünglich hergestellten Produkt.
B
Claims (8)
- 627 756PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel:r1nh(I)ch2ocox-nhz cooh r3nh(II)ch oh 2cooh worin R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, oder deren Salze mit einer Verbindung der Formel:-C^Onz(IV)p-tert.-Butylbenzoyl, p-tert.-Butylbenzolsulfonyl, Phenyl-acetyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl, Acetyl, Valeryl, Capryl, n-Decanoyl, Acry-loyl, Pivaloyl, Camphersulfonyl, Methansulfonyl, Chlor-s acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Isobornyl-oxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl oder 2-Methoxycarbonyl-l-methylvinyl.io 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der mit X bezeichnete zweiwertige Rest worin R1 eine Acylgruppe bedeutet, X ein zweiwertiger Rest ist, der aus einer Kohlenstoffkette mit 2 oder 3 C-Atomen und einer endständigen Carbonyl- oder Sulfonylgruppe besteht, wobei der zweiwertige Rest gegebenenfalls an der Kohlenstoffkette substituiert ist, wobei der Substituent einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl-oder Arylrest bedeutet und dass, wenn 2 oder mehr dieser Substituenten vorliegen, diese mit der Kohlenstoffkette eine cyclische Struktur bilden, und Z einen niederen Alkoxycar-bonyl-, einen Acyl-, einen Dialkylphosphono- oder einen Dialkylphosphinorest bedeutet, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:15oder c0-worin X und Z die angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z einen niederen Alkylcarbamoyl- oder Arylsulfonylrest bedeutet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der mit X bezeichnete Rest einen entsprechenden 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bedeutet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 20 dass man 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carbo-äthoxycarbamoyl)-benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbon-säure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine der in Anspruch 4 aufgezählten Gruppen geschützt ist, 7ß-(a-Sul-fophenylacetamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-ben-2s zoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(4-Bromo-3-oxobutylamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyl-oxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7ß-(5-Amino-30 5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine der in Anspruch 4 aufgezählten Gruppen geschützt ist, 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)-benzoyloxy]-35 methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine der in Anspruch 4 aufgezählten Gruppen geschützt ist, oder 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaler-amido)-3-[(2-äthoxycarbonylamino)-phenylglyoxyloyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe 40 gegebenenfalls durch eine der in Anspruch 4 aufgezählten Gruppen geschützt ist, herstellt.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:45 rxnh(iii)50cooh-n-bildet und gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Acylgruppe der Formel:chco-bedeutet, worin R4 Acetyl, Halogenacetyl, Phenyl, p-Hydro-xyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazolin-4-yl, 2-Oxo-4-thia-zolin-4-yl, Tetrazolyl, Phenoxy oder 3-Amino-3-carboxy-propyl ist, R5 Wasserstoff, Sulfo, Amino oder Hydroxy bedeutet, wobei die Aminogruppe in R4 geschützt ist durch Phthaloyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl,worin R1 eine Acylgruppe und R2 eine durch einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest substituierte Mercaptogruppe bedeuten, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, 55 dass eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel I nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellt wird und diese Verbindung oder deren Salz mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol umgesetzt wird.60 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:r1nh--r65n chJR(iii')coo'627756worin R1 eine Acylgruppe und R2' einen Pyridiniorest, der gegebenenfalls durch Methyl, Carboxyl, Carbamoyl, Carba-zoyl, Bromo, Sulfo, Hydroxymethyl oder Formyl substituiert ist, oder Chinolinio- oder Isochinoliniorest bedeuten oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbin- 5 dung der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel I nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellt wird und diese Verbindung oder deren Salz mit Pyridin, dem entsprechenden Pyridinderivat, Chinolin oder Isochinolin umgesetzt wird. 10
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:ch2ocox-nhz cooh ocox-nhz (i' )cooh152025worin X und Z die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel I nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellt wird und diese Verbindung oder eines ihrer Salze einer Deacylierungsreaktion unterworfen wird. m
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)-ben-zoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Amino-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)-benzoyl- 35 oxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder 7ß-Amino-3-[(2-äthoxycarbonylamino)-phenylglyoxyloyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.40
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