CH627756A5 - Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds - Google Patents
Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CH627756A5 CH627756A5 CH570576A CH570576A CH627756A5 CH 627756 A5 CH627756 A5 CH 627756A5 CH 570576 A CH570576 A CH 570576A CH 570576 A CH570576 A CH 570576A CH 627756 A5 CH627756 A5 CH 627756A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- methyl
- cephem
- carboxylic acid
- amino
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 67
- -1 heterocyclic thiol Chemical class 0.000 claims abstract description 183
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 26
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 28
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- QOEKNIMYWGWETQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 QOEKNIMYWGWETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XUOVUJLDTKFSEW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O XUOVUJLDTKFSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWCFYHBHOFBVIV-UHFFFAOYSA-N Deacetylcephalosporin C Natural products S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C21 XWCFYHBHOFBVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- XWCFYHBHOFBVIV-JWKOBGCHSA-N deacetylcephalosporin C Chemical compound S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@H]21 XWCFYHBHOFBVIV-JWKOBGCHSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- FGYKFRAJEMTRRR-CZUORRHYSA-N (6r,7r)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 FGYKFRAJEMTRRR-CZUORRHYSA-N 0.000 description 2
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical class N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- BFYXWTAVOALTPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dioxoindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(=O)C(=O)C2=C1 BFYXWTAVOALTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HACODILRQLESNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C(=O)CCC1=O HACODILRQLESNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- DPFWDTPLVNXXST-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2,3-dioxoindole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)NC)C(=O)C(=O)C2=C1 DPFWDTPLVNXXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIZISWUDMFXAHO-FOUAAFFMSA-N (6r)-4-amino-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(CO)C(N)S[C@@H]2CC(=O)N21 JIZISWUDMFXAHO-FOUAAFFMSA-N 0.000 description 1
- MLOZJRLUNNFSGD-HZGVNTEJSA-N (6r,7r)-7-azaniumyl-8-oxo-3-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)N)CC=1CSC=1C=NNN=1 MLOZJRLUNNFSGD-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVRXOULDGSWPPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazole-3-thione Chemical compound SC1=CC=NN1 FVRXOULDGSWPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHLBOBPOIZROJX-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC(=O)N1C(=O)CCC1=O RHLBOBPOIZROJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEAOCUACDMDFY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-pyridin-2-ylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC1=CC=CC=N1 ZXEAOCUACDMDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJNIYAGHTZTMD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioxo-n-phenylindole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OYJNIYAGHTZTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOLXDZIPDVQRT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroacetyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)CCl)C(=O)C2=C1 MHOLXDZIPDVQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKONPNAILGGMSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylidene-3h-1,3-thiazol-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(=S)N1 VKONPNAILGGMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZUHRFIYZNKODV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-sulfanylthiadiazol-5-yl)sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CSC=1SN=NC=1S GZUHRFIYZNKODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXSKCHHCQOWDH-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WGXSKCHHCQOWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKDLIDUDRIYFL-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(C(=O)C)C(=O)C2=C1 UXKDLIDUDRIYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INZUQGFQRYAKQQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetylisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)C)C(=O)C2=C1 INZUQGFQRYAKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMESWYTZUADOFK-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 RMESWYTZUADOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHAIPFBNQZTMY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound CC1=CSC(S)=N1 NLHAIPFBNQZTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMCLWCHLHBGNQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-methylsulfanyl-2h-triazole Chemical compound CSC=1NN=NC=1C OGMCLWCHLHBGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBFPVQRWVCURKC-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-3-N,4-N-dimethyl-2H-tetrazole-3,4-diamine Chemical compound CCSC1=NNN(NC)N1NC SBFPVQRWVCURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEGCDKFUHUOEAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridazine-6-thione Chemical compound CC1=CC=NN=C1S MEGCDKFUHUOEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIJUSBYCVOIKL-UHFFFAOYSA-N 5-methyloxadiazole-4-thiol Chemical compound CC=1ON=NC=1S XCIJUSBYCVOIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBXNFTFKKOSPLD-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound CSC1=NN=NN1 ZBXNFTFKKOSPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100460384 Arabidopsis thaliana NHX2 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URYAFVKLYSEINW-UHFFFAOYSA-N Chlorfenethol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 URYAFVKLYSEINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPGDEHBASRKTDG-UHFFFAOYSA-N N-acetylisatin Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)C)C(=O)C(=O)C2=C1 LPGDEHBASRKTDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOIMSVLEJPHZCY-UHFFFAOYSA-N NC(=O)NC=1SN=NC=1S Chemical compound NC(=O)NC=1SN=NC=1S UOIMSVLEJPHZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical class O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000933336 Ziziphus rignonii Species 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N delgocitinib Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)CC#N)[C@@]11CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- TXGQICNFVDYNJO-UHFFFAOYSA-N ethyl (1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl) carbonate Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(OC(=O)OCC)C(=O)C2=C1 TXGQICNFVDYNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUJJHSPYMWDZSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-nitro-1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 NUJJHSPYMWDZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNWUHOYOJRHTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-nitro-1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 DZNWUHOYOJRHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KRLWOFRQXDUIKD-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OC)C(=O)C2=C1 KRLWOFRQXDUIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFHXAINVKORNB-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-dioxoindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)C(=O)C(=O)C2=C1 SVFHXAINVKORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJOCLUMLTHBOPW-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C(=O)CCC1=O SJOCLUMLTHBOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QQBPIHBUCMDKFG-UHFFFAOYSA-N phenazopyridine hydrochloride Chemical group Cl.NC1=NC(N)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 QQBPIHBUCMDKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 KZVLNAGYSAKYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- UBZLUULXMJGRPG-HTMVYDOJSA-M sodium;(6r,7r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CO)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 UBZLUULXMJGRPG-HTMVYDOJSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer 3-Acyloxymethylcephem-Verbindungen der Formel: 45
1 »
r nh
50
55
worin R1' für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, und X und Z die im Patentanspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben.
Bisher waren Cephalosporinderivate mit einem 3-Hydro-xymethylrest nur durch enzymatische Abspaltung der 3-Ace- 60 tylgruppe aus den 3-Acetoxymethylcephalosporinen oder durch Abtrennung desselben aus dem bei der Cephalosporin-C-Fermentation anfallenden Nebenprodukt herstellbar. Seit kurzem ist es möglich, 7ß-(D-5-Amino-5-carboxyvaler-amido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure(Deacetyl-65 Cephalosporin C, DCPC) mit hohem Gehalt durch Fermentation herzustellen (US-PS 3 926 726, Nature New Biology, 246, 154 [1973]) und zusammen mit dem Cephalosporin C hat diese Substanz die Aufmerksamkeit als Ausgangsmaterial für Cephalosporinverbindungen, die möglicherweise eine höhere antibiotische Wirkung aufweisen, erweckt.
Bisher wurde jedoch angenommen, dass die Acylierung der 3-Hydroxymethylgruppe der 3-Hydroxymethylverbin-dung (Cephalosporadesinsäure) schwierig sei. So berichtet z.B. Heyningen (Van Heyningen: J. Med. Chem., 8,22 (1965), Advan. Drug. Res., 4,28 [1968]), dass die O-Acylierung der Cephalosporadesinsäure nur unter Verwendung eines grossen Überschusses an Aroylchlorid (Ausbeute 32-57%) möglich ist und dass bei Verwendung von Keten, aliphatischen Säurechloriden oder Essigsäureanhydrid weder die O-Acylierung durchgeführt noch eine Laktonisierung eingeleitet werden kann. Kukolja (J. Med. Chem., 13,1114 [1970]) berichtet über ein umständliches Verfahren zur Herstellung von O-Acyloxymethylcephalosporinen, welches in einer O-Acylierung einer 3-Hydroxymethyl-2-cephem-Verbindung besteht, die dann zur 3-cephem-Verbindung isomerisiert wird. In der US-PS 3 532 694 und der JA-Patentveröffentli-chung 33 080/1975 ist ein Verfahren geoffenbart, bei dem zur Verhinderung der Laktonisierungsreaktion die 4-Carboxyl-gruppe der Cephalosporadesinsäure zuerst z.B. durch Veresterung geschützt und dann die O-Acylierung durchgeführt wird. In der offengelegten japanischen Patentanmeldung 42 792/72 wird ein Verfahren beschrieben, bei dem die Cephalosporadesinsäure mit Azolid O-acyliert wird. Diese Verfahren sind jedoch industriell nicht verwertbar, da sie entweder geringe Ausbeuten erbringen und/oder umständliche und zeitraubende Arbeitsgänge und/oder kostspielige Chemikalien erfordern. So kann z.B. die Veresterung der Cephalosporadesinsäure nicht nach einem herkömmlichen Veresterungsverfahren durchgeführt werden, in welchem die Umgruppierung der Doppelbindung oder die Laktonisierung vorherrscht. Obgleich es möglich ist, bestimmte Gruppen wie z.B. Methyl, Äthyl, Diphenylmethyl oder Benzyl mittels Di-azoverbindungen wie z.B. Diazomethan, Diazoäthan, Diphe-nyldiazomethan, oder Phenyldiazomethan einzuführen, ist es nach der 3-Acylierung schwierig, die Verbindung zu ent-estern, ohne unerwünschte Nebenreaktionen wie z.B. die Spaltung des ß-Lactamringes oder eine Verlagerung der Doppelbindung zu verursachen.
Anderseits bewirkt die Substitution der 3-Acetoxymethyl-gruppe einer Cephalosporinverbindung mit einem nucleo-philen Reagens einen gleichzeitigen Abbau des Ausgangs-, Zwischen- und Endproduktes und eine Verlängerung der Reaktionsdauer, wodurch geringere Ausbeuten erzielt werden (A.B. Taylor, J. Chem. Soc., 7020 [1965]). Es wurde daher nach einem Derivat gesucht, das eine Gruppe aufweist, die leichter als die Acetoxygruppe zu substituieren ist.
Umfangreiche Arbeiten zur Lösung dieses Problems führten zu der Erkenntnis, dass die Verwendung der nachstehend angeführten Verbindungen der Formel (IV) als Acylie-rungsmittel die O-Acylierung der Cephalosporadesinsäure mit grosser Ausbeute ermöglicht und dass das so hergestellte, O-acylierte Cephalosporin sehr leicht mit einer nucleophilen Verbindung substituiert werden kann.
Die oben angeführten Verbindungen der Formel I' umfassen jene, die in 7-Stellung eine Aminogruppe aufweisen, und Verbindungen der Formel I:
RHih ch2ocox-nhz
(I)
cooh
627756
in welchen R1 Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 5-Amino-5-car-boxyvaleryl bedeutet, wobei die Amino- und/oder Carboxyl-gruppen der Verbindungen gegebenenfalls geschützt sind, oder Gruppen in den Stellungen 6 oder 7 von Penicillin- oder Cephalosporinderivaten. So kann z.B. die für R1 stehende Acylgruppe eine aliphatische Acylgruppe wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcar-bonyl, Cyclopentylacetyl, Cyclohexadienylacetyl, etc.; eine aromatische Acylgruppe wie z.B. Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, eine monosubstituierte aliphatische Acylgruppe wie 2-Thienylacetyl, Cyanoacetyl, Acetoacetyl, 4-Chlor-3-oxobutyryl, 4-Brom-3-oxobutyryl, Chloracetyl, Bromacetyl, 4-Methylthio-3-oxobutyryl, 4-Carbamoylmeth-ylthio-3-oxobutyryl, a-Phenoxypropionyl, a-Phenoxybu-tyryl, Tetrazolylthioacetyl, Tetrazolylacetyl, p-Nitrophenyl-acetyl, Trifluormethylthioacetyl, Trifluormethylsulfinyl-acetyl, Trifluormethylsulfonylacetyl, Cyanomethylthioacetyl, Thiadiazolylthioacetyl, p-Nitrophenylacetyl,(2-Pyridyloxy)-acetyl, (2-Oxo-4-thiazolin-4-yl)-acetyl,(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetyl, (2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl)acetyl, 4-Pyridyl-thioacetyl, (3-Sydnon)acetyl, 1-Pyrazolylacetyl, 2-Furyl-acetyl, (2-Oxo-3-methylpyridazinyl)-thioacetyl, (2-Amino-methylphenyl)acetyl, (2-Aminomethylcyclohexenyl)acetyl, etc., eine disubstituierte aliphatische Acylgruppe wie a-Car-boxyphenylacetyl, Mandelyl, a-Sulfophenylacetyl, a-Sulfo-(p-aminophenyl)acetyl, Phenylglycyl, (4-Hydroxy-phenyl)glycyl, (4-Methylthiophenyl)glycyl, (4-Methoxy-phenyl)glycyl, (4-Methansulfinylphenyl)glycyl, 3-Methan-sulfonamidophenyl)glycyl, 1-Cyclohexenylglycyl, Thienyl-glycyl, Furylglycyl, Cyclohexadienylglycyl, (3,4-Dihydroxy-phenyl)glycyl, usw.; 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolylcar-bonyl; 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylcarbonyl od.dgl. sein. Die oben angeführten Acylgruppen sind nur als Beispiele erwähnt, es können auch andere im erfindungsge-mässen Verfahren eingesetzt werden, vorzugsweise werden Acylgruppen der Formel (A)
K> E-
5^
chco-
(a)
Methylthiomethyl, Trityl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, Silylgruppen wie z.B. Trimethylsilyl, Dimethylsilyl u.dgl. genannt. Die Carboxylgruppen werden jedoch vorzugsweise in Form anorganischer oder organischer Salze mit Alkalimetallen wie s Lithium, Natrium, Kalium u.dgl. mit Erdalkalimetallen wie Calcium, Magnesium oder verschiedenen Aminen wie z.B. Dicyclohexylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Di-n-butyl-amin, Di-n-Propylamin u.dgl. eingesetzt.
Die Gruppe X steht für einen zweiwertigen Rest, der aus io einer Kohlenstoffkette mit 2 oder 3 C-Atomen und einer endständigen Carbonyl- oder Sulfonylgruppe besteht, und gewöhnlich einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit
IS
0 Z
i« »
-c-n-
bilden kann und der an einem Ende eine ungesättigte Bindung wie eine Doppelbindung oder Sauerstoff und/oder 20 Schwefel aufweist oder von diesen unterbrochen sein kann. Die Kohlenwasserstoffkette kann ausserdem geeignete Sub-stituenten aufweisen. Derartige Substituenten sind Alkyl-gruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl od.dgl., Aralkylgruppen, wie z.B. Benzyl, Phenäthyl, 2s u.dgl., und Arylgruppen, wie Phenyl, Tolyl, u.dgl. Wenn zwei oder mehr Substituenten vorliegen, bilden sie mit der Kohlenwasserstoffkette eine cyclische Struktur. Für Z sind niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Acylgruppen, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Ben-3» zoyl, Chloracetyl, andere organische Säurereste, wie z.B. Sul-fonylderivate, wie Phenylsulfonyl, Tosyl, Mesyl u.dgl., Car-bamoylgruppen, Dialkylphosphono-, Dialkylphospino-gruppen, wie z.B. Diäthylphosphono, Dimethylphosphono-, Diäthylphosphino-, Dimethylphosphinogruppen u.dgl. zu 35 nennen.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem eine Verbindung der Formel
40
Ah-
verwendet, in welcher R4 eine Gruppe wie z.B. Acetyl, Halo-genacetyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazolin-4-yl, 2-Oxo-4-thiazolin-4-yl, Tetrazolyl, Phenoxy, 45
3-Amino-3-carboxypropyl und R5 z.B. Wasserstoff, Sulfo, Amino oder Hydroxy bedeuten.
Die funktionelle Aminogruppe in R4 kann durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt sein. Geeignet dazu sind aromatische Acylgruppen wie z.B. Phthaloyl, Benzoyl, so p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, p-tert-Butylbenzoyl, p-tert-Butylbenzolsulfonyl, Phenylacetyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl u.dgl., aliphatische Acylgruppen wie z.B. Acetyl, Valeryl, Capryl, n-Deca-noyl, Acryloyl, Pivaloyl, Camphorsulfonyl, Methansulfonyl, ss Chloracetyl, veresterte Carboxylgruppen wie z.B. tert-But-oxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyl-oxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxy-carbonyl, ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl u.dgl., Carbamoylgruppen wie z.B. Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcar- 60 bamoyl u.dgl., die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen, 2-Methoxycarbonyl-l-methyIvinyl u.dgl. Als Schutzgruppen für die Carboxylgruppen der für R1 stehenden Acyle und der
4-Carboxylgruppe des Cephem-Ringes seien Methyl, Äthyl, tert-Butyl, tert-Amyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxy- 65 benzyl, Benzhydryl, 1-Indanyl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitro-phenyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Benzyloxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, ß-Methylsulfonyläthyl,
0
/
-N
Ò-
i-y^CE20E cooh
(ii)
worin R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Civj worin die Symbole die oben angeführte Bedeutung haben, umgesetzt wird.
Beispiele für Verbindungen der Formel IV sind: N-Carboäthoxyphthalimid, N-Carbomethoxyphthalimid, 4-Nitro-N-carboäthoxyphthalimid, 3-Nitro-N-carboäth-oxyphthalimid, N-Carboäthoxysuccinimid, N-Carbometh-oxysuccinimid, N-Tosylphthalimid, N-Methylsulfonyl-phthalimid, N-Benzolsulfonylphthalimid, N-Acetylphthalimid, N-Chloracetylphthalimid, N-Acetylsuccinimid, N-Carbo-äthoxysaccharin, N-Acetylsaccharin, N-Benzoylsaccharin, N-Carboäthoxymaleimid, N-Carboäthoxyglutarimid, N-Carboäthoxy-(p-chlorphenyl)succinimid, N-Carboäth-
627756
oxyisatin, N-Carbomethoxyisatin, N-Acetylisatin, N-(Methyl-carbamoyl)isatin, N-(Phenylcarbamoyl)isatin, N-(ß-Methyl-sulfonyläthoxycarbonyl)-isatin, N-(Diäthylphosphor)succin-imid, N-(Dimethylphosphor)succinimid, N-(Dimethylphos-phin)succinimid, N-(Diäthylphosphin)phthalimid u.dgl. s
Im allgemeinen wird die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung IV in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels vorgenommen. Als Beispiele für herkömmliche, erfindungsgemäss einzusetzende Lösungsmittel seien Dichlormethan, Chloroform, Dichlor- 10 äthan, Äthyl-acetat, Acetonitril, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Äther und Mischungen aus derartigen Lösungsmitteln genannt. Die erfindungsgemässe Umsetzung ist eine stöchiometrische Reaktion, d.h. dass die Verbindungen der Formel II bzw. IV is in äquimolaren Mengenverhältnissen umgesetzt werden können, obgleich ein Überschuss der Verbindung IV die Umsetzung beschleunigt, die Zersetzung an Verbindung IV ausgleicht oder sonst von Vorteil ist. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Kühlung vorge- 20 nommen, (z.B. auf-10 bis -40°C) vorzugsweise bei 0-30°C. Die Reaktion geht normalerweise innerhalb eines kurzen Zeitraumes vor sich, sie hängt jedoch etwas von der Temperatur ab, daher wird sie, um sie zu Ende zu führen,
gewöhnlich innerhalb eines Zeitraumes von 0,5 bis 15 25
Stunden vorgenommen. Nötigenfalls kann dem Reaktionssystem ein Amin wie z.B. Triäthylamin zugegeben werden.
Wenn die Ausgangsverbindung der Formel II ein Alkalimetallsalz ist, kann durch Zugabe eines Äquivalents Triäthyl-aminchlorid od.dgl. vor Durchführung der Reaktion ein 30 Salzaustausch vorgenommen werden.
Wenn die Ausgangsverbindung der Formel II eine freie, ungeschützte Aminogruppe enthält, wird diese Aminogruppe mit der gleichen Acylgruppe unter den gleichen Reaktionsbedingungen gleichzeitig mit der Acylierung der 3-Hydroxyl- 35 gruppe acyliert. Die Schutzgruppe für die Aminogruppe in der Acylgruppe umfasst also, ausser den oben angeführten Gruppen, die Acylgruppen, die bei der Umsetzung mit der Verbindung der Formel IV entstanden sind. In einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren wird die N-acylierte 40 Verbindung I, worin R1 eine Acylgruppe darstellt, durch Abspaltung der N-Acylgruppe gegebenenfalls, nach an sich bekannten Verfahren, in die entsprechende Aminoverbindung umgewandelt.
Die entstandenen Verbindungen der Formel I weisen 45 einerseits antibiotische Wirkung auf, andererseits werden diese Verbindungen in einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren mit einem heterocyclischen Thiol umgesetzt, so dass die Verbindung der Formel:
so
(iii)
55
COOH
erhalten wird, in welcher R2 eine durch einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest substituierte Mercaptogruppe bedeutet. Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren besteht darin, dass man Verbindungen der Formel I mit Pyridin, einem entsprechenden Pyridinderivat, Chinolin oder Iso-chinolin nach dem im Patentanspruch 8 beschriebenen Verfahren zu Verbindungen der Formel III' umsetzt, die in Patentanspruch 8 beschrieben sind.
Die Substitution der 3-Acetoxygruppen der Cephalospo-
60
65
rine geht viel rascher vor sich als die Umsetzung der 3-Acet-oxyverbindung, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass eine Substi-tuentengruppe, welche mit der 3-Acetoxy Verbindung, die weniger aktiv ist, umgesetzt werden kann, nur mit geringer Ausbeute eingeführt werden kann.
Als Beispiele für solche nucleophile Verbindungen sind stickstoffhaltige heterocyclische Thiole zu nennen, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten, das (die) gegebenenfalls in Form eines Oxids vorliegt (vorliegen) und/oder ausser dem Stickstoffatom noch Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und gegebenenfalls nuclear substituiert sind. Als Beispiele für stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppen einer derartigen Thiolverbindung sind Pyridyl, N-Oxidpyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, N-Oxidpyridazinyl, Pyrazolyl, Diazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl u.dgl. zu nennen. Als Substituenten für solche stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen sind einwertige Gruppen wie Hydroxy, Mercapto, Amino, Carboxyl, Carbamoyl, niederes Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Trifluormethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl), niedere Alkoxy-gruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy), Halogene (wie z.B. Chlor oder Brom) und verschiedene, durch niedere Alkylengruppen, -S-, -N- oder andere mehrwertige Gruppen gebundene Substituentengruppen zu nennen. Wenn derartige mehrwertige Gruppen niedere Alkylengruppen sind, können die Substituenten z.B. Hydroxy, Mercapto, Amino, Morpholino, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, niederes Alkylcarbamoyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Acyloxy, Morpholinocarbonyl u.dgl. sein. Wenn eine solche mehrwertige Gruppe -S- oder -N- bedeutet, können die Substituenten niedere Alkyle oder niedere Alkylengruppen, welche die vorstehend genannten Substituenten aufweisen, sein. Wenn die mehrwertige Gruppe -N- bedeutet, können Substituenten wie Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Acyl, Carbamoyl oder niederes Alkylcarbamoyl direkt gebunden sein. Insbesondere sind als Beispiele substituierte Alkylgruppen wie Carboxymethyl, Carbamoyl-methyl, N-niederes Alkylcarbamoylmethyl (z.B. N,N-Di-methylcarbamoylmethyl), Hydroxy-niederes-alkyl (z.B. Hydroxymethyl oder 2-Hydroxyäthyl), Acyloxy-niederes-alkyl (z.B. Acetoxymethyl oder 2-Acetoxyäthyl), Alkoxycar-bonylmethyl (z.B. Methoxycarbonylmethyl, Hexyloxycarbo-nylmethyl oder Octyloxycarbonylmethyl), Methylthio-methyl, Methylsulfonylmethyl, N-niederes-Alkylamino-nie-deres-alkyl (z.B. N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Dimethyl-aminoäthyl oder N,N,N-Trimethylammoniumäthyl), Mor-pholinomethyl, substituierte Aminogruppen wie z.B. niederes Alkylamino (z.B. Methylamino), Sulfo-niederes-alkylamino (z.B. 2-Sulfoäthylamino), Hydroxy-niederes-alkylamino (z.B. Hydroxyäthylamino), niederes Alkylamino-niederes-alkyl-amino (z.B. 2-Dimethylaminoäthylamino oder 2-Trimethyl-ammoniumäthylamino), Acylamino (z.B. Acetylamino), 2-Dimethylaminoacetylamino, 2-Trimethylammoniumacetyl-amino oder niederes Alkoxycarbonylamino (z.B. Methoxy-carbonylamino) u.dgl., substituierte Thio(Mercapto)-gruppen wie z.B. Methylthio, 2-Hydroxyäthylthio, 2-Acyl-oxyäthylthio (z.B. 2-Acetoxyäthylthio, 2-Phenylacetoxy-äthylthio oder 2-Caproyloxyäthylthio), Carboxymethylthio, Alkoxycarbonylmethylthio (z.B. Methoxycarbonylthio oder Hexyloxycarbonylmethylthio), Carbamoylmethylthio, N-niederes-Alkylcarbamoylmethylthio (z.B. N,N-Dimethyl-carbamoylmethylthio), Acetylmethylthio, N-niederes Alkyl-amino-niederes Alkylthio (z.B. 2-N,N-Dimethylaminoäthyl-thio oder2-N,N,N-Trimethylammoniumäthylthio), Mor-pholinocarbonylmethylthio, 2-Sulfoäthylthio u.dgl. zu
627756
nennen. Insbesondere seien verschiedene heterocyclische Thiole wie Tetrazolthiol, Methyltetrazolthiol, Phenyltetra-zolthiol, (2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-tetrazolthiol, Meth-ylthiadiazolthiol, Hydroxyäthylthiothiadiazolthiol, Meth-ylthiothiadiazolthiol, Thiadiazolthiol, Carbamoylamino-thiadiazolthiol, Carbamoylmethylthiothiadiazolthiol, Thia-zolthiol, Methylthiazolthiol, Carboxymethylthiazolthiol, Triazolthiol, Dimethyltriazolthiol, Pyrazolthiol, Äthoxycar-bonylmethyltriazolthiol, Imidazolthiol, Methyloxadiazol-thiol, Pyridinthiol, Pyrimidinthiol, Methylpyridazinthiol, Triazinthiol u.dgl. erwähnt. Ausserdem können stickstoffhaltige heterocyclische Verbindungen wie aliphatische oder aromatische Thiole, wie z.B. Methanthiol, Äthanthiol oder Thio-phenol, Thioharnstoff und seine Derivate wie z.B. N-Meth-ylthioharnstoff oder N-Methyl-N'-Pyridylthioharnstoff, Thioamidderivate wie Thiosemicarbazid, Thioacetamid oder Thiobenzamid, Natriumthiosulfat, Natriumsulfit, Kalium-thiocyanat oder Natriumazid, Pyridin und Pyridinderivate wie z.B. Picolin, Nikotinsäure, Nikotinsäureamid, Isoniko-tinsäureamid, Isonikotinsäurehydrazid, m-Brompyridin, Pyridinsulfonsäure, Pyridin-m-carbinol(3-Hydroxymethyl-pyridin), Pyridinaldehyd, Chinolin oder Isochinolin u.dgl. eingesetzt werden.
Die Substitutionsreaktion zwischen einer derartigen nucleophilen Verbindung und einer Verbindung der Formel I wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel vorgenommen. Am häufigsten wird zu diesem Zweck Wasser verwendet,
obgleich eine Mischung aus Wasser und einem inerten hydrophilen Lösungsmittel wie z.B. Aceton, Acetonitril, Tetrahy-drofuran, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimeth-ylsulfoxid od.dgl. ebenso eingesetzt werden kann. Die Reaktion kann auch in einem nichtwässerigen System durchgeführt werden. Obgleich die Verbindung der Formel I in freier Form vorliegen kann, ist es besser, sie in Form eines Alkali-metallsalzes wie z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes od.dgl. oder eines organischen Aminsalzes wie z.B. des Triäthyl-amin- oder Trimethylaminsalzes od.dgl. einzusetzen. Auch die nucleophile Verbindung wird in der Reaktion in freier Form oder in Form eines Alkalimetallsalzes oder organischen Aminsalzes eingesetzt. Bei der Umsetzung wird nicht weniger als ein Äquivalent der nucleophilen Verbindung, bezogen auf die Verbindung der Formel I, eingesetzt. Obgleich dies von der Art der nucleophilen Verbindung und der Verbindung der Formel I abhängt, wird die Reaktion im allgemeinen unter schwach sauren bis schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt, wenn ein wässeriges Lösungsmittel verwendet wird. Die Reaktionstemperatur hängt weitgehend von der Beschaffenheit der Verbindung der Formel I ab, und kann nicht allgemein festgelegt werden, sie liegt jedoch vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von 10-70°C. Die Verbindung der Formel III oder III' kann auch direkt hergestellt werden, wenn das nucleophile Reagens gleichzeitig im Reaktionssystem der Verbindungen der Formeln II und IV vorliegt. Auch die Reaktionsdauer kann nicht allgemein festgelegt werden und hängt von der Reaktionstemperatur, dem pH-Wert, der Art der nucleophilen Verbindung und anderen Faktoren ab. Ganz grob gesprochen geht sie jedoch bei einer Temperatur von 60°C innerhalb von 30 min bis 2 Stunden vor sich. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines anorganischen Salzes wie z.B. dem Chlorid, Bromid, Iodid, Thiocyanid oder Nitrat von Lithium, Natrium, Kalium, Ammonium usw., durchgeführt werden. Bei Durchführung der nucleophilen Substitutionsreaktion bei so niedrigen Temperaturen und in nichtwässeriger Phase wird jedenfalls die Zersetzung der Verbindung der Formel I vermieden und es kann eine Verbindung erhalten werden, deren Herstellung in wässeriger Phase nicht möglich ist. Wenn die Verbindung der Formel I so aktiv ist, dass sie bei Raumtemperatur leicht mit einem nucleophilen Reaktionspartner substituiert werden kann, braucht sie nicht isoliert zu werden und die Verbindung der Formel III oder III' kann direkt hergestellt werden, indem die Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung IV in Gegenwart einer nucleophilen Verbindung vorgenommen wird.
Die Verbindung der Formel I, in welcher R1 eine Acylgruppe bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung, worin R1 Wasserstoff bedeutet, durch Abspaltung der 7-Acyl-gruppe nach an sich bekannten Verfahren (wie sie z.B. in der japanischen Patentveröffentlichung 13 862/1966 und 40 899/ 1970, in der offengelegten japanischen Patentanmeldung 34387/1972,95 292/1975 und 96 591/1975, in der japanischen Patentveröffentlichung 35 079/1975 oder US-PS 3 632 578 beschrieben sind) übergeführt werden.
In diese Verbindung kann eine Verbindung eingebracht werden, wie sie vorstehend als Beispiel für R' als Substituent der 6 oder 7 Stellung von Penicillin- oder Cephalosporinver-bindungen erwähnt wurde, indem diese Verbindung vorher nach einem bekannten Verfahren aktiviert wird. So kann z.B. eine Verbindung, in welcher R14-Halogen-3-oxybutyryl bedeutet, hergestellt werden, indem man mit einem 4-Halogen-3-oxobutyrylhalogenid umsetzt, die dann ihrerseits mit Thioharnstoff zu 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acet-amido] umgesetzt wird. Obgleich dies in gewissem Ausmass vom Substituenten in der 3-Stellung abhängt, weisen diese Verbindungen durchwegs ausgezeichnete antibiotische Wirkung auf. So besitzt z.B. eine Verbindung mit 1-Methyl-tetrazol-5-ylthiomethyl in der 3-Stellung die fünffache Wirkung von Cefazolin.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die Beispiele sind keineswegs einschränkend, innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung und ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen sind Änderungen und Modifizierungen möglich. Die in der Beschreibung verwendeten Abkürzungen g, mg, ml, cm, Hz, DMSO, arom. und zers. bedeuten jeweils Gramm, Milligramm, Milliliter, Centimeter, Hertz, Dimethylsulfoxid, aromatisch und zersetzt. Die mit «Amberlite» bezeichneten Harze werden von Rohm & Haas in den USA vertrieben, «Celite» und «Sephadex» von der Johns-Manville Sales Corporation bzw. Pharmacia A.B. Alle Temperaturen sind unkorrigiert und die Prozent bedeuten Gewichtsprozent, wenn nicht anders angeführt. Die angeführten kernmagnetischen Resonanzspektren wurden unter Verwendung eines Varian-Modell HA 100 (100 MHz) bzw. T60 (60 MHz) Spektrometers mit Tetramethyl-silan als interner Referenz gemessen, alle 5 Werte sind in PpM angegeben. Die Symbole s, d, t, q, m und J bedeuten jeweils Singlett, Doublett, Triplett, Quartett, Multiplettund Kupplungskonstante.
Beispiel 1
In N,N-Dimethylformamid (80 ml) werden 20 g (Reinheit 90%) Deacetylcephalosporin C-Natriummonohydrat suspendiert, dann werden 8 ml konz. Salzsäure zugegeben und die Suspension wird 15 min. unter Eiskühlung gerührt. Diese Lösung wird mit 80 ml N,N-Dimethylformamid versetzt, dann werden 40 g N-Carboäthoxyphthalimid und 40 ml Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Während des Rührens unter Eiskühlung wird darauf das Reaktionsgemisch in 2,01 (0,42%) Salzsäure gegossen und dann mit 380 g Natriumchlorid versetzt. Nach 30 min. Rühren wird der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gespült und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Produkt wird in 1,21 Äthylacetat suspendiert und bei Raumtemperatur 30 min. gerührt. Dann wird die unlösliche Fraktion abfiltriert und
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
627756
unter Rühren werden vorsichtig 500 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck auf 500 ml eingeengt und der Niederschlag abfiltriert, mit Toluol gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboäthyoxycarbamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (31 g) erhalten.
IR(KBR): cm-' 1771,1715
NMR(d6-DMSO): ô l,17(3H,t,J=7Hz,OCH2CH3),
I,2-2,4(6H,m-(CH2)3-), 3,56(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2, 4,05(2H,q,J=7Hz, -OCH2CH3), 4,74(lH,t,J=7Hz, CO-CH-),
N
5,07(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,08(2H,ABq,J=13Hz, 3-CH2O-), 5,65(1 H,q,J=5 & 8Hz,7-H), 7,36-7.94(8H,m,arom-H), 8,80(lH,d,J=8Hz,7-CC)NH-),
II,08(1 H,-CONH-CO-)
Beispiel 2
In kaltem Wasser (100 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)-ben-zoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (16,5 g) suspendiert, dann wird 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol (4,2 g) zugegeben. Darauf werden unter Eiskühlung und Rühren
6.0 g Natriumbicarbonat in kleinen Mengen zugesetzt. Die entstandene klare Lösung wird mit einer weiteren kleinen Menge Natriumbicarbonat versetzt und nach Einstellen des pH-Wertes auf 5,0 werden 30 g Natriumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Dann wird es mit 100 ml Wasser versetzt und unter Rühren wird der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carb-oxyaleramido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (13,0 g) erhalten.
IR(KBr):cm-' 3325,1780,1730,1715, 1650,1545 NMR(d6-DMSO):Ô l,40-l,76(2H,m),2,0-2,4(4H,m), 3,64(2H,ABq,J=19Hz,2-CH2), 3,93(3H, s,-NCH3), 4,30(2H,ABq,J=15Hz,3-CH2), 4,73(lH,t,J=8Hz,-CH-),
N
5.01 ( 1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,62( 1 H,dd,J=5 & 9Hz,7-H), 7,85(4H,s,arom-H), 8,80( 1 H,d,J=9Hz,-CONH)
(17 g) und Wasser (0,121) zugegeben. Darauf wird der pH-Wert der Mischung mit einer kleinen Menge Natriumbicarbonat auf 4,7 eingestellt und es wird bei 60°C 1,5 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das Äthyl-5 acetat bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Nach Zugabe von 2,51 Wasser wird der pH-Wert des Gemisches mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt und der entstandene Rückstand wird abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewa-10 sehen und bei vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren erhält man 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy valeramido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (139 g). Die IR-und NMR-Spektren ergeben eine gute Übereinstimmung ls dieses Produktes mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen.
Beispiel 4
In N,N-dimethylformamid (40 ml) wird 7ß-(2-Thienylacet-amido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-20 salz (3,8 g) gelöst, dann wird nach Zugabe von N-Carboäth-oxysaccharin (4,0 g) und Triäthylamin (2 ml) die Lösung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Darauf wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 40 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit ver-25 dünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung extrahiert. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dann wird durch Zugabe von Äther (1 Mol) 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-[2-(N-carboäth-30 oxysuIfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure in kristalliner Form erhalten (Ausbeute 3,8 g).
IR(KBr): cm-' 1790, 1748,1698,1652 NMR(de-DMSO): 51,0-1,2(9H,m,-COOCH2CH3 & 35 (CH3CH2)20), 3,35(4H,q,(CH3CH2)20), 3,63(2H,broad, 2-CH2), 3,75(2H,s,-CH2CONH-), 4,01(2H,q,-COOCH2CH3), 5,07(lH,d,J=5Hz,6-H),5,13(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,70(1 H,dd,
40 J=5 & 8Hz,7-H), 6,89 & 7,28(3H, S i), 7,6-8,1
O'
(4H,m
), 9,07(1 H,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 3
In N,N-Dimethylformamid (0,41) wird Deacetylcephalo-sporin C-natriummonohydrat (Reinheit 90%, 100 g) suspendiert, dann werden 0,041 konz. Salzsäure zugegeben und die Suspension wird 30 min. lang gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wird nacheinander mit N,N-Dimethylformamid (0,31), N-Carboäthoxyphthalimid (200 g) und Triäthylamin (0,21) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wird es in eine eingekühlte Mischung von 1,51 Äthylacetat, 120 ml konz. Salzsäure und 2,0114%igem, wässerigem Natriumchlorid gegossen und 20 min. gerührt. Die Äthylacetatschicht wird entfernt und die wässerige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-extrakte werden zusammengegeben und mit 14%igem, wässerigem Natriumchlorid gewaschen. Diese Äthylacetatlösung wird vorsichtig mit einer 4,75%igen wässerigen Natriumbi-carbonatlösung (101) versetzt und 15 min. gerührt. Die wässe- 65 "n rige Schicht wird entnommen, dann wird unter Zugabe von 300 g Natriumchlorid und unter Rühren ein Gemisch aus 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol (32 g), Natriumbicarbonat
45 Beispiel 5
Die in Beispiel 4 beschriebene Umsetzung wird wiederholt, jedoch unter Verwendung von 7ß-Phenylacetamido-3-hydro-xymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (3,7 g) anstatt 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-hydroxymethyI-3-50 cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz. Man erhält 7ß-Phenyl-acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoy-loxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Äther(l Mol) in kristalliner Form. Ausbeute 4,0 g.
IR(KBr):cm-' 1794,1750,1701,1650 NMR(de-DMSO): 5 l,0-l,2(9H,m,-COOCH2CH3 & (CH3CH2)20),
60 3,i5(4H,q,(CH3CH2)20), 3,52(2H,-CH2CO-), 3,62(2H,broad, 2-CH2), 4,01(2H,q,-COOCH2CH3), 5,05(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,17(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,69(lH,dd,
J=5 & 8Hz,7-H), 7,22(5H,^y_), 7,6-8,l(4H,m,
C -^3 )» 9,05(1 H,d,J=8Hz,-CONH)
SO2-
627 756
Analyse: C30H35N3O11S2
berechnet (%): C, 53,17; H,5,21; N,6,20; S,9,46
gefunden (%): C, 53,20; H,5,34; N,6,23; S,9,65
Beispiel 6
In 50 ml Wasser wird 7ß-Phenylacetamido-3-[2-(N-carbo-äthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbon-säure (3,0 g) zusammen mit 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol (1,0 g) suspendiert. Der pH-Wert dieser Mischung wird mit Natriumbicarbonat auf 5,5 eingestellt und die entstandene Lösung wird 50 min. auf 60°C erhitzt. Dann wird ihr pH-Wert mit verdünnter Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt und die wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Darauf wird nach Zugabe von Äther der Niederschlag abfiltriert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Phenylacetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,8 g) erhalten.
IR(KBr):cm-i 3270,1785,1733,1662,1628,1542 NMR(ds-DMSO): S 3,55(2H,s, ^~^CH2-), 3,60(2H,broad,
2-CH2), 3,92(3H,s,-N-CH3), 4,26(2H,broad, 3-CH2-), 5,00( 1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,60( 1 H,q,J=5 & 8Hz,7-H),7,23(5H,s), 8,98( 1 H,d,J=8Hz,-CONH)
Beispiel 7
In N,N-Dimethylformamid (40 ml) wird 7ß-(2-Thienyl-acetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (3,8 g) gelöst und darauf werden N-Tosylphthal-imid (4,0 g) und Triäthylamin (2,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat gewaschen. Der pH-Wert der wässerigen Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt und die Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und darauf mit einer Lösung aus Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropylalkohol versetzt. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (4,0 g) erhalten.
IR(KBr):cm-' 1769,1695,1620
NMR(d6-DMSO): 5 2,27(3H, s, -CHs), 3,38(2H, broad,2-CH2), 3,74(2H,s,CH2CONH), 4,97(1 H,d,6-H), 5,00(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5,58(lH,q,J=5 & 8Hz,7-H), 6,8-7,9(1 lH,m), 9,02(lH,d,J=8Hz,7-CC)NH)
Beispiel 8
In N,N-Dimethylformamid (10 ml) wird 7ß-(D-5-Phthali-mido-5-carboxyvaleramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (1,3 g) gelöst und darauf mit N-Carboäthoxysaccharin (0,8 g) und Triäthylamin (0,4 ml) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, dann in 50 ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt und mit Äther versetzt. Nach diesem Verfahen wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carbo-äthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbon-säure (1,4 g) in Pulverform erhalten.
NMR(dfi-DMSO):8 l,10(3H,t,CH2CH3), 1,3-2,4(6H,m,(CH2)3-), 3,60(2H,broad,2-CH2),
4,01(2H,q,CH2CH3),4,73(lH,t,J=7Hz,-CH-), 5,03(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,15(2H,ABq,J=13Hz,
3-CH2), 5,65(lH,q,J=5 & 8Hz,7-H), 7,4-8, l(8H,m), s 8,75(lH,d,J=8Hz,-CONH-)
Beispiel 9
In Wasser (8 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaler-amido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-10 3-cephem-4-carbonsäure (0,8 g) eingebracht und dann durch Zugabe von Natriumbicarbonat gelöst. Dann wird 5-Mer-capto-1-methyl-lH-tetrazol (0,15 g) zugegeben und der pH-Wert durch Zugabe einer weiteren Menge Natriumbicarbonat auf 5,3 eingestellt. Das Gemisch wird auf einem Was-ls serbad 50 min. bei 60°C erhitzt, nach Ablauf dieses Zeitraumes wird der pH-Wert mit verdünnter Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt und es wird mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach diesem Verfahren erhält man 20 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (0,6 g). Das NMR-Spektrum ergibt eine gute Übereinstimmung dieses Produktes mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen.
25 Beispiel 10
In einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid (16 ml) und Wasser (4 ml) wird 7ß-(D-5-Benzamido-5-carboxyvaler-amido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatri-umsalz (2,6 g) gelöst und dann mit N-Tosylphthalimid (2,3 g) 30 und Triäthylamin (0,7 g) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, darauf in Wasser gegossen, mit Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird das 35 Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Waschen mit Äther in ein Pulver übergeführt. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Benzamido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-car-bonsäure (3,5 g) erhalten.
40
IR(KBr): cm-' 1780, 1725 NMR(de-DMSO): ô 1,5-2,5(6H,m,-(CH2)3-),
2,34(3H,s,-CH3), 3,48(2H, ABq, J =18 Hz,2-CH2), 4,36(1 H,broad, -CH-), 4,93(2H,ABq,J= 13Hz,3-CH2), 45 1
HN
5,01(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,64(lH,q,J=5 & 8Hz,7-H), 7,2-8,0(13H,m, arom-H), 8,51(lH,d,J=8Hz,-CONH-), 8,79( 1 H,d,J=8Hz,-CONH-)
so
Beispiel 11
Unter Zugabe von Natriumbicarbonat wird 7ß-(D-5-Benz-amido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)-ben-zoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,6 g) in Wasser 55 (20 ml) gelöst und darauf zuerst mit 5-Mercapto-1 -methyl-1 H-tetrazol (0,3 g), dann mit einer weiteren Menge Natriumbicarbonat versetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 5,2 einzustellen. Die Lösung wird darauf 50 min. auf 60°C erhitzt und nach Abkühlen wird die Mischung mit einer gesättigten, so wässerigen Natriumchloridlösung (40 ml) verdünnt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Der entstandene feste Niederschlag wird abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und in einem Gemisch aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran 65 (40 ml, 2:1) und Wasser (10 ml) gelöst. Nach Abtrennung wird die organische Schicht getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Waschen mit Äther in Pulverform übergeführt. Nach diesem Verfahren
wird 7ß-(D-5-Benzamido-5-carboxy valeramido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,1 g) erhalten.
IR(KBr):cm-' 3340,1783,1730,1645,1535 NMR(dô-DMSO):8 l,50-2,0(4H,m),2,05-2,45(2H,m), 3,70(2H,broad), 3,93(3H,s), 4,15-4,55(3H,m), 5,10(lH,d,J=5Hz), 5,66(lH,q,J=5 &9Hz), 7,32-7,97(5H,m), 8,43(1 H,d,J=8Hz), 8,73( 1 H,d,J=9Hz)
Beispiel 12
In N,N-Dimethylformamid (30 ml) wird 7ß-(2-thienyl-acetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natriumsalz (3,8 g) gelöst und darauf mit N-Carboäthoxy-succinimid (2,5 g) und Triäthylamin (1,5 ml) versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt, mit Äthylacetat extrahiert und getrocknet. Danach wird eine Lösung von Narium-2-äthylhexanoat in Isopropylalkohol zugegeben. Man erhält einen Niederschlag von 7ß-(2-Thienylacet-amido)-3-[3-(N-carboäthoxycarbamoyl)-propionyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Natrium-salz (32 g).
NMR(D20): 8 l,33(3H,t,CH3-), 2,80(4H,broad,-(CH2)2-), 3,44(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 3,81 (2H,s,-CH2CO-), 4,25(2H,q,-CH2-), 5,07(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,70(1 H,d,J=5Hz,7-H),
7,0-7,4(3H,rX)
S'
Beispiel 13
In Acetonitril (10 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carb-oxyvaIeramido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ditriäthylaminsalz (705 mg) gelöst und dann mit Triäthylamin (202 mg), 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol (232 mg) und N-Carboäthoxyisatin (438 mg) versetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden durchgeführt. Nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser-Äthylacetat gelöst, auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Wasser versetzt und mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Nach Abtrennung wird die wässerige Lösung konzentriert und der Rückstand der Säulenchromatographie an Amberlite X AD-2 unterworfen. Darauf wird mit einem Gemisch aus Wasser-Methanol eluiert und das Eluat gefriergetrocknet. Nach diesem Verfahren werden 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy valeramido)-3-( 1 -methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Mononatriumsalz (512 mg) erhalten.
IR(KBr):cm-' 1768,1710,1665,1610, 1535 NMR(D20): 8 l,30-2,60(6H,m), 3,34(2H,ABq,J=20Hz,2-CH2), 3,99(3H,s,N-CH3), 4,10(2H,ABq,J=14Hz,3-CHi), 4,50(1 H,broad), 4,97(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,53(1 H,d,J=5Hz,7-H), 7,86(4H,s,arom-H)
Beispiel 14
In DMF (10 ml) wird 7ß-Phenylacetamido-3-hydroxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triäthylaminsalz (900 mg) gelöst und dann mit Triäthylamin (0,4 ml) und N-Carboäth-oxyisatin (876 mg) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das DMF bei vermindertem Druck abdestilliert.
627756
Nach Zugaben von Wasser und Äthylacetat wird der Rückstand auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die wässerige Schicht wird entnommen, mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt und der Säulenchromatographie an Dowex 1 x2 (AcO~) unterworfen, die entstandene wässerige Lösung wird gefriergetrocknet. Nach diesem Verfahren wird N-(7ß-Phenylacet-amido-3-cephem-3-ylmethyl)triäthylammonium-4-carb-oxylat (620 mg) erhalten.
IR(KBr): cnr11775, 1665, 1615,1545, etc.
NMR(D20): 8 l,29(9H,t,J=6Hz), 2,65-4,25(12H,m), 4,55(1 H,broad), 5,08( 1 H,d, J=5Hz,6-H), 5,62(1 H,d,J=5Hz,7-H), 7,25(5H,s,arom-H)
Beispiel 15
In Dimethylformamid (4,0 ml) wird Deacetylcephalo-sporin C-Natriummonohydrat (Reinheit 90%, 826 mg) suspendiert und darauf unter Eiskühlung mit 0,33 ml konz. Salzsäure versetzt. Der entstandenen klaren Lösung wird DMF (8,0 ml) zusammen mit Triäthylamin (2,1 ml) und 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol (464 mg) zugegeben. Darauf wird bei Raumtemperatur allmählich N-Carboäth-oxyisatin (1,752 g) zugegeben, die Reaktion wird innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das DMF bei vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Wasser und Äthylacetat wird der Rückstand auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit Wasser verdünnt und mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Nach dem Abtrennen wird die wässerige Lösung konzentriert und der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen. Hierauf wird mit einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Methanol eluiert und das Eluat gefriergetrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-[D-5-(2-Äthoxycarbonylamino)-phenyl-glyoxamido-5-carboxy valeramido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz (1,051 g) erhalten.
IR(KBr): cm-1 1765,1745, 1665,1645,1607,1590, 1530 NMR(D20): 8 l,20(3H,t,J=8Hz), 1,40-2,15(4H,m), 2,20-2,60(2H,m), 3,43(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 3,88(3H,s,N-CHs), 3,75-4,50(5H,m), 5,04(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,56(1 H,d,J=5Hz,7-H), 7,05-8,05(4H,m,arom-H)
Beispiel 16
1. Ein Gemisch aus Dichlormethan (300 ml), Triäthylamin (27 ml) und Dimethylanilin (100 ml) wird vorher auf 10°C gekühlt und dann mit 7-[D-5-(Phthalimido-5-carboxyvaler-amido)-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (50 g) versetzt und gelöst. Nach Zugabe von 36 ml Dichlordimethylsilan steigt die Innentemperatur auf 27°C, das Gemisch wird bei dieser Temperatur 30 min.
gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes auf eine Innentemperatur von -35°C gekühlt. Dann werden 32,4 g Phos-phorpentachlorid zugegeben. Hierauf wird das Gemisch bei -25°C 40 min. gerührt und bei 35°C mit 20 g Thioacetamid versetzt. Das Gemisch wird dann bei -20 bis -25°C 40 Minuten lang gerührt, dann werden bei -30°C 200 ml Methanol vorsichtig zugetropft. Darauf wird bei der gleichen Temperatur Schwefelmonochlorid ( 17 ml) vorsichtig zugetropft. Das Gemisch wird anschliessend 20 min. gerührt und nach Ablauf dieses Zeitraumes mit 200 ml Wasser versetzt. Darauf wird es mit einer 40%igen, wässerigen Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 3,2 eingestellt und 60 min. gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
627756
10
und Aceton gewaschen. Die so erhaltenen Rohkristalle werden in 230 ml 10%iger Salzsäure suspendiert und bei 30°C 1 Stunde lang gerührt. Dann werden die unlöslichen Substanzen abfiltriert, nach Kühlung auf 5-10°C wird der pH-Wert des Filtrâtes mit Kaliumcarbonat auf 3,3 eingestellt und es wird 1 Stunde lang gerührt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (17,0 g) erhalten.
IR(KBr): 1795 cm-'
NMR (in D2O+ NaHCCb): Ô 3,61 & 3,98(ABq, J= 18Hz,2-CH2), 4,21(s,tetrazole -CHs), 5,21(d,J=4.5 Hz,6-H), 5,60(d, J=4.5Hz,7-H)
2. Chlorgas (2,8 g) wird 100 min. durch eine Lösung von Diketen (3,3 g) in Methylenchlorid (160 ml) unter Kühlung und Rühren geleitet, um die Innentemperatur auf -25 bis -35°C zu halten. Nach Ablauf dieses Zeitraumes wird die Mischung bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten lang gerührt. Gesondert werden 7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (10,0 g) und Dibu-tylamin (7,9 g) in Methylenchlorid (60 ml) gelöst und die Lösung wird auf -10°C gekühlt. Dieser Lösung wird das oben angeführte Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min. unter Kühlung und Rühren zugetropft, um die Temperatur der Lösung auf -10 bis -20°C zu halten. Darauf wird das Gemisch bei dieser Temperatur weitere 40 min. gerührt.
Durch Dünnschichtchromatographie des Reaktionsgemisches wird 7ß-(4-Chlor-3-oxobutyrylamido)-3-(l-methylte-trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure ermittelt. Im Reaktionsgemisch werden dann 4,64 g Thioharnstoff gelöst und die Innentemperatur wird allmählich auf 17-19°C ansteigen gelassen. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch gerührt und es setzen sich Kristalle ab. Diese werden abgesaugt, mit 30 ml Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl) acetamido-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten (Schmelzpunkt 176-180°C, Zers.)
IR(KBr): cm-11762,1662 NMR(de-DMSO): 8 3,39(s,CH2CO) 3,55 & 3,77(ABq,J=18Hz,2-CH2), 3,90(s,tetrazole I-CH3), 4,21 & 4,36(ABq,J=14Hz,)3-CH2),5,03(d,J=5Hz,6-H),
5,66(dd,J=9 & 5Hz,7-H), 6,23(s,thiazoline 5-H), 6,2-7,1 (m,NHX2), 8,85(d,J =9Hz,CONH)
Beispiel 17
In Acetonitril (14 ml) wird 7ß-Phenylacetamido-3-hydro-xymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-Triäthylaminsalz (900 mg) gelöst und dann mit Triäthylamin (200 mg) 5-Mer-capto-1-methyl-1 H-tetrazol (464 mg) und N-(Methylcarba-moyl)isatin (916 mg) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 30°C gerührt, dann wird das Lösungsmitel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Wasser und Äthylacetat gelöst. Nach dem Abtrennen wird die wässerige Schicht einmal mit Äthylacetat gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Dann wird das Gemisch nach Zugabe von Äthylacetat 30 min. gerührt. Nach dem Abtrennen wird die organische Schicht mit einer wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Anschliessend wird sie mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Schicht wird mittels Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 gereinigt. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden vereinigt, konzentriert, mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Extrakt konzentriert und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Phenyl-acetamido-3-(l -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten. Das NMR-Spektrum dieses Produktes ergibt eine gute Übereinstimmung mit der nach s Beispiel 5 hergestellten Verbindung.
Beispiel 18
In Dichlormethan (100 ml) wird Triäthylamin-7ß-phenyl-acetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxyiat (4,5 g) 10 gelöst und dann mit Triäthylamin (1,4 ml) und N-Carboäth-oxysaccharin (3,0 g) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Äthylacetat gerührt. Nach dem Abtrennen 15 wird die wässerige Schicht mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach diesem Verfahren werden 6,0 g Kristalle erhalten. Das IR-Spektrum dieses Produktes ergibt eine gute Überein-20 Stimmung mit dem nach Beispiel 4 hergestellten Produkt.
Beispiel 19
In N,N-Dimethylformamid (40 ml) wird Dinatrium-7ß-[D-5-(p-t-butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-hydroxy-25 methyl-3-cephem-4-carboxylat (5,2 g) gelöst, dann werden unter Eiskühlung N-Carboäthoxysaccharin (3,2 g) und Triäthylamin (1,6 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, dann in Eiswasser gegossen und zweimal mit Äthylacetat gewaschen. Die wässe-30 rige Schicht wird auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Zugabe von Äther wird die Lösung mit Eis gekühlt und der entstandene Niederschlag 35 abfiltriert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-[D-5-(p-tert. Butylbenzamido)-5-carboxyvaleramido]-3-[2-(N-carbo-äthoxysulfamoyI)benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbon-säure (5,3 g) erhalten.
40 NMR(de-DMSO): 8 l,09(3H,t,-CH2CH3), l,5-2,5(6H,m), 3,61(2H,broad,2-CH2),3,99(2H,q,-CH2CH3), 4,35(1 H,broad,-CH-), 4,99 & 5,32 (2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,05(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,66(lH,dd,J=5 & 8,7-H), 7,3-8, l(8H,m), 8,42(1 H,d,-CONH-), 8,78(lH,d,-CONH-)
45
Beispiel 20
In Dichlormethan (120 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)-ben-zoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (14,5 g) suspenso diert, dann wird die Suspension bei einer Temperatur von nicht mehr als 10°C durch Zugabe von Triäthylamin (12 ml) gelöst. Nach Versetzen mit N,N-Dimethylanilin (20 ml) und Dimethyldichlorsilan (8,9 ml) wird die Mischung bei 20-25°C 30 min. gerührt, auf -30°C gekühlt und mit Phos-55 phorpentachlorid (9,85 g) versetzt. Die Reaktion wird bei -25°C 30 min. lang fortgesetzt, dann werden bei einer Temperatur von nicht mehr als -20°C 50 ml Methanol zugetropft. Die Reaktion wird dann bei einer Temperatur von -15 bis -10°C weitere 20 min. fortgesetzt. Nach Zugabe von 100 ml 60 Eiswasser wird die Mischung 5 min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgetrennt und die wässerige Schicht entnommen, mit Dichlormethan gewaschen und mit einer 40%igen, wässerigen Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abfil-65 triert, dann mit Wasser, 50%igem Wasser-Methanol und Aceton gewaschen. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr):cm-' 1780, 1723 NMR(DzO + NaOD):ô 1,30(3 H,t,CH2CH3), 3,54(2H,ABq,J= 18Hz,2-CH2), 4,25(2H,q,-CH2CH3), 7,4-8,2(4H,m, arom-H)
Beispiel 21
1. In Dimethylformamid (20 ml) wird Natrium 7ß-(tert.butoxycarbonyl)amino-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylat (3,20 g) gelöst und dann mit N-Carboäthoxy-saccharin (3,20 g) und Triäthylamin (2,0 ml) versetzt. Die Lösung wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und nach Zugabe von Triäthylamin (2,0 ml) eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wird die Lösung in 11 Toluol gegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Pulver wird in 30 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von Äthylacetat (200 ml) wird die Lösung mit verdünnter Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt. Nach dem Abtrennen wird die Äthylacetatlösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und 30 ml des Konzentrates werden mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(tert.But-oxycarbonyl)amino-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (2,50 g) erhalten.
IR(KBr): cm-' 3400-3250,1790,1733 NMR(de-DMSO): 8 l,12(3H,t,J=7Hz,-CH2CH3), l,42(9H,s,C(CH3)3),3,62(2H,broad,2-CH2), 4,03(2H,q,J=7Hz,CH2CH3), 5,05(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,18(2H,ABq,J = 13Hz,3 CH2), 5,48(1 H,q,J=5 & 8Hz,7-H), 7,57-8,1 l(4H,m,arom-H)
2. 7ß-(tert.Butoxycarbonyl)amino-3-[2-(N-carboäthoxy-sulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (2,2 g) wird in einer eisgekühlten Lösung von Trifluoressig-säure (20 ml) gelöst und die Mischung 20 min. gerührt. Hierauf wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und ein viskoser Rückstand wird erhalten. Dieser Rückstand wird durch Zugabe von 50 ml Äther in den festen Zustand übergeführt. Der Feststoff wird zerrieben, abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,55 g) erhalten.
IR(KBr):cm-' 3230, 1771, 1730 NMR(d6-DMSO): 81,1 l(3H,t,J=7Hz,-CH2CH3), 3,66(2H,broad,2-CH2), 4,00(2H,q,J=7Hz,-CH2CH3), 4,94(2H,ABq,J=14Hz,3-CH2), 5,02( 1 H,d, J=5Hz,6-H), 5,26( 1 H,d,J=5Hz,7-H), 7,55-8,13(4H,m,arom-H)
Beispiel 22
In Wasser (2 ml) mit einem Gehalt von 5-Mercapto-l H-1,2,3-triazol-Natriumsalz (120 mg) und Natriumhydroxid (40 mg) wird unter Eiskühlung 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäth-oxycarbamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (450 mg) gelöst und das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und gerührt,
dann wird eine weitere Stunde bei 60°C gerührt. Diese Lösung wird mit 5 ml Methanol versetzt und das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Der pH-Wert des gekühlten Gemisches wird mit verdünnter Salzsäure unter Rühren auf 3,9 eingestellt, das entstandene Gemisch wird eine weitere Stunde lang unter Eiskühlung gerührt. Der Niederschlag
627 756
wird abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und dann über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-( 1 H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (193 mg) erhalten.
IR(KBr): cm-' 1800,1525
Beispiel 23
Während eine Lösung von Diketen (0,10 ml) in Dichlormethan (1 ml) bei -50 bis -40°C gerührt wird, wird eine Lösung von 1,0 M Brom in Dichlormethan (1,40 ml) innerhalb von 5 min. zugetropft und 20 min. gerührt. Gesondert wird 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (475 mg) in Dichlormethan (3 ml) suspendiert und auf -40°C gekühlt, hierauf folgt die Zugabe von Triäthylamin (0,42 ml) in Dichlormethan (3 ml). Diese Lösung wird dem oben angeführten Reaktionsgemisch bei -40 bis -30°C zugegeben. Nach 10 min. Rühren wird das Gemisch weiter 30 min. bei Eiskühlung gerührt. Dann wird das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird unter heftigem Rühren mit 5 ml 10%iger Phosphorsäure, 10 ml Wasser, 2 ml Tetrahydro-furan und 10 ml Äthylacetat versetzt. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und 20 ml Äther werden zugegeben. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(4-Brom-3-oxobutylamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfa-moyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (0,5 g) erhalten.
NMR(de-DMSO): 8 l,l(3H,t,-CH2CH3), 3,63(4H,broad,-CH2CO,2-CH2), 4,02(2H,q,-CH2CH3), 4,39(2H,s,BrCH2-), 5,05(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,17(2H,ABq,J=^13Hz,3-CH2), 5,70
(lH,dd,J=5&8Hz,7-H),7,6-8,l(4H,m,
9,06( 1 H,d, J=8Hz,-CONH-) S°2"
Beispiel 24
7ß-(Thienylacetamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäureätherat (619 mg), Natriumazid (100 mg) und Natriumbicarbonat (84 mg) werden in 10 ml Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,4 gelöst und das Gemisch wird 1 Stunde lang bei 60°C gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther zerrieben. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(Thienyl-acetamido)-3-azidomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): cm-' 2110
Beispiel 25
7ß-Phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-car-bonsäure-Triäthylaminsalz (450 mg) wird in Dichlormethan (5 ml) gelöst und dann mit N-Carboäthoxy-4-nitrophthal-imid (330 mg) und Triäthylamin (0,14 ml) versetzt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) versetzt. Nach dem Abtrennen wird die wässerige Schicht mit Äthylacetat gewaschen, durch Ansäuern auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Hierauf wird die Äthylacetatschicht getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfil11
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ss
60
65
627756
triert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Phenylacetamido-3-[2-(N-Äthoxycarbamoyl)-4-(oder 5)-nitrobenzoyloxy]-methyl-
3-cephem-4-carbonsäure (420 mg) erhalten.
IR(KBr):cnr' 1776, 1735
NMR(de-DMSO): 5 l,17(3H,t,CH2CH3),3,57(2H,s,-CH2CO-), 3,65(2H,broad,2-CH2), 4,06(2H,q,-CH2CH3), 5,01 & 5,35(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,13(lH,d,J=5Hz,6-H),
5,73(1 H,dd,J=5 & 8Hz,7-H),7,30(5H,s, ), 8,1-Ä-5/NO2
8,7(3H,m,—fj> ), 9,09(1 H,d,-CONH-)
Beispiel 26
In Acetonitril (10 ml) wird 7ß-(D-5-(p-Toluolsulfon-amido)-5-carboxyvaleramido|-3-hydroxymethyl-3-cephem-
4-carbonsäure-Ditriäthylaminsalz (729 mg) gelöst und dann mit Triäthylamin (202 mg), 5-Mercapto-l-methyl-l H-tetrazol (232 mg) und N-Carboäthoxyisatin (438 mg) versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang reagieren gelassen und nach Ablauf dieses Zeitraumes wird das Lösungsmitel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser-Äthylacetat gelöst, auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und nach Zugabe von Wasser mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Dann wird die wässerige Lösung eingeengt und der Rückstand der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen. Dann wird mit einem Gemisch aus Wasser-Methanol eluiert, das Eluat gesammelt und eingeengt. Das Konzentrat wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingeengt.
Nach diesem Verfahren wird 7ß-{D-5-(p-Toluolsulfon-amido)-5-carboxy valeramido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
IR(KBr): cm-' 3275,1780, 1727, 1635,1535 NMR(de-DMSO):8 l,45-l,78(4H,m), 2,0-2,3(2H,m), 2,41(3H,s-CH3), 3,71(2H,broad,2-CH2), 3,95(3H,s,-NCH3), 4,28(2H,broad), 5,06(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,62(lH,dd,
J=5,0 & 9,0Hz,7-H), 7,47(4H,m, ), 7,91(lH,d,
J=9,0Hz), 8,68(1 H,d,J=9,0Hz)
Beispiel 27
In einem Gemisch aus Wasser (50 ml) und Tetrahydro-furan (30 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaler-amido)-3-[2-(N-Carboäthoxycarbamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (7,23 g) zusammen mit 2-Carba-moylmethylthio-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol (2,28 g) und Natriumbicarbonat (2,20 ) gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 5,8 eingestellt und bei 60°C 1 Stunde lang umgesetzt. Nach Abkühlung wird die Lösung auf einen pH-Wert von 5,9 eingestellt, zweimal mit Äthylacetat gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Dann wird sie dreimal mit einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran (2:1) extrahiert und die organische Schicht wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Darauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt. Das entstandene Pulver wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-(2-carbamoylmethylthio-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (5,70 g) erhalten.
IR(KBr): cm-' 3430,3340,1776,1717,1680,1535 NMR(de-DMSO): 5 l,30-2,40(6H,m), 3,57(2H,br), 4,40(2H,s), 4,32(2H,ABq,J = 12Hz), 4,70(1 H,t,J=8Hz), 5,0(lH,d,J=5Hz), 5,55(1 H,dd,J=5 & 8Hz), 7,20(1 H,broad), 7,60(1 H,broad), 7,86(4H,s), 8,74(1 H,d,J=8Hz)
Beispiel 28
In Wasser (100 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy-valeramido)-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (3,62 g) zusammen mit 2-(2-Hydroxyäthyithio)-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol (1,45 g) und Natriumbicarbonat (1,1g) gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und 50 min. bei 60°C umgesetzt. Die wässerige Lösung wird zweimal mit Äthylacetat gewaschen, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und dreimal mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran (4:1) extrahiert. Darauf wird die organische Schicht mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxy valeramido)-3-[2-(2-hydroxyäthylthio)-1,3,4-thia-diazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (3,15 g) erhalten.
IR(KBr): cm-' 3325, 1780,1715,1645, 1530 NMR(ds-DMSO): S l,30-2,40(6H,m), 3,20-3,80(6H,m), 4,27 (2H, ABq, J = 12Hz), 4,65(lH,t,J=9Hz),
4,96( 1 H,d, J=5Hz), 5,55(lH,dd,J=5 & 8Hz), 7,87(4H,s), 8,70(1 H,d,J=8Hz)
Beispiel 29
7ß-(2-Thienylacetamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (619 mg) wird in Wasser (5 ml) zusammen mit Natriumbicarbonat (170 mg), Kaliumjodid (400 mg) und Pyridin (210 mg) gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und dann bei 60°C 1,5 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen. Dann wird zuerst mit Wasser und anschliessend mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, konzentriert und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren erhält man 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(pyridinio-methyl)-3-cephem-4-carboxylat (220 mg).
IR(KBr):cm-' 1763,1698,1617
NMR(D20): 5 3,17 & 3,67(2H,ABq,J= 17Hz,2-CH2),
3,38(2H,s,-CH2CO-), 5,19(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,41 &
5,67(2H,ABQ,J = 14Hz,3-CH2), 5,75(lH,d,J=5Hz,7-H), 7,01
&7,28
3H, Oo,s, 15&8,62&9,04(5H,Q))
Beispiel 30
7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (450 mg) wird in N,N-Dimethylformamid (5 ml) suspendiert und darauf mit O-Carboxymandelsäureanhydrid (267 g) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt und in ein Lösungsgemisch aus Wasser (20 ml) und Äthylacetat (20 ml) eingegossen. Nach dem Abtrennen wird die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und dann mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Schicht wird mittels Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 gereinigt. Die Hauptfraktion wird gesammelt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren erhält man 7ß-Mandelamido-3-[2-(N-
12
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
carboäthoxycarbamoyl)benzoylo- xy]methyl-3-cephem-4-carboxylat (180 mg).
IR(KBr): cm-1 1770,1505
NMR(de-DMSO): 5 l,17(3H,t,-CH2CH3), 3,47(2H,2-CH2), 4,08(2H,q,-CH2CH3), 4,9-5,4(4H,m), 5,59(lH,dd,7-H),7,2-8,0(9H,m)
Beispiel 31
7ß-Amino-3-[2-(N-Carboäthoxysulfamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (970 mg) wird in Dichlormethan (20 ml) suspendiert und dann unter Eiskühlung mit Triäthylamin (0,84 ml) und D(-)-a-Sulfophenylacetyl-chlorid (560 mg) versetzt. Das Gemisch wird 30 min. gerührt, mit Triäthylamin (0,2 ml) versetzt und weitere 30 min.
gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Äther (60 ml) zerrieben. Das so erhaltene Pulver wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Pulver wird in Wasser (8 ml) gelöst,
dann wird unter Eiskühlung der pH-Wert mit 1 N-Salzsäure auf 1,0 eingestellt und eine gesättigte, wässerige Natriumchloridlösung (12 ml) wird zugegeben. Der entstandene Niederschlag wird zerrieben, abfiltriert, mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Pulver wird in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst und die unlöslichen Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird zu einem Brei eingeengt. Der Brei wird mit Äther (40 ml) zerrieben und der entstandene Niederschlag abfiltriert und über Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-a-Sulfophenylacet-amido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (822 mg) erhalten.
IR(KBr):cm-' 1780(sh), 1745, 1680 NMR(dô-DMSO): 8 1,1 l(3H,t,J=8Hz,-CH3), 3,60(2H, broad,2-CH2), 4,03(2H,q,J=8Hz,-CH2CH3), 5,07(lH,s,-CH-), 5,09
S03
( 1 H,d,J=4,5Hz,6-H), 5,18(2H, ABq,J= 13Hz,3-CH2), 5,78(1 H,q,J=4,5 & 8Hz,7-H), 7,6-8,15(9H,m,arom-H)
Beispiel 32
In Aceton (1 ml) wird 7ß-(4-Brom-3-oxo-butylamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (319 mg) gelöst und dann unter Eiskühlung mit Wasser (1 ml) und Thioharnstoff (42 mg) versetzt. Dann werden Natriumbicarbonat (42 mg) und Wasser (1 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt und nach Ablauf dieses Zeitraumes mit Eis gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
NMR(dó-DMSO): 8 l,10(3H,t,CH2CH3), 3,38(2H,s,-CH2CONH), 3,58(2H,broad,2-CH2), 4,01(2H,q,CH2CH3), 5,07(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,17(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,70(1 H,dd,J=5 & 8Hz,7-H), 6,23(1 H,s,thiazolin-H)
Beispiel 33
In 50%igem, wässerigem Aceton (12 ml) wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboäthoxycar-bamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (723 mg) gelöst und dann mit Indol (0,35 g) und Natriumbicarbonat (0,17 g) versetzt. Das Gemisch wird bei 60°C
627756
1 Stunde lang gerührt. Nach Abkühlung wird der Grossteil des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann werden eine 5%ige, wässerige Phosphorsäurelösung (15 ml) und Äthylacetat (30 ml) zugegeben. Die Äthylacetatschicht wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert. Dieses Pulver wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natriumbicarbonat (0,17 g) gelöst. Die Lösung wird der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-5-Phthalimido-5-carboxyvaler-amido)-3-(3-indolyl)methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Dinatriumsalz (0,24 g) erhalten.
IR(KBr): cm-11758,1702,1600 NMR(D20): 5 1,68 & 2,26(6H,-(CH2)3-), 2,45 & 2,82(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 3,61 &
3,86(2H,ABq,J= 15Hz,3-CH2),4,6-4,9(2H,-CH- & 6-H), 5,46( 1 H,d,J=5Hz,7-H),7,0-7,8
<™' °f * 00»- '
II
ö
Beispiel 34
In 50%igem, wässerigem Aceton (8 ml) wird 7ß-Thienyl-acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyl-oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure-Ätherat (619 mg) zusammen mit Acetylaceton (0,5 g) und Natriumbicarbonat (0,17 g) gelöst. Die Mischung wird bei 60°C eine Stunde lang gerührt. Nach Abkühlung wird der Grossteil des Acetons unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat (20 ml) und verdünnter Phosphorsäure versetzt. Die Äthylacetatschicht wird mit einer gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert, in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natriumbicarbonat gelöst. Die Lösung wird der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Das Produkt wird in Wasser gelöst, mit verdünnter Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat (20 ml) extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther versetzt und zerrieben. Das entstandene Pulver wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Nach diesem Verfahren erhält man7ß-Thienylacetamido-3-(2-acetyl-3-oxo)butyl-3-cephem-4-carbonsäure.
IR(KBr):cm-' 1765,1718
NMR(d6-DMSO): 8 2,13 & 2,18(6H,s,(COCH3)2),
2,6-3,l(2H,m,3-CH2), 3,31 & 3,56(2H,ABq,2-CH2),
3,75(2H,s,-CH2CO-), 4,14(1 H,-CH-),
5,01(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,58(1 H,dd,
J=5 & 8Hz,7-H), 6,92 & 7,30(3H, ({fi ), 9,04(1 H,d, J=8Hz,-CONH-) S
Beispiel 35
1. Natrium 7ß-(tert.butoxycabonyl)amino-3-hydroxy-methyl-3-cephem-4-carboxylat (1,60 g) wird in N,N-Dimeth-ylformamid (8 ml) gelöst und dann unter Rühren und Eiskühlung mit Triäthylamin (2 ml) und N-Carboäthoxyphthal-
13
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
627756 14
imid (1,65 g) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raum- mit verdünnter Phosphorsäure versetzt, um den pH-Wert auf temperatur wird die Lösung in Toluol (300 ml) gegossen und 4,0 einzustellen. Nach Abtrennung wird die Äthylacetat-
mit n-Hexan (200 ml) versetzt. Der entstandene Niederschlag Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium-
wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das so sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter erhaltene Pulver wird in Wasser (50 ml) unter Eiskühlung s Rühren mit Äther versetzt und die entstandenen unlöslichen gelöst und mit Äthylacetat (50 ml) versetzt. Darauf wird Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermin-
durch Zugabe von verdünnter Phosphorsäure der pH-Wert dertem Druck eingeengt und mit Tetrachlorkohlenstoff ver-
auf 4,0 eingestellt. Nach der Abtrennung wird die Äthylace- setzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und über tatschicht mit Wasser gewaschen und mit Wasser (10 ml) ver- Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird setzt. Dann wird der pH-Wert der Mischung durch Zugabe io 7ß-(tert.Butoxycabonyl)amino-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)ben-
von Natriumbicarbonat auf 6,8 eingestellt. zoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,21 g) erhalten.
Die wässerige Schicht wird mit Äthylacetat gewaschen und mit Äthylacetat (50 ml) versetzt. Das Gemisch wird bei einem IR(KBr): cnr11788,1715
pH-Wert von 4,0 ähnlich wie vorstehend beschrieben behan- NMR(dô-DMSO): ô 1,44(9H,s,-C(CH3)3), 2,42(3H,s,-CH3),
delt. is3,48(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2),4,93(2H,ABq,J=I3Hz,3-
Nach der Abtrennung wird die Äthylacetatschicht mit CH2), 5,04(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,48(1 H,q,J=5 & 8Hz,7-H),
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat 7,40-7,93(8H,m,arom-H)
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter Rühren mit Äther (70 ml) versetzt und die entstandenen unlöslichen 2. 7ß-(tert.Butoxycarbonyl)amino-3-[2-(N-tosylcarba-
Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf 3 ml unter 20 moyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (631 mg)
vermindertem Druck eingeengt und mit Tetrachlorkohlen- wird unter Eiskühlung in Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst. Die
Stoff (50 ml) versetzt. Der entstandene Niederschlag wird Lösung wird 20 min. gerührt und bei vermindertem Druck abfiltriert, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und über eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther (20 ml) versetzt und
Phosphorpentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird der entstandene Feststoff zerrieben. Das so erhaltene Pulver
7ß-(tert.Butoxycarbonyl)-amino-3-[2-(N-carboäthoxycarba- 25 wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpent-
moyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (1,04 g) oxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-
erhalten. [2-(N-tosylcarbamoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-car-
bonsäure (480 mg) erhalten.
IR(KBr): cnr11775,1716
NMR(ds-DMSO):5 l,18(3H,t,J=8Hz,-CH2CH3), 30 IR(KBr): cm-11782,1715,1680
l,44(9H,s,C(CH3)3), 3,61(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), NMR(D20 + NaHCOs): 5 2,54(3H,s,-CH3)s
4,07(2H,q,J=8Hz,-CH2CH3),5,08(lH,d,J=4,5,6-H), 3,81(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 4,56(2H,ABq,J=12Hz,3
5,10(2H,ABq,J=13Hz,3-CH2), 5,44(1 H,q,J=4,5 & 8Hz,7-H), CH2), 4,86(lH,d,J=5Hz,6-H), 5,16(lH,d,J=5Hz,7-H), 7,41-
7,30-7,96(4H,m,arom-H) 8,02(8H,m,arom-H)
35
2. 7ß-(tert.Butoxycarbonyl)amino-3-[2-(N-carboäthoxy- Beispiel37
carbamoyl)-benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure 7ß-Amino-3-[2-(N-caboäthoxysulfamoyl)benzoyl-
(275 mg) wird in Trifluoressigsäure (2 ml) unter Eiskühlung oxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (457 mg) wird in einer gelöst und das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt. Die Lösung aus Dichlormethan (5 ml) und N,N-Dimethylform-
Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit 20 ml Äther 40 amid ( 1,0 ml) suspendiert, diesem Gemisch wird innerhalb versetzt. Der entstandene Niederschlag wird zerrieben, abfil- von 20 min. eine Lösung von (1 H-Tetrazol-1 -yl)acetyl-
triert, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid chlorid (161 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben, dann getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-Amino-3-[2-(N- wird 2 Stunden lang gerührt. Darauf wird das Lösungsmittel carboäthoxycarbamoyl)benzoy!oxy]methyI-3-cephem-4-car- unter vermindertem Druck abdestilliert und der entstandene bonsäure (195 mg) erhalten. Das NMR-Spektrum ergibt eine 45 viskose Rückstand wird mit Äthylacetat (50 ml) und Wasser gute Übereinstimmung diess Produktes mit dem nach Bei- (20 ml) versetzt und gerührt. Nach Abtrennung wird die spiel 20 erhaltenen. Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Dem auf 5 ml ein-
Beispiel 36 geengten Konzentrat wird Chloroform (50 ml) zugegeben
1. In N,N-Dimethylformamid (8 ml) wird Natrium 50 und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird
7ß-(tert.Butoxycarbonyl)amino-3-hydroxymethyl-3-cephem- auf 5 ml eingeengt und mit Äther (50 ml) versetzt. Der ent-
4-carboxylat ( 1,60 g) gelöst und dann unter Eiskühlung mit standene Niederschlag wird abfiltriert und über Phosphor-
Triäthylamin (3 ml) und N-Tosylphthalimid (1,80 g) versetzt. pentoxid getrocknet. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(lH-
Das Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt und dann in 300 ml Tetrazoll-yl)acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysuIfamoyl)ben-
Toluol gegossen. Darauf wird n-Hexan (200 ml) zugegeben 55 zoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (216 mg) erhalten, und der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Pulver wird in IR(KBr): cm-11782,1745
Wasser (50 ml) gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf NMR(dß-DMSO): 8 l,13(3H,t,J=7Hz,-CH2CH3),
einen pH-Wert von 3,7 eingestellt und mit einer gesättigten, 3,70(2H,broad,2-CH2), 4,05(2H,q,J=7Hz,-CH2CH3),
wässerigen Natriumchloridlösung (50 ml) versetzt. Der ent- 60 5,15(lH,d,J=4,5Hz,6-H), 5,22(2H,ABq,J= 13,5Hz,3-CH2),
standene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewa- 5,40(2H,s,-N-CH2), 5,78(lH,q,J=4,5 & 8Hz, 7-H),7,64-
schen. Der so entstandene Kuchen wird einer Lösung von 8,14(4H,m,arom-H), 9,35(1 H,s,tetrazole-H),
Äthylacetat (30 ml) und Wasser (10 ml) zugegeben. Nach 9,49( 1 H,d,J=8Hz,7-CONH-)
Abtrennung wird die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen und mit Wasser (10 ml) versetzt. Darauf wird der 65 Beispiel 38
pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6,8 eingestellt. Nach In Wasser (5 ml) werden 7ß-(2-Imino-4-thiazoIin-4-yl)acet-
Abtrennung wird die wässerige Schicht mit Äthylacetat gewa- amido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy]methyl-3-
schen und mit Äthylacetat (20 ml) versetzt. Das Gemisch wird cephem-4-carbonsäure (313 mg), 5-Mercapto-l-[2-(N,N-
15
627 756
dimethylamino)äthyl]-l H-tetrazol (113 mg) und Natrumbi-carbonat (42 mg) gelöst und die entstandene Lösung wird 60 min. auf 55°C erhitzt. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird auf 5,8 eingestellt und mittels Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 gereinigt. Die am gewünschten Produkt reichen Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)acet-amido-3-( 1 -[2-(N,N-dimethylamino)äthyl]-1 H-tetrazol-5-yl|thiomethyI-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.
lR(KBr):cm-» 1765
NMR(D20): 5 3,06(6H,s,-N(CH3)2), 3,5-4,8(10H,m), 5,12(1 H,d,J=5Hz,6-H), 5,65(lH,d,J=5Hz,7-H), 6,62( 1 H,s,thiazolin-H)
Beispiel 39
7ß-(D-a-Sulfophenylacetamido)-3-[2-(N-carboäthoxysul-famoyl)benzoyloxy]methyl-3-cephem-4-carbonsäure (341 mg) wird in Wasser (0,3 ml) durch Zugabe von Natriumbicarbonat (84 mg) gelöst und dann mit Isonicotinsäureamid (90 mg) und KSCN (1,2 g) versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang auf 60°C erhitzt und dann der Säulenchromatographie an Amberlite XAD-2 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die am gewünschten Produkt reichen Fraktionen werden vereinigt, lyophilisiert und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Nach diesem Verfahren wird 7ß-(D-a-Sulfo-phenylacetamido)-3-(4-carbamoylpyridinio)methyl-3-
cephem-4-carboxylat-Natriumsalz erhalten.
IR(KBr): cm-' 1765, 1692,1645,1615,1029 NMR(D20): ô 2,99 &3,56(2H,ABq,J=18Hz,2-CH2), 5,40 & s 5,51(2H,3-CH2), 5,13(1 H,d,J=4.8,6-H), 5,73(lH,d,J=4,8
Hz,7-H), 5,10(lH,s, /~^-CH ), 7,40(5H,m), 8,31 & 9,07(4H) W
10
SOaNa
Beispiel 40
In 3 ml einer Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert ls von6,4werden5-Mercapto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol (79 mg), Natriumbicarbonat (92 mg) und 7ß-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)benzoyloxy] methyl-3-cephem-4-carbonsäure (298 mg) gelöst, die entstandene Lösung wird 1 Stunde lang auf 60°C erhitzt. Dann wird 20 die Mischung eingeengt, der Rückstand der Säulenchromatographie an Sephadex LH-20 unterworfen und mit Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Nach diesem Verfahren wird Natrium 7ß-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido-3-(2-methyl-25 1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten. Das NMR-Spektrum zeigt gute Übereinstimmung mit dem ursprünglich hergestellten Produkt.
B
Claims (8)
- 627 756PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel:r1nh(I)ch2ocox-nhz cooh r3nh(II)ch oh 2cooh worin R3 Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet, oder deren Salze mit einer Verbindung der Formel:-C^Onz(IV)p-tert.-Butylbenzoyl, p-tert.-Butylbenzolsulfonyl, Phenyl-acetyl, Benzolsulfonyl, Phenoxyacetyl, Toluolsulfonyl, Chlorbenzoyl, Acetyl, Valeryl, Capryl, n-Decanoyl, Acry-loyl, Pivaloyl, Camphersulfonyl, Methansulfonyl, Chlor-s acetyl, tert.-Butoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Isobornyl-oxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl oder 2-Methoxycarbonyl-l-methylvinyl.io 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der mit X bezeichnete zweiwertige Rest worin R1 eine Acylgruppe bedeutet, X ein zweiwertiger Rest ist, der aus einer Kohlenstoffkette mit 2 oder 3 C-Atomen und einer endständigen Carbonyl- oder Sulfonylgruppe besteht, wobei der zweiwertige Rest gegebenenfalls an der Kohlenstoffkette substituiert ist, wobei der Substituent einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl-oder Arylrest bedeutet und dass, wenn 2 oder mehr dieser Substituenten vorliegen, diese mit der Kohlenstoffkette eine cyclische Struktur bilden, und Z einen niederen Alkoxycar-bonyl-, einen Acyl-, einen Dialkylphosphono- oder einen Dialkylphosphinorest bedeutet, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:15oder c0-worin X und Z die angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z einen niederen Alkylcarbamoyl- oder Arylsulfonylrest bedeutet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der mit X bezeichnete Rest einen entsprechenden 5- oder 6-gliedrigen Ring mit bedeutet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 20 dass man 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carbo-äthoxycarbamoyl)-benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbon-säure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine der in Anspruch 4 aufgezählten Gruppen geschützt ist, 7ß-(a-Sul-fophenylacetamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-ben-2s zoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(4-Bromo-3-oxobutylamido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyl-oxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-acetamido-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,7ß-(5-Amino-30 5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine der in Anspruch 4 aufgezählten Gruppen geschützt ist, 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)-benzoyloxy]-35 methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine der in Anspruch 4 aufgezählten Gruppen geschützt ist, oder 7ß-(5-Amino-5-carboxyvaler-amido)-3-[(2-äthoxycarbonylamino)-phenylglyoxyloyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, worin die Aminogruppe 40 gegebenenfalls durch eine der in Anspruch 4 aufgezählten Gruppen geschützt ist, herstellt.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:45 rxnh(iii)50cooh-n-bildet und gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Acylgruppe der Formel:chco-bedeutet, worin R4 Acetyl, Halogenacetyl, Phenyl, p-Hydro-xyphenyl, Thienyl, 2-Imino-4-thiazolin-4-yl, 2-Oxo-4-thia-zolin-4-yl, Tetrazolyl, Phenoxy oder 3-Amino-3-carboxy-propyl ist, R5 Wasserstoff, Sulfo, Amino oder Hydroxy bedeutet, wobei die Aminogruppe in R4 geschützt ist durch Phthaloyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl,worin R1 eine Acylgruppe und R2 eine durch einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest substituierte Mercaptogruppe bedeuten, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, 55 dass eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel I nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellt wird und diese Verbindung oder deren Salz mit einem stickstoffhaltigen heterocyclischen Thiol umgesetzt wird.60 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:r1nh--r65n chJR(iii')coo'627756worin R1 eine Acylgruppe und R2' einen Pyridiniorest, der gegebenenfalls durch Methyl, Carboxyl, Carbamoyl, Carba-zoyl, Bromo, Sulfo, Hydroxymethyl oder Formyl substituiert ist, oder Chinolinio- oder Isochinoliniorest bedeuten oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbin- 5 dung der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel I nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellt wird und diese Verbindung oder deren Salz mit Pyridin, dem entsprechenden Pyridinderivat, Chinolin oder Isochinolin umgesetzt wird. 10
- 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:ch2ocox-nhz cooh ocox-nhz (i' )cooh152025worin X und Z die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, oder von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel I nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellt wird und diese Verbindung oder eines ihrer Salze einer Deacylierungsreaktion unterworfen wird. m
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxycarbamoyl)-ben-zoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Amino-3-[2-(N-carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Amino-3-[2-(N-tosylcarbamoyl)-benzoyl- 35 oxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder 7ß-Amino-3-[(2-äthoxycarbonylamino)-phenylglyoxyloyloxy]-methyl-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.40
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5502075A JPS5951555B2 (ja) | 1975-05-06 | 1975-05-06 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
JP127576A JPS5283870A (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Cephalosprin compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH627756A5 true CH627756A5 (en) | 1982-01-29 |
Family
ID=26334469
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH570576A CH627756A5 (en) | 1975-05-06 | 1976-05-06 | Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4224441A (de) |
BE (1) | BE841469A (de) |
CA (1) | CA1074296A (de) |
CH (1) | CH627756A5 (de) |
DE (1) | DE2619243C2 (de) |
DK (1) | DK201676A (de) |
ES (1) | ES447615A1 (de) |
FR (1) | FR2310352A1 (de) |
GB (1) | GB1535293A (de) |
HU (1) | HU172550B (de) |
NL (1) | NL7604869A (de) |
SE (1) | SE435185B (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4327093A (en) * | 1978-10-24 | 1982-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,7-Disubstituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds |
US4584371A (en) * | 1984-03-01 | 1986-04-22 | The Upjohn Company | Catalytic process for preparing 3-ester-methyl cephalosporins from desacetyl-7-aminocephalosporanic acid |
KR100998208B1 (ko) | 2008-04-15 | 2010-12-03 | 주식회사 엔지켐 | 결정성 세포조프란 중간체의 제조방법 |
US8198434B2 (en) * | 2008-05-07 | 2012-06-12 | Idexx Laboratories, Inc. | Process for preparing cefsulodin sodium |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3920638A (en) * | 1968-08-20 | 1975-11-18 | Ciba Geigy Corp | Process for preparation of 7-amino-cephalosporanic acid compound |
GB1395184A (en) * | 1972-03-09 | 1975-05-21 | Alfa Farmaceutici Spa | Cephalosporin derivatives |
US3932392A (en) * | 1974-01-14 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acids |
US4166178A (en) * | 1975-05-06 | 1979-08-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 3-acyloxymethyl-cephem compounds |
-
1976
- 1976-04-30 DE DE2619243A patent/DE2619243C2/de not_active Expired
- 1976-05-03 CA CA251,663A patent/CA1074296A/en not_active Expired
- 1976-05-04 FR FR7613290A patent/FR2310352A1/fr active Granted
- 1976-05-04 HU HU76TA00001399A patent/HU172550B/hu unknown
- 1976-05-05 GB GB18370/76A patent/GB1535293A/en not_active Expired
- 1976-05-05 BE BE166739A patent/BE841469A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-05 DK DK201676A patent/DK201676A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-05-05 ES ES447615A patent/ES447615A1/es not_active Expired
- 1976-05-05 SE SE7605131A patent/SE435185B/xx unknown
- 1976-05-06 NL NL7604869A patent/NL7604869A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-05-06 CH CH570576A patent/CH627756A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-04-23 US US06/032,692 patent/US4224441A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2310352A1 (fr) | 1976-12-03 |
BE841469A (fr) | 1976-11-05 |
SE435185B (sv) | 1984-09-10 |
DE2619243C2 (de) | 1985-07-04 |
DE2619243A1 (de) | 1976-11-18 |
DK201676A (da) | 1976-11-07 |
CA1074296A (en) | 1980-03-25 |
SE7605131L (sv) | 1976-11-07 |
GB1535293A (en) | 1978-12-13 |
US4224441A (en) | 1980-09-23 |
NL7604869A (nl) | 1976-11-09 |
FR2310352B1 (de) | 1979-05-18 |
HU172550B (hu) | 1978-09-28 |
ES447615A1 (es) | 1977-10-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4123528A (en) | 3-(Substituted thio) cephalosporins, derivatives and nuclear analogues thereof | |
DE2129675A1 (de) | Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung | |
US4150156A (en) | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CH620216A5 (de) | ||
EP0009008A2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE3586547T2 (de) | Antibakterielle verbindungen. | |
US4245088A (en) | Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics | |
EP0049855B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
DE2400067C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7&beta;-Amino-3-methylen-cepham-carbonsäureverbindungen | |
CH627756A5 (en) | Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds | |
US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
JPS61178994A (ja) | セフエム化合物 | |
DE3783048T2 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen. | |
CH616940A5 (en) | Process for the preparation of 7-amino-3-cephem and 6-aminopenam compounds | |
US4239758A (en) | Cephalosporins | |
US4166178A (en) | 3-acyloxymethyl-cephem compounds | |
US4338437A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
KR810000117B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
US4115646A (en) | Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
US4323676A (en) | Process for preparing cephalosporins | |
JPS5951555B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
KR810000493B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
KR810000760B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
KR800001265B1 (ko) | 세팔로스포리의 화합물의 제조법 | |
CH629210A5 (en) | Process for the preparation of cephem compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |