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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten Penamderivaten der allgemeinen Formel
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worin X Halogen ist, R eine gegebenenfalls durch Acyl substituierte Aminogruppe und R eine Carboxy-, geschützte Carboxy-, Ester-, Säureamid-, Säureanhydrid-, Säurehalogenid-, Säureazid- oder Carboxysalzgruppe bedeuten, mit antibakterieller Wirksamkeit.
Die Penam-Nomenklatur für die Penicilline wurde von Sheehan, Henery-Logan und Johnson in J. Am.
Chem. Soc., 75,3293, Fussnote 2 [1953] beschrieben. Gemäss diesem System der Nomenklatur bezeichnet "Penam" das folgende gesättigte Ringsystem :
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Penam Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass ein oxydiertes Penamderivat der Formel
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stoffsäure, in Gegenwart einer stickstoffhaltigen Base umgesetzt wird.
Geeignete Acyl-Substitutionsgruppen für R sind unter anderem aliphatische Acylradikale und Acylradikale, die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthalten.
Zu den geeigneten aliphatischenAcylradikalen gehören gesättigte oder ungesättigte Alkanoylradikale, die verzweigt sein und einen cyclischen Ring enthalten können, wie aliphatische Acylradikale, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Acryloyl, Crotonoyl, 2-Methylacryloyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cyclo- hexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl, Dihydrobenzoyl, 2, 4, 6-Cycloheptatrienylacetyl, Dihydrophenylacetyl usw., und die gesättigten oder ungesättigten Alkanoyl-Radikale, die Sauerstoff oder Schwefel enthalten, z. B.
Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, 2-Propenylthioacetyl, Cyclohexylthioacetyl, Cyclohexyloxyacetyl, Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenylthioacetyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Dihydrophenoxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl, usw.
Geeignete Acylradikale, die einen aromatischen Ring enthalten, sind beispielsweise Aryloyl- (z. B. Benzoyl-, Toluoyl-, Naphthol-, d-Methylnaphthoyl-, Phthaloyl-, Tetrahydronaphthoyl-usw.) oder Aralkanoyl- (z. B. Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Phenylbutyryl-, Tolylacetyl-, Xylylacetyl-, Naphthylacetyl-, Tetra- hydronaphthylacetyl-usw.)-Gruppen.
Das Kohlenstoffatom im Alkylteil von diesen Aralkanoy1- Radikalen kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie bei Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl, Xyly1oxycarbonyl, Naphthoxycarbonyl,
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liches Atom, enthalten, insbesondere Thiophen, Benzothiophen, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Cromen, Xanthen, 2H-Pyrrol, 3H-Pyrrol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Isoindol, Indol, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Isoxazol, Oxadiazol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Piperidin, Piperazin, Diazol, Triazol, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Benzoxazol, Benzoxadiazol, Benzo-
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thiazol, Benzothiadiazol, Benzotriazol, Benzimidazo1, usw.
Beispiele für Acylradikale dieser Art, die einen derartigen heterocyclischen Ring enthalten, sind 1H- (oder2H)-Tetrazolylacetyl, Thienylacetyl, Thienylpropionyl, Furylacetyl, Piperazinylacetyl, Pyrrolidinylacetyl, Pyrrolidinylpropionyl, Benzothiazolylacetyl, Oxazolylacetyl, Benzoxazolylacetyl, usw.
Ein oder mehr Kohlenstoffatome des Alkylteiles dieser Alkanole enthaltend einen heterocyclischen Ring können durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, usw.
Ausserdem können die aliphatischen Acylradikale und die einen aromatischen oder heterocyclischen Ring enthaltenden Acylradikale geeignete Substituenten aufweisen wie Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, usw.), Alkoxy (z. B.
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nyl, Xylyl, Tolyl, usw.), Aralkyl (z. B. Benzyl, Phenäthyl, usw. ), Amino, Mercapto, Nitro, Carboxyoder Hydroxyradikale oder ein Halogen (z. B. Chlor, Brom, Fluor usw.).
Beispiele für solche Acylradikale sind : Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, 1-Cyclopropyl- äthoxycarbonyl, Chloracetyl, 2-Chlorpropionyl, Trifluoracetyl, Phenylglycyl, p-Aminophenylacetyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl,
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Wenn das Acylradikal eine funktionelle Gruppe wie eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxy-Gruppe usw. enthält, kann die funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein.
Geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind die üblichen Schutzgruppen, beispielsweise Acylgrup- pen, die leicht abgespalten werden können, wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxy- carbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl,
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p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4-Dimethoxyben-methylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyl-äthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, oder andere Gruppen, die leicht abgespalten werden können, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2, 4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hy- droxy-1-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen,
1- Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1- Äthoxycar-
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l-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, l- [N-clohexyliden (von diesen seien I-Methoxycarbonyl- 2-propyliden- und 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden- Radikale beispielsweise genannt als 1-Methoxycarbony1-1-propen-2-y1- und 2- Äthoxycarbonyl-1-cyclohexenyl- Radika- le), Mono- oder Disilyl, usw.
Geeignete Schutzgruppen für die Hydroxy- oder Mercapto-Gruppen sind die üblichen Schutzgruppen für
Hydroxy- oder Mercapto-Gruppen, wie Acylradikale, die leicht abgespalten werden können, wie Benzyloxy- carbonyl, 4- Nitrobenzyloxycarbonyl, 4 - Methoxybenzyloxycarbonyl, 3, 4- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- Phenylazobenzyloxycarbonyl, 4- (4-Methoxyphenylazo) -benzyloxycarbonyl, tert.
Butoxycarbonyl, 1, 1- Dime- thylpropoxyearbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2, 2-Trichloräthoxycarbonyl, 2, 2, 2-Tribromäthoxycarbonyl, 3-Jodpropoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 8-Chinoloxycarbonyl, Trifluoracetyl usw. und solche Radikale, die keine Acylgruppen sind, aber leicht abgespalten werden können, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2- Nitrophenylthio, 2, 4- Dinitrophenylthio, usw.
Die Schutzgruppen für das Carboxyradikal können solche übliche Schutzgruppen sein, wie sie zum Schutz von Carboxyradika1en eingesetzt werden, wie eine Estergruppe, z. B. Methy1-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzoylmethyl-, Acetylmethyl-, p-Nitrobenzoylmethyl-, p-Brombenzoylmethyl-, p-Methansulfonylbenzoylme-
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1,1-Dimethyl-2-propenyl, 3-Methyl-3-bu-oxyd-2-methyl-, Pyridin-1-oxyd-2-methyl-, Di- (p-methoxyphenyl)-methylester, usw., die Silylestergruppen, die von Silyl-Verbindungen stammen, wie Dimethyldichlorsilan, usw. (vg1. japanische PatentschriftNr.
7073/1971 und niederländische Offenlegungsschrift 7105 259), und nicht metallische Verbindungen am Carboxyradikal, die von solchen nicht-metallischen Verbindungen wie dem Titantetrachlorid, usw., abgeleitet sind, welche in der deutschen Offenlegungsschrift 2062925 veröffentlicht wurden.
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In der obigen Formel (I) ist R als Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe definiert, wobei die Schutzgruppe eine Silylgruppe oder eine nicht-metallische Gruppe sein kann, z. B. solche, die oben als nützliche Schutzgruppen für die Carboxygruppe erwähnt wurden. R3 kann auch die folgenden Bedeutungen haben :
1) eine Estergruppe : ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl- (z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro- pyl-, Butyl-, tert. Butyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 3-Butenyl-, usw.) ester, Aryl- (z. B. Phenyl-, Xylol-, Tolyl-, Naphthyl-, usw.) ester, Aralkyl- (z. B.
Benzyl-, Phenäthyl-, usw.) ester oder ein Ester, bei dem eines der Kohlenstoffatome des Alkylteiles ersetzt ist durch ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, oder durch ein Carbonylradikal, wie ein Methoxymethylester, Äth- oxymethylester, Methylthioäthylester, Methylthiomethylester, Dimethylaminoäthylester, Diäthylaminoäthylester, Phenoxymethylester, Phenylthiomethylester, Methylsulfenylmethylester, Phenylsulfenylmethylester, Benzoylmethylester, Toluoylmethylester, usw., oder ein Ester, der ein odermehrere geeignete Substituenen enthält (z.B.
Halogen, Alkoxy, Alkansulfonyl, Phenylazo, usw.) beispielsweise Chlormethylester, Brom- methylester, Trichloräthylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, 2, 4, 5-Trichlorphenylester, 2, 4, 6-
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Thioalkohol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Tetrahydrofuran, 1-Cyclopropyläthanol, 1-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon, 3-Hydroxypyridin, 2-Hydroxymethylpyridin-l-oxyd,. l-Hydroxy-2- (lH)-pyridin, Dimethylhydroxyamin, Diäthylhydroxyamin, Glycolamid, 8-Hydroxychinolin, 2-Hydroxymethylchinolin-l-
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Oxim, Methoxyacetylen, Äthoxyacetylen, tert. Butyläthinyldimethylamin, tert.
Butyläthinyldiäthylamin,usw.), oder ein Säureamid mit Imidazol, 4-substituierten Imidazol, usw,;
3) eine Säureanhydridgruppe : ein Säureanhydrid mit einem Dialkylphosphat, Dibenzylphosphat, Phos- phorsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonat, einer allphatischen Carbonsäure (z. B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure, Chloressigsäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure, 3-Chlor- 2-pentansäure, 3-Brom-2-butensäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furanessigsäure, Thiophenessigsäure, usw. ), einer aromatischen Carbonsäure (z. B. Benzoesäure, usw.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid ;
4) eine Säurehalogenidgruppe ;
5) eine Säureazidgruppe ;
6) eine Carboxysalzgruppe.
Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien wird ein Penam der allgemeinen Formel
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worin R und R die obige Bedeutung haben, zum entsprechenden oxydierten Penamderivat der Formel
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Diese Reaktion ist bekannt.
Geeignete Halogenierungsmittel sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, usw.
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Geeignete stickstoffhaltige Basen, die erfindungsgemäss verwendet werden können, sind beispielsweise
Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin, Trimethylamin, Triäthylamin, Äthyldicyclohexylamin, Äthyldiisopro- pylamin, Ammoniak, Anilin, N-Methylanilin, N, N-Dimethylanilin, N, N-Diäthylanilin, N-Phenylmorpholin,
N, N-Dimethylbenzylamin usw.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium durchgeführt, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Trichloräthan, Benzol, Dioxan, Dichloräthan, Tetrachloräthylen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, usw. Selbstverständlich können auch andere organische Lösungsmittel verwendet werden, die gegenüber der Reaktion inert sind.
In manchen Fällen kann es zweckmässig sein, die Reaktion in Gegenwart einer quaternären Ammoniumverbindung oder eines Alkalimetallsalzes (z. B. Natrium-, Kalium-, Lithiumsalzes usw.) der erwähnten Halogenwasserstoffsäure durchzuführen.
Es ist auch möglich, ein Halogenierungsmittel zu verwenden, das ein Halogenion in Form eines Salzes mit der stickstoffhaltigen Base erzeugen kann.
Die stickstoffhaltige Base sollte mindestens in stöchiometrischer Menge, bezogen auf das Halogenierungsmittel, eingesetzt werden, insbesondere in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol Base pro Mol Haloge- nierungsmittel, bevorzugt in einer Menge von 3 bis 8 Mol Base pro Mol Halogenierungsmittel, um gute Ausbeuten zu erzielen.
Das Halogenierungsmittel muss mindestens in einer solchen Menge anwesend sein, als ausreicht, um die Halogenierung von einer der Methylgruppen sicherzustellen, die im heterocyclischen Ring in erStellung zum Schwefelatom stehen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel 1 : a) 500 mg Natriumwolframatdihydrat wurden zu einer Lösung von 31, 5 g 2, 2, 2-Tri- chloräthyl-6- (2-phenylacetamido) -2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat in 150 ml Essigsäure gegeben, und zu der Mischung wurden tropfenweise 9, 1 mu 30% igues Wasserstoffperoxyd gegeben, wobei in einem Eisbad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 11/2 h lang gerührt. Dann wurde Wasser zugefügt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 33, 2 g 2, 2, 2-Trichloräthyl-6- (2-phenylacetamido)-2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxyd, Fp. 165, 5 bis 168, 50C, in Form von Kristallen erhalten wurden.
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Der Rückstand wurde über Silikagel chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde.
Das Eluat wurde konzentriert, wobei als Rückstand 0,09 g 2,2, 2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-ohlor-
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in 20 mil 1, 1, 2-Trichloräthan gelöst und 0, 80g Pyridin und 0,24 g Pyridinhydrochlorid wurden zugefügt. Das Gemisch wurde 6 h auf 950C erhitzt, abgekühlt, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silikagel chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Das Eluat wurde konzentriert, wobei als Rückstand 0,24 g Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat, in Form von Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum (Chloroform) : 3400,1788, 1747,1690 cm-.
Beispiel 3 : 2, 01 g 2,2, 2-Trichloräthyl-6- [N- (2, 2, 2-trichloräthoxycarboxyl)-phenylglycyl]-amino- 2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxyd wurden in 15 mil 1, 1, 2-Trichloräthan gelöst und dann wurden 0, 6 g Pyridin und 0, 18 g Pyridinhydrochlorid zugefügt. Das Gemisch wurde 6 h auf 95 C erhitzt und dann in gleicher Weise, wie im Beispiel l beschrieben, behandelt, wobei 150 mg 2,2, 2-Trichloräthyl-6- [N- (2, 2,2-triohloräthoxyoarbonyl)-phenylglycyl]-amino-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat, Fp. 90 bis 93oC, in Form von Pulver erhalten wurden.