DE1695049C3

DE1695049C3 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten

Info

Publication number: DE1695049C3
Application number: DE1695049A
Authority: DE
Inventors: B R Cowley; G I Gregory; A G Long
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1966-12-15
Filing date: 1967-12-12
Publication date: 1980-02-21
Also published as: SE373142B; GB1211694A; DE1695049B2; FR1572190A; CH558810A; FR7520M; NL6717107A; JPS5013275B1; DE1695049A1

Description

RKH

O=*

COOH

worin entweder R ein Wasserstoffatom oder eine übliche Acylgruppe und X eine Azidogruppe oder R eine Azidoacetylgruppe und X ein Wasserstoffatom, eine Acetoxy- oder eine Azidogruppe ist oder ein Salz oder Ester davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Cyanogruppe, die Reste-COOR³ oder -COR³ oder die Tri-n-butyltinnoxycarbonylgruppe bedeuten, wobei R³ ein Alkylrest oder ein Arylrest ist,
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁶CH =

worin R⁶ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, die gleiche Bedeutung haben wie die Reste R'uiidR²,odermit

Maleinsäureanhydrid,

Maleinsäureimid oder

N-Phenylmaleinsäureimid

oder mit einem niedrig-Alkoxycarbonylcyanid oder Dicyan in einem aprotischen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 15 bis 150°C umsetzt und — falls der Rest R ein Wasserstoffatom bedeutet — gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung mit freier Aininogruppe in 7-Stellung in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das einen auf dem Cephalosporingebiet üblichen Acylrest enthält.

Die Erfindung betrifft das im Anspruch gekennzeichnete Verfahren.

In GB 10 12 943 und in BE 6 81 245 ist die Umsetzung von Alkalimetallaziden mit 7-ACA und seinen 7-Acylde-R-NH

(I)

COOH

worin R eine Acylgruppe oder ein Wasserstof/atom bedeutet.

Diese Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Acylgruppe ist, weisen interessante Eigenschaften als Antibiotika auf.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen erhalten, in denen die Azidogruppen der allgemeinen Formel 1 durch ein 1,2,3-Triazol-l-yl-, 1,2,3-Triazolin-l-yl- oder Tetrazol-1-yl-Ringsystem ersetzt ist. Derivate des Typs, in denen R eine übliche Acylgruppe ist, weisen interessante Eigenschaften als Antibiotika auf und die Derivate, in denen R ein Wasserstoffatom ist, sind von Interesse als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Antibiotika.

Darüber hinaus werden beim erfindungsgemäßen Verfahren Verbindungen erhallen, in denen die Acylgruppe eine 1,2,3-Triazol-1 -ylacetamido-, 1,2,3-Triazolin-1-ylacetamido- oder Tetrazol-1-ylacetamidogruppe ist. Auch diese Verbindungen haben interessante Eigenschaften als Antibiotika.

Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es dadurch möglich ist, neue Cephalosporinderivate herzustellen, die nicht durch naheliegendere Methoden, wie z. B. direkten Ersatz der Acyloxygruppe, wie beispielsweise der Aceta'.gruppe, an der exocyclischen Methylengruppe in der 3-Stellung durch ein Polyazol-Nukleophil hergestellt werden können, wegen der Instabilität der Cephalosporinverbindungen unter den Umsetzungsbedingungen, die zur Herstellung derartiger Verbindungen notwendig wären. Darüber hinaus liefert das erfindungsgemäße Verfahren eine C-N-Brücke zwischen der exocyclischen Methylengruppe und dem Polyazolkern. Das kann weder durch direkte Umsetzung mit einem Polyazolnukleophil noch durch Umsetzung mit einem einzelnen Stickstoffatom in dem Polyazolkern erzielt werden.

Im allgemeinen wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren die freie Säure oder ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, da

so der Schutz der Carboxylgruppe normalerweise nicht erforderlich ist. Jedoch können auch Ester der Säuren der allgemeinen Formel II verwendet werden, um beispielsweise die Löslichkeit der Verbindung in einem gewünschten Reaktionsmedium zu erhöhen. Wenn Ester verwendet werden, wird bevorzugt eine Estergruppe verwendet, die anschließend, d. h. nach der Umsetzung der Azidogruppe, leicht abgespalten werden kann. Besonders geeignete Ester sind die Diphenylmethyl-, Stannyl- und Silylester.

Stannylester werden mit tetravalenten Zinnverbindungen gebildet und besonders bevorzugt ist Tri-n-butylzinnoxid wegen seiner leichten Verfügbarkeit und niedrigen Toxizität; auch Triäthylzinnhydroxyd ist besonders wertvoll. Tri-niedrig-alkyl-zinnhalogenide, wie beispielsweise Tributylzinnchlond, können mit einem Alkalimetallsalz, wie beispielsweise einem Natriumsalz, einer Cephalosporansäure, umgesetzt werden, um den gewünschten Stannylester zu liefern.

Die Silyester werden mit tetravalenten Siliciumverbindungen gebildet und das Silylierungsagens ist üblicherweise ein Silazan wie beispielsweise Hexamethyldisilazan (Me₃Si)₂NH. Bei der Herstellung der Cephalosporansäurederivate in technischem Maßstab kann es vorteilhaft sein, Silylchloride, wie beispielsweise Me₃SiCl in Verbindung mit einer schwachen Base, wie beispielsweise At₂NH (Ät=Äthyl), zu verwenden, um Silylamine, wie beispielsweise Me₃Si · NAt₂, zu erhalten. Die Umsetzung kann durch Messen der Menge des erzeugten flüchtigen Amins oder Ammoniaks, wenn derartige Verbindungen als Zersetzungsprodukte auftreten, verfolgt werden. Die Silazane, die zur Bildung von Ammoniak oder flüchtigen Aminen führen, sind bevorzugt, weil die Base unter den Reaktionsbedingungen verflüchtigt wird, wodurch die ^-Isomerisierung vermiedet: wird, die sonst auftreten kann. Es ist wünschenswert, ein inertes Gas durch die Reaktionsmischung durchzuleiten, um die flüchtigen Produkte abzuziehen und die Feuchtigkeit fernzuhalten.

Zur Erzielung der Silylierung wird mindestens 1 Mol Organosiliciumverbindung verwendet, vorzugsweise ein Überschuß von bis zu 3 Mol. als Reaktionsmedium für die Silylierung können unverdünnte Organosiliciumverbindungen oder ein inertes Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder ein Xylol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, verwendet werden.

Die Silyl- oder Stannylestergruppe wird leicht dadurch abgespalten, daß man das Derivat einem Überschuß einer Verbindung (von Verbindungen), die aktiven Wasserstoff enthält (enthalten), wie beispielsweise Wasser, angesäuertes oder basisch gemachtes Wasser, Alkoholen, Phenolen, Harnstoffen und Amiden, aussetzt.

Wenn das Cephalosporansäure-Ausgangsmaterial eine Aminogruppe enthält (beispielsweise das 3-Azidomethylanaloge von 7-ACA), dann kann die Veresterung in der 4-Stellung nicht von Vorteil sein, da die — NHi-Funktion der Zwitterion-Forrp der Säure in einem Ester in eine -NH2-Gruppe umgewandelt wird, die der Michael-Addition an dem dipolarophilen Agens unterliegen kann.

Während R, wenn es keine Azidogruppe enthält, ganz allgemein eine übliche Acylgruppe bedeutet, kann man auch spezifische Acylgruppen, wie in der nachfolgenden Aufzählung definiert, verwenden:

Phenylacetyl-.Nitrophenylacetyl-,

Phenylpropionyl-.Cyclopentylacetyl-,

Thienyl-2-acetyl-,Thienyl-3-acetyl-,

Cyclohexylacetyl-

die in den GB 10 82 943 und 10 82 962 angegebenen Gruppen;

a-Phenyl-ct-acetoxyacetyl-, a-Phenyl-a-hydroxyacetyl- und

Λ-Phenyl-a-formyloxyacetylgruppen;

Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-,

Octanoyl-, Butylthioacetyl- und

Methylthioacetylgruppen; Acrylyl-, Crotonyl- und

Allylthioacetylgruppen;die

Phenoxyacetylgruppe;

S-Phenylthioacetyl-,

S-Chlorphenylthioacetyl- und S-Bromphenylthioacetylgruppen;

S-Benzylthioacetyl-,

Benzylthiopropionyl- und

S-Phenethylthioacetylgruppen;

Benzoyl- und

Cyclopentancarbonylgruppen; die

3-Phenyl-prop-l-enylacetylgruppe
oder eine der in BE 6 81 245 angegebenen

Acylgruppen; die

a-Aminoadipoylgruppe,
oder die in BE 6 35 137 angegebenen.

Dipolarophile Agentien sind Substanzen, die mit Gruppen reagieren, die einen Dipol besitzen, der im Falle einer Azidogruppe folgendermaßen dargestellt werden kann:

oder

30

35

40

θ ©

-N-N=N

Eine Übersicht über die dipolarophilen Agentien ist in »Angewandte Chemie« (Internationale Ausgabe) 2. 1963, auf den Seiten 565—632 angegeben. Für die Zwecke der Erfindung werden die folgenden dipolarophilen Agentien verwendet:

1. Acetylenische dipolarophile Agentien

Diese werden durch die Struktur R¹C = CR² dargestellt, in der R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, die im Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen. Obwohl R¹ und R² beide Wasserstoffatome sein können, reagiert Acetylen selbst langsam mit den Azidogruppen; das schließt jedoch seine Verwendung, insbesondere unter Druck, nicht aus.

Im allgemeinen wird bevorzugt, daß R¹ und vorzugsweise auch R² eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel CO₂R³ oder COR³ (worin R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt) ist.

Wenn R¹ und R² identische Gruppen sind, wird eine einzelne Verbindung erhalten; wenn sie verschieden sind, erhält man im allgemeinen eine Mischung aus Stellungsisomeren.

Aus dieser Klasse dipolarophiler Agentien werden besonders bevorzugt Dicyanoacetylen

(NC-C = C-CN)
oderDimethylacetylendicarboxylat

(CH₃O-CO-C = C-CO-OCH₃)

verwendet, insbesondere, wenn Cephalosporinverbindüngen verwendet werden, in denen X in der allgemeinen Formel II eine Azidogruppe bedeutet. Die resultierenden Triazole können durch die folgende Struktur wiedergegeben werden:

R-NH

O=!

N=N

CH₂-N

COOH

(III)

Y Y

in der R eine übliche Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom und die Gruppen Y, die gleich sind, Cyano- oder Methoxycarbonylgruppen bedeuten, sowie deren Ester um" Salze mit nicht-toxischen Kationen und Säureadditionssalze, beispielsweise mit starken Säuren.

Verbindungen der allgemeinen Formel UI, in denen R eine übliche Acylgruppe bedeutet, besitzen interessante

antibiotische Eigenschaften und weisen insbesondere eine allgemein günstige Aktivität gegen gram-negative Organismen auf und sind resistent gegen den Angriff durch Staphylococcen-Penicillinase.

Verbindungen dieses Typs, die von besonderer Bedeutung sind, sind folgende:

N J-CH₂-N
COOH

N=N

CN CN

d. h. l-(4'-Carboxy-7'-phenylacetamidoceph-3'-em-3'-ylmethyl)-4,5-dicyano-l,2,3-triazol;

CH₂-CO-NH

O=^

CO₂CH₃ CO₂CH₃ d.h. l-[4'-Carboxy-7'-(2"-thienylacetamido)-ceph-3'-em-3'-ylmethyl]-4,5-dimethoxy-carbonyl-l,2,3-triazol;

/ ^CH₂-CO-NH
S

CN d.h. l-[4'-Carboxy-7'-(2"-thienylacetamido)-ceph-3'- 35 einschließlich der penicillinresistenten Staphylococcen

em-3'-ylmethyl]-4,5-dicyano-1,2,3-tri azol;

und die Salze dieser Verbindungen, insbesondere ihre Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natriumsalze und Säureadditionssalze.

Diese Verbindungen zeigen eine gute Aktivität in 40 eine Azidogruppe enthält, abgeleitet ist, ist vitro gegen eine Reihe gram-positiver Organismen

und auch gegen eine Vielzahl gram-negativer Organismen.

Eine Verbindung mit besonderer Bedeutung, die von einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R

N-CH₂-CO-NH-, (

O= N J-CH₂O-CO-CH₃

acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre Alkalimetall-, wie beispielsweise Natrium-, und Säureadditionssalze. Diese Verbindung weist eine gute Aktivität in vitro gegen eine Reihe .^grampositiver Organismen einschließlich der penicillinresistenten Staphylococcen und auch gegen eine Vielzahl gram-negativer Organismen auf.

2. Äthylenische dipolarophile Agentien
Diese haben die folgende Struktur

₆₀

worin R⁶ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, die im Anspruch angegebene Bedeutung haben. Obwohl R⁶ und R⁸ beide Wasserstoff sein können, reagiert Äthylen selbst mit Azidogruppen langsam, wie Acetylen.

Weitere äthylenische dipolarophile Agentien, die verwendet werden können, sind Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁶-CH = CH-R⁸,

worin mindestens eine der Gruppen R⁶ und R⁸ eine Cyanogruppe oder ein Rest der allgemeinen Formel - COOR³ oder - COR³ ist und eine der Gruppen R⁶ und R⁸ ein Wasserstoffatom sein kann.

Beispiele für derartige Verbindungen sind Dicyanoäthylen und niedrige Mono- und Dialkoxycarbonyläthylene.

Wenn äthylenische dipolarophile Agentien mit Azidgruppen in der hier beschriebenen Situation reagieren, können die Produkte Mischungen aus Stellungsisomeren und/oder Diastereoisomeren sein. Wenn R⁶ und R⁸ gleich sind, können theoretisch zwei Stereoisomere hergestellt werden, je nachdem, ob das

äthylenische dipolarophile Agens in der eis- oder trans-Form vorliegt. Wenn die Substituenten in dem äthylenischen dipolarophilen Agens unsymmetrisch angeordnet sind, können die Produkte weitere Isomere enthalten.

Durch Umsetzung mit den cyclischen dipolarophilen Agentien, Maleinsäureanhydrid, Maleinsäureimid und N-Phenylmaleinsäureimid können Mischungen aus Produkten mit eis- und trans-kondensierten bicyclischen Systemen hergestellt werden. I ο

3. Cyano-Dipolarophile

Obwohl bestimmte der oben genannten dipolarophilen Agentien Cyanogruppen enthalten, ist das hauptsächliche Dipolarophil der Verbindung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Anteil der acetylenischen oder äthylenischen Verbindung. Wo jedoch derartige Anteile nicht vorhanden sind, fungieren niedrig-Alkoxy-carbonylcyanide und Dicyan.

Die resultierenden Verbindungen haben die folgende Struktur:

R—NH-i ("

N=N

°- ^N^^CH*-^N,

COOH

25

30 Produkten gehörigen Absorptionsspektren (beispielsweise die Triazoline addieren sich zu der Absorption des Ceph-3-em-Systems bei 260—280 ιπμ).

Die Gewinnung des Derivats

Das gebildete Derivat kann nach irgendeinem üblichen Verfahren entsprechend den Mengen der Verbindung gewonnen werden. Im allgemeinen werden die Derivate durch Extraktion mit einem inerten organischen Lösungsmittel und nachfolgender Reinigung durch Kristallisation isoliert.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind neu und können als

in der X-C = N das Cyano-Dipolarophil ist.

Es sei darauf hingewiesen, daß in einigen Fällen das durch Umsetzung des dipolarophilen Agens mit dem Cephalosporansäurederivat erhaltene Produkt selbst ein dipolarophiles Agens ist. In derartigen Fällen ist es möglich, daß das Produkt sich mit dem Dephalosporansäurederivat weiter umsetzt, jedoch wird dieser Eventualfall durch Verwendung äquimolekularer Mengen an dipolarophilem Agens und Cephalosporansäurederivat ausgeschlossen.

Umsetzungsbedingungen

Die Umsetzung zwischen dem Azid und dem dipolarophilen Agens wird im allgemeinen in Lösung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt Wenn das dipolarophile Agens selbst ein Lösungsmittel ist, ist es nicht notwendig, ein weiteres Lösungsmittel zu verwenden. Das Lösungsmittel ist ein aprotisches Lösungsmittel. Zu Lösungsmitteln dieses Typs gehören cyclische und acyclische Äther, wie beispielsweise Dioxsp Tetrahydrofuran und Disth^v!äther, KohlenwES-serstoffe, wie beispielsweise Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chloroform und Methylenchlorid und Ester, wie beispielsweise Äthylacetat

Die Umsetzung wird bei einer Temperatur in dem Bereich von 15 bis 150°C, vorzugsweise von 20 bis 120° C, durchgeführt

In einigen Fällen hängt die obere Temperaturgrenze vom Siedepunkt des Lösungsmittels ab.

Der Verlauf der Umsetzung kann an Hand eines oder mehrerer der folgenden Merkmale verfolgt werden: An Hand der Wanderung der Reagentien und Produkte auf Dünnsicht- und Papierchromatogrammen und Elektrophoretogrammen (insbesondere, wenn neue basische Zentren eingeführt v/erden), an Hand des Absorptionsverlustes, Vmajc. ca. 2120 cm-¹, der von der Azidogruppe herrührt, an Hand der Entwicklung der zu den 3'-ylmethyI)-l,2,3-triazole und

-1,2,3-triazoline sowie -tetrazole und

3-Acyloxymethyl-7-( 1 ',2',3'-triazol-

l'-ylacetamido-und

1 ',2',3'-triazolin-1 '-ylacetamido- sowie

tetrazol-1 '-ylacetamido^ceph-S-em-

4-carbonsäuren

und deren Derivate, wie beispielsweise Ester und Salze einschließlich der Salze mit Alkali- und Erdalkalimetallen und die Salze mit organischen Basen, definiert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung auf irgendeine übliche Weise analog zu anderen antibiotischen Substanzen, wie beispielsweise Penicillin und Neomycin, formuliert werden.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.

In den Beispielen wurde die Papierchromatographie bei 37" mit absteigenden Eluierungsmitteln und mit mittel- bis schnellfilternden Papieren, die mit 0,1 m-Natriumacetat (bei pH 5,0) gepuffert waren, durchgeführt; das System war Äthylacetat (8), n-Butanol (1), 0,1 m-Natriumacetat (pH 5,0) (8), wobei die obere Phase zur Entwicklung des Chromatogramms verwendet wurde. Die Flecke wurden bestimmt durch Betrachten des getrockneten Papiers unter ultraviolettem Licht Die Ergebnisse sind als RrWerte angegeben.

Die Dünnschichtchromatographie (DSC) wurde auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton (96 :4), wenn nicht anders angegeben, durchgeführt

Beispiele 1 bis 4

Zugabe von Acetylenen zu Estern der 3-Azidomethyl-T-phenyl-acetamidoceph-S-em^-carbonsäure

C_ftH,CH₂CONH

C-Y

i CH₂N₃ +
CO₂Q

C₆H₅CH₂CONH
O

N=N

030 208/15

■-"

ίο

Beispiel 1
(X = Y = CO₂CH₃; Q=CH₃)

Eine Mischung aus 0,78 g S-AzidomethyM-methoxycarbonyl^-phenylacetamidoceph-S-em (2 mMol), 0,28 g Dimethylacetylendicarboxylat (2 mMol) und 20 ml Toluol wurde 1 Stunde lang auf 98° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert und ergab farblose Kristalle

Tabelle I

(0,24 g). Eine weitere Kristallisation aus wäßrigem Aceton ergab 0,17 g4,5-Dimethoxycarbonyl-l-(4'-methoxycarbonyl-7'-phenylacetamidoceph-3'-em-3'-yl-me- lhyl)-l,2,3-triazol (Ausbeute 16%). Das Eindampfen der Filtrate und die Kristallisation der vereinigten Rückstände aus wäßrigem Aceton ergab 0,52 g einer weniger reinen zweiten Fraktion (49%), F= 145—149°.

Die Ergebnisse dieses und weiterer, ähnlich durchgeführter Beispiele sind in der Tabelle I zusammengefaßt.

Bei

Ausgangsstoffe

[ah

mMol

Di-

^- max.

C

Acetylen

Y

•werte

mMol

Lösungs

Temp.

Zeit

N S

spiel

Azid

1 % in

2

m|X

X

CO₂CH₃

2

mittel

Q

oxan

0,5

CO₂CH₃

COC₆H₅

kristal- C H

0,5

ro

(Std.)

1

CH₃

1

COC₆H₅

CO₂CH₃

Hn

1

Toluol

98

1

2

CH₃

5

CO₂CH₃

CN

5,15

Toluol

108

20

3

C₆H₅CH₂

H

3,6

Toluol

98

1

4

CH₃

Dioxan

25

66

37

62

Tabelle I

(Fortsetzung)

Bei- Produkt

UV in Äthanol

Ausbeute gefundene

Analysen-

spiel

in%

empirische

theoretische Analysen

F. roh

N S

Formel

werte

C H

1	+ 78°	250*)	9600	145- 149°	-	65*)
2	+ 47°	265- 266	32300	—	56	26
3	+ 55°	250*)	9700	159- 162°	-	47*)
4	+ 8°	264	8100	-		53⁺)
*) ⁺)	Inflexion. Zwei vereinigte	Fraktionen.

52,4 4,3 13,5 5,9 C₂₃H₂₃N₅O₈S 52,2 4,4 13,2 6,1

64,2 4,3 11,5 5,2 C₃₃H₂₇N₅O₆S 63,8 4,4 11,3 5,2

57,4 4,6 12,0 5,0 C₂₉H₂₇N₅O₈S 57,5 4,5 11,6 5,3

54,7 4,5 18,9 7,0 C₂₀H₁₈N₆O₄S 54,8 4,1 19,2 7,3

Beispiele 5 bis 17

Zugabe von Dimethylacetylen-dicarboxylat

zu verschiedenen S-Azidomethyl^-acylamidoceph-

3-em-4-carbonsäuren

K(JUNH-

,Ss

O=!

C—CO₂CH₃

N J-CH₂N₃ + C-CO₂CH₃

CO₂H

Beispiel 5
(R=C₆H₅CH₂)

0,71 g Dimethylacetylen-dicarboxylat (5 mMol) wurden zu einer Lösung von 1,87 g 3-Azidomethyl-7-phenylacetamido-ceph-S-em^-carbonsäure (5 mMol) in 20 ml Dioxan zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang auf 98° erhitzt und zu einem orangen

Festkörper eingedampft, der zweimal aus Äthanol kristallisiert wurde und 1,40 g farbloses l-(4'-Carboxy-7'-phenyIacetamidoceph-3'-em-3'-ylmethyl)-4,5-di- methoxycarbonyl- 1,2,3-triazoI (Ausbeute 54%) ergab.

RCONH-

/S-

N=N

Beispiel 9
(R=C₆H₅-CH₂-CH=CH-CH₂)

-N

CH,-N

[
CO₂H

0,27 g Dimethylacetylen-dicarboxylat (1,84 mMol) wurden zu einer Lösung von 0,76 g 3-AzidomethyI-7-(5'-phenylpenW-enamidoJ-ceph-S-em^-carbonsaure (1,84 mMol) in 6 ml Dioxan zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang auf 98° erhitzt und eingedampft und der Rückstand wurde in 15 ml Äthylacetat gelöst Es wurde

11

12

eine 10%ige Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in ceph-S'-em-S'-ylmethyl^.S-dimethoxycarbonyl-1,2,3-

n-Butanol (3 ml) zugegeben und der ausgefällte triazol (39%) in Form eines grauweißen Feststoffs,

ledergelbe Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und Ergebnisse der Beispiele 5 und 9 und der anderen,

aus wäßrigem Aceton kristallisiert und ergab 0,41 g ähnlich durchgeführten Beispiele sind in der folgenden

Natrium-l-(4'-carboxy-7'-[5"-phenylpent-3"-enamido]- 5 Tabelle 11 zusammengefaßt.

Tabelle Il

Bei	Ausgangsstoff	mMol	Produkt	Md	UV	Πΐμ	^Rr
spiel	R			1%,
			Ausbeute in %	in Wasser	Lösungs
					mittel
			roh kristal
			lin

C₄H,-CH,-

5
1,7

75 74

CH3CH2CH2CH2

C₆H₅CH₂SCH₂-C₆H₅CH₂CH=CH-CH₂-

D — C₆H₅CH(OAc)-

D — C₆H₅CH(OH)-

CH₃SCH₂-

D-C₆H₅CH(O-CHO)-

17 AcO

*) l'Xiige Lösung in Dioxan. ) inflexion.

3 91

3 84

1,84 61

10

12,5
7,1

10
IO

26
IO

10

76 72

86 79

54 37

58 43 39

19

34 18 26

56 Il

32

+74°*) pH 6
+92° pH 6

250

11750

+ 95"
+ 61°
+ 64°

+ 26°

pH 6

Wasser

pH 6

— pH 6

+ 72*) pH 6

+ 25°*) pH 6
+ 79°*) Äthanol

+ Sl°*) pH 6
+ 86°*) pH 6

+ 71°*) pH 6

234— 20 300 235

240) 12 500

240) 12 950

250 12 500

244 ) 11 200

251 ) 9 900 250 ) 10 750

261
271

260'
266

9 860 8 850

11500 10 200

254 ') 11 200 264 9 910

250)

11600

Die Beispiele 10 bis 14 wurden alle über die Dicyclohexylaminsalze gereinigt. Tabelle II (Fortsetzung)

249) 12 500 —

Bei	Produkt	Analysenwerte	N	S	empirische Formel	theoretische Analysenwerte	H	M	S	6,2
spiel	gefundene	H	13,2	5,9		C	4,1	13,6	11,6
	C	4,2	12,5	11,1	C₂₂H₂₁N₅O₈S	51,25	3,5	12,7	6,4
5	51,1	3,45	14,0	6,1	C₂₀H₁₈N₅NaO₈S₂ - '/2H₂O	43,5	4,4	13,9	11,0
6	43,6	4,2	11,9	10,5	C₁₉H₂₂N₅NaO₈S	45,4	3,8	12,0	5,55
7	44,95	3,8	12,1	5,4	CuH₂₂N₅NaO₈S₂	47,3	4,2	12,1
8	47,4	4,4			C₂₅H₂₄N₅NaO₈S	52,0
9	51,8

Forlsetzung

10	50,2	4,2	11,6	5,2	C₂₄H₂₅N₅O₁₀S
11	-	-	-	-
12	-	-	-	-
13	-	-	-	-
14	49,6	3,7	12,8	5,9	Q₂H₂₀FN₅O₈S
15	48,9	3,8	13,2	5,9	C₂₂H₂₀FN₅O₅S
16	49,1	3,7	12,5	6,1	C₂₂H₂₀FN₅O₈S
17	50,2	4,0	12,0	5,4	C₂₄H₂₃N₅Oi₀S

Bei	Produkt	S	empirische Formel	theoretische Analysenwerte	S
spiel	gefundene Analysenwerte			CHN
	C HN

50,25 4,0

12.2

5,6

49,5	3,8	13,1	6,0
49,5	3,8	13,1	6,0
49,5	3,8	13,1	6,0
50,2	4,0	12,2	5,6

Beispiele 18bi:>22

Zugabe verschiedener Acetylene zu 3-AzidomethyI-7-phenyIacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure

Beispiel 18

1,17 g Dibenzoylacetylen (5 mMol) wurden zu einer Lösung von 1,87 g 3-Azidomethyl-7-phenylacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure (5 mMol) in 20 ml Dioxan zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang auf 98° erhitzt, dann eingedampft und der zurückbleibende braune Schaum wurde in Äthylacetat gelöst Die Extraktion mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 χ 50 und 1 χ 25 ml) ergab beim Ansäuern 0,31 g eines bernsteinfarbenen Harzes, das bei der Papierchromatographie 6 Flecke mit ultravioletter Absorption zeigte. Die anschließende Extraktion mit Wasser (3 χ 100 ml) ergab beim Ansäuern und Extrahieren mit Athylacetat einen hellbraunen Feststoff (2,38 g), Rf 0,41,0,90 (schwach), der in 25 ml Aceton gelöst wurde. Es wurde eine 10%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in n-Butanol (10 ml) zugegeben und die Mischung wurde eingedampft, bis sich ein ledergelber Festkörper abschied. Dieser Festkörper wurde abfiltriert, mit kaltem Accton/Äther (2:1) gewaschen, getrocknet (2,10 g, 67% Ausbeute) und in 75 ml siedendem Aceton suspendiert und es wurde Wasser zugegeben, bis der Festkörper sich gerade löste. Nach einer teilweisen Kühlung und Zugabe von 75 ml Äther schied sich beim Stehen bei 0° ein weißer kristalliner Festkörper ab. Dieser Festkörper wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet; man erhielt 139 g Natrium-1 -(^'-carboxy^'-phenylacetamidoceph-S'-em-3'-ylmethyl)-4,5-dibenzoyl-l,2,3-triazoI (Ausbeute 43%), [α]? +133° (c 0,87, Dimethylsulfoxyd), A_11111x. (H₂O) 267 — 268 Γημ (ε 33 000), Rf 0,48.

Analyse für C₃₂H₂₄N₅NaO₆S · H₂O

Ber.: C 593, H 4,05, N 10,8, S 4,95%,
gef.: C 593, H 4,13, N 10,65, S4„8%.

Beispiel 19

Eine Lösung von 2,05 g 3-Azidomethyl-7-phenylacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure (5,5 mMol) in 5 ml Dioxan wurde zu 0,29 g Cyanoacetylen (6,5 mMol) zugegeben und die Mischung wurde 67 Stunden lang im Dunkeln unter Stickstoff bei 20° aufbewahrt. Ein weiteres Äquivalent (0,28 g) Cyanoacetylen wurde zugegeben und die Mischung wurde weitere 40 Stunden lang bei 37° inkubiert und dann eingedampft Der

55

60

65 zurückbleibende Schaum wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 1 χ 50 und 2 χ 25 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat (3 χ 100 ml) extrahiert. Beim Eindampfen dieses Extrakts erhielt man einen gelben Schaum (2,24 g), der aus 25 ml Äthanol/Wasser (3 :2) kristallisiert wurde und einen weißen Feststoff (1,23 g, 53% Ausbeute) ergab. Nach der Umkristallisation aus 13 ml Äthanol erhielt man 0,71 g l-(4'-Carboxy-7'-phenylacetamidoceph-S'-em-S'-ylmethylJ^-cyano-1,2,3-triazol (30%). F=175-179°, [<x]?±0° (c 0,9, Dioxan), A_max (H₂O; pH 6) 259 m.u(ε 9850).

Analyse für Ci₉Hi₆N₆O₄S · V₆C₂H₅OH
Ben: C 53,7, H 4,0, N 19,45, S 7,4%,
gef.: C 53,75, H 3,9, N 18,95, S 7,3%.

Eine Bestimmung seines Protonenresonanzspektrums in D2O zeigte an, daß das Produkt etwa V₆ Mol Äthanol enthielt.

Beispiel 20

0,74 g Propiolsäureäthylester (7,5 mMol) wurden zu einer Lösung von 1,87 g 3-Azidomethyl-7-phenylacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure (5 mMol) zugegeben und die Mischung wurde 6,5 Stunden lang auf 98° erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 1 χ 50 und 2 χ 25 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert Der alkalische Extrakt wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 2,0 angesäuert und mit 3 χ 100 ml Äthylacetat extrahiert Beim Eindampfen dieses Extrakts erhielt man 2,14 g eines Schaums, der in 15 ml Aceton gelöst wurde. Dann wurden eine 10%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Aceton (10 ml) und 75 ml Äther zugegeben und der grauweiße Niederschlag wurde abzentrifugiert, mit Äther gewaschen, getrocknet (1,90 g, 81%) und aus wäßrigem Aceton kristallisiert; man erhielt einen grauweißen Feststoff (0,49 g, 21%), [«] ? +96° (c 0,90, Dimethylsulfoxyd), A_max (H₂O; pH 6) 257—258 ΐημ (ε 9950), R_f 0,16 (schwach), 0,22 und 0,29.

Analyse für C₂)H₂₀N₅NaO₆S · V₂H₂O
Ben: C 50,2, H 4,2, N 13,9, S 6,4%,
gef.: C 50,2, H 4,2, N 13,6, S 6,2%.

Eine Bestimmung des Protonenresonanzspektrums des Produkts zeigte, daß es eine 50 :50-Mischung von

Natrium-l-^'-carboxy^'-phenylacetamidoceph-S'-em-3'-ylmethyl)-4- und -S-äthoxycarbonyl-l^.S-triazolen zusammen mit etwa 3^υ/ο Natrium-S-acetoxymethyJ-?- phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat darstellte.

Beispiel 21

Eine Lösung von 2,98 g S-Azidomethyl^-phenylacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure (8 mMol) in ca. 10 ml Dioxan wurde zu 0,61 g Dicyanoacetylen (8,06 mMoI) zugegeben und die Mischung wurde 43 Stunden lang bei 37° im Dunkeln aufbewahrt. Das Dioxan wurde entfernt und der Rückstand wurde in 25 ml Äthylacetat gelöst Die Lösung wurde 10 Minuten lang mit etwas Tierkohle gerührt, filtriert und mit 1 χ 50 und 2 χ 25 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert Beim Ansäuern des alkalischen Extrakts erhielt man einen braunen Schaum (1,31 g), der in sein Natriumsalz (1,07 g) umgewandelt wurde, das in zwei Fraktionen, die beide Natrium-3-acetoxymethy!-7-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat (ca. 15%) enthielten, erhalten wurde. Die anschließende Extraktion der Äthylacetatlösung mit 3 χ 100 ml Wasser ergab beim Ansäuern und Extrahieren mit Äthylacetat 2,08 g eines braunen Schaums. Dieser Schaum (2,03 g) wurde in 30 ml Dioxan gelöst und eine Lösung von Diphenyldiazomethan (ca. 4,5 mMol) in 18 ml Petroläther (Kp 40—60°) wurden langsam unter Aufwirbelung zugegeben. Man ließ die Mischung über Nacht bei 20° stehen und dampfte dann ein. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und man erhielt den rohen Diphenylmethylester als einen braunen Schaum (2,46 g). Der Ester wurde durch Trockenkolonnen-Chromatographie (B. Loev und K. M. Snader, Chem. and Ind., 1965, 15) auf Silicagel (200 g, desaktiviert durch Zugabe von 3% Wasser) mit Methylenchlorid/Aceton (98 :2) zur Entwicklung und Eluierung der Kolonne gereinigt.

Die geeigneten Fraktionen des Eluats (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie) wurden vereinigt und eingedampft und der zurückbleibende gelbe Schaum (1,37 g) wurde in 2,5 ml Anisol gelöst. Es wurden 8 ml Trifluoressigsäure zugegeben und nach 4minütigem Aufwirbeln wurde die Mischung bei 20°/1 mm eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und diese Lösung 2 χ mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 3 χ mit Wasser extrahiert. Die alkalischen und wäßrigen Extrakte wurden vereinigt, auf pH 1,5 angesäuert und 3 χ mit Äthylacetit extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde mit 10%iger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,19 g) wurde in Aceton gelöst und eine 10%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Aceton (6,5 ml) wurde zugegeben. Beim Verdünnen mit Äther (> 5 Volumenteile) ergab sich ein weißer Niederschlag, der abzentrifugiert, mit Äther gewaschen, getrocknet (1,04 g) und aus Aceton mit Äther wieder ausgefällt wurde; man erhielt 0,89 g Natrium-l-(4'-carboxy-7'-phenylacetami-

doceph-3'-em-3'-ylmethyl)-4,5-dicyano-1,2,3-triazol
(34%), [cc]?+ 122° (c 1,07, Wasser), A_max. (H₂O, pH 6) 230 ηιμ (e 14 000) und 260 ΐημ (ε 10 350), Rf 0,40.

Analyse WrC₂₀Hi₄N₇NaO₄S · 3 H₂O
Ber.: C 45,7, H 3,8, N 18,7, S 6,1%,
gef.: C 45,8, H 2,9, N 18,0, S 6,05%,
C 46,3, N 17,75%

Beispiel 22

Natrium-l-(4'-carboxy-7'-2"-thienylacetamidoceph-S'-em-S'-ylmethyl^^-dicyano-. 1,2,3-triazoI

Eine Lösung von 7,59 g 3-Azidomethyl-7-(2'-thieny!acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (20 mMol) in 120 ml Dioxan wurde mit einer Lösung von Diphenyldiazomethan (2OmMoI) in 40 ml Petroläther (Kp 40—60°) behandelt Die Mischung wurde 64 Stunden lang bei 20° gehalten und dann eingedampft Der Rückstand wurae in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem orangen Glas (11,8g) eingedampft Dieses wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde an Silicagel (1 kg) chromatographiert Beim Eluieren mit Methylenchlorid/ Aceton (96:4) erhielt man einen gelben Feststoff, der mit kaltem Aceton verrieben wurde und cremefarbene Kristalle von 3-Azidomethyl-4-diphenylmethoxycarbonyl-7-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em (7,02 g) ergab, F = 153 -156°, [α] S + 6° (c 1,06, Dioxan), A_max. (Äthanol) 260 ΐημ (E',°;_m 13^r\ R_f 0,49 (Dünnschichtchromatographie).

Eine Lösung von 3,82 g des Diphenylmethylesters in 25 ml Dioxan wurde zu einer Lösung von Dicyanoacetylen (ca. 7,9 mMol) in Dioxan (6 ml) zugegeben. Die rötlich schwarze Mischung wurde 64 Stunden lang bei 37° in einem verschlossenen Rohr im Dunkeln gehalten, wobei das Infrarotspektrum einer Probe ca. 10% restliches Azid zeigte. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad 45 Minuten lang erhitzt (5% Azid blieben noch zurück) und abgedampft. Der zurückbleibende Schaum (DSC 0,0 (schwach), 0,37, 0,50) wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde an Silicagel (500 g) chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid/Aceton (96 :4) ergab 3,25 g 4,5-Dicyano-1 -(4'-diphenylmethoxycarbonyl-7'-[2"-thienylacetamido]-ceph-3'-em-3'-ylmethyl)-l,2,3-tria7ol als hellbraunen Schaum, λ (Äthanol, Inflexion) 260 ιημ (£T; 145); DSC Rf 0,58.

3,18 g des Dicyanotriazoldiphenylmethylesters wurden in 5 ml Anisol gelöst und 20 ml Trifluoressigsäure wurden unter Aufwirbeln zugegeben. Nach 4 Minuten wurde das flüchtige Material bei 20°/l mm abgedampft und das zurückbleibende grüne Harz wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wurde mit 2 χ 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 50 ml wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die alkalischen und wäßrigen Extrakte wurden vereinigt, mit 25 ml Äthylacetat nachgewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 angesäuert und 2 χ mit 100 und 1 χ mit 50 ml Äthylacetat

extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit 2 χ 50 ml wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab 1,74 g eines gelben Schaums. Dieser Schaum wurde in 20 ml Aceton gelöst und eine 10%ige Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Aceton (10 ml) wurde zugegeben. Die Klare Lösung wurde filtriert und mit 200 ml Äther verdünnt und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0° aufbewahrt. Der cremefarbige Niederschlag wurde abzentrifugiert, mit Äther/Aceton (5:1, 2x50 ml) gewaschen, getrocknet, in einem Mörser gemahlen und bei 40°/l mm erneut getrocknet und ergab 1,26 g Natrium-l-(4'-carboxyl-7'-[2"-thienylacetamido]-ceph-3'-em-3'-ylmethyl)-4,5-di- cyano-l,2,3-triazol als cremefarbenes Pulver (24,7%),

030 208/15

[α]? +111° (c 0,95, H₂O), A_raax. (H₂O, pH 6) 235 πιμ (E Il 394).

Beispiele 23 und 24

Zugabe von Acetylenen zu 3-Acetoxymethyl-T-azidoacetamido-ceph-S-eirHi-carbonsäure

N₃CH₂-CO-NH

+ X-C=C-Y

N=N

-ΝΗη /^S \

N J-CH₂OAc

=J N

CO₂H

Beispiel 23
(X = Y=CO₂Me)

87 mg Dimethylacetylendicarboxylat (0,61 mMol) wurden zu einer Lösung von 190 mg 3-Acetoxymethyl^-azidoacetamido-ceph-S-em^-carbonsäure (0,45 mMol) in 2 ml Dioxan zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 98° erhitzt und eingedampft. Der zurückbleibende gelbe Schaum wurde in Aceton gelöst und die Lösung wurde mit einer 10%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Aceton (1,5 mi) behandelt. Bei Zugabe von Äther fiel ein purpurfarben-brauner Festkörper aus, der abzentrifugiert, mit Äther gewaschen, getrocknet, (224 mg) und aus Aceton mit Äther wieder ausgefällt wurde; man erhielt 152 mg Natrium-3-acetoxymethyl-7-(4',5'-dimethoxycarbonyl-r^'.S'-triazol-l'-ylacetamidoJ-ceph-3-em-4-carboxylat (52%), A_013x.(H₂O, pH 6) 229-231 πιμ (s 15 400), RfO₁Ii

Analyse für Ci₈Hi₈N₅NaOi₀S · IV₂H₂O

Ben: C 39,6, H 3,9, N 12,8, S 5,9%, gef.: C 39,5, H 4,0, N 13,2, S 5,4%.

Beispiel 24 (X = CN, Y = H)

Eine Lösung von 0,50 g S-Acetoxymethyl-.'-azidoacetamido-ceph-S-em^-carbonsäure (1,41 mMol), die die 7-Bromacetamidoverbindung als eine Verunreinigung enthält, in 5 ml Dioxan wurde zu 0,17 g Cyanoacetylen (3,35 mMol) zugegeben und die Mischung wurde 66 Stunden lang bei 25° unter Stickstoff im Dunkeln aufbewahrt Es wurde eine weitere Menge Cyanoacetylen (0,17 g) zugegeben und die Mischung wurde weitere 40 Stunden lang bei 37° gehalten und dann eingedampft Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und das saure Material wurde in gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde auf pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen dieses Extrakts und dem Verreiben des Rückstands (0,47 g) mit 15 ml warmem Aceton wurden 46 mg eines rosa Feststoffs erhalten, A_max. (H₂O, pH 6) 260—263 ηιμ (EW 207). Das Filtrat wurde mit einem Überschuß einer 10%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Aceton behandelt und es wurden ca. 3 Volumenteile Äther zugegeben, um einen grauweißen Feststoff auszufällen. Dieser Feststoff wurde abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und getrocknet (0,20 g), A_max. (H₂O, pH 6)259-260 Γημ(£"!1 201), R_r0,22,(gefunden: Br 1,4%). Die Bestimmungen der Infrarot- und Protonenresonanzsprektren des Produkts zusammen mit den analytischen Daten zeigen an, daß das Natrium-3-acetoxymethyl-7-(4'-cyano-1 ',2',3'-triazol-1 '-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat die Natriumsalze des 7-Azidoacetamido- und 7-Bromacetamido-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure enthält.

Beispiele 25 und 26 Zugabe von Olefinen zu Estern der 3-Azidomethyl-7-phenylacetamidoceph-3-em-4-carbonsäurc

C_ftH,CH,CONH

X-CH=CH-Y )=J—N /-CH₂-N CO₂Me

CH -CH

I I χ γ

Beispiel 25
(X = Y=CO₂Me)

Eine Mischung aus 0,5 g 3-Azidomethyl-4-methoxycarbonyl-7-phenylacetamidoceph-3-em (1,29 mMol) und 0,21 g Dimethylfumarat (1,45 mMol) in 5 ml trockenem Toluol wurde auf dem Dampfbad 4 Stunden lang erhitzt. Die Infrarotspektren der nach V₂ Stunde und 4 Stunden entnommenen Proben zeigten ca. 50% bzw. 25% restliches Azid. Es wurde mehr Dimethylfumarat (0,095 g, 0,65 mMol) zugegeben und das Erhitzen 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem gelben Schaum (0,71 g) eingedampft

Dieser wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol (1:1, 20 ml) wieder aufgelöst und an einer Silicagelkolonne (30 g) Chromatographien. Die Elution mit Äthylacetat/Benzolmischungen ergab zuerst Dimethylfumarat, F=94—97°, und dann 4,5-Dimethoxycarbonyl-1 -(4'-methoxycarbonyl-7'-phenylacetamidoceph-3'-em-3'-ylmethyl)-l,2,3-triazolin (0,2 g), A_1113x. (Äthanol) 268-270 π\μ(Ε]1, 196),Iw(CHBr₃) 1782(β-Lactam), 1738 und 1230 cm - ■ (stark - CO₂CH₃).

Analyse für C₂₅H₂₅N₅O₈S

Ber.: N 13,2, S 6,0%, N:S = 5:1 gef.: N 11,85, S 5,6%, N : S = 4,8 : 1

C_eH_sCH,CONH

Beispiel 26
(X, Y = -CON(C₆H₅)CO-)

C_nH₅CH₂CONH

CO₂Me

Eine Lösung von 1,94 g S-AzidomethyM-methoxycarbonyl^-phenylacetamidoceph-S-em (5 mMol) und 0,87 g N-Phenylmaleinsäure-imid (5 mMol) in 10 ml Dioxan wurde 17 Stunden lang auf 98° erhitzt, wobei das Infrarotspektrum einer Probe kein restliches Azid zeigte. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der zurückbleibende Schaum [DSC in Äthylacetat/Benzol (1 :1) zeigte vier Flecke, Rf 0,31,0,40,0,55 (schwach), 0,64 (schwach)] wurde der Trockenkolonnenchromatographie an Silicagel (desaktiviert durch Zugabe von 3% Wasser, 350 g) mit Äthylacetai/Benzol (1:1) zur Entwicklung der Kolonne unterworfen. Die Elution mit der gleichen Mischung ergab Spuren von 3-Azidomethyl- und S-Acetoxymethyl^-methoxycarbonyl^-phenylacetamidoceph-3-em (letzteres als Verunreinigung in dem Ausgangsmaterial), der eine Reihe hellgelber Öle folgte, die sich teilweise beim Stehen verfestigten. Die Endelution wurde mit Äthylacetat durchgeführt. Die früheren Fraktionen (0,76 g) wurden aus Aceton umkristallisiert und ergaben einen weißen Feststoff (0,29 g, 10%), F = 173-176°, von dem ein Teil (182 mg) aus Aceton umkristallisiert wurde und 125 mg ( + ) l-Phenylsuccinimido-[cis-3,4-d]-l-(4'-methoxycarbonyl-7'-phenylacetamidoceph-3'-em-3'-ylmethyl)-lH-l,2,3-
triazolin ergab, F= 179-18Γ (Zers.), [a]"j? +310° (c 0,61, Dimethylsulfoxyd), Ä„,„. (Äthanol) 248-250 πιμ (ε

O=*—N /)—CH₂—N N und das Diastereomere

N
' QH₅

20 300), v_ml
1732

(gereinigtes Paraffinöl) 1800 (j?-Lactam), V-CO₂R + -N-CO-/

40

und 16&8 und 1550cm-' (-CONH-), DSC in Äthylacetat/Benzol (1 :l),R_f0,53.

Analyse für 027H₂₄N₆O₆S

Ben: C 57,85, H 43, N 15,0, S 5,7%, gef.: C 58,2, H 4,45, N 15,2, S 5,7%.

Die späteren Fraktionen (1,30 g) wurden aus Aceton kristallisiert und ergaben das entsprechende (—)-Diastereoisomere (0,59 g, 19%), F= 198—199" (Zers.), [«]i'-189° (c 0,58, Dimethylsulfoxyd), A_raax. (Äthanol) 248—250 πιμ (ε 20 600), iw. (gereinigtes Paraffinöl) 1782 (ß- Lactam), 1735 (- CO₂R), 1718

V—N-CO-/

und 1660 und 1540cm-' (-CONH-), DSC in Äthylacetat/Benzol (1 :1)₁Rf 0,44.

Analyse:

Gef.: C 57,65, H 4,8, N 15,0, S 5,65%, C 57,5, H 4,2%

's

Beispiel 27
H₂-CONH_n (^Ss) MeO₂C

O=J—N J-CH₂N₃ + C = C

CO₂CH(C₆H₅J₂ ^H CO₂Me

S_x I

N J-CH₂-N N

sf \ /

H·^—^CO₂Me

CO₂Me Ή
CO₂CH(C₆H₅)₂

Eine Lösung aus 5,46 g 3-Azidomethyl-4-diphenylmethoxycarbonyl-7-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em
(lOmMol) und 1,44 g Dimethylfuroirat (lOmMol) in Dioxan wurde 28 Tage lang im Dunkeln bei Zimmertemperatur gelagert, wobei das infrarotspektrum einer Probe ca. 30% restliches Azid anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Methylendichlorid gelöst und an einer Silicagelkolonne (4?fl g) Chromatographien Die Eiution mit Methylendichlorid/Aceton (96 :4) ergab 2,21 g unverändertes Azid (40,5%), die Elution mit Aceton ergab 2,81 g eines gelben Schaums. Dieser Schaum wurde in 15 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde tropfenweise zu 200 ml stark gerührte Petroläther (40—60°) zugege-

ben, um 2,24 g trans-4,5-Dimethoxycarbonyl-l-(4'-diphenylmethoxycarbonyl-7'-(2"-thienyIacetamido)-ceph-3'-em-3'-ylmethyl)-lH-l,2,3-friazolin in Form eines cremefarbenen Pulvers (32,4%) auszufällen, [α]ο-11° (c Ul, CHCl₃), A_max. (Äthanol) 268-269 πιμ^ϋ 125), Λ (Inflexion) 235 πιμ (E]I, 200), iw (CHBr₃) 1780 (0-Lactam) und 1740 cm - · (- CO₂R).

Analyse für C₃₃H₃IN₅O₈S₂

Ber.: C 57,5, H 4,5, N 10,15, S 9,3%, N : S=2,5 :1 gef.: C 57,9, H 5,0, N 9,8, S 8,1%, N :S=2,8 :1 C 57,3, H 4,75, N 9,9%.

Aus dem Filtrat wurde eine zweite Fraktion (1,23 g, 18%) erhalten,A„ax.(Äthanol) 169-270 πιμ(£!^ 136).

C₆H₅CH₂CONH

Ο=⁵ (n-Bu₃Sn)₂O

CO₂SnBu₃

Eine Suspension von 3,73 g 3-Azidomethyl-7-phenylacetamidoceph-S-em^-carbonsäure (10 mMol) in 3,0 ml Tri-n-butylzinnoxyd (ca. 1,2 Äquivalente) und trockenem Benzol (50 ml) wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, wobei sich in der Zeit der gesamte Feststoff löste. Das gebildete Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt und weiteres trockenes Benzol (30 ml) zugegeben. Die Lösung wurde erneut zum Sieden erhitzt, filtriert und auf ca. 10 ml eingedampft. Nach Zugabe von 15 ml Hexan zu der kalten Lösung fielen 4,18 g Tri-n-butylzinn-3-azidomethyl^-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat In Form cremeförmiger Kristalle (63%) aus, F= 159—

164°, [<χ]_ο+4Γ (c 0,95, Dioxan), X_mm. (Äthanol) 264-265 πιμ (Ej*_m 118), tw. (gereinigtes Paraffinö!) 1660cm-¹ (-CO₂SnR₃), wobei ein Teil davon (0,21 g) aus Benzol/Petroläther (Kp 40—60°) umkristallisiert wurde und 0,155 g Kristalle ergab, F= 160—163°.

Analyse für C₂₈H₄IN₅O₄SSn

Ber.: C 50,8, H 6,2, N 10,6%,
gef.: C 51,1, H 6,2, N 10,35%.

C₆H₅CH₂CONH-

O=¹ + O

-N >-CH₂N₃ CO₂SnBu₃

N
C₆H₅

C₆H₅CH₂CONH -, /

=I—N J-CH₂-N N

CO₂SnBu₃ O=<^ /^

(wahrscheinliche Struktur)

Eine Lösung aus 3,3t g Tri-n-butylzinn-3-azidomethyl^-phenylacetamidoceph-S-em^-carboxylat (5 mMol) und 0,87 g N-Phenylmaleinsäureimid (5 mMol) in 10 ml Dioxan wurde 17 Stunden lang auf 98° erhitzt, wobei das Infrarotspektrum einer Probe kein restliches Azid anzeigte. Das Dioxan wurde abgedampft und der zurückbleibende Schaum wurde in 50 ml Äthanol gelöst und 0,5 ml Essigsäure zugegeben. Nach 1 Stunde bei 20° wurde die klare Lösung eingedampft und der Rückstand wurde mit Benzol verrieben und ergab 0,28 g eines

cremefarbenen Feststoffs,
(E\l 146), iw (gereinigtes
tarn) und 1728 cm-'

λ (Äthanol) 260 ΐημ Paraffinöl) 1780 (jS-Lac-

V— N— CO- )

10 der ca. 15% der Aktivität von S-Acetoxymethyl^-phenylacetamidoceph-S-em^-carbonsäure zeigte, wenn er gegenüber einem gegen Penicillin sensitiven Stamm von S.aureus eingesetzt wurde.

MeO- CO — C=C- CO — OMe

CO₂H CO₂Me CO₂Me

5,0 ml Tri-n-butylzinnoxyd (10,9 mMol) wurden zu jo einer Suspension von 5,10 g 7-Amino-3-azidomethylceph-3-em-4-carbonsäure (20 mMol) in trockenem, am Rückfluß siedenen Toluol (100 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang am Rückfluß gekocht, das azeotrop abdestillierende Wasser wurde in einen v> Dean-Stark-Falle gesammelt. Der gesamte Feststoff löste sich. Es wurden 5,68 g Dimethylacetylen-dicarboxylat (40 mMol) in 30 ml trockenem Toluol zugegeben und das Kochen am Rückfluß wurde 1,5 Stunden lang fortgesetzt, wobei das Infrarotspektrum einer Probe nur 4« 5% unverändertes restliches Azid anzeigte. Die kalte Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (3 χ 10 ml, 1x5 ml) und Wasser (1 χ 20 ml) extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden auf pH 1,5 angesäuert und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat (4 χ 200 ml) gewaschen und getrocknet und ergab 1,75 g eines ledergelben Pulvers (22%). Dieses Pulver wurde in 50 ml Aceton suspendiert und unter Rühren wurde eine Lösung von 1,10 g Toluol-p-sulfonsäure-mo- so nohydrat (5.8 mMol) in Aceton zugegeben. Nachdem 10 Minuten vergangen waren, wurde die Mischung abfiltriert und das Filtrat wurde 15 Minuten lang auf — 60° gekühlt, wobei sich ein weißer Feststoff abschied. Man ließ die Mischung sich auf 20° erwärmen, dekantierte die überstehende Flüssigkeit ab und der Feststoff wurde durch Dekantation mit Aceton (6 χ 100 ml) gewaschen, abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet und ergab 0,60 g l-(7'-Amino-4'-carboxyceph-S'-em-S'-ylmethylH.S-bis-methoxy-carbonyl-

I H-l,2,3-triazol-toluol-p-sulfonat (5,2%). Dieses Salz wurde in 1,5 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst und 100 ml Wasser wurden unter Rühren zugegeben, um die freie Aminosäure auszufällen, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde (0,33 g, 4,1%), A_max. (pH 6) 238-239 ΐπμ (Eil 295). Eine weitere ähnliche Reinigung über das Toluol-p-sulfonatsalz ergab 0,14 g

l-(7'-Amino-4'-carboxyceph-2'-em-3'-ylmethyl)-4,5-dimethoxycarbonyl-lH-l,2,3-triazol,A_max.(pH 6) 239 Γημ(ε

II 550), Vmax. (gereinigtes Paraffinöl) 1802 {ß-Lactam), 1740-1730(-CO₂R)und 1550 cm-¹ (-CO₂-).

Analyse WrQ₄Hi₅N₅O₇S

Ber.: C 42,3, H 3,8, N 17,6, S 8,1%,
gef.: C 41,7, H 3,8, N 17,8, S 8,1%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten mit einer

1,2,3-Triazol-l-ylmethyl-,

1,2,3-TriazoHn-l-ylmethyl- oder

Tetrazol-1 -ylmethylgruppe
in 3-Stellung und/oder einer

1,2,3-Triazol-1 -ylacetamido-,

1,2,3-Triazolin-l-ylacetamido-oder

Tetrazol-1 -ylacetamidogruppe
in 7-Stellung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

rivaten beschrieben, wcbei die resultierenden Verbindungen die folgende allgemeine Formel besitzen: