DE3005564C2

DE3005564C2 -

Info

Publication number: DE3005564C2
Application number: DE3005564A
Authority: DE
Inventors: Eric Thompson; Christopher John Ulverston Cumbria Gb Baalham
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1979-02-15
Filing date: 1980-02-14
Publication date: 1989-05-24
Also published as: NL191844C; ZA80844B; GB2043070A; GB2043070B; KR830001905B1; FI800453A; NL191844B; CH646706A5; IT1144037B; AU5556180A; DK159449B; ES488607A0; AU542084B2; FI75168C; FI75168B; YU39580A; ATA81380A; KR830001952A; DK63280A; JPH0240676B2

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des Cephalosporinantibiotikums (6R,7R)-3-Carbamoyl oxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4- carbonsäure, das unter dem Namen "Cefuroxim" bekannt ist.

Das Cefuroxim, wie es in dem britischen Patent 14 53 049 beschrie ben und beansprucht ist, ist ein wertvolles Breitbandspektrum antibiotikum, das durch eine hohe Aktivität gegenüber einem wei ten Bereich von Gram-positiven und Gram-negativen Mikroorganismen gekennzeichnet ist, wobei diese Eigenschaft durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung für β-Lactamasen, welche von einer Reihe von Gram-negativen Mikroorganismen produziert werden, gesteigert ist. Außerdem ist die Verbindung im Körper stabil aufgrund ihrer Beständigkeit gegenüber der Wirkung von Säugetieresterasen und gibt hohe Serumspiegel nach der parenteralen Verabreichung an Menschen und Tiere, während eine niedrige Serumbindung vorhan den ist.

Das Cefuroxim kann in der Human- oder Veterinärmedizin als nicht toxisches Derivat verabreicht werden, d. h. ein solches, welches in der verabreichten Dosierung physiologisch annehmbar ist. Solche nicht-toxischen Derivate umfassen zweckmäßig solche Salze, wie bei spielsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetallsalze und Salze organi scher Basen, welche beim Vermischen mit sterilem pyrogenfreiem Wasser wäßrige Lösungen oder Suspensionen für die Injektion bil den. In dem britischen Patent 14 53 049 ist das Natriumsalz des Cefuroxims beschrieben als eine Substanz, die für die Verabrei chung durch Injektion gut geeignet ist. Aus Zweckmäßigkeitsgrün den wird dieses Natriumsalz im folgenden als Natrium-Cefuroxim bezeichnet.

Ein Verfahren, das in dem britischen Patent 14 53 049 zur Herstel lung des Stammantibiotikums Cefuroxim beschrieben ist, umfaßt die Carbamoylierung einer geeigneten 3-Hydroxymethylverbindung mit u. a. einem Isocyanat der Formel RNCO (worin R ein labiler Sub stituent ist) und nachfolgende Aufspaltung der N-geschützten Carbamoyloxymethylgruppe in 3-Stellung zur Bildung der gewünschten 3-Carbamoyloxymethylverbindung. Die Stammsäure kann dann mit beispiels weise Natrium-2-ethylhexanoat behandelt werden, um das Natrium- Cefuroxim zu bilden. Die Abspaltung der oben erwähnten N-geschütz ten Gruppe kann beispielsweise durch wäßrige Hydrolyse in Gegen wart von Methanol und Natriumbicarbonat bewirkt werden.

Es gibt Nachteile bei der Durchführung der obigen Spaltung in einem wäßrigen Medium. Die Carbamoylierung der geeigneten 3-Hydroxy methylverbindung wird vorzugsweise in nicht-hydroxylischen Lösungs mitteln bewirkt und daher ist eine Extraktion notwenig, um das Pro dukt in ein wäßriges Medium überzuführen. Sofern der Extrakt nicht einer weiteren Behandlung unterworfen wird, wird diese Extraktion nicht allgemein eine wäßrige Lösung bei einer geeigneten Konzen tration zur direkten Isolierung des Cefuroxims als Natriumsalz er geben, besonders im Hinblick auf die Löslichkeit des Salzes in Wasser.

Es wurde nun gefunden, daß die 3-N-geschützte-Carbamoyloxymethyl gruppe derart gespalten werden kann, daß das Natrium-Cefuroxim direkt erhalten werden kann, auch ohne daß es nötig ist, die zu grundeliegende Säure zu isolieren. Das sich ergebende Natrium- Cefuroxim kann auf diese Weise in guter Ausbeute und in guter Reinheit und Kristallinität erhalten werden. Außerdem kann das sich ergebende Natrium-Cefuroxim unter sterilen Bedingungen leicht umkristallisiert werden.

Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim geschaffen, das darin besteht, daß eine Ver bindung der Formel (I)

worin R¹ eine chlorierte Niedrigalkanoylgruppe ist, der Alkoholyse in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittelmedium in An wesenheit des Natriumsalzes einer C_2-10-Alkansäure unterworfen wird und daß das Natrium-Cefuroxim in üblicher Weise anschließend gewonnen wird. Bevorzugte chlorierte niedrig- (z. B. C_1-4)-Alkanoyl gruppen sind Di- oder Tri-chloracetyl.

Das Salz einer C_2-10-Alkansäure umfaßt Na triumacetat, Natriumpropionat und Natrium-2-ethylhexanoat, wobei das letztere besonders bevorzugt ist. Die Base kann zu dem Reak tionsmedium als fester Stoff oder als Lösung in einem Alkohol zugesetzt werden, beispielsweise dem Alkohol, der verwendet wird, um die oben erwähnte Alkoholysereaktion zu bewirken.

Die Alkoholysereaktion wird vorteilhaft unter Verwendung eines niedrig-(C_1-4)-Alkanols wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol be wirkt, wobei Methanol besonders bevorzugt ist; eines Glykols, bei spielsweise eines niedrig-(C_2-6)-Alkanglykols wie Ethan-1,2-diol oder Propan-1,2-diol, wobei Ethan-1,2-diol besonders bevorzugt ist, oder eines Glykols mit wiederkehrenden Einheiten von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Diethylenglykol; oder einer Mischung von einem niedrigen Alkanol und einem Glykol, wobei Methanol oder Ethan-1,2-diol als Komponente für eine solche Mischung besonders bevorzugt sind.

Das wasserfreie Lösungsmittelmedium umfaßt im allgemeinen eines oder mehrere inerte organische Lösungsmittel, beispielsweise aro matische Lösungsmittel wie Toluol; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan; Ester wie Ethylacetat und Butylacetat; Ketone wie Aceton und Methylethyl keton; Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan; und Nitrile wie Acetonitril.

Das Lösungsmittelmedium wird vorzugsweise gewählt, um ein Medium zu schaffen, worin das Natriumsalz der obigen Verbindung der For mel (I) im wesentlichen löslich ist und aus dem das Natrium-Cefu roxim leicht kristallisiert werden kann.

Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die obige Alkoholysereak tion ist Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon mit Dichlorme than oder Hexan, da solche Lösungsmittelsysteme das Natrium-Cefu roxim in besonders guter kristalliner Form liefern, beispielsweise im Hinblick auf die Farbe und die Leichtigkeit der Charakterisie rung. Ein weiterer Vorteil bei der Verwendung von Lösungsmittel systemen umfassend Tetrahydrofuran ist der, daß das entstandene Natrium-Cefuroxim im allgemeinen als Tetrahydrofuransolvat in einem hohen Reinheitsgrad gebildet wird. Ein wesentlicher Anteil des Tetrahydrofurans in einem solchen Solvat kann dann während Filtrations- und/oder Trocknungsprozeduren des Sal zes entfernt werden, beispielsweise durch Waschen des filtrierten Solvats mit Ethanol oder Trocknen des Solvats in einem Strom feuch ter Luft.

Die Alkoholysereaktion wird vorzugsweise bei einem Anfangs-pH-Wert im Bereich von 6,0 bis 8,0, besonders etwa 7,0 bewirkt, obzwar während der Reaktion der pH-Wert auf etwa 10 steigen kann. Die Reak tion wird zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 60°C vorzugsweise 15 bis 30°C durchgeführt, wobei eine Temperatur von 25°C besonders bevorzugt ist.

Das oben erwähnte im wesentlichen wasserfreie Lösungsmittelmedium enthält vorzugsweise weniger als 1%, vorzugsweise weniger als 0,2% Wasser.

Nach der Beendigung der Alkoholysereaktion kann das ausgefällte Natrium-Cefuroxim aus dem Lösungsmittelmedium abgetrennt werden, beispielsweise durch Filtrieren und gewünschtenfalls wird es mit einem wasserfreien Lösungsmittel des oben beschriebenen Typs ge waschen.

Das oben erwähnte Ausgangsmaterial der Formel (I) kann beispiels weise durch Reaktion einer entsprechenden 3-Hydroxymethylverbin dung mit einem geeigneten Isocyanat der Formel R¹NCO (worin R¹ wie oben definiert ist) hergestellt werden, wie dies beispiels weise in dem britischen Patent 14 53 049 beschrieben ist.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Alle Temperaturen sind in °C. Das Tetrahydrofuran wird als THF bezeichnet und die Gasflüssigkeitschromatographie als G.L.C.

Hyflo Supercel ist eine kiesel- bzw. siliciumhaltige Filterhilfe.

Beispiel 1 Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat

In einen Kolben, der durch ein Silicagelrohr vor Feuchtigkeit ge schützt ist, werden 60 ml THF, 25 ml Dichlormethan und 6,2 ml Trichloracetylisocyanat gegeben. Die Lösung wird bei -10°C ge kühlt. Unter starkem Rühren werden 10,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)- 2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure auf einmal und anschließend 20 ml THF zugegeben. Die Temperatur der Aufschlämmung stieg rasch und es wurde gekühlt, so daß eine Endtemperatur von 5°C sich ergab. Nach etwa 30 Sekunden hatte sich eine leicht opaque Lösung gebildet. Diese wurde während 10 Minuten bei 5°C gerührt. Dann wurde das Kühlen unterbrochen und 25 ml Methanol auf einmal zugesetzt. Die Lösungstemperatur stieg fast augenblicklich auf 10°C. Nach Rühren während weiterer 5 Minuten wurde die Lösung filtriert. Das trockene Filterbett wurde mit 10 ml THF gewaschen und dann trocken gesaugt.

Die Lösung wurde auf 22°C erwärmt und 17,5 g Natrium-2-ethylhexa noat auf einmal zugegeben. Der gesamte Feststoff war nach 5 Minu ten Rühren dispergiert und hinterließ eine leicht wolkige Lösung. Die Temperatur stieg auf 25°C. Die Aufschlämmung wurde nach 2-stündigem Kristallisieren ohne Kühlung filtriert. Der Filter kuchen wurde mit 2×50 ml 1 : 1 THF : Dichlormethan gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde über Nacht bei 35°C im Vakuum ge trocknet und ergab 12,41 g Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat [a]+54,6°; E343. Durch G. L. C. wurde gezeigt, daß das isolierte Produkt 12,4% Gew./Gew. THF enthielt.

Beispiel 2 Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat

In einen Kolben, der durch ein Silicagelrohr vor Feuchtigkeit ge schützt war, wurden 70 ml THF, 25 ml Dichlormethan und 6,2 ml Tri chloracetylisocyanat gegeben. Die Lösung wurde auf -10°C gekühlt. Unter heftigem Rühren wurden 10 g (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure auf einmal zugegeben und dann 20 ml THF. Die Temperatur der Mi schung wurde auf 5°C ansteigen gelassen. Die leicht opaque Lösung wurde bei 5°C 10 Minuten gerührt. Das Kühlen wurde unterbrochen und 2,5 ml Methanol zugesetzt. Nach einer weiteren Minute wurde eine vorher bereitete Lösung von 12,5 g Natrium-2-ethylhexanoat in 20 ml Methanol auf einmal zugesetzt. Die Temperatur der Lösung wurde unter Rühren während 2 bis 3 Minuten auf 25°C ansteigen ge lassen. Der Rührer wurde dann abgestellt und der Ansatz eine Stun de lang bei 25°C stehen gelassen. Die Kristallisation begann etwa 10 Minuten nach der Zugabe der Base. Nach einer Stunde wurde die dicke Aufschlämmung während 1 Minute gerührt, bevor sie eine weitere Stunde ohne Rühren bei 25°C belassen wurde.

Der Ansatz wurde filtriert und der Filterkuchen mit 1 : 1 THF : Di chlormethan (2×50 ml) gewaschen. Der feuchte Kuchen wurde bei 35°C im Vakuum getrocknet und ergab 12,25 g Natrium-Cefuroxim THF-Solvat. [α]+53,8°; E343. Durch G. L. C. wurde gezeigt, daß das isolierte Produkt 10,7% Gew./Gew. THF enthielt.

Beispiel 3 Natrium-Cefuroxim

Eine Mischung von 130 ml THF, 45 ml Dichlormethan und 9,3 ml Tri chloracetylisocyanat wurde vor Feuchtigkeit geschützt und bei -10°C gekühlt. Zu der gerührten Mischung wurden 20 g (6R,7R)-7- [Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em- 4-carbonsäure auf einmal gegeben und dann 40 ml THF zugesetzt. Die Mischung wurde während 10 Minuten bei 0 bis +5°C gerührt und dann auf 22°C erwärmt. Dann wurde auf einmal eine Lösung von 20 g Natrium-2-ethylhexanoat und 40 ml Methanol zugesetzt und dann nach Rühren während 1 Minute wurde die Mischung 2 Stunden bei 25°C belassen, um zu kristallisieren. Das kristalline Material wurde durch Filtrieren gesammelt und mit 2×100 ml Äthanol gewa schen, über Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 24,1 g Natrium- Cefuroxim. Durch G. L. C. wurde gezeigt, daß das isolierte Produkt 5,3% Gew./Gew. Ethanol, 0,04% Gew./Gew. Methanol und 0,6% Gew./Gew. THF enthielt.

Beispiel 4 Natrium-Cefuroxim

Eine Mischung von 60 ml THF, 25 ml Dichlormethan und 6,2 ml Tri chloracetylisocyanat wurde vor Feuchtigkeit geschützt und auf -10°C gekühlt. Zu der gerührten Mischung wurden 10 g (6R,7R)-7- [Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3- em-4-carbonsäure auf einmal gegeben und dann 20 ml THF. Die Mi schung wurde während 10 Minuten bei 0 bis +5°C gerührt und ergab eine klare Lösung. Es wurden 6,6 ml Methanol zugesetzt, dann er folgte eine portionsweise Zugabe von 0,3 g wasserfreiem Natrium acetat, um den pH-Wert auf 3,5 zu bringen. Es wurde 1 g Aktiv kohle und 0,5 g Filterhilfe (Hyflo Supercel) zugesetzt und die Mischung während 20 Minuten bei 10°C gerührt. Dann wurden weitere 5 g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt und die Mischung bei 10 bis 15°C während 5 Minuten gerührt, während dieser Zeit der pH-Wert auf 7,2 stieg. Die Kohle, ungelöstes Natriumacetat und Filterhilfe wurden durch Filtrieren entfernt und das Filterbett mit 23 ml Methanol gewaschen, das 10 ml Dichlormethan enthielt. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, auf 25°C erwärmt und bei dieser Temperatur belassen. Die Kristallisation begann nach 12 Minuten. Nach 1 Stunde wurde die Mischung kurz ge rührt und während weiterer 1½ Stunden stehen gelassen. Das kristalline Material wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 2×50 ml THF gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab Natrium- Cefuroxim in einer Ausbeute von 78,5% der Theorie, korrigiert für THF und Natriumacetat.

Beispiel 5 Natrium-Cefuroxim-THF-Solvat

Eine Mischung von 60 ml THF, 25 ml Dichlormethan und 6,2 ml Trichlor acetylisocyanat wurde vor Feuchtigkeit geschützt und auf -10°C ge kühlt. Zu der gerührten Mischung wurden 10 g (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2- yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure auf einmal gegeben und dann 20 ml THF zugesetzt. Die Temperatur wurde in dem Bereich von 0 bis +5°C gehalten und die Mischung wäh rend 10 Minuten gerührt. Dann wurden 15 ml Ethan-1,2-diol zugesetzt und anschließend eine Lösung von 10 g Natrium-2-ethylhexanoat in 20 ml THF, wobei der pH-Wert auf 7,3 stieg. Die Mischung wurde auf 25°C erwärmt und dann während 1 Stunde stehen gelassen. Die Mischung wurde dann kurz gerührt und eine weitere Stunde stehen gelassen. Das kristalline Material, das sich aus der Mischung abgeschieden hatte, wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 2×50 ml THF gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 10,76 g Natrium-Cefuro xim-THF-Solvat. Durch G. L. C. wurde gezeigt, daß das isolierte Pro dukt 8,8% Gew./Gew. THF und 0,56% Gew./Gew. Ethan-1,2-diol ent hielt.

Beispiel 6 Natrium-Cefuroxim

Die Reaktion und Kristallisation wurden wie in Beispiel 5 beschrieben, durchgeführt. Das kristalline Material wurde durch Filtrieren gesammelt und mit 2×50 ml Ethanol gewaschen und im Vakuum bei Umgebungstemperatur getrocknet und ergab 10 g Natrium-Cefuroxim. Durch G. L. C. wurde gezeigt, daß das isolierte Produkt 5,6% Gew./Gew. Ethanol, weniger als 0,07% Gew./Gew. THF und 0,47% Gew./Gew. Ethan-1,2-diol enthielt.

Beispiel 7 Natrium-Cefuroxim

1,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxy methylceph-3-em-4-carbonsäure wurden mit 20 ml Aceton gerührt und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden 0,63 ml Trichloracetylisocyanat zugegeben und die Temperatur in dem Be reich von 0 bis 5°C unter kräftigem Rühren gehalten. Nach 20 Minu ten wurde 1 ml Ethanol und dann eine Lösung von 1,2 g Natrium-2- ethylhexanoat in 4 ml Aceton gegeben, um die Mischung auf pH 6,5 einzustellen. Die Mischung wurde während 2¼ Stunden ohne Küh lung gerührt und dann filtriert. Der so erhaltene feste Stoff wurde mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und er gab 0,9 g Natrium-Cefuroxim.

Beispiel 8 Natrium-Cefuroxim

Zu einer Mischung von 140 ml 1,2-Dichlorethan und 10 ml Aceton wurden 6,25 ml Trichloracetylisocyanat, dann 10,0 g (6R,7R)-[Z-2- (fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4- carbonsäure unter Rühren und Kühlen zugegeben, so daß die Tempe ratur in bem Bereich von 0 bis 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde während 15 Minuten gerührt und 10 ml Aceton wurden zuge setzt. Nach dem Rühren während weiterer 30 Minuten wurden 10 ml Methanol und 6,2 g festes Natrium-2-ethylhexanoat zugegeben, um die Mischung auf pH 7 zu bringen. Die Temperatur wurde auf 25°C eingestellt und die Mischung während 4½ Stunden gerührt. Der kristalline feste Stoff, der sich aus der Mischung abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und mit einem Bettvolumen von 1,2-Di chlorethan und dann mit 2 Bettvolumen Aceton gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 10,24 g Natrium-Cefuroxim.

Beispiel 9 Natrium-Cefuroxim

Zu 125 ml Ethylacetat wurden 6,25 ml Trichloracetylisocyanat und dann 10,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure unter Rühren und Kühlen zuge geben, so daß die Temperatur im Bereich von 0 bis 5°C blieb. Es wurden 25 ml Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde während 30 Minuten gerührt. Dann wurden 10 ml Methanol und 1 g Aktivkohle zugesetzt und die Mischung während 5 Minuten vor dem Filtrieren durch ein Bett von Hyflo Supercel gerührt. Das Bett wurde mit 2×20 ml Ethylacetat gewaschen und das farblose Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt. Zu den gesammelten Ethylace tatflüssigkeiten wurden 12 g Natrium-2-ethylhexanoat in 40 ml Ethylacetat zugegeben, bis der pH-Wert 7,1 war. Die Mischung wurde auf 25°C erwärmt und während 4½ Stunden unter Rühren bei 25°C belassen. Das kristalline Material, das sich aus der Mischung ab schied, wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ethylacetat und dann mit Aceton gewaschen und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 11,49 g Natrium-Cefuroxim.

Beispiel 10 Natrium-Cefuroxim

Zu 125 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden 6,25 ml Trichloracetylisocya nat und dann 10,0 g (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetami do]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure unter Rühren und Kühlen, so daß die Temperatur in dem Bereich von 0 bis 5°C blieb, gegeben. Es wurden 25 ml 1,2-Dimethoxyethan zugesetzt und die Mischung während 20 Minuten gerührt. 3,1 ml Trichloracetyl isocyanat wurden zugesetzt und die Mischung während weiterer 40 Minuten gerührt. Es wurden 10 ml Methanol zugesetzt und dann 12 g festes Natrium-2-ethylhexanoat, um die Mischung auf pH 6,9 zu bringen. Die Mischung wurde bei 25°C erwärmt und während 3½ Stunden bei 25°C gerührt. Das kristalline Material, das sich aus der Mischung abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und mit einem Bettvolumen von 1,2-Dimethoxyethan und dann zwei Bettvolumen Aceton gewaschen, und im Vakuum bei 35°C getrocknet und ergab 10,16 g Natrium-Cefuroxim.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Natrium-Cefuroxim, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) in der R¹ eine chlorierte Niedrigalkanoylgruppe ist, der Alkoholyse in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittelmedium in Anwesenheit des Natriumsalzes einer C_2-10-Alkansäure unterwirft und daß man dann das Natrium-Cefuroxim in üblicher Weise gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ in der Verbindung der Formel (I) eine Trichloracetylgruppe ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Natrium-2-ethylhexanoat ist.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß die Alkoholyse unter Verwendung von Methanol und/oder Ethan-1,2-diol bewirkt wird.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge kennzeichnet, daß das Lösungsmittelmedium Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon mit Dichlormethan odere Hexan ist.