DE1670492A1

DE1670492A1 - Neue Cephalosporansaeurederivate

Info

Publication number: DE1670492A1
Application number: DE19671670492
Authority: DE
Inventors: Fechtig Dr Bruno; Bickel Dr Hans; Peter Dr Heinrich; Mueller Dr Johannes; Dr Enrico Menard; Bosshardt Dr Rolf
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1966-12-20
Filing date: 1967-12-14
Publication date: 1970-03-19
Also published as: US3555017A; BE708241A; GB1211747A; FR1575554A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6079/I-3/E Deutschland

Neue Cephalosporansäurederlvate.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure der Formel I

R₁ 0

R₂-O-O-HN- CH CH

H rJ N /XJH₂-:

COH₄

009812/1798

worin R,, R₂ gleich oder verschieden sind und für Fluor, Chlor« Brom« Jod, stehen« und worin R, eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Estersauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, oder eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe und Rj. eine Hydroxylgruppe oder ein negativ geladenes Sauerstoffatom ist.

Eine veresterte Hydroxylgruppe R,, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, leitet sich von einer Carbonsäure ab und ist vorzugsweise die Acetoxygruppe oder z.B. durch Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Niederalkylmercaptoreste, Halogenatome oder die Nitrogruppe substituierte mono- oder dlcyclische Arylcarbonyloxy- oder -thiocarbonyloxy-, Aryloarbonylmercapto- oder -thiocarbonylmercaptogruppe, insbesondere die Benzoylmercaptogruppe. Als weitere Beispiele für R, sind zu nennen:

a) eine Carbamoyloxygruppe der Formel

-0-CO-NH-R₁. ,

worin R- ein allphatischar, aromatischer, araliphatischer oder heterocyclische Rest, besonders ein unsubstitulerter oder substituierter« vorzugsweise durch eine oder mehrere

009812/1798

Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter, gerader oder verzweigter Niederalkylrest, wie der Methyl-, Aethyl-, vor allem aber der p-Qhloräthylrest, ist; oder

b) eine Thlocarbamoylmercaptogruppe der Formel

-s-ca-» ,

worin R₅ die oben angegebene Bedeutung hat und Rg für Wasserstoff oder R₅ steht; oder

0) eine quaternäre Aminogruppe, in der das quaternär« Stickstoffatom z.B. Teil eines aromatischen Ringes, wie •Ines Chinolln-, Isochinolin- oder Pyrimidinringes, insbesondere aber eines unsubstituierten oder substituierten Pyridinringee, z.B. der Formel

worin R₇ für Wasserstoff oder eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Carboxylgruppen oder ein oder Mehrere Halogenatome steht.

Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z.B. Triäthylamin, N-Aethyl-piperidin, Dibenzyl&thylendlamln, Procain. Ist die

009812/1798

Qruppq R, basisch, so können sich Innere Salze bilden.

Die neuen Verbindungen weisen eine besonders gute antibakterielle Wirkung auf, Sie sind sowohl gegenüber gram.·* positiven yrle vor allem augh gegenüber gram-negativen Bakterien wirksam, z.B. gegen Staphylococcus aureus penicillin-? reslstent, Escherichia coil, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa undBaoteriüra proteus, wie sich auch im Tlerverauqh, z.B. an Mäusen, zeigt. Sie können daher zur Bekttujpfung von Infektionen, die durch solche Mikroorganismen ^ervprgerufen werden, verwendet werden, ferner als Futter mittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder ala, Desinfektionsmittel. Besonders wertvoll sind Verbindungen in denen der Aoylrest in 7-Stellung ein Dichloracetyl-^ piflupraoetylrest und R, die Aoetoxygruppe, die ß-Chloräthy^- oarbarooyl- oder eine uneubetltuierte oder, wie oben angegeben, substituierte Fyrldinlpgruppe 1st. ^:

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ' •Ine Verbindung der Formal II

3 «H-- OH ^S0H,

009812/1798 ^ _OR1S1NAL

.worin R- und R^ die für Formel I genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise am 7-Aminostlckstoff durch die Gruppe

^Rl
R₂-O-CO-

worin R, und R₂ die für Formel I genannte Bedeutung haben, acyliert und, wenn erwünscht, die erhaltene Verbindung mit freier oder durch eine Carbonsäure veresterter Hydroxylgruppe R, ineinander überführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, in denen R-, für eine durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt seih können, steht, diese Gruppe in an sich bekannter Weise durch eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, oder durch eine quaternäre Aminogruppe ersetzt, und gegebenenfalls, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen in ihre'Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit Ammoniak oder organi-

009812/1798

sehen Basen überführt oder aus erhaltenen Salzen die freien

• /' Carbonsäuren oder gegebenenfalls inneren Salze bildet.

Die Acylierung wird beispielsweise mittels eines Säurehalogenids, z.B. Säurechlorids« oder eines gemischten Anhydrids« z.B. eines solchen mit monoveresterter Kohlen-

säure oder mit Pivalinsäure oder vorzugsweise mit Trichloressigsäure oder mit der freien Säure selbst in Gegenwart ™ eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimide, z.B. Dioyclohexylcarbodiimidy vorgenommen·

Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsstoffe« die zu den erwähnten besonders wirksamen Endprpdukten führen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cephalosporinderivate sind bekannt oder können nach an sich, bekannten Verfahren hergestellt werden. . --

Die Verbindung der Formel II« in der R, eine Hydroxylgruppe ist« kann vorteilhaft nach dem Verfahren der ₍ Anmeldung Nr. C ^k 295 (Case 5390/1+2)« die Verbindung der* Pormel II« in der R, eine heterocyclische Base« besonders Fyridin« ist« nach' dem Verfahren dei? belgieäbenPP»feea&fcen;;650»'Wi}und

65QiiM5Kerhjiiten werden. "

Der Ersatz der Acetoxygruppe durch eine Carbamoyl-' oxygruppe ist im belgisohen Patent 654.0^9 (Case.5368), der Ersatz durch eine Thiooarbamoylmeroaptogruppe in belgisohen

009812/17 98 BAö ORIQfNAI.

Patent 637.5A7 beschrieben. Der Austausch der Aoetoxygruppe gegen die weiteren oben genannten Substituenten kann naoh dem Verfahren des britischen Patentes 912.541 und da β belgi schen Patentes 617*687 erfolgen..

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfüh rungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens ,als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrens- - schritte durchführt, oder das Verfahren auf Irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reale- tionskonponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen. Testen oder flüssigen Trägermaterial. Für die Bildung des selben können solohe Stoffe In Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B..Wasser, Gelatine, Laotose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkoholβ, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere be-' kannte.Arzneimittelträger· Die pharmazeutischen Präparate

. können z.B. als-Tabletten, Drage*es, Salben, Cremen, Kapseln

0 0 9 812/1798

oder in flüssiger Form als Losungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stab!· lisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotisohen Druckes oder Puffer· Sie können auoh andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten, OXe Präparate werden nach üblichen Methoden erhalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen, beschrieben. Die Temperaturen sind in Celeiuegraden angegeben,

009812/17 98 BAD ORK3INAL

Beispiel 1:

Eine Lösung von 37 ml (57 g, 0,44 Mol) Dichloressigsäure und 56 ml (40,4 g, 0,4 Mol) Triäthylamin in 250 ml Tetrahydrofuran wird bei -40° unter Stickstoff mit 136 ml einer 50 #-igen Lösung von Trichloracetylchlorid (0,4 Mol) in Tetrahydrofuran versetzt und 20 Minuten bei -40° reagieren gelassen. Hierauf wird eine Lösung von 54,5 g (0,2 Mol) 7-Amino-cephalosporansäure und 98 ml (0,7 Mol) Triäthylamin in 800 ml Methylenchlorid zugegeben und das Gemisch 25 Minuten bei -40° gerührt. Nach beendeter Reaktion wird der Ansatz zu2 ί kalter, 10 #-iger, wässriger Dikaliumhydrogenphosphat-Lösung zugefügt und im Vakuum von den organischen Lösungsmitteln befreit. Die wässrige Phase wird dann bei pH 6,0 3 mal mit Essigester gewaschen und schliesslich bei pH 2,0 nach Sättigen mit Kochsalz 3 mal mit Essigester extrahiert. Dieser Auszug gibt nach Trocknen über Natriumsulfat · ' und Eindampfen im Vakuum 170,3 g Rohprodukt, das mit 3,3 £ Petroläther-Aether (1:1) aufgeschüttelt wird. Nach Filtration und Trocknen im Vakuum wiegt der unlösliche Anteil 61,5 S· Dieses Rohprodukt wird an der 30-fachen Menge SiIicagel chromatographiert. Die mit Chloroform-Aceton (99sl) eluierten Fraktionen enthalten 27,4 g einheitliche 7-Dichloroacetylamino-cephalosporansäure^die aus Aceton-Aether kristallisiert wird, F. 155 - 157°. Das Ultraviolett-Spektrum in

009812/1798

0,1-normaler Natriumbicarbonat-Lösung zeigt ein Maximum bei

260 ίαμ (£*= 9100), Das Dünnschiciitchromatogramm an Silicagel gibt im System n-Butanol-Eisessig-Wasser 75 : 7,5 : 21 einen Fleck (R_f ρ O₁M).

Beispiel 2:

^w Eine Lösung von 2,06 ml Difluoressigsäure und

4,2 ml Triaethylamin in 18 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei -50° mit 3,23 ml Trichloressigsäurechlorid versetzt und anschliessend 15 Minuten bei -50° reagieren gelassen.

Dann wird eine kalte Lösung von 4,53 g 7-Aminocephalosporansäure und 7,55 ml Triaethylamin in 47 ml absolutem Methylenchlorid zugegeben und der Ansatz 1 Stunde bei -55° gerührt. Man giesst das Reaktionsgemisch zu 70 ml 10 #-igem wässerigem Kaliumdihydrogenphosphat-Puffer, der mit 10 #-igem wässerigen Dikaliumhydrogenphosphat-Puffer auf pH β 5 eingestellt worder war, dampft die organischen Lösungsmittel ab, wobei der pH-Wert auf 6_t6 steigt. Nach Einstellen des pH mit 4 n. Salzsäure-Lösung auf 5,0 wäscht man 2'mal mit Je 50 ml Essigester. Die wässerige Phase wird mit 90 ml Essigester überschichtet und bei 0° mit 4,8 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 2,0 gestellt und nach Aussalzen mit Kochsalz 2 mal b!j.xj je 40'ml Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird mit 30 ml gesättigter Koohsalz-

009812/1798 <|aD ORIGINAL

lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand-wird 3 mal mit je 50 ml Aether verrieben, abdekantiert, die Lösung wird am Hochvakuum eingedampft, der Rückstand wird in 35 ml Essigester gelöst, mit 35 ml Wasser versetzt und bei 0° mit 1 n. Kalilauge auf pH β 5*8 gebracht, die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht wird anrHochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 8 ml Methanol gelöst, mit 28 ml Essigester versetzt und bei 12 mm/Hg auf ca. 8 ml eingeengt. Nach ^j 2 Stunden wird der kristalline Kaliumsalz der Difluoracetylamino-cephalosporansäure abfiltriert und getrocknet.

Die neue Verbindung ist wie folgt charakterisiert: gut löslich in Wasser, Formamid, Methanol, schwer löslich in ' Benzol, Aether.

U.V.-Spektrum (in Methanol) :<^ _ev 205 m/i (£*= 11.500) und

max

263 ταμ (£« 7.650).

I.R.-Spektrum (Nujol); Banden bei: 3*00; 5*60; 5*82; 6,06 (Schulter); 6,32 (Schulter); 6,45; 6,62 (Schulter); 7*37 i

(Schulter); 7,52 (Schulter); 8,12; 8,65; 9,05; 9,37; 9,70; 10,35ί 12,50μ.

Im Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel: im System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Viasser (42 Vol. Teile: 24 Vol. Teile: 4 Vol. Teiles 30 Vol. Teile) angefärbt mit Jod-Dampf oder nach Reindel-Hoppe (Nature 188 310-11 (i960)), ist der R.-Wert » 0,42. Im System Essigester/n-Butanol/

009812/1798

Pyridin/Essigsäure/Wasser (42 Vol. Teile: 21 Vol. Teile: 21 Vol. Teile: 6 Vol. Teile: 10 Vol. Teile), wie oben angefärbt, ist der R_f-Wert = 0,35-

Im System n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser (34 Vol. Teile: 24 Vol. Teile: 12 Vol. Teile: 30 Vol. Teile), wie oben angefärbt, ist der R ,,-Wert = 0,55.

Beispiel 3:

In einem im Eis-Kochsalzbad stehenden Dreihalskolben wird eine Lösung von 11,2 g Dibromacetylchlorid in 80 ml trockenem Methylenchlorid vorgelegt und auf - 15° abgekühlt. Im Laufe einer Stunde wird unter Rühren eine Lösung von 10,7 g 7-Aminocephalosporansäure in einem Gemisch von 65 ml Methylenchlorid und 10 ml Triäthylamin zugetropft. Dann rührt man noch während 2 Stunden weiter und lässt die " Temperatur des Gemisches auf 0° bis 5° steigen.

Die dunkelbraune Reaktionslösung giesst man auf 60 ml 10 #-ige Kaliumdihydrogenphosphat-Lösung, stellt das pH der wässrigen Phase durch Zugabe von 2 n-Sodalösung auf 6,0 ein, schüttelt gründlich durch und trennt die beiden Phasen. Die wässrige Phase wird nochmals mit 80 ml Methylenchlorid und anschliessend mit 160 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen, wäscht man sukzessive zweimal mit Je 80 ml·Phosphatpuffer von pH 6,0.

009812/1798 8AD ORIGINAL

Dann werden die wässrigen Phasen vereinigt, mit 600 ml Aethylacetat überschichtet, durch tropfenweise Zugabe von cone.Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Kochsalz gesättigt. Nach kräftigem Schütteln werden die Phasen getrennt und die wässrige Schicht noch zweimal mit je 200 ml Aethylacetat nachextrahiert. Die organischen Phasen werden mit 80 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit geglühtem Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säule von 30 g Silicagel (Höhe 3,5 cm; Durchmesser 4,5 cm) filtriert. Die Säule wird zuletzt mit 200 ml Acetylacetat nachgewaschen. Das fast farblose Eluat, wird gesammelt und im Vakuum eingeengt, wobei eine gelbliche Paste resultiert. Diese wird zweimal mit je 50 ml eines Gemisches aus 1 Vol. Teil Tetrahydrofuran, 2 Vol. Teilen Acetylacetat und 10 Vol. Teilen Hexan durchgeknetet* wodurch sie sich verfestigt. Man nutscht ab und erhält ca. 12 g eines amorphen Rückstandes und ca. 2,5 g nicht kristallisierendes OeI.

Der Rückstand lässt sich kristallisieren durch * Lösen in ca. 100 ml Methanol, Filtration, Einengen auf ca. 20 ml Volumen und mehrstündigen Stehen bei 0° bis - 10°. Man erhält 6,5 g kristalline 7-Dibromoacetylamino-cephalosporansäure. Die Mutterlauge (ca. 6g) wird in 20 ml Methanol aufgenommen, mit 5 ml dreimolarer "Natriumhexanoat"-Lösung versetzt (sofortige Kristallbildung des Natriumsalzes) und während zwei Stunden bei - 20° aufbewahrt. Es resultieren 4 g Natriumsalz der Y-Dibromoaoetylamino-cephalbsporansäure.

009812/1798

(Ausbeute total ca. 55 # d. Th.).

Ultraviolett-Spektrum: (Na-salz in H₀O): ^ _ bei 255 πΐμ

C. UlSiX.

(S= 9'50O).

Infrarot-Spektrum (Säureform in Nujol): Banden bei 2,76; 3,03; 3,23; 5,62; 5,70; 5,76; 5,9²I; 6,08; 6,43; 7,08; 7,47; 7,65; 7,86; 8,13; 8,37; 8,62;· 9,01; 9,33; 9,71; 10,34; 10,50 μ.

Optische Drehung: [a]^° = + 94° (+ 1°) (Na-salz in HgO, c « 1)

Beispiel 4:

Zu einer Lösung von 14 ml Trichloracetylchlorid in 100 ml Methylenchlorid wird bei - 10° unter Stickstoff— atmosphäre eine Lösung von 39 g Dijodessigsäure und 17,5 ml Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid gerührt und 15 Minuten reagieren gelassen. Dann gibt man eine Lösung von 15 g 7-Aminocephalosporansäure und 15 ml Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid zu und rührt weitere 45 Minuten bei - 10°.

Zu Beispiel 1 analoge Aufarbeitung gibt einen Petroläther-äther unlöslichen Anteil, der zudem noch mit Aether verrieben wird. Dieses Material wird an der 30-fachen Menge Silikagel chromatographiert. Die Eindampfrückstände der mit Chloroform-Aceton- (99,5 : 0,5) eluierten Fraktionen kristallisieren aus Methanol, P.>300°, ab 150° langsame Verfärbung. Die so erhaltene 7-Dijodacetylamino-oephalosporan- r säure wird in Methanol-Chloroform-(1:3) mit Natriumäthylhexanoat

009812/1798

ins Natrium-Salz überführt.

U.V.-Spektrum in Wasser: λ 253 πιμ (£=10'15O).

in six

I.R.-Spektrum in Nujol: Banden bei 3,02; 5,72; 5,76; 6,00; 6,15; 6,51; 7,06; 7,13; 7,39; 7,53; 7,72; 8,01; 8,46; 8,60; 8,77; 8,95; 9,34; 9,67; ΐο,οο; 10,32; 10,52; 11,23; 11,50; 12,24; 12,51; 13,24 μ.
Optische Drehung Ia]^⁰ = + 8l° + 1° (H₃O; c = 1).

Beispiel 5 :

1. Eine Lösung von 10,5 g 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthiomethyl-7-amino-cephalosporansäure (hergestellt nach dem belgischen Patent 650 444, Beispiel 22) und 8,3 ml Diäthylamin in 200 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre bei -10 und unter Rühren langsam mit einer Lösung von 5,7 g Dichloracetylchlorid in 35 ml Methylenchlorid versetzt und 45 Minuten bei -10° reagieren gelassen. Dann giesst man da.s Gemisch auf Phosphat-Puff er pH 7 und wäscht mit Essigester. Extraktion der wässrigen Phase bei pH 2,0 mit Essigester, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum gibt 13*3 ß Rohprodukt, das an 36Ο g SiIikagel chromatographiert wird. Die mit Chloroform eluierten Fraktionen enthalten 6,6 g einheitliche 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthiomethyl-7-dichloracety]amino-cephalosporansäure. Dünnschichtchromatogramm an Silib'agel: System n-Butanol-Eis —

009812/1798

- ig« -

essig (10:1) gesättigt mit Wasser, Rf = 0,73.

2. 6,6 g 3-(Desäcetoxymethyl)-3-benzoylthiomethyl-7-dichloraceijöanä-no-cephalosporansäure werden in 120 ml Dioxan-Pyridin (1:1) gelöst, mit 52,5 g 40 #igem Quecksilberperchlorat versetzt und unter kräftigefm Rühren 45 Minuten bei 45° reagieren gelassen (Stickstoffatmosphäre). Man kühlt ab, versetzt mit 18,5 ml Th^Lobenzoesäure und schüttelt 5 Minuten. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft und eine Lösung des Rückstandes in 100 ml Wasser durch"Celite"abfiltriert. Das Piltrat wird nacheinander mit 150 ml Toluol, 2 mal mit je 100 ml Amberlite LA-2 in 200 ml Toluol und 2 mal mit je 150 ml Toluol gewaschen. Anschliessend filtriert man die wässrige Phase durch eine Säule, die von unten nach oben 15 ml ^wSephadex"CM C-25 (H⁺-Form), 60 ml"AloxJ' 15 ml"Zeo-Karb"226 (H⁺-Form), 60 ml"Alox"und X5 ml "Dowex-l" (Acetat-Porm) enthält. "Gelite", organische Phasen und die Säule werden 2 mal mit je 50 ml Wasser nachextrahiert, die Säuie zudem mit weiteren 300 ml Wasser eluiert. Eindampfen der vereinigten EIuate im Vakuum und Digerieren des Rückstandes (3#2 g) mit 15 ml Alkohol gibt 2,2 g reine -3-(Desacetoxymethy])-3-pyridinioraethyl-T-dichlaBcetylami.no-cephalosporansäure. CaI₀ = +50° + 1° (c = 1 in H₂O); U.V.-Spektrum (Wasser): 257 ηιμ (£. α 11 8θθ); Dünnschichtchromatographie an Silicagel im System n-Butanol-Eisessig (10:1) gesättigt mit Wasser: Rf = 0,06, im System n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (38:24:8:30) Rf = 0,4l.

• ·

• ' 009812/1738

Beispiel 6 :

a) 26,5 g 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthiomethyl-7-amino-cephalos]»oransäure werden in einem Gemisch aus 1,5 Liter¹ Dimethylformamid und 19 ml Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird unter Rühren in ein auf -10° gehaltenes Gemisch aus 24,4 g Dibromacetylchlorid und I50 ml absolutem Methyl^nchlorid während 1 1/2 Stunden eingetropft. Dann wird unter Rühren während 80 Minuten langsam auf +10° erwärmt. Das Lösungs- (| mittel wird anschliessend im Vakuum abgedampft. Den öligen Rückstand nimmt man in einem System von 1,4 Liter Aethylaeetat und 600 ml Phosphatpuffer pH 6 auf. Durch Zugabe von 2-n. Sodalösung wird auf pH 5,7 eingestellt und, nach Abtrennung der organischen Phase, die wässrige Lösung noch zweima.1 mit je 600 ml Aethylaeetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, durch eine Säule von 50 g Silikagel filtriert, mit 500 ml Aethylaeetat nachgewaschen und zusammen im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält " 17,0 g zum Teil kristallines Rohprodukt. Die wässrige Phase wird mittels 2-n. Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit Kochsalz gesättigt; so lassen sich noch 13*3 g Rohprodukt gewinnen. Das Natriumsalz der erhaltenen 3-(Desacetoxymethyl)-3-benzoylthiomethyl-7-dibromacetylamino-cephailpsporansäure weist folgende Charakteristika auf:
.U.V.-Spektrum in Wasser: \_mav 242 (£. = l6'800) und

274 (£ - 19'5OO). 009812/1798

]*^υ * -52° + 2° (c = 0,5; in 0,1 m NaHCO /Aceton 1:1) Dünnschichtchromatographie an Silicagelplatten: Im System n-Butanol-Eisessig-Wasser (75:7,5:21): Rf = 0,5ß; im System n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser- (42:24:4:30): Rf = 0,65.

b) 10,15 g der unter a) erhaltenen Säure werden in 150 ml Pyridin-Dioxan (1:1) gelöst, mit 43 ml (65,5 g) einer 4o jfcLgen Queeksilberperchloratlösung versetzt und 45 Minuten bei 45° unter Rühren in einer Stickstoffatmgsphäre reagieren gelassen. Man kühlt auf 20° ab, gibt 22,8 ml Thiobenzolsäure zu, rührt 5 Minuten, dampft die Lösungsmittel im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mit 120 ml, 60. ml, 60 ml und 40 ml Wasser. Die wässrigen Extrakte werden einmfel mit I80 ml Toluol, zweimal mit 120 ml Amberlite LA-2 in 240 ml Toluol und zweimal mit I80 ml Toluol gewaschen. Dann werden die wässrigen Extrakte sukzesive durch Celite filtriert und auf einer kombinierten Säule wie in Beispiel 5 beschrieben ehromatographiert.. Die Eluate werden eingedampft und der Rückstand wird mit wenig absolutem Aethanol verrieben. Man erhält so reine 3-(Desacetoxymethyl)-3-pyridiniomethyl-7-dibromacetylamino-cephalosporansäure.

U.V.-Spektrum in Wasser: Λ _m _v = 259 (£ = 13^f8OO); [cxL· = +16 +2 (c = 0,5; in Wasser) Im Dünnschichtchromatogramm an Silicagel: Rf = 0,05 im System n-Bütanol-Eisessig-Wadser (75:7,5:21); Rf = 0,23 im System n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser (42:24:4 *30).

009812/1798

Claims

Patentansprüche:

1- Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der 7-Amino-cephalosporansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Fomel I

R₀-Ca-CO-IH-CH CH CH„

² Ii!²

COR₄

worin R. und R₂ gleich" oder verschieden sind und für Fluor, Chlor« Brom, Jod stehen und R, eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe« in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können oder eine quaternSre Aminogruppe ist und R^ eine Hydroxylgruppe oder ein negativ geladenes Sauerstoffatom ist« und ihre gegebenenfalls inneren

Salze herstellt, indee man Verbindungen der Formel II

._o-0K CH CH-

²I I I ²

C V 0 CH₀-R- II

// \ jP 2 3 0

009812/1798 ΒΑ»

worin R, und Rj, die oben genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise am 7-Aminostlckstoff durch die Gruppe

R₂-CH-CO ,

worin R. und R₂ die oben genannte Bedeutung haben, acyllert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen, in denen R_ für eine durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, steht, diese Gruppe in an sich bekannter Welse durchdie Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können, oder eine quaternäre Aminogruppe und gegebenenfalls, wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen in ihre Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, oder Salze mit organischen Basen überführt oder aus erhaltenen Salzen die freien Carbonsäuren oder gegebenenfalls inneren Salze bildet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mittels des gemischten Anhydrids aus Trichloressigsäure und einer Essigsäure der Formel

OH—COOH , ^S/

worin R. und R₂ gleich oder verschieden sind und für Fluor, Chlqr,. Brom, Jod stehen, vorgenommen wird.

009812/1798 bad ORIGINAL

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R, für die Acetoxygruppe und R₁, für die Hydroxylgruppe stehen.

4· Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R, und R₂J Je für die Hydroxylgruppe stehen. "

5· Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R, eine Pyrldinlogruppe und R₂, ein negativ geladenes Sauerstoffatom ist, herstellt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, in denen R₂J eine Hydroxygruppe und R* eine Niederalkyl-carbamoyloxygruppe 1st, herstellt.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2 und 6, dadurch gekennzeichnet« dass man Verbindungen der Formel I, in denen R₂. eine Hydroxygruppe und R, eine Carbamoyloxygruppe der Formel .

-0-CO-NH-R

₁. 5

009812/1798

1B70492

ist, worin R,- ein durch ein oder, mehrere Nlederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter Niederalkylrest ist, herstellt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2 und 7, dadurch gekennzeichnet« dass man Verbindungen der Formel I, in denen R. eine Hydroxygruppe und R, eine Carbamoyloxygruppe der Formel ■

) -O-CO-NH-R

ist, worin R_c ein durch ein oder mehrere Chloratome substituierter Niederalkylrest ist, herstellt.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-2 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass maii Verbindungen der Formel I, in denen R. eine Hydroxygruppe und R, eine /ä-Chloräthylearbamoyloxygruppe ist, herstellt.

ΙΟ, Verfahren nach de.n Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Difluoro-acetylamino-cephalosporansäure herstellt.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-1» dadurch ge- : kennzeichnet, dass man T-Dichloro-acetylamino-cephalosporan-

t *

j säure herstellt.

009812/1798

8AO ORIGINAL

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 0-Desaeetyl-0-(ß-chloräthyl-earbaraoyl)-7-difluoracetylamino-cephalosporansäure herstellt.

Verbindungen der Formel I

R₀-CH—C0-31H-CH CH CH₀

² III²

COR₄

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Fluor, Chlor, Brom, Jod stehen und R, eine freie oder durch eine Carbonsäure veresterte Hydroxylgruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefelatome ersetzt sein können, eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können oder eine quatemSre Aminogruppe ist und R^ eine Hydroxylgruppe ist, und ihre gegebenenfalls inneren Salze. i

14. Verbindungen der Formel I

R—CH—CO-MH-CH—CH CH-

² III²

COR. 4

009812/1798

Ik

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden, für Fluor, Chlor, Brom, Jod stehen und worin R, die Hydroxylgruppe, die Acetoxygruppe, eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoyloxygruppe, in der Sauerstoffatome durch Schwefel ersetzt sein können oder eine quaternäre Aminogruppe, und R₂^ die Hydroxylgruppe ist, und ihre gegebenenfalls inneren Salze.

15· Verbindungen der Formel I

R —CH—CO-NH-CH CH CH₀

² I I I ²

C N C—CH₀-R₃ I

COR₄

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden, für Fluor, Chlor, Brom stehen und R, für die Acetoxygruppe und R₂, für die Hydroxylgruppe steht, und ihre Salze.

16. Verbindungen der Formel I

R₀-OH-CO-NH-OIi CH 0H₀

2 ι ι ι 2

worin R₁ und R gleich oder verschieden und für Fluor, Chlor, Brom, Jod stehen und R, eine Pyridiniogruppe und R₂^ ein negativ geladenes Sauerstoffatom sind.

0 0 9 8 1 2 / 1 7 9 ϊ BAD ORIGINAL

17. Verbindungen der Formel I

^Rl\ /S

R₀—CH CC-NH-CH CH

2 ι ι

C N C-CH₀-R,

// 2

COR₁ 4

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden, Fluor, Chlor, Brom Jod bedeuten und Ru für die Hydroxygruppe und R, für eine Carbamoylgruppe der Formel

-0-CO-NH-R₁,

worin R₁- ein durch eine oder mehrere Niederalkoxygruppen oder Halogenatome substituierter Niederalkylrest ist, stehen, und ihre Salze.

18. Verbindungen der Formel I

^RT q

R₀-CH CO-NH-CH—-CH CH₀

² III²

C N C-CH₀-R, I

COR₄

worin R, und R gleich oder verschieden, Fluor, Brom, Jod bedeuten und R, für die Hydroxygruppe und R, für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chloaratome substituierte Niederalkylcarbamoyloxygruppe stehen, und ihre Salze.

0 0 9 8 12/1 7 9 ö

1670432

19. Verbindungen der Formel I
R_{1 s} „ R₀-CH-CO-NH-CH CH CH₀

² III²

C N * C—CH₀-R

// 2

COR₄

worin R, und R₂ gleich oder verschieden, Fluor, Chlor, Brom, Jod bedeuten und R₂, für die Hydroxygruppe und R, für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Chloratome substituier, te Nlederalkylcarbamoyloxygruppe stehen, und ihre Salze.

Verbindungen der Formel I S
/ \ R₀-CH-CO-NH-CH CH CH₀
2 ι ι ι 2 0 H 0-CH₀-R T COR.

worin R, und R_g gleich oder verschieden, Fluor, Brom, Jod bedeuten und R₂. für die Hydroxygruppe und R für die ß-Chloräthylcarbamoyloxygruppe stehen, und ihre Salze.

21. 7-Difluoroacetylamino-cephalosporansäure und ihre Salze.

22. Y-Dichloroacetylamino-cephalosporansäure und ihre Salze.

0Q9812/17aa

BAD ORIGINAL

23. O-Desacetyl-O-(ß-chloräthylcarbamoyl)-7-difluoro acetylamino-cephalosporansäure und ihre Salze.

2^. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Dibromo-acetylamino-cephalosporansäure herstellt.

25· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-DiJodo-acetylamino-cephalosporansäure herstellt.

26. 7-Dibromo-acetylamino-cephalosporansäure und ihre Salze.

27. 7-Dijodo-acetylamino-cephalosporansäure und ihre Salze.

28. Die in den Beispielen gezeigten neuen Verbindungen.

29. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cephalosporansäurederivate gemäss den Ansprüchen 21-23 und 26-28 oder therapeutisch verwendbare, gegebenenfalls innere Salze davon.

30. Tierfutter- oder Zusatzmittel enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 21-23 und 26-28 gezeigten Art.

009812/17 i-ü