PL163399B1

PL163399B1 - Sposób wytwarzania kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksylminoacetyloamino]-3’- (2- metylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-trlazynotio-3) deacetoksycefalosporynowego

Info

Publication number: PL163399B1
Application number: PL28759090A
Authority: PL
Inventors: Jerzy Winiarski; Edward Grochowski; Boguslaw Prosciewicz; Jacek Pankowski; Teresa Boleslawska; Marek Cieslak; Piotr Gwiazda; Jerzy Szymanski; Krystyna Nowakowska; Ryszard Andruszaniec; Romuald Karczewski
Original assignee: Pan
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1990-10-31
Publication date: 1994-03-31
Also published as: PL287590A1

Abstract

Sposób wytwarzania kwasu Z,7[2(2- aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacertloam ino]3’ (2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahy dro-1,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosp orynowego, o wzorze 1, występującego także w innych formach tautomerycznych, znamienny tym, że na kwas Z,7[2(2-aminotiazoliIo-4)2-metoksyiminoacetyloaminoJ-cefa losporynowy działa się 2-metylo-5,6-diokso1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynotiolem lub dowolnym jego tautomerem w rozpuszczalniku organicznym wobec kwasu Lewisa, w temperaturze od -10 do +40°C, a produkt wyodrębnia się w znany sposób, korzystnie przez działanie wodą, zmianę pH i odsączenie wydzielonego osadu.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2metoksyiminoacttyloamino]3’(2-metylo-5,6-diokso-l,2,5,6-tettahydto-l,2,4-triazynotio3)deacetoksycefalosporynowego o wzorze 1, występującego także w innych formach tautomerycznych, który w postaci soli dwusodowej jest doskonałym antybiotykiem o przedłużonym działaniu zaliczanym do cefalosporyn trzeciej generacji.

Dotychczas znane sposoby wytwarzania tytułowego polegają na kondensacji kwasu 7-amino-3’(2-metylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydΓO-1,2,4-triazynotio-3)deacetoksyctfalospor ynowego z pochodną kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-mttoksyimmooctowego, w której grupa aminowa jest niezabezpieczona [zgłoszenie P. 274 528 (BUP 10/91 )]lub zabezpieczona chloroacetylową grupą ochronną, którą po kondensacji usuwa się (opis patentowy RP nr 122 458). Używany jako substrat do syntezy kwas 7-amino-3’(2-metylo-5,6-diokso-l, 2,,5,6--©ι41^π)l,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalosporynowy otrzymuje się w odrębnym etapie syntezy z kwasu 7-aminocefalosporynowego i 2-mttylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tttΓahydro-1,2,4--riazylotiolu-3 (opis patentowy EUP nr 65 748).

Wyżej wymienione znane sposoby wymagają od dwóch do trzech etapów syntezy dla otrzymywania związku tytułowego.

Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest skrócenie tej syntezy przez zastosowanie odpowiedniego substratu i warunków syntezy (bez konieczności zabezpieczania grupy aminowej przyłączonej do pierścienia tiazolowego).

Okazało się, że takim dogodnym subs-ta-em jest łatwo dostępny kwas Z,7[2(2-aminotiazoli]o-4)2-me-oksyiminoace-yloaminolcefalosporynowy, którego sól sodowa jest także antybiotykiem lecz o węższym spektrum działania.

Sposób wytwarzania kwasu Z,7[2(2-amino-iazolilo-4)2-metoksyiminoace-yloaminoj 3’ (2-me-ylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tet.inhydro-1,2,4-triazy no-io-3)deace-oksycefa]ospory nowegp o wzorze 1, polega według wynalazku na tym, że działa się 2-me-ylo-5,6-diokso-1,2,5,6--e-rahydro- l,2,4-t^^azynotiolem-3 o wzorze 3 lub dowolnym jego tautomerem na kwas Z,7[2(2-ami163 399 notiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowy o wzorze 2, w ściśle kontrolowanych warunkach.

Sposób według wynalazku prowadzi się mieszając reagenty w rozpuszczalniku organicznym, wobec kwasu Lewisa, w temperaturze od -10 do +40°C. Produkt reakcji wyodrębnia się z mieszaniny w znany sposób, korzystnie przez działanie wodą, zmianę pH i odsączenie wydzielonego osadu.

Jako rozpuszczalniki stosuje się różne związki organiczne z grupy nitryli, korzystnie acetonitryl, kwasów karboksylowych, korzystnie kwas mrówkowy lub octowy, ketonów, korzystnie aceton lub keton metylowoizobutylowy lub estrów, korzystnie octan etylu lub octan butylu lub mieszaninę tych związków.

Jako kwasy Lewisa stosuje się halogenki cynku, cyny, tytanu, boru lub glinu w postaci wolnej lub skompleksowanej donorami elektronów jak na przykład eterami, aminami lub amidami.

Kompleksy kwasów Lewisa z donorami elektronów mogą być wytwarzane bezpośrednio w mieszaninie reakcyjnej. W reakcji stosuje się co najmniej trzy mole kwasu Lewisa na mol substratu.

Niżej podane przykłady ilustruje sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Do zawiesiny kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino cefalosporynowego] (lOg) i 2-metyIo-5,6- diokso-l,2,5,6-tetrahydra-l,2,4-triazynotiolu-3 (5g) w acetonitrylu (40 ml) wkroplono kompleks eterowy trójfluorku boru (20 ml). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 60 minut. Następnie mieszaninę wylano do wody z lodem i zneutralizowano roztworem wodnym amoniaku do pH 7. Po odbarwieniu węglem aktywnym obniżono pH roztworu do wartości 2,7-3,0 przez wkroplenie kwasu solnego (1:1). Wydzielony osad przemyto wodą i wysuszono uzyskując kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2metoksyiminoacetyloamino]3’(2-metylo-5,6-diokso-l ,2,5,6-tet.rahydro- l,2,4ttriazynotio-3de acetoksycefalosporynowy, którego widmo 'η NRM zawierało następujące sygnały (DMSO), 9.58 (d, 1H, CONH), 7.21 (bs, 2H, NH₂),6.7 (s, 1H, H-tiazol), 5.78 (dd, 1H,7CH), 5.13 (d, 1H, 6H), 4.38 i 4.09 (dd, 2H, 3’-CH₂), 3.83 (s, 3H, OCH-), 3,73 i 3,60 (dd, 2H, 2-CH₂), 3.59 (s, 3H, N-CH-).

Przykładu. Do zawiesiny kwasu Z,7[2(2-amrnotrazolrlo- 4)2-metoksyrmrnoacetyloamino cefalosporynowego] (lOg) i 2-metylo- 5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynotiolu-3 (5g) w chlorku metylu (40 ml) dodano acetonitryl (20 ml) i kompleks trójfluorku boru w eterze i mieszano w temperaturze -5°C przez 90 minut. Po tym czasie pobrano próbkę i analizowano za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (kolma RP-18,4x250 mm, eluent metanol - bufor fosforanowy). Stwierdzono, że wydajność produktu kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2- metoksyiminoacetyloammo]3’(2-metylo-5,6-diokso-l,2,5,6- tetrahydro-1,2,4triazynotro-3)deacetoksycefalospotynowego wynosi co najmniej 50%.

P r z y k ł a d ΙΠ. Postępując analogicznie jak w przykładzie II i prowadząc reakcję w kwasie octowym jako rozpuszczalniku (40 ml) wobec kompleksu trójfluorku boru (20 ml) przez 60 minut w 20°C stwierdzono za pomocą chromatografii cieczowej, że wydajność produktu wynosi co najmniej 20%.

P r z y k ł a d IV. Postępując analogicznie jak w przykładzie II i prowadząc reakcję w acetonitrylu (40 ml) wobec krystalicznego kompleksu trójfluorku boru z acetonitrylem (40g) i wobec trójetyloaminy (7,5 ml) przez 150 minut w temperaturze 0°C stwierdzono za pomocą chromatografii cieczowej, że wydajność produktu wynosi co najmniej 48%.

Przykład V. Postępując analogicznie jak w przykładzie II i prowadząc reakcję w acetonitrylu (120 ml) wobec trójchlorku glinu (44g) w temperaturze 20°C stwierdzono po 60 minutach za pomocą chromatografii cieczowej, że wydajność produktu wynosi co najmniej 10%.

Przykład VI. Postępując analogicznie jak w przykładzie II i prowadząc reakcję w acetonitrylu (40 ml) wobec czterochlorku cyny w temperaturze 10°C stwierdzono po 90 minutach za pomocą chromatografii cieczowej, że wydajność produktu wynosi co najmniej 15%.

Przykład VII. Postępując analogicznie jak w przykładzie Π i prowadząc reakcję w acetonie (40 ml) jako rozpuszczalniku wobec kompleksu eterowego trójfluorku boru (40 ml) i

163 399 trójetyloaminy (7,2 ml) w temperaturze 20°C stwierdzono po 120 minutach, że wydajność produktu wynosi co najmniej 50%.

Przykład VIII. Postępując analogicznie jak w przykładzie II i prowadząc reakcję w ketonie metylowoizobutylowym (40 ml) wobec kompleksu trójfluorku boru z eterem (40 ml) w temperaturze 20°C 15 minutach stwierdzono za pomocą chromatografii cieczowej, że wydajność produktu wynosi co najmniej 28%.

Przykład IX. Postępując analogicznie jak w przykładzie II i prowadząc reakcję w octanie etylu jako rozpuszczalniku (40 ml) wobec kompleksu trójfluorku boru z eterem (50 ml) i wobec dwumetyloformamidu (5 ml) w temperaturze 20°C, stwierdzono po 30 minutach za pomocą chromatografii cieczowej, że wydajność produktu wynosi co najmniej 66%.

Przykład X. Postępując analogicznie jak w przykładzie II i prowadząc reakcję w acetonitrylu jako rozpuszczalniku (30 ml) wobec kompleksu trójfluorku boru z eterem (30 ml) i wobec pirydyny (4,3 ml) w temperaturze 20°C, stwierdzono po 60 minutach za pomocą chromatografii cieczowej, że wydajność produktu wynosi co najmniej 29%.

Przykład XI. Postępując analogicznie jak w przykładzie II i prowadząc reakcję w mieszninie acetonitrylu (30 ml) i kwasu octowego (20 ml) wobec kompleksu trójfluorku boru z eterem (40 ml) w temperaturze 0°C, stwierdzono po 60 minutach za pomocą chromatografii cieczowej, że wydajność produktu wynosi co najmniej 45%.

WZÓR 1

_n/OCH3

OCOCH3

WZÓR 2

H ^hS^nA>o

WZÓR 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 ⁰⁰⁰ zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kwasu Z,7[2(2-amino-iazolilo-4)2-metoksyiminoactrtloamino]3’(2-metylo-5,6-diok5o-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynotio-3)deacetoksycefalospotyncw ego, o wzorze 1, występującego także w innych formach tautomerycznych, znamienny tym, że na kwas Z,7[2(2-rminotirzolilo-4)2-mt-oksyiminorcetylormino]-cefrlosporynowy działa się 2-me-ylo-5,6-diokso-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazynotiolem lub dowolnym jego tautomerem w rozpuszczalniku organicznym wobec kwasu Lewisa, w temperaturze od -1θ do +40°C, a produkt wyodrębnia się w znany sposób, korzystnie przez działanie wodą, zmianę pH i odsączenie wydzielonego osadu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalniki z grupy nitryli, korzystnie rcetonitryl, kwasów karboksylowych, korzystnie kwas mrówkowy lub octowy, ketonów, korzystnie aceton lub keton metylowoizobutylowy lub estrów, korzystnie octan etylu lub octan butylu lub mieszaninę tych związków.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako kwasy Lewisa stosuje się halogenki cynku, cyny, tytanu, boru lub glinu w postaci wolnej lub skompleksowanej donorami elektronów jak na przykład eterami, aminami lub amidami.