DE3015513A1 - Verfahren zur chlorierung der carboxylgruppe von alpha -aminosaeuren - Google Patents
Verfahren zur chlorierung der carboxylgruppe von alpha -aminosaeurenInfo
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Description
Dr.-lnn. S^i '■ · " - 1^5
DO -Ch-ii*"''" " f ■ >-· i.i.tüiu Keller
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Chlorierung der Carboxylgruppe von tf-Aminosäuren,
insbesondere p-Hydroxyphenylglycin und 2-Phenylglycin/
sowie von den entsprechenden Derivaten.
Die Chlorierung von Carboxylgruppen von (K.-Aminosäuren mittels der herkömmlichen Chlorierungsmittel, wie PCI5, PCl3,
Cl„, SOCl2 od. dgl. bereitet bei der Synthese oft Schwierigkeiten,
sowohl wegen der sterischen Hinderung als auch wegen der Gegenwart verschiedener Substituenten. Zu den schwer chlorierbaren
Aminosäuren gehört beispielsweise p-Hydroxyphenylglycin, da u.a. die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe am Benzolring
die Herstellung von Acylchlorid beträchtlich stört und außerdem die Gewinnung des Produktes in kristalliner und stabiler
Form schwierig ist, welche Form für eine wirkungsvolle Isolierung aus der Reaktionsmischung notwendig ist.
Unter den vielen Versuchen, die auf die Chlorierung der Carboxylgruppe von p-OH-Phenylglycin abzielten, waren zwei
Verfahren gewissermaßen erfolgreich, wobei das erste davon, welches auf der Verwendung von Phosgen als Chlorierungsmittel
basiert und in der US-PS 3 925 418 sowie von Brenner und Photaki in HeIv. Chimica Acta, 1956, S. 1525-26 beschrieben ist,
ziemlich kompliziert ist, da es in der Bildung eines cyclischen Anhydrids und anschließenden Spaltung mit gasförmigem
Chlorwasserstoff besteht und weiters, die Verwendung von Phosgen
erfordert, was wegen seiner gefährlichen Beschaffenheit und Aggressivität beachtliche Probleme für die Anlage mit sich
bringt. Das zweite Verfahren beruht auf der Verwendung von Chlormethylendimethylammoniumchlorid als Chlorierungsmittel
und ist in der deutschen Patentanmeldung P 29 19 450.1 vom
15. Mai 1979 derselben'Anmelderin beschrieben.
Im Zuge ihrer Studien über die Gewinnung von Chloriden
von^-Aminosäuren und insbesondere 2-(p-Hydroxyphenyl)glycin
entwickelte die Anmelderin ein Chlorierungsverfahren, das eine
gute und praktische neue Methode zur Herstellung der gewünschten Hydrochloride der Aminosäurechloride mit einem hohen Reinheitsgrad
darstellt.
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- r- 3
Solch ein hoher Reinheitsgrad ist wesentlich, da gefunden wurde, daß die durch dieses neue Verfahren erhaltenen
Produkte physiko-chemische Eigenschaften aufweisen, die für
die Herstellung von semisynthetischen Penicillinen und Cephalosporinen zweckmäßig sind.
Das erfindungsgemäße Chlorierungsverfahren umfaßt die
Verwendung von Chlorierungsmittel der allgemeinen Formel
„ . NCHO
2 ι
2 ι
R2 J
, (D
worin X SO und S0~ sein kann; R, und R~ können unabhängig
voneinander Niedrigalkylgruppen, wie CH.,, C2H,- od. dgl., oder
Arylgruppen, wie Cj-H1-, sein.
Es wurde überraschend gefunden, daß die Verwendung von Acldukten der allgemeinen Formel (I) beispielsweise bei der
Chlorierung von 2-(p-Hydroxyphenyl)glycin zufriedenstellend
ist. Die Addukte der allgemeinen Formel (I) können hergestellt v/erden durch Umsetzung äquimolarer Mengen von XCl2 und R1R2"
NCHO bei niedriger Temperatur. Die p(-Aminosäure, insbesondere
2-(p-Hydroxyphenyl)glycin wird in organischen Lösungsmitteln
suspendiert, und die Suspension wird mit Salzsäure behandelt, um das llydrochlorid der Aminosäure zu liefern. Durch Umsetzung
dieser Suspension mit dem Chlorierungsmittel der allgemeinen Formel (I) unter milden Temperaturbedingungen wird das Acylchlorid
erhalten, welches leicht aus der Reaktionsmischung gewonnen werden kann.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten organischen
Lösungmittel sollten eine erhebliche chemische Trägheit sowohl gegenüber dem Addukt (I) als auch gegenüber 2-(p-
-Hydroxyphenyl)glycin aufweisen und sollten weiters das gewünschte Chlorierungsprodukt mit einem hohen Reinheitsgrad
in selektiver Weise nicht lösen.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind u.a. Aceto-
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nitril, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, η-Hexan, Dioxan, Äthylacetat, Dichlormethan, Chloroform und Dichloräthan.
Das bevorzugte Lösungsmittel zur Erzielung guter Ausbeuten ist Dioxan oder eine Mischung von Dioxan mit einem oder
mehreren der oben angeführten Lösungsmittel. Es wurde gefunden, daß Dioxan nicht nur eine Suspendierungs- oder Lösungsfunktion in bezug auf 2-(p-Hydroxyphenyl)glycin aufweist, sondern
auch eine stabilisierende Wirkung auf das Endprodukt hat, und zwar aufgrund der Bildung eines Hemisolvat.es von 2- (p-Hydroxyphenyl)
glycylchlorid-Hydrochlorid.
Außerdem stellte sich heraus, daß auch die Verwendung von Acetonitril als Reaktionslösungsmittel die Gewinnung des
chlorierten Produktes, stark solvatisiert mit einem Mol Acetonitril, möglich macht.
Die Erfindung wird nun anhand einiger illustrativer und
nicht-einschränkender Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1: Herstellung des Adduktes /SOCl2.(CH3)^CHO/
In einen mit einem Rührer und Thermometer ausgestatteten und in ein thermostatisiertes Bad eingebrachten Kolben werden
119,2 g (1 Mol) Thionylchlorid vorgelegt, auf 00C gekühlt, und
es werden 7 3,1 g (1 Mol) Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren,
aber Beibehaltung der Temperatur auf unter 5 C zugegeben. Am Ende der Zugabe wird die Temperatur auf bis zu 20°C ansteigen
gelassen und dann über zumindest 3 Stunden konstant gehalten.
Es werden 192 g einer gelben, öligen Flüssigkeit erhalten, die äußerst reaktionsfähig mit atmosphärischer Feuchtigkeit
ist.
Beispiel 2: Herstellung des Adduktes /SO2Cl2(CH3)^CHO/
In einen mit einem Rührer und Thermometer ausgestatteten und in ein thermostatisiertes Bad eingebrachten Kolben werden
135 g (1 Mol) Sulphurylchlorid vorgelegt, gekühlt auf 00C,
und es werden 73,1 g (1 Mol) Ν,Ν-Dimethylformamid unter Rühren,
aber Beibehaltung der Temperatur auf unter 5°C zugegeben. Am Ende der Zugabe wird die Temperatur auf bis zu 20°C ansteigen
gelassen und über zumindest 3 Stunden konstant gehalten.
Es werden 208 g /SO2Cl2.(CH3) NCHO/ als ölige Flüssig
3 0 0 4 5 / 0 8 1 1
keit erhalten.
Beispiel 3: Herstellung des Hydrochlorids von D(-)2-(p-Hydroxyphenyl)glycylchloridhemisolvat
mit Dioxan.
In einem mit einem Rührer und Thermometer ausgestatteten und in ein thermostatisiertes Bad eingebrachten Kolben werden
50 g (0,3 Mol) D(-)2-(p-Hydroxyphenyl)glycin in 150 ml Dioxan
suspendiert; die Suspension wird bei Zimmertemperatur mit gasförmiger
HCl zur Lieferung des Hydrochlorids des Aminosäurehemisolvates
behandelt.
Nach Abkühlen auf 10°C werden 75 g (0,39 Mol) des nach
Beispiel 1 hergestellten Adduktes (I) eingebracht.
Ist die Zugabe beendet, wird die Mischung auf 20-30 C während 15 Minuten erwärmt.
Die Reaktionsmasse wird auf 20 C gekühlt und gegebenenfalls mit 500 mg der vorher erhaltenen kristallinen, chlorierten
Verbindung geimpft. Nach Beendigung der Kristallisierung wird die Mischung auf 0 C abgekühlt, zu welcher 100 ml Dichlormethan
zugegeben werden, und sie wird weitere 4 Stunden kristallisieren gelassen. Der so erhaltene kristalline Niederschlag
wird gefiltert, mit Dioxan und Dichlormethan gewaschen und unter Vakuum bei 30 C getrocknet.
Es werden etwa 60 g (0,225 Mol) Hydrochlorid von D(-)2-(p-Hydroxyphenyl)glycylchloridhemisolvat
mit einem IR-Spektrum, das dem bekannten Spektrum dieser Substanz entspricht, und einer
Ausbeute von 93,5% ohne Lösungsmittel erhalten.
Beispiel 4: Herstellung des Hydrochlorids von D(-)2(p-Hydroxyphenyl)glycylchloridhemisolvat
mit Acetonitril.
50 g D(-)2(p-Hydroxyphenyl)glycin werden in einer Lösungsmittelmischung
von 50 ml Dioxan und 100 ml Acetonitril suspendiert, wozu gasförmige HCl bei Zimmertemperatur bis zur Sättigung
zugegeben wird, wodurch das Hydrochlorid des Aminosäuresolvates erhalten wird. 75 g des Adduktes (I) werden langsam
bei 10 C zugegeben und dann während 15 Minuten auf 25 C erwärmt .
Die Mischung wird langsam abgekühlt, was die sofortige Kristallisierung des chlorierten Produktes verursacht. Die
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Reaktionsmischung wird 4 Stunden auf O C gehalten, um die Kristallisierung
zu vervollständigen.
Die Verbindung wird durch Filtern, Waschen mit Acetonitril und Trocknen unter Vakuum gewonnen. Es werden etwa
58 g der gewünschten chlorierten Verbindung, solvatisiert mit Acetonitril, erhalten. Das IR-Spektrum zeigt, daß das Produkt
einen hohen Reinheitsgrad besitzt; Ausbeute ohne Lösungsmittel: 96 %.
Beispiel 5: Herstellung des Hydrochloride von D(-)2(p-Hydroxyphenyl)glycylchloridhemisolvat
mit Dioxan.'
Das Verfahren von Beispiel 3 und 4 wird wiederholt, außer daß eine Lösungsmittelmischung bestehend aus 100 ml Dioxan
und 50 ml CIl^Cl^ verwendet wurde. Es werden 60 g Hydrochlorid
von D(-)2(p-Hydroxyphenyl)glycylchloridhemisolvat erhalten.
Ausbeute ohne Lösungsmittel: 94 %. Das IR-Spektrum entspricht dem bekannten Spektrum dieser Substanz.
Beispiel 6: Es wird nach dem Verfahren der Beispiele 3,
4 und 5 vorgegangen, außer daß eine Lösungsmittelmischung bestehend aus 100 ml Dioxan und 50 ml Benzol verwendet wird.
Es werden 54 g der gewünschten chlorierten Verbindung erhalten, mit einer Ausbeute von 93,5 % ohne Lösungsmittel und
einem IR-Spektrum, das dem bekannten Spektrum dieser Substanz entspricht.
Beispiel 7: Das Verfahren nach den Beispielen 3, 4, 5 und 6 wird wiederholt, außer daß eine Mischung bestehend aus 100 ml
Dioxan und 50 ml η-Hexan verwendet wird.
Es werden 54 g der gewünschten chlorierten Verbindung erhalten, mit einer Ausbeute von 92,5 % ohne Lösungsmittel und
einem IR-Spektrum, das dem bekannten Spektrum dieser Substanz entspricht.
Beispiel 8: Das Verfahren der Beispiele 3 bis 7 wird wiederholt, außer daß eine Lösungsmittelmischung bestehend aus
100 ml Dioxan und 100 ml Äthylacetat verwendet wird". Es werden 50 g der gewünschten chlorierten Verbindung erhalten. Die Ausbeute
ohne Lösungsmittel beträgt 93 % und das IR-Spektrum stimmt mit dem bekannten Spektrum dieser Substanz überein.
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ORlGJiMAL INSPECTED
Claims (6)
- Patentansprüche :ί ly Verfahren zur Chlorierung der Carboxylgruppe von o<Aminosäuren, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure in zumindest einem organischen Lösungsmittel suspendiert wird, die erhaltene Suspension mit gasförmiger HCl bei Zimmertemperatur zur Lieferung des Hydrochlorids der Aminosäure behandelt wird und das Hydrochlorid bei 10° bis 30 C mit einem Addukt der
allgemeinen Formel /XC12.R,R NCHO_7, worin X SO. oder S0„ ist
und R. und R„ Niedrigalkyl- oder Arylradikale sind, chloriert wird. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure 2-(p-Hydroxyphenyl)glycin ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Addukt /SOCI0-(CHJ0NCHOy ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zumindest eine organische Lösungsmittel ausgewählt ist
aus der Gruppe, welche Dioxan, Mischungen von Dioxan und ein
oder mehrere Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Benzol, Acetonitril, Chloroform, Dichloräthan, η-Hexan und Äthylacetat, umfaßt. - 5. Acetonitrilsolvat eines DC-Aminoacylchloridhydrochlorids.
- 6. Solvat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es das Acetonitrilsolvat von D(-)2-(p-Hydroxyphenyl)glycylchloridhydrochlorid ist.030045/0811
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