CH647498A5 - Procedimento di clorurazione del gruppo carbossilico di alpha-amminoacidi. - Google Patents
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Description
L'oggetto della presente invenzione è un procedimento di clorurazione del gruppo carbossilico di a-amminoacidi che è caratterizzato dal fatto che detto amminoacido od un 35 cloridrato di detto amminoacido viene sospeso in solvente organico e fatto reagire con addotti di formula I
40
Ri
XC12. NCHO
R,
(D
La presente invenzione riguarda un procedimento di clorurazione del gruppo carbossilico di a-amminoacidi. Secondo questo procedimento si può perfezionare in particolare la clorurazione del gruppo carbossilico di p-idrossifenilgli-cina e 2-fenilglicina.
La clorurazione del gruppo carbossilico degli a-amminoacidi con i consueti agenti cloruranti quali PC15, PC13, Cl2, SOCl2, ecc. presenta spesso notevoli difficoltà di sintesi dovute sia a impedimenti sterici sia alla presenza di sostituenti vari. Fra gli amminoacidi difficilmente clorurabili rientra ad nella quale formula 45 X è SO o S02 e
RieR2 sono, indipendentemente l'imo dall'altro, gruppi alchilici inferiori oppure gruppi arilici.
In formula I Rx e It, possono essere gruppi alchilici inferiori come CHg, C2H5, ecc. oppure gruppi arilici come 50 C6H5.
L'impiego di addotti del tipo I si è inaspettatamente rivelato soddisfacente ad esempio nella clorurazione della 2-(p-idrossifenil)glicina in condizioni blande. Gli addotti del tipo I possono essere preparati facendo reagire quantità 55 equimolari di XC12 e di RANCHO a bassa temperatura. L'a-amminoacido, in particolare la 2-(p-idrossifenil)glicina, viene sospeso in solventi organici e la sospensione viene trattata con acido cloridrico fino ad ottenere il cloridrato dell'amminoacido stesso. Facendo reagire questa sospensio-60 ne con l'agente clorurante di tipo I in condizioni di temperature blande, si ottiene il cloruro acido facilmente isolabile dalla miscela di reazione.
I solventi organici adatti al procedimento secondo la presente invenzione debbono presentare una sostanziale 65 inerzia chimica sia verso l'addotto I sia verso la 2-(p-idros-sifenil)glicina e debbono essere inoltre in grado di insolubi-lizzare selettivamente il prodotto di clorurazione desiderato con elevato grado di purezza.
3
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Esempi di solventi adatti comprendono acetonitrile, te-traidrofurano, benzene, toluene, n-esano, diossano, acetato di etile, diclorometano, cloroformio, dicloroetano.
Il solvente preferito allo scopo di ottenere buone rese è il diossano oppure una miscela di diossano con uno o più dei solventi indicati. È stato rilevato che il diossano non ha soltanto una funzione sospendente o solvente nei confron-tr cfella 2-(p-idrossifenil)glicina, ma anche una funzione stabilizzante del prodotto finale grazie alla formazione di un emisolvato del cloridrato di 2-(p-idrossifenil)glicil-cloruro.
È risultato altresì che anche l'impiego di acetonitrile come solvente di reazioni permette di ottenere il prodotto clorurato stabilmente solvatato con una mole di acetonitrile.
La presente invenzione sarà ora descritta più in particolare sulla base di alcuni esempi realizzativi riportati a puro scopo illustrativo e non limitativo.
Esempio 1
Preparazione dell'addotto [SOCl2. (CH3)2NCHO]
In un pallone munito di agitatore, termometro e bagno termostatico, si caricano 119,2 g (1 mole) di cloruro di tio-nile, si raffredda a 0°C e si aggiungono, sotto agitazione, 73,1 g (1 mole) di N,N-dimetilformammide, mantenendo la temperatura al di sotto di 5°C. Terminata l'aggiunta, si lascia risalire la temperatura fino a 20°C, mantenendola poi costante per almeno 3 ore.
Si ottengono 192 g di un liquido oleoso di colore giallo, estremamente reattivo con l'umidità atmosferica.
Esempio 2
Preparazione dell'addotto [S02C12. (CH3)2NCHO]
In un pallone munito di agitatore, termometro e bagno termostatico, si caricano 135 g (1 mole) di cloruro di solforile, si raffredda a 0°C e si aggiungono, sotto agitazione, 73,1 g (1 mole) di N,N-dimetilformammide mantenendo la temperatura al di sotto di 5°C.
Terminata l'aggiunta, si lascia risalire la temperatura fino a 20°C, mantenendola costante per almeno 3 ore.
Si ottengono 208 g di [S02C12. (CH3)2NCHO] sotto forma di liquido oleoso.
Esempio 3
Preparazione di D(—)2-(p-idrossifenil)glicina cloruro emisolvato con diossano
In un pallone munito di agitatore, termometro e bagno termostatico, si sospendono 50 g (0,3 moli) di D(—)2(p-idros-sifenil)glicina in 150 mi di diossano; la sospensione viene trattata a temperatura ambiente con HCl gassoso fino ad ottenere il cloridrato dell'amminoacido emisolvato.
Si raffredda a 10°C e si caricano 75 g (0,39 moli) di addotto (I) preparato secondo l'esempio 1.
Terminata l'aggiunta, si scalda fino a 28-30°C per 15 minuti.
La massa di reazione viene raffreddata a 20°C ed eventualmente inseminata con 500 mg di composto clorurato cristallino ottenuto in precedenza. Avvenuta la cristallizzazione, si raffredda a 0°C, si aggiungono 100 mi di diclorometano e si lascia cristallizzare per 4 ore. Il precipitato cristallino formatosi viene filtrato, lavato con diossano e diclorometano ed essiccato sotto vuoto a 30°C.
Si ottengono circa 60 g (0,225 moli) di cloridrato emisolvato di D(—)2(p-idrossifenil)glicil-cloruro avente uno spettro IR conforme agli standards ed un titolo senza solvente di 93,5%.
Esempio 4
Preparazione del cloridrato di D(—)2(p-idrossifenil)glicina cloruro emisolvato con acetonitrile
Si sospendono 50 g di D(—)2(p-idrossifenil)glicina in una miscela solvente costituita da 50 mi di diossano e 100 mi di acetonitrile, si aggiunge HCl gassoso a temperatura ambiente fino a saturazione, ottenendo così il cloridrato dell'amminoacido emisolvato. Si aggiungono lentamente 75 g di addotto (I) a 10°C e si scalda poi a 25°C per 15 minuti. Si raffredda lentamente provocando così la cristallizzazione spontanea del prodotto clorurato. Si mantiene la miscela di reazione a 0°C per 4 ore al fine di completare la cristallizzazione.
Il composto viene isolato mediante filtrazione, lavaggio con acetonitrile ed essiccamento sotto vuoto. Si ottengono circa 58 g del composto clorurato desiderato emisolvatato con acetonitrile. Lo spettro IR indica che il prodotto ha un elevato grado di purezza; titolo senza solvente: 96 %.
Esempio 5
Preparazione del cloridrato di D(—)2(p-idrossifenil)glicina cloruro emisolvato con diossano
Viene ripetuto il procedimento degli esempi 3, 4 impiegando tuttavia una miscela di solventi composta da 100 mi di diossano e 50 mi di CH2C12. Si ottengono 60 g di cloridrato emisolvato di D(—)2(p-idrossifeniI)gIiciI-cloruro. Titolo senza solvente: 94%. Spettro IR conforme allo standard.
Esempio 6
Si segue il procedimento degli esempi 3, 4, 5, impiegando tuttavia una miscela di solventi costituita da 100 mi di diossano e 50 mi di benzene. Si ottengono 54 g del composto clorurato desiderato avente un titolo senza solvente di 93,5 % ed uno spettro IR conforme allo standard.
Esempio 7
Il procedimento secondo gli esempi 3, 4, 5, 6 viene ripetuto, impiegando tuttavia una miscela costituita da 100 mi di diossano e 50 mi di n-esano.
Si ottengono 54 g del composto clorurato desiderato con un titolo senza solvente pari a 92,5 % ed uno spettro IR conforme allo standard.
Esempio 8
Si ripete il procedimento degli esempi da 3 a 7, impiegando in sostituzione una miscela di solventi composta da 100 mi di diossano e 100 mi di acetato di etile. Si ottengono 50 g del prodotto clorurato desiderato. Il titolo senza solvente è 93 % e lo spettro IR è conforme allo standard.
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Claims (10)
- 6474982RIVENDICAZIONI 1. Procedimento di clorurazione del gruppo carbossilico di a-amminoacidi, caratterizzato dal fatto che detto amminoacido od un cloridrato di detto amminoacido viene sospeso in solvente organico e fatto reagire con addotti di formula IRiXCL . NCHO(Dnella quale formulaX è SO o S02 eR2 e R2 sono, indipendentemente l'uno dall'altro, gruppi alchilici inferiori oppure gruppi arilici.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il cloridrato di detto amminoacido è usato in forma di solvato con detto solvente.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che si effettua la clorurazione della 2-(p-idrossifenil)glicina o del cloridrato della 2-(p-idrossi-fenil)glicina, di preferenza della D(—)2-(p-idrossifenil)gli-cina.
- 4. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-3, caratterizzato dal fatto che in detto addotto della formula I Rt e R2 sono, indipendentemente l'uno dall'altro, gruppi metile, etile o fenile.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che si usa come addotto di formula I[SOCl2. (CH3)2NCHO]o[S02C12. (CH3)2NCHOJ.
- 6. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-5, caratterizzato dal fatto che si usa come solvente organico acetonitrile, tetraidrofurano, benzene, toluene, n-esano, diossano, acetato di etile, diclorometano, cloroformio o di-cloroetano.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che si usa come solvente organico diossano od una miscela costituita da diossano e uno o piùdi altri solventi scelti fra diclorometano, benzene, acetonitrile, cloroformio, dicloroetano, n-esano e acetato di etile.
- 8. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-7, caratterizzato dal fatto che viene inoltre usato acido cloridrico preferibilmente in quantità tale da saturare la miscela di reazione.
- 9. Cloridrato di D(—)-2-(p-idrossifenil)glicil-cIoruro emisolvato con diossano ottenuto con il procedimento della rivendicazione 8.
- 10. Cloridrato di D(—)-2-(p-idrossifenil)glicil-cloruro emisolvato con acetonitrile ottenuto con il procedimento della rivendicazione 8.esempio la p-idrossifenilglicina, in quanto, fra l'altro, la presenza del gruppo ossidrilico sull'anello benzenico disturba notevolmente la formazione del cloruro acido ed inoltre è problematico l'ottenimento del prodotto in forma cristal-5 lina e stabile necessaria per un efficiente recupero dalla miscela di reazione.Fra i tanti tentativi fatti, intesi ad ottenere la clorurazione sul carbossile della p-OH-fenilglicina, un certo successo hanno avuto due procedimenti, di cui il primo, basato io sull'impiego del fosgene come agente clorurante e descritto nel brevetto statunitense n. 3 925 418 nonché da Brenner & Photaki in Hel. Chimica Acta, 1956 pagine 1525-26, risulta piuttosto complesso poiché consiste nella formazione di una anidride ciclica e nella successiva scissione con acido dois ridrico gassoso e richiede inoltre l'impiego del fosgene, il quale crea notevoli problemi impiantistici per la sua nota pericolosità ed aggressività. Il secondo procedimento è basato sull'impiego, come agente clorurante, di cloruro di clo-rometilen-dimetilammonio ed è descritto nella domanda di 20 brevetto tedesca DOS n. P 29 19 450.1.La richiedente, proseguendo nei suoi studi sull'ottenimento dei cloruri degli a-amminoacidi e particolarmente della 2-(p-idrossifenil)glicina ha sviluppato un procedimento di clorurazione che fornisce un buon metodo pratico per la preparazione dei cloruri cloridrati desiderati con alto grado di purezza. Tale elevato grado di purezza risulta essenziale, poiché i prodotti ottenuti secondo questo nuovo procedimento hanno dimostrato di avere proprietà chimico-fisiche adatte alla preparazione di penicilline e cefalosporine semi-2530sintetiche.
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