NL9300422A - Werkwijze voor de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9300422A NL9300422A NL9300422A NL9300422A NL9300422A NL 9300422 A NL9300422 A NL 9300422A NL 9300422 A NL9300422 A NL 9300422A NL 9300422 A NL9300422 A NL 9300422A NL 9300422 A NL9300422 A NL 9300422A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- phenylglycine
- chloride
- hydrochloride
- process according
- solvent
- Prior art date
Links
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IAZPUJDTYUZJMI-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 IAZPUJDTYUZJMI-OGFXRTJISA-N 0.000 claims description 18
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 11
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 7
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- -1 mesitilene Chemical compound 0.000 claims description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 MEAZEHJUPLREOQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Werkwijze voor de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloride-hydrochlor ide .
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride door chloreren van D-(-)-fenylglycinehydrochloride, dat op zichzelf in situ wordt bereid uit D-(-)-fenylglycine en zoutzuurgas, in een oplosmiddel.
D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride is een bijzonder waardevolle stof; deze stof wordt immers gebruikt voor de bereiding van antibiotica. Bij de bereiding van de halfsynthetische penicillines, als ampicilline; de halfsynthetische cefalosporine, cefalhexine; en bactericiden zoals tetrazo-lylpenams en spiropenams, is D-(-)-fenylglycinechloridehydro-chloride een onmisbare uitgangstof.
Zoals bekend wordt D-(-)-fenylglycinechloridehydro-chloride bereid door chlorering van D-(-)-fenylglycinehydrochloride met fosforpentachloride in een oplosmiddel waarin uitgangsprodukt en eindprodukt niet oplossen, en waarbij fosforoxychloride als bijprodukt wordt verkregen. Bij afzondering door filtratie verkrijgt men een onsplitsbaar mengsel van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride en de niet gereageerde uitgangstof. Omdat D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride wordt toegepast bij de bereiding van geneesmiddelen, moet de zuiverheid van het produkt zo hoog mogelijk zijn. In de huidige tijd is het een vereiste dat het gehalte aan D-(-)-fenyl-glycinechloridehydrochloride in het eindprodukt, 96% of hoger is.
Om hieraan te voldoen is het bij de bekende methoden noodzakelijk de chlorering uit te voeren in gechloreerde oplosmiddelen zoals: dichloormetaan, chloroform, dichloor-etaan, tetrachloorkoolstof of mengsels van dergelijke gechloreerde oplosmiddelen. Het is algemeen bekend dat dit soort gechloreerde oplosmiddelen zeer schadelijk zijn. Voor de mens zijn ze toxisch en enkele zelfs kankerverwekkend. Voor het milieu zijn ze zeer schadelijk omdat ze biologisch niet afbreekbaar zijn. Deze nadelige eigenschappen veroorzaken diverse problemen bij het gebruik van de genoemde gechloreerde oplosmiddelen in het bereidingsproces van D-(-)-fenylgly- cinechloridehydrochloride. Het bemoeilijkt de behandeling van de procesvloeistof uit hygiënisch en veiligheidsoogpunt. De verliezen bij de opwerking van de procesvloeistof hebben een destruktieve werking op het milieu, en de vluchtigheid van deze oplosmiddelen maakt de problemen nog veel erger. Ten opzichte van het eindprodukt heeft het ook nadelen, daar er altijd een kleine maar niet te verwijderen hoeveelheid oplosmiddel in de gedroogde D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride achterblijft. Omdat dit produkt wordt toegepast bij de bereiding van geneesmiddelen, is het onaanvaardbaar dat er toxische of kankerverwekkende stoffen in voorkomen. Daarbij moet ook nog in beschouwing genomen worden dat de wetgeving in de westerse landen en geleidelijk ook in de rest van de wereld, zich er op richt het gebruik van gechloreerde oplosmiddelen te verminderen, en uiteindelijk te staken.
In alle tot heden toe bekende octrooien en technische literatuur, wordt het gebruik van gechloreerde oplosmiddelen beschreven voor de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehy-drochloride. Het Franse octrooischrift 1.332.557 (19 juli 1963) [Chem. Abstr. 60 P1761b] van Bristol-Meyers, Co. beschrijft de bereiding zowel in dichloormetaan als in tetra-chloorkoolstof. In het atikel van G.A. Hardcastle et al (J. Org. Chem., 31 (1966), 897-899) wordt de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride ook in dichloormetaan uitgevoerd. In 1973 werd door Ajinomoto Co., Ine. de bereiding van hetzelfde produkt geoctrooieerd in JP 73 13.301 (20 februari 1973)[Chem. Abstr. 78 P136660h] met dichlooretaan als oplosmiddel. Chinoin in HU 183.548 (29 augusttus 1983)[Chem. Abstr. 100 P68733e] beschrijft het proces met dichloormetaan of tetrachloorkoolstof als oplosmiddel. Het laatst bekende octrooi is van 1989, DD 264.689 (8 februari 1989)[Chem.Abstr. 111 P97719n], waarin VEB Berlin-Chemie de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride in dichloormetaan octrooieert.
Het gebruik van niet gechloreerde oplosmiddelen bij de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride is tot nu toe niet mogelijk gebleken. Immers wanneer men de chlorering van D-(-)-fenylglycinehydrochloride uitvoert in een niet gechloreerd oplosmiddel verkrijgt men een eindprodukt met een zodanig laag gehalte aan de gewenste verbinding, dat het niet geschikt is voor het vervaardigen van geneesmiddelen. Dit wil zeggen dat het gebruik van niet gechloreerde oplosmiddelen uitgesloten is daar er D-(-)-fenylglycinechloridehydro-chloride van slechte kwaliteit wordt verkregen, omdat de uitgangsstof in het eindprodukt achterblijft.
Bovendien wordt opgemerkt wordt, dat het verkregen produkt geen welgedefiniërde kristalstruktuur vertoont, maar dat er aanmerkelijke verschillen zijn in de grootte van de deeltjes, en dat deze bovendien gedeelteijk een amorfe struk-tuur hebben. Dit is nadelig bij het gebruik van deze D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride bij de bereiding van geneesmiddelen, daar deze reacties ook heterogeen uitgevoerd worden, en er de reactiesnelheden van de verschillende modificaties en groottes verschillend is.
De uitvinding verschaft thans een werkwijze, waarbij de bovengenoemde nadelen met succes worden opgeheven.
Hiertoe verschaft de uitvinding een werkwijze voor de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride door chloreren van D-(-)-fenylglycinehydrochloride, dat op zichzelf in situ wordt bereid uit D-(-)-fenylglycine en zoutzuurgas, in een oplosmiddel, met het kenmerk, dat het chloreren van het hydrochloride wordt uitgevoerd in een niet gechloreerd oplosmiddel of een mengsel van niet gechloreerde oplosmiddelen in aanwezigheid van een reactiebevorderend middel. Hierbij wordt een eindprodukt met een gehalte van 99-100% aan D-(-)-fenyl-glycinechloridehydrochloride, en een stof met echte kristallij ne stuktuur verkregen.
Het is verrassenderwijs gebleken dat, als de chlore-ring wordt uitgevoerd in een niet gechloreerd oplosmiddel, waaraan een hoeveelheid van een reactiebevorderend middel te weten een oxychloride of een acylchloride wordt toegevoegd, er op onverklaarbare wijze D-(-)-fenylglycinechloridehydrochlori-de van zeer goede kwaliteit dat wil zeggen in kristallijne vorm wordt verkregen, met een gehalte tot 100%.
Verrassenderwij ze is ook gebleken dat het produkt dat met de werkwijze volgens de uitvinding als fijne naalden uitkristalliseert die welgedefinieerd en uniform in grootte zijn (zie microfoto A), dit in tegenstelling tot het produkt, dat verkregen wordt, door het gebruik van gechloreerde oplosmiddelen, waarin geen echte kristallisatie plaatsvindt, maar veeleer een amorfe stof wordt verkregen (zie microfoto B). Hierbij is het eindprodukt niet uniform en heeft verschillende structuren. Het voordeel van het gebruik van een uniform kristallijn produkt bij de bereiding van antibiotica is dat de hierbij gevormde kristallen dezelfde reactiviteit hebben en het proces daarom effectiever uit te voeren is.
De chlorering volgens de uitvinding wordt gewoonlijk uitgevoerd door toevoeging van PC15. Bij voorkeur bereidt men het PC15 uit PC13 en Cl2 gas in situ. Het aldus gevormde PC15 is beter beschikbaar voor de chloreringsreactie, dan wanneer rechtstreeks PC15, dat in vaste vorm voorkomt, wordt toegevoegd .
Als niet gechloreerd oplosmiddel gebruikt men volgens de uitvinding gewoonlijk cyclohexaan, cumeen, ethylbenzeen, heptaan, mesitileen, pentaan, tolueen, xyleen enz. of een mengsel ervan, terwijl bij voorkeur p-xyleen wordt gebruikt. Een bijzonder voordeel van deze oplosmiddelen is, dat ze biologisch afbreekbaar zijn en derhalve niet schadelijk zijn voor het milieu.
Indien men als reactiebevorderend middel een oxychloride gebruikt dan neemt men in de regel fosforoxychlori-de, thionylchloride, sulfurylchloride of vanadylchloride, terwijl bij gebruik van acylchloride men in de regel acetyl-chloride, propionylchloride of benzoylchloride gebruikt.
Volgens de werkwijze van de uitvinding wordt er aan een suspensie van 5-30 gew.% D-(-)-fenylglycinehydrochloride in een niet gechloreerd biologisch afbreekbaar oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen bij een temperatuur van 10-40°C, 5-45 gew.% van het reactiebevorderend middel te weten het oxychloride of acylchloride toegevoegd, gevolgd door toevoeging van het chloreringsmiddel en het roeren van het mengsel gedurende 2-15 uur bij 10-40°C, waarna het gevormde kris-tallijne D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride wordt afgezonderd door bijvoorbeeld filtratie en het reactie-bevorderen-de middel en het oplosmiddel uit het filtraat wordt teruggewonnen voor hergebruik. Het filtraat kan in zijn componenten worden gesplitst door bijvoorbeeld gefractioneerde destillatie, en de teruggewonnen oxychloride of acylchloride en oplosmiddel kunnen weer in een volgende reactie gebruikt worden.
Bij voorkeur wordt de werkwijze volgens de uitvinding aldus uitgevoerd, dat aan een suspensie van 7-12 gew.% hydrochloride in een niet gechloreerd oplosmiddel bij 20-25°C, 20- 25 gew.% van het reactie-bevorderende middel wordt toegevoegd, gevolgd door toevoeging van het chloreringsmiddel en het roeren van het mengsel gedurende 5-10 uur bij 20-25°C.
Opgemerkt wordt, dat de oplosmiddelen die in aanmerking komen zijn die, welke biologisch afbreekbaar zijn, en die bovendien niet reactief zijn tegenover fosforpentachloride, oxychlorides, acylchlorides en zoutzuur. De bovengenoemde oplosmiddelen voldoen aan deze vereisten.
De uitvinding omvat tevens een antibioticum, bereid op opzichzelf bekende wijze onder gebruikmaking van het volgens de onderhavige uitvinding bereide D-(-)-fenylgly-cinechloridehydrochloride.
Het volgens de uitvinding verkregen D-(-)-fenylgly— cinechloridehydrochloride onder gebruikmaking van p-xyleen en fosforoxychloride is weergegeven door microfoto A van de tekening. Duidelijk is daarin te zien, dat het gevormde pro-dukt fijn kristallijn is en uit naalden bestaat.
Microfoto B van de tekening laat een produkt zien, dat volgens de bekende methode wordt bereid in dichloorme-taan, een gechloreerd oplosmiddel. Het aldus bereide D-(-)-fenylglycinechloride is gedeeltelijk amorf hetgeen duidt op een onregelmatige kristalstructuur.
De uitvinding wordt thans aan de hand van de hierna volgende niet limitatieve voorbeelden nader toegelicht.
VOORBEELD I
In een kolf van 250 ml werden 90 ml tolueen en 10 g (0,066 mol) D-(-)-fenylglycine overgebracht waarna het geheel werd geroerd. Er werd gedurende één uur bij 25°C droog zout-zuurgas ingeleid, teneinde de D-(-)-fenylglycine om te zetten in zijn hydrochloride. De verkregen suspensie van D-(-)-fenyl-glycinehydrochloride werd gekoeld tot 23°C, waarbij 30,2 g fosforoxychloride werd toegevoegd. Onder roeren werd er een oplossing van 16,57 g (0,080 mol) fosforpentachloride in 80 ml tolueen gedurende ca. 45 min gedoseerd. Het mengsel werd nageroerd bij 23°C gedurende 10 uur en dan gefiltreerd, en de verkregen kristallen werden gewassen met 30 ml tolueen. Na eenmaal drogen onder vacuüm werd er 13,32 g van een witte kristallijne stof verkregen.
Het gehalte werd bepaald met een potentiometrische, watervrije titratie. Het eindprodukt werd opgelost in methanol, en getitreerd met een oplossing van NaOH in methanol.
Hiermee kan de hoeveelheid D-(-)-fenylglycinechloridehydro-chloride en D-(-)-fenylglycinehydrochloride in het eindprodukt gemeten worden, daar er in methanol verschillende pK's met de verschillende zuren corresponderen.
Het gehalte aan D-(-)-fenylglycinechloridehydro-chloride bedroeg 99,1% en aan D-(-)-fenylglycinehydrochloride 0,9%.
VOORBEELD II
In een kolf van 250 ml werden 80 ml cyclohexaan en 11 g (0,073 mol) D-(-)-fenylglycine overgebracht welk mengsel vervolgens werd geroerd. Er werd gedurende één uur bij 25°C droog zoutzuurgas ingeleid, teneinde de D-(-)-fenylglycine om te zetten in zijn hydrochloride. De verkregen suspensie van D-(-)-fenylglycinehydrochloride werd op 25°C gehouden en er werden 12,5 g acetylchloride en 12 g (0,087 mol) fosfortri-chloride toegevoegd. Gedurende 2 uur werd er onder koeling 6,2 g (0,087 mol) chloor gedoseerd, en daarna werd het mengsel nageroerd bij 25°C gedurende 7 uur. De werkregen suspensie werd gefiltreerd en de verkregen kristallen werden gewassen met 30 ml cyclohexaan. Na drogen onder vacuüm werd er 14,77 g witte kristallijne stof verkregen.
Het gehalte werd met een potentiograaf volgens Voorbeeld I gemeten en bedroeg 98,7% aan D-(-)-fenylglycinechlori-dehydrochloride, en 1,3% aan D-(-)-fenylglycinehydrochloride.
VOORBEELD ITT
In een kolf van 250 ml werden 160 ml p-xyleen en 11 g (0,073 mol) D-(-)-fenylglycine overgebracht, welk mengsel vervolgens werd geroerd. Er werd gedurende een uur bij 25°C droog zoutzuurgas toegevoegd, teneinde de D-(-)-fenylglycine om te zetten in zijn hydrochloride. De verkregen suspensie van D-(-)-fenylglycinehydrochloride werd gekoeld tot 23°C en er werden 36,8 g fosforoxychloride en 18,2 g (0,087 mol) fosfor-pentachloride toegevoegd. Het mengsel werd 9 uur nageroerd bij 23°C, gefiltreerd en de verkregen kristallen werden gewassen met 30 ml p-xyleen. Na drogen onder vacuüm werd er 14,74 g witte kristallijne stof verkregen.
Het gehalte werd met een potentiograaf volgens voorbeeld I bepaald en bedroeg 99,5% aan D-(-)-fenylglycinechlori-dehydrochloride, en 0,5% aan D-(-)-fenylglycinehydrochloride.
Het filtraat samen met de wasvloeistof werden in een kolf voorzien van een fractioneerkolom en een koeler overge- bracht. Het mengsel werd verhit, en er werden vier fracties afgedestilleerd. De samenstelling van de fracties werd met gaschromatografie vastgesteld.
VOORBEELD IV
In en kolf van 250 ml werden 80 ml p-xyleen van fractie d van de destillatie van Voorbeeld III en 11 g (0,073 mol) D-(-)-fenylglycine overgebracht, waarna het mengsel werd geroerd. Er werd gedurende één uur bij 25°C droog zoutzuurgas toegevoegd, teneinde de D-(-)-fenylglycine om te zetten in zijn hydrochloride. De verkregen suspensie van D-(-)-fenylgly-cinehydrochloride werd gekoeld tot 23°C en de fractie b van Voorbeeld III en 13 ml fosforoxychloride van fractie a van voorbeeld III daaraan toegevoegd. Er werd 18,2 g (0,087 mol) fosforpentachloride opgelost in 80 ml p-xyleen van fractie d van Voorbeeld III, gedurende 45 min gedoseerd. Het mengsel werd 5 uur nageroerd bij 23°C, gefiltreerd en de verkregen kristallen werden gewassen met 30 ml p-xyleen. Na drogen onder vacuüm werd er 14,69 g witte kristallijne stof verkregen.
Het gehalte werd met een potentiograaf volgens Voorbeeld I bepaald en bedroeg 99,8% aan D-(-)-fenylglycinechlori-dehydrochloride, en 0,2% aan D-(-)-fenylglycinehydrochloride.
VOORBEELD V
In een kolf van 250 ml werden 80 ml etylbenzeen en 11 g (0,073 mol) D-(-)-fenylglycine overgebracht, waarna het mengsel werd geroerd. Er werd gedurende één uur bij 25°C droog zoutzuurgas toegevoegd, teneinde de D-(-)-fenylglycine om te zetten in zijn hydrochloride. De verkregen suspensie van D-(-)-fenylglycinehydrochloride werd gekoeld tot 23°C, en 24,3 g sulfurylchloride, en 12 g (0,087 mol) fosfortrichloride werden toegevoegd. Gedurende 2 uur werd er onder koeling 6,2 g (0,087 mol) chloor gedoseerd, en daarna werd het mengsel nageroerd bij 23°C gedurende 5 uur. De suspensie, werd gefiltreerd, en de verkregen kristallen werden gewassen met 30 ml ethylben zeen. Na drogen onder vacuüm werd er 14,65 g witte kristallij-ne stof verkregen.
Het gehalte werd met een potentiograaf volgens Voorbeeld I bepaald en bedroeg 99,6% aan D-(-)-fenylglycinechlori-dehydrochloride, en 0,4% aan D-(-)-fenylglycinehydrochloride.
Claims (11)
1. Werkwijze voor de bereiding van D-(-)-fenylgly-cinechloridehydrochloride door chloreren van D-(-)-fenylgly-cinehydrochloride, dat op zichzelf in situ wordt bereid uit D-(-)-fenylglycine en zoutzuurgas, in een oplosmiddel, met het kenmerk, dat het chloreren van het hydrochloride wordt uitgevoerd in een niet gechloreerd oplosmiddel of een mengsel van niet gechloreerde oplosmiddelen in aanwezigheid van een reactie bevorderend middel.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het chloreren wordt uitgevoerd door toevoeging van PC15.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het PC15 in situ wordt bereid uit PCl3 en Cl2 gas.
4. Werkwijze volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat als niet gechloreerd oplosmiddel cyclohexaan, cumeen, ethylbenzeen, heptaan, mesitileen, pentaan, tolueen, xyleen enz. of een mengsel ervan wordt gebruikt.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat als oplosmiddel p-xyleen wordt gebruikt.
6. Werkwijze volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat als reactiebevorderend middel een oxychloride of een acylchloride wordt gebruikt.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat als oxychloride fosforoxychloride, thionylchloride, sulfu-rylchloride of vanadylchloride wordt gebruikt.
8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat als acylchloride acetylchloride, propionylchloride of benzoylchloride wordt gebruikt.
9. Werkwijze volgens conclusies 1-8, met het kenmerk, dat aan een suspensie van 5-30 gew.% D-(-)-fenylglycinehydro- chloride in een niet gechloreerd biologisch afbreekbaar oplosmiddel bij 10-40°C, 5-45 gew.% van het reactie-bevorderende middel wordt toegevoegd, gevolgd door toevoeging van het chloreringsmiddel en het roeren van het mengsel gedurende 2-15 uur bij 10-40°C, waarna het gevormde kristallijne D-(-)-fenylglycinechloridehydochloride wordt afgezonderd en het reactie-bevorderende middel voor hergebruik wordt teruggewonnen.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat aan een suspensie van 7-12 gew.% hydrochloride in een niet gechloreerde oplosmiddel bij 20-25°C, 20-25 gew.% van het reactie-bevorderende middel wordt toegevoegd, gevolgd door toevoeging van het chloreringsmiddel en het verwarmen van het mengsel gedurende 5-10 uur bij 20-25°C.
11. Antibioticum bereid op opzichzelf bekende wijze onder gebruikmaking van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochlori-de, verkregen volgens de werkwijze van conclusies 1-10.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9300422A NL9300422A (nl) | 1993-03-09 | 1993-03-09 | Werkwijze voor de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride. |
| US08/202,816 US5504250A (en) | 1993-03-09 | 1994-02-28 | Process for the preparation of D-(-)-phenylglycine chloride hydrochloride |
| DE69416017T DE69416017D1 (de) | 1993-03-09 | 1994-03-03 | Verfahren zur Herstellung von D-(-)-Phenylglycin-chlorid Hydrochlorid |
| ES94200537T ES2129570T3 (es) | 1993-03-09 | 1994-03-03 | Procedimiento para la preparacion de clorohidrato de cloruro de d-(-)-fenil-glicina. |
| EP94200537A EP0614882B1 (en) | 1993-03-09 | 1994-03-03 | A process for the preparation of D-(-)-phenylglycine chloride hydrochloride |
| JP6065547A JPH07304716A (ja) | 1993-03-09 | 1994-03-08 | Ｄ−（−）−フェニルグリシンクロライド・塩酸塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9300422 | 1993-03-09 | ||
| NL9300422A NL9300422A (nl) | 1993-03-09 | 1993-03-09 | Werkwijze voor de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9300422A true NL9300422A (nl) | 1994-10-03 |
Family
ID=19862148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9300422A NL9300422A (nl) | 1993-03-09 | 1993-03-09 | Werkwijze voor de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5504250A (nl) |
| EP (1) | EP0614882B1 (nl) |
| JP (1) | JPH07304716A (nl) |
| DE (1) | DE69416017D1 (nl) |
| ES (1) | ES2129570T3 (nl) |
| NL (1) | NL9300422A (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2103204B1 (es) * | 1995-11-27 | 1998-04-01 | Dsm Deretil S A | Derivados quirales de hidroxifenilglicina y su empleo en la sintesis de principios activos farmaceuticos. |
| US7125535B2 (en) * | 2004-03-11 | 2006-10-24 | Afton Chemical Corporation | Method of preparing anhydrous manganese chloride |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE264689C (nl) * | ||||
| IT1113934B (it) * | 1979-05-03 | 1986-01-27 | Chimica Bulciago Srl | Procedimento perfezionato di clorurazione del gruppo carbossilico di alfa-amminoacidi |
| DD264689A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-02-08 | Berlin Chemie Veb | Verfahren zur herstellung von d(-)-phenylglycylchlorid-hydrochlorid |
-
1993
- 1993-03-09 NL NL9300422A patent/NL9300422A/nl active Search and Examination
-
1994
- 1994-02-28 US US08/202,816 patent/US5504250A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-03 EP EP94200537A patent/EP0614882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-03 DE DE69416017T patent/DE69416017D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-03 ES ES94200537T patent/ES2129570T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-08 JP JP6065547A patent/JPH07304716A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07304716A (ja) | 1995-11-21 |
| US5504250A (en) | 1996-04-02 |
| EP0614882A1 (en) | 1994-09-14 |
| ES2129570T3 (es) | 1999-06-16 |
| DE69416017D1 (de) | 1999-03-04 |
| EP0614882B1 (en) | 1999-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ferry et al. | Electrophilic trifluoromethanesulfanylation of indole derivatives | |
| NL9300422A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van D-(-)-fenylglycinechloridehydrochloride. | |
| US5481017A (en) | Method for preparing 6H-dibenzo[c,e][1,2]oxaphosphorin-6-one | |
| US5118832A (en) | Process for the preparation of alkyl 3-chloroanthranilates | |
| CZ278092A3 (en) | Process for preparing cephalosporin antibiotic | |
| US3764664A (en) | Process for the production of active anhydrous aluminum chloride | |
| HU201319B (en) | Process for producing 3-isothiazolones | |
| Shkinyova et al. | Regioselectivity of nucleophilic substitution of the nitro group in 2, 4, 6-trinitrobenzamide | |
| JP4996009B2 (ja) | クロロベンゾオキサゾールの製造法 | |
| JPS635060A (ja) | ４−ニトロジフエニルアミンの製造方法 | |
| US4433153A (en) | Process for the manufacture of 2,6-dichlorobenzoxazole and 2,6-dichlorobenzthiazole | |
| RU2689775C1 (ru) | Способ промышленного производства N-метил-4-бензилкарбамидопиридиния йодида | |
| US3399207A (en) | Esters of 6-aminopenicillanic acid | |
| JPS59112947A (ja) | ４−ニトロジフエニルアミンの製法 | |
| GB2098210A (en) | Process for the halogenation of N-(O,O'-dialkylphenyl)alaninates and homologues thereof | |
| HU203526B (en) | Process for producing p-hydroxy-phenyl-glycine-chloride salt | |
| JP4493805B2 (ja) | 高純度安息香酸誘導体の製造方法 | |
| HU203525B (en) | Process for producing phenyl-glycine-chloride alt | |
| RU2082711C1 (ru) | Способ получения 4-хлорфеноксиуксусной или 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислот | |
| US1930753A (en) | Chlorination of cresidine | |
| CZ2004331A3 (cs) | Způsob výroby N-alkyl-2-benzthiazolylsulfenimidů, zařízení na jejich výrobu a způsob jejich čistění | |
| JPH03294257A (ja) | α―ブロモイソワレリル尿素の製造方法 | |
| JPH10310567A (ja) | ３−アミノ−２−（ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エステル・置換ベンゼンスルホン酸塩の晶析方法 | |
| NL8000933A (nl) | Werkwijze voor de chlorering van de carboxylgroep van alfa-aminozuren. | |
| JPH0559027A (ja) | ２−メルカプト−ベンゾチアゾールの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |