DD264689A1

DD264689A1 - Verfahren zur herstellung von d(-)-phenylglycylchlorid-hydrochlorid

Info

Publication number: DD264689A1
Application number: DD30820587A
Authority: DD
Inventors: Fredi Harnoth; Klaus Thoms; Ingrid Lindner; Harald Altmann; Guenter Dube; Dieter Weng
Original assignee: Berlin Chemie Veb
Priority date: 1987-10-23
Filing date: 1987-10-23
Publication date: 1989-02-08

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von D()-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid. Nach Schutz der Aminogruppe des Phenylglycins durch Hydrochloridbildung wird mit Phosphortrichlorid/Chlor chloriert. Gewonnen wird ein reines Produkt in hoher Ausbeute, das als Zwischenprodukt fuer halbsynthetische Penicilline eingesetzt werden kann.

Description

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Zur Herstellung von Aminosäurechlorid-hydrochloriden, insbesondere von (I), sind mehrere Verfahren vorgeschiagon worden, die sowohl aufwendig sind als auch zu unbefriedigenden Ergebnissen führen.

So soll man unter Verwendung des hochgiftigen Phosgen über ein zyklisches Anhydrid von der freien Aminosäure zum Df-M-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid gelangen (DE 2364192; DE 2527235). Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Phonylglycylchlorid-hydrochloriden führt über eine Verbindung der allgemeinen Formel

^. COOH Ar - CII

\ NH — COOR

(R = niederes Alkyl oder Benzyl), die mit einem Schwefel oder Phosphor enthaltenden Säurechlorid umgesetzt wird. Das erhaltene Zwischenprodukt wird darauf mit Chlorwasserstoff behandelt (EP 84611, DD 151446).

Von Nachteil ist hier der aufwendige Reaktionsweg mit Isolierung von Zwischenprodukten und erforderlichen Lösungsmittelwechseln.

Ein weiteres Verfahren zur Säurechlorierung von Aminosäuren beruht auf der Verwendung voa Chlormothylendimethylammoniumchlorid als Chlorierungsmittel (DE 2919450), wobei das Chlorierungsmittel in einer vorgelagerten Prozeßstufe aus Dimethylformamid und einem Standardchlorierungsmittel hergestellt werden muß. Es ist ein äußerst hygroskopischer schwer zu handhabender Feststoff.

Auch die Chlorierung mit Phosphorpemachlorid ist vorgeschlagen worden. Bei diesen Verfahren muß die Aminogruppe gegenüber dem Chlorierungsmittel geschützt werden. Das geschieht zumeist durch Hydrochloridbildung. Das in GB 1241844 vorgeschlagene Verfahren zur Herstellung von DI-M-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid durch Umsetzung mit Phosphorpentachiorid und Chlorwasserstoff belegt mit einer Ausbeute von nur 50% d. Th. die dabei auftretenden Schwierigkeiten.

In DE 25 27 235 wird dazu außerdem festgestellt, daß die Qualität des nach diesem Verfahren hergestellten Produkts für die technische Herstellung von Penicillinen und Cephalosporin unzureichend ist.

Die Umsetzung von D(-)-Phenylglycin mit Phosphorpentachiorid in indifferenten Lösungsmitteln wird in BG 26730 beschrieben.

Da.'iouh wird der für die Salzbildung des Phenylglycins benötigte Chlorwasserstoff in einer der Chlorierung vorgelagerten Umsetzung von Phosphorpentachiorid mit wasserhaltigen Lösungsmitteln erzeugt und erst danach die Aminosäure zugesetzt.

Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß ein etwa 50%iger Überschuß des ohnehin schwer handhabbaren Phosphorpentachlorids eingesetzt werden muß. Das führt zu höheren Materialkosten, einer zusätzlichen Umweltbelastung und zu Qualitätsbeeinträchtigungen des Produktes infolge Umsetzungen der Hydrolyseproclukte des Phorphorpentachlorids mit

Ein weiterer allgemeiner Nachteil der bekannten Verfahren besteht darin, daß die Chlorierung unter Kühlung, meist zwischen O⁰C und 5°C, durchgeführt werden müssen.

Die Chlorierung aromatischer Carbonsäuren durch Einleiten von Chlor in ein Gemisch aus Carbonsäure und Phosphortrichlorid, wie sie in DE 2831777 als Stand der Technik genannt ist, hat bisher keine Anwendung zur Chlorierung von Aminosäuren gefunden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein einfaches und wirtschaftliches Verfahren zu finden, das in h oher Ausbeute zu einem Produkt hoher Qualität führt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabt? zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Dl-J-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid ((Rl-AminophHnyless.gsäurechlorid-hydrochlorid) aus D(-)-Phenylglycin zur Verfügung zu stellen, das ohne zusätzliche Isolierung von Chlorierungsmitteln bzw. Zwischenprodukten und unter Vermeidung des Einsatzes von Phosphorpentachlorid bsi einfacher und ökonomischer Technologie in hoher Ausbeute zu einem Produkt hoher Qualität führt.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß zunächst D(-)-Phenylglycin in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise einem chlorierton Kohlenwasserstoff wie z.B. Dichlormethan, suspendiert wird. Durch Einleiten von Chlotwasserstoff wird das Hydrochlorid des Fhenylglycins hergestellt. Dabei wurde gefunden, daß auf einen vollständigen Schutz dor Aminogruppe des Phenylglycins durch Salzbildung verzichtet werden kam. Ein molares Einsatzverhältnis von Phenylglycin ?u Chlorwasserstoff wie 1:0,75 bis 1:1 führt in der weiteren Umsetzung ohne Ausbeutemindorung zu (I) in der geforderten Qualität.

Dor erhaltenen D(-)-Phenylglycin hydrochloric*·Suspension wird Phosphortrichlorid im Molverhältnis 1:1,1 bis 1:1,3, bezogen auf Phenylglycin, zugesetzt. Danach wird Chlor (1,1 Mol bis 1,3 Mol Chlor pro Mo! Phenylglycin) zur Bildung des eigentlichen Chlorierungsmittel Phosphorpentachlorid eingeleitet. Bei dieser Verfahrensweise wird erreicht, daß das Nebenreaktionen verursachende Phosphorpentachlorid stets nur in geringer Konzentration vorhanden ist. Die vollständige Umsetzung des Phosphortiichlorids mit Chlor ist durch Messung des Redoxpotentials genau bestimmbar, wodurch eine Überdosierung von Chlor vermieden werden kann.

Diese Vorfahrenswoiso ermöglicht es auch, die Umsetzung bei Temperaturen bis 20⁰C durchzuführen, da der Phosphorpontachloridüberschuß begrenzt bleibt und D(-)-Phenylglycinhydrochlorid gegenüber Phosphortrichlorid beständig ist. Das orhaltene (I) wird anschließend mittels mechanischer Fest-flüssig-Trennung vom Suspendierungsmittel getrennt, mit frischem Lösungsmittel gewaschon und unter verminderten Drock getrocknet.

Das Produkt wird in einer Ausbeute von 92% bis 95% d.Th. gewonnen. Es ist weiß bis schwach rosa und klar lös.'ich in Wasser.

Der Drehwort liegt bei [a\l° = -112° bis -116°C (c = 6 in 1N HCI).

Ausführungsbeispiel

In einem mit Rührnr, Thermometer, Gasein- und -ableitungsrohr versehenen Sulfierkolben werden 56,5g D(-)-Phenylglycin in 750ml trocker em Dichlormethan suspendiert.

Pro Mol D(-)-Phenylglycin werden 0,75 Mol bis 1,0 Mol Chlorwasserstoff in 30 min bis 40 min im Temperaturbereich zwischen 0⁰C und 5°C eingeleitet. Zur D(-)-Phonylgiycinhydrochlorid-Susponsion werden 39ml Phosphortrichlorid (1,2 Mol pro Mol D(-)-Phonylglycin) zugesetzt und in 30 min bis 60 min elementares Chlor bis zur vollständigen Umsetzung des Phosphortrichiorid eingeleitet. Der Endpunkt der Phosphortrichloridumsotzung ist durch Messung des Redoxpotentials nach der Dead-stop-Methode exakt bestimmbar.

Die Reaktionstemperatur soll 20⁰C nicht überschreiten. Die Chlorierung dos D(-)-Phenylglycinhydrochlorides ist nach 3h bis 4h beendet, zu erkennen am Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung. Unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit wird der Feststoff abgetrennt, mit Dichlrrmethan von Phosphoroxidchlorid freigowaschen und im Vakuum bei 40X getrocknet.

Ausbeute: 73 g (93% d.Th.)

Aussehen: weiß bis schwach rosa

Drehwert: [a]g°--112°Cbis-11G°C;c=-6in1NHCI

Löslichkeit: klar löslich in Wasser; c = 6 in 1N HCI

Claims

Verfahren zur Herstellung von Dl-J-Phenylgycylchlorid-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß in einom indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlor;.iethan, suspendiertes D(-)-Phenylglycin mit Chlorwasserstoff im Molverhältnis 1:0,75 bis 1:1 versetzt wird, 1,1 Mol bis 1,3 Mol Phosphortrichlorid pro Mol Phenylglycin zugefügt werden und 1,1 Mol bis 1,3 Mol Chlor pro Mol Phenylglycin bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 2O⁰C eingeleitet werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

D(-)-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid (I) ist ein Zwischenprodukt für die Herstellung von Antibiotika. Es wird als Acylierungsmittel für 6- und 7-Aminogruppen der 6-Aminopenicillansäure bzw. 7-Aminocephalosporansäure oder ihren Salzen bzw. Derivaten zur Herstellung halbsynthetischer Penicilline und Cephalosporine eingesetzt.