AT344895B - Verfahren zur herstellung von neuen penicillinderivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten der allgemeinen Formel 
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 worin   R1   eine niedere Alkylgruppe und R2 eine Esterschutzgruppe bedeuten, welche vorteilhafterweise als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von   7-Isocyanatcephalosporinderivaten   der allgemeinen Formel 
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 verwendet werden können. 



   Die   7-Isocyanatcephalosporinderivate   können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entsprechend dem folgenden Reaktionsschema gewonnen werden : 
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Der verwendete Ausdruck"Esterschutzgruppe" bedeutet eine Schutzgruppe, wie sie allgemein bei der Synthese von Cephalosporinverbindungen verwendet wird. Typische Beispiele derartiger Esterschutzgruppen sind Alkylgruppen, wie eine Methylgruppe, halogenierte Alkylgruppen, wie eine 2,2,   2-Trichloräthylgruppe,   Aralkylgruppen, wie   eineBenzylgruppe,   eine p-Nitrobenzylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe, eine   Phena-   cylgruppe und eine Benzhydrylgruppe, Trialkylsilylgruppen, wie eine Trimethylsllylgruppe, u. dgl.

   Die Esterschutzgruppen und ihre Funktion sind wohlbekannt und können von jedem Fachmann nach Belieben gewählt werden, solange nur die Funktion des Schutzes erzielt wird. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass ein   6-Aminopenicillansulfoxydderivat   der allgemeinen Formel 
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 worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Dialkylhalogenphosphat der allgemeinen Formel 
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 worin   R1   die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen ist, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird. 



   Die Umsetzung wird bei einer Temperatur, bei welcher eine Zersetzung des ss-Lactamringes nicht auftritt, vorgenommen, doch ist eine Temperatur   zwischen -400C   bis Raumtemperatur in der Praxis zweck- 
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 angewendet werden. 



   Die Sulfoxydderivate der Formel   (il),   die neue Verbindungen darstellen, können wie folgt hergestellt werden :
Penicillin G   (oder-V)-Sulfoxydderivate   der Formel 
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 worin   R eine   Gruppe C5H5-CH2- oder C6H5OCH2- bedeutet und R eine Esterschutzgruppe darstellt, werden mit Phosphorpentachlorid in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base behandelt, wobei das entsprechende Iminochlorid erhalten wird, das dann mit einem nied. Alkohol unter Bildung des entsprechenden Iminoäthers behandelt wird. Der so erhaltene Iminoäther wird durch Inberührungbringen mit Wasser hydrolysiert, wobei   6-APA-Sulfoxydderivate   der Formel 
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 erhalten werden. Geeignete Beispiele von inerten Lösungsmitteln sind Chloroform, Dichlormethan, Toluol u. dgl.

   Phosphorpentachlorid wird im allgemeinen im Überschuss verwendet, vorzugsweise in mehr als 2molarem Überschuss pro Mol   Penicillinderivat.   Der vorzugsweise   Reaktionstemperaturbereich     beträgt-40 bis     0 C. Geeignete   Beispiele der Base als Säureakzeptor sind   tert. Amine, z. B. Pyridin, Chinolin, Diäthylanilin,   
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 mit einer überschüssigen Menge Alkohol behandelt, wobei der Iminoäther erhalten wird. Beispiele eines niederen Alkohols sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol u. dgl. Die Reaktion verläuft bei der selben Temperatur wie die Iminochloridierung zufriedenstellend.

   Vorzugsweise wird die Hydrolyse bei relativ niedrigen Temperaturen, bei welchen keine Zersetzung desss-Lactamringes auftritt, durchgeführt, wobei Temperaturen von   etwa -10   bis   +10 C   In der Praxis zweckmässig sind. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. Wenn nichts anders angegeben, beziehen sich alle Angaben in Teilen und Prozenten auf das Gewicht. 



   Beispiel : Zu einer Mischung von 50 ml Dichlormethan, 3, 7 g p-Nitrobenzyl-6-aminopenicillanat- -l-oxyd und 1, 6 g Diäthylanilin wurden 1,   5 g Dimethylchlorphosphat   während 5 min unter Rühren bei 0 bis   50C   zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt, mit ln Salzsäure und einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 4, 4 g   p-Nitrobenzyl-6ss-dimethylphosphoramidopenicillanat-1-oxyd   als amorpher Feststoff erhalten wurden. 



   Das p-Nitrobenzyl-6ss-dimethylphosphoramidopenicillanat-1-oxyd wurde durch Umkristallisieren aus   CHCIg/Petroläther   gereinigt. 



   Fp. = 101 bis   1030C.   

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    [&alpha;]D=+156 (C = 1, CHCl3)   Analyse für   CHNgOgSP   berechnet : C 42, 95, H 4,66,   N 8, 84,   S 6,74, P 6,52 
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 :PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Penicillinderivaten der allgemeinen Formel 
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 worin   R1 eine   niedere Alkylgruppe und   R2   eine Esterschutzgruppe,   z.   B. Alkylgruppen, halogenierte Alkyl- 
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 worin   R wie   vorher definiert ist, mit einem Dialkylhalogenphosphat der allgemeinen Formel 
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 worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen ist, in einem inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base umsetzt. 
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 führt wird. 

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Claims (1)

1. 3. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Dialkylhalogenphosphat bei einer Temperatur von -400C bis Raumtemperatur durchgeführt wird. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.