DE1940081C3

DE1940081C3 - Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 2-Cephem-4-carbonsäureestern

Info

Publication number: DE1940081C3
Application number: DE1940081A
Authority: DE
Inventors: Charles Franklin Indianapolis Ind. Murphy (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1968-09-12
Filing date: 1969-08-06
Publication date: 1974-05-02
Also published as: NL165750C; IL32545A; IL32545A0; IE33537B1; DE1940081A1; BE737123A; NL6911731A; NL165750B; JPS5013276B1; GB1263343A; DE1940081B2; DK139725B; DK139725C; IE33537L; FR2017860A1; CH519517A

Description

CO₂R'

worin X ein Wassersiotlaiom oder eine Aeetoxygruppe,R eine der auf demPenicillin- undCephalosporingebiet üblichen Acylgruppen oder den Triphenylmethyl- oder Trimethylsilylrest und R' den Rest eines aliphatischen Alkohols bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine . l³-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

R-NH

CH₁X

in an sich bekannter Weise in das entsprechende Säurechlorid überführt und

b) das Säurechlorid mit 1 bis 2 Mol einer tertiären Aminbase mit einem pKa-Wert im Bereich von 7 bis 11 und mit I bis 10 Mol eines aliphatischen Alkohols der allgemeinen Formel ROH bei einer Temperatur im Bereich von - 100 bis +50⁰C umsetzt.

2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2 bis 1,3 Mol Triethylamin als tertiäre Aminbase verwendet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen aliphatischen Alkohol verwendet, in dem R' die Gruppe

oder

CH₃

-C-CH=CH₂
CH,

bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines l²-Cephem-4-carbonsäureesters der allgemeinen Formel

R-NH

CH₂X

CO₇R'

(i)

45

v>

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe, R eine der auf dem Penicillin- und Cephalosporinnebiet üblichen Acylgruppen oder den Triphenylmethyl- oder Trimethylsilylrest und R' den Rest eines aliphatischen Alkohols bedeutet, eins d;idurch cekennzeichnet ist, daß man

Diese Reaktionsfolge zeigen folgende Gleichungen:

RNH

CJi₂X

CO₂H

a) eine )³-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

S
R-NH-

CO₂H

in an sich bekannter Weise in aas entsprechende Säurechlorid überführt und

b) das Säurechlorid mit 1 bis 2 Mol einer tertiären Aminbase mit einem pKa-Wert im Bereich von 7 bis II und 1 bis 10 Mol eines aliphatischen Alkohols der allgemeinen Formel ROH bei einer Temperatur im Bereich von —100 bis + 50° C umsetzt.

RNH-T f

/?—^N
O

CH₂X

COCI

Base

RNH

CH₁X «-

ROH

CO₂R'

In der Gleichung ist ein Keten als Zwischenprodukt angegeben. Es wird angenommen, daß die Reaktion wie dargestellt über ein Ketenzwischenprodukt verläuft.

Ob X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe darstellt, hängt von der Herkunft der Ausgangsverbindung ab. Wenn die Ausgangsverbindung aus einem Penicillin durch Ringerweiterung erhalten wurde, -20 bedeutet X ein Wasserstoffatom. Wenn die Ausgangsverbindung durch Fermentation hergestellt wurde, ist X eine Acetoxygruppe.

Einige Beispiele für Acylgruppen. wie sie auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet vorkommen, sind nachstehend dargestellt:

CH₁C-

V-CH₁C-

OCH,C —

40

45

ho

I!

HO₂CCH(CH₂),CH₂C

NH₂

RNH

CH₁X

OCH₃

F₃C

Ii

CH₂OCH₂C-O

Ii

CH₂CH₂C-O

Il

OCH₂C-

CH₂CH₂CH₂C —

Il

V-SCH₂C-

940 081

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine l^J-Säure in das Säurechlorid übergeführt. Die Umwandlung von Carbonsäuren in entsprechende Säurechloride ist eine allgemein bekannte Reaktion. Dafür verwendbare Reagenzien sind beispielsweise Phosgen, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und Phosphorylchlorid. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Umsetzung glatter verläuft, wenn ein wasserfreies aprotisches Lösungsmittel verwendet wird. Ferner wird vorzugsweise eine katalytische Menge eines Ν,Ν-Dialkylamids. z. B. Ν,Ν-Dimethylformamid, verwendet.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Säurechlorid mil einer tertiären Aminbase mit einem pKa-Wert im Bereich von etwa 7 bis 11, vorzugsweise 9 bis 11, und einem aliphatischen Alkohol behandelt. Beispiele für verwendbare tertiäre Aminbasen sind Triüthylamin. Tributylamin und 1,4-Diazabicyclo[2.2,2]octan. Triäthylamin wird bevorzugt.

Der verwendete Alkohol ist ein aliphatischer Alkohol, womit ein Alkohol gemeint is>, in dem die Hydroxylgruppe an ein aliphatisches Kohlenstoffatom gebunden ist. Unter diese Definition fallen auch Alkohole mit aromatischen Ringsystemen, sofern die Hydroxylgruppe an ein aliphatischcs Kohlenstoffatom gebunden ist. Der Alkohol kann ein primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol sein. Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Alkoholen gehören beispielsweise niedere aliphatische Alkohole wie Methylalkohol. Äthylalkohol und tert.-Butylalkohol. ungesättigte Alkohole wie 3-Methyl-l-butin-3-ol und 3-Mc thyI-l-buten-3-ol, Alkohole mit aromatischen Ringen wie Benzylalkohol. Benzhydrol, 4-Methoxybenzylalkohol und Bis(metlioxyphenyl)methylalkohol. und Amidoalkohole wie Phthalimidomcthylalkohol und Succinimidomethylalkohol. Da das Ziel des erlindungsg· mäßen Verfahrens die Herstellung von Verbindungen ist, die zur Gewinnung aktiver antibiutischer Verbindungen chemisch modifiziert werden können, und da gefunden wurde, daß weniger die Ester als Cephalosporinsäuren antibiotische Aktivität aufweisen, werden für das erfindungsgemäße Veifahrcn vorzugsweise Alkohole angewandt, die leicht entfernt werden können, obwohl das erfindungsgemäße Verfahren nicht notwendigerweise auf solche Alkohole beschrankt ist. Der im Einzelfall gewählte Alkohol ist für das erfindungsgemäße Verfahren nicht wesentlich.

Erwartungsgemäß besteht ein Unterschied in der Reaktivität von primären, sekundären und tertiären Alkoholen, und es wurde gefunden, daß die Alkoholmenge, die eine optimale Ausbeute dci gewünschten I²-Esters ergibt, von der Art des verwendeten Aikoho!.; abhängt. Im allgemeinen werden mit 1 bis 2 Mol eines primären Alkohols die besten Ergebnisse erzielt. Wenn ein tertiärer Alkohol verwendet wird, ist es am besten, einen größeren überschuü von etwa 5 bis 10 Mol anzuwenden. Die optimale Menge eines sekundären Alkohols liegt im allgemeinen zwischen den Mengen, die bei primären und tertiären Alkoholen erforderlich sind. In der Regel werden also 1 bis 10 Mol Alkohol pro Mol Säurechlorid verwendet, wobei die optimale Alkoholmenge wie oben angegeben von der Art des verwendeten Alkohols abhängt. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn I bis 2 Mol der tertiären Amiiiöaii! verwendet werden, wobei die bevorzugte Menge 1,2 bis 1,3 Mol Amin beträgt. Im allgemeinen bleibt die Umsetzung unvollständig, wenn weniger als 1 Mol Amin angewandt wird, während mehr als 2 Mol Amin zur Dimerisicrung des Keiens 5 oder zur Isomerisierung der Doppelbindung führen. Die in dieser Stufe angewandte Temperatur hängt ebenfalls von der Art des verwendeten Alkohols ab. Wenn primäre oder sekundäre Alkohole verwende' werden, können niedrigere Temperaturen von etwa

ic -100 bis -30 C angewandt werden. Diese tiefen Temperaturen verhindern eine direkte Acylierung unter Bildung des I³-Esters. Wenn tertiäre Alkohole verwendet werden, soll eine höhere Temperatur von etwa -20 bis 50 C angewandt werden. Es wurde ferner gefunden, daß es vorteilhaft ist, die Umsetzung in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel durchzuführen. Solche aprolischen Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Benzol.

^o Wie erwähnt sind I²-Fster, deren Estergruppe leicht entfernt werden kann von besonderem Interesse. Diese leicht entfernbaren Estergruppen schützen die Carboxygruppe während einer chemischen Modifizierung des übrigen Moleküls, erlauben jedoch eine leichte Regenerierung der freien Carboxylgruppe, die Ri? die biologische Aktivität offenbar wesentlich ist. Von besonderem Interesse sind Ester, die sich von p-Methoxybenzylalkohol, p-Nitrobenzylaikohol, VMethyl-l-butin-3-ol und 3-Methyl-l-buten-J-ol ab-Ieiien.

Die p-Methoxybenzylester und die Allylester lassen sich leicht direkt zur freien Säure spalten. Dagegen sind die acctylenischen Ester ziemlich stabil. Wenn sie jedoch partiell zum Allylester reduziert werden, lassen

sie sich leicht spalten. Mit einem acetylenischen Ester können daher verschiedene chemische Reaktionen durchgeführt werden, ohne daß die Gefahr einer Spaltung des Esters besteht. Wenn jedoch eine Spaltung gewünscht wird, kann er zum Allylester reduziert

ίο werden, der leicht spaltbar ist.

Beispiel 1

Eine Suspension von 0,353 g (1,02 mMol) 7-(Phcnoxyacetamido)-3-methyl- l³-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Benzol wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 0.256 g (2 mMol) Oxalylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 45 Minuten lang bei etwa 5"C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Ein Kernresonanzspektrum des Säureciilorids ergibt die völligeAbwesenheit von I²-Cephem- !somer.

Das Säurechlorid wird in folgender Y.'.ise durch Umwandlung in den Methylestcr identifiziert. Das Säurechlorid wird in Methanol gelöst, und die Lösung wird 30 Minuten bei 25"C gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird

do der Rückstand in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird nacheinander mit Wasser, 3%iger Salzsäure und IO%iger Natriutnbicarbonatlösung gewaschen. Dann wird das Be.izol unter vermindertem Druck entfernt, wodurch das reine . l³-Ccphcm-4-methylcarboxylat

(15 erhalten wird, das aus Äthylacetat mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138°C kristallisiert. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe des Methylesters beträgt 135 bis 137° C.

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B e i s ρ i e 1 2

Das verwendete Säurechlorid wird aus 44,0 g (101 mMol) 7 - (Phenoxyacetamido) - 3 - methyl l^J-ccphem-4-carbonsaure und 24,0 g Oxalylchlorid unter Verwendung von 40 Tropfen Dimethylformamid als Katalysator wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das Säurechlorid wird in I 1 Methylenchlorid gelöst und tropfenweise in einer Zeit von 3 Stunden unf.cr Rühren zu einer Lösung von 92,5 g (1,25 Mol) tert.-Butylalkohol, der über Kaliumpermanganat frisch ahdestillier! und mit Molekularsieben getrocknet wurde, und 19.3 g (175 mMol) Triäthylamin, das über Phcnylisocyanat frisch abdestilliert und über Kaliumhydroxidpliitzchcn getrocknet wurde, in 650 ml Methylenchlorid gegeben, die in wasserfreier Atmosphäre in einem Eisbad gehalten weiden. Nach beendeter Umsetzung wird die Methylcnchloridlösung mit etwa 500 ml Wasser und anschließend mit lOO.ml 3"/i.igcr Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit 10°/_oigcr Natriumbicarbonat- !ösung und Wasser gewaschen und mit 20 g Aktivkohle behandelt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands aus Äther wird der tert.-Butylcstcr der I²-Cephemsäure in einer (iesamtausbeute von 37,5 g (75%) erhalten. Das Produkt hat die Form von Nadeln, die bei 78 bis .SO C schmelzen. Aus den neutralen und basischen Waschlösungen werden 7.0 g einer Mischung der I²- und !■'-Säure gewonnen. Das Kernresonanzspektrum des I^:-Fsters stimmt mit der angenommenen Struktur überein.

Beispiel 3

Das aus 0.996g (3.OmMoI) 7-(Phenyla:etamido)-3-methyll'-cephem^-carbonsäure erhaltene Säurechlorid wird in 75 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 2.0 g tert.-Biitylalkohol und 0.40 g Triethylamin in 30 ml Methylenchlorid gegeben, die unter wasserfreien Bedingungen bei F.istempcratur gehalten wird. Die Zugabe ist in 1 Stunde beendet. Dann wird die Reaktionsmischung nacheinander mit \Var.scr und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne einaedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Athylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 5"»iger Natriunibiearbonatlösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Verdampfen des Äthylacetats werden 0,41 g Produkt erhalten. Das Produkt wird auf eine Säule mit 20 g desaktiviertem Kieselsäuregel (15% Wassergehalt) gegeben und mit Äthylacetat eluiert. Es werden 0.29 g Produkt erhalten, das aus Äther in Prismen vom Schmelzpunkt 129 bis 130 C kristallisiert. Das Kernresonanzspektrum des erhaltenen I²-Esters stimmt mit der angenommenen Struktur überein.

Beispiel 4

Das aus i,75g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyi-P-cephem-4-carbonsäure erhaltene Säurechiorid wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 3.2 g 3-Methyl-l-butin-3-ol, das über Calciumhydrid destilliert wurde, und 0J2 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Nach beendeter Zugabe (2 Stunden) wird die Lösung mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 5%iger Natriunibiearbonatlösung gewaschen und mit Aktiv- > kohle behandelt. Die Mischung wird filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch 1,31 g des ungesättigten Esters erhalten werden, der aus Äther in Prismen vom Schmelzpunkt 92 bis 93 C kristallisiert. Das Kernresonanzspektrum des Esters stimmt mit der angenommenen Struktur überein.

Beispiel 5

Das aus 1,75 g 7-(Phcnoxyacelamido)-3-methyl-

is l'-cephem-4-carbonsäurc hergestellte Säurechlorid wird in 75 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,72 g Triäthylamin und 0,70 g «-Hydroxyacetophenon (Phenacylalkohol) in 40 ml Methylenchlorid gegeben.

jo die bei - 75 C gehalten wird. Die Zugabe ist in 2 Stunden beendet. Dann wird die organische Lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure extrahiert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung

2s wird mit 5%iger Nalriumbicarbonatlösunggewaschen, mit Aktivkohle behandelt und nitriert. Nach Verdampfer des Lösungsmittels werden 1.28 g Fster erhalten. Durch Umkristallisieren des Esters aus Äthylacetat wird ein Produkt mit einem Schmelz-

»o punkt von 145 bis 146¹C gewonnen. Das Kernresonanzspcktrum stimmt mit der angenommenen Struktur für den I²-Ester überein.

Beispiel 6

Das aus 1,75 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyll'-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 70 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0.72 g Triäthylamin und 4,0g 3-Methyl-l-buten-3-ol in 50 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Nach beendeter Zugabe (etwa 90 Minuten) wird die organische Lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird

4S in Äthylacetat gelöst, mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 0.51 g roher Ester erhalten werden. Dp- Kcrnresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen Struktur für den I²-Ester überein.

Beispiel 7

Das aus 3,50 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl-

l³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 5,5 g Pinacol und 1,3 g Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Die Zugabe ist in 2 Stunden beendet. Dann wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft: Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird nacheinander mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels werden 3,8 g roher Ester erhalten.

409 618'317

1 940

ίο

Das Kernresonanzspektrum des Produkts entspricht einem Monopinacolester mit Doppelbindung in I²-Stcllung.

Beispiele _s

Das aus 1,0 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl- !"'-cephem-4-carbonsäurc hergestellte Säurechlorid wird in 100 ml Melhylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,630 g Benzhydrol und 0,400 g Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetal gelöst. Die Lösung wird mit 10%iger Natriumbicarbonal· lösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren det Mischung wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch 0,604 g Ester erhallen werden. Der Ester wird aus Äther zu Nadeln vom Schmelzpunkt 109 bis II2"C umkristallisiert. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die angenommene Struktur des P-Cephemcarbonsäurcesters.

Bei spi eI 9

Das aus 1,75 g 7-(Phenoxyacctamido)-3-mcthyll^J-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 70 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise zu einer gekühlten (Eistemperatur) I ösung von 3,7 g tert.-Amylalkohol und 0,60 g Trikchylamin in 30 ml Methylenchlorid gegeben. Die Zugabe ist nach 2 Stunden beendet. Die Rcaktionsmischung wird nacheinander mit Wasser und 3%igcr Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch 1,52 g des I²-Esters erhalten werden.

Beispiel 10

Das aus 1,0 g 7-(Phenoxyuectamido)-3-methyll^J-cephem-4-carbonsäure erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,400 g Triäthylamin und 0,530 g p-Nitrobenzylalkohol in 50 ml Methylenchlorid gegeben, die bei -75¹¹C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger -o Salzsäure, gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 0,30 g des Esters erhalten werden. Der Ester wird aus Äthylacetat zu Nadeln vom Schmelzpunkt 134 bis 136° C umkristalli siert. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die angenommene /1²-Esterstruktur.

Beispiel 11

Das aus 1,0 g 7-(Thiophenacetamido)-3-acetoxymethyll³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säure chlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,360 g Triäthylamin und 1,86 g tert.-Bu- tylalkohol in 30 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Die Zugabe ist in eine Stunde beendet. Dann wird die Lösung nacheinande mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zui Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthyl acetat gelöst, und die Lösung wird mit 5%iger Na triumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktiv kohle behandelt. Die Mischung wird filtriert, und da: Filtrat wird unter vermindertem Druck vom I.ösungs mittel befreit, wodurch 0,860 g roher Ester erhalter werden, der nach Umkristallisieren aus Äthylaceta einen Schmelzpunkt von 178 bis 180 C aufweist. Da; Kernresonanzspektrum stimmt mit der angcnommc nen I²-Esterstruktur überein.

Beispiel 12

Das aus 0,700 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyll³-cephem-4-carbonsäurc hergestellte Säurechlorid wird in 20 ml alkoholfreiem Chloroform gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einet Lösung von 0,300 g Anisylalkohol (p-Methoxybenzylalkohol) und 0,300 g Triäthylamin in 10 ml Chloroform gegeben, die bei -75 bis -50" C gehalten wird. Die Zugabe ist in etwa einer Stunde beendet. Dann wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 1,02 g Ester erhalten werden, der aus Tetrachlorkohlenstoff zu Nadeln vom Schmelzpunkt 108 bis IIO C umkristallisiert. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die angenommene I²-Esterstruktur.

Beispiel 13

Das aus 2,0 g 7-(Phenoxyacetamino)-3-metliyl l³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 75 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösun;: wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung vor 3,48 g Isopropylalkohol und 0,82 g Triäthylamin in 30ml Methylenchlorid gegeben, die bei -30'C μι-halten wird. Die Zugabe ist in 105 Minuten bccndci Dann wird die Lösung nacheinander mit Wasser im«! 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbomu lösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat unter vor mindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 0,910 g des Esters erhalten werden. Der Ester kristall! siert aus Äther in Nadeln vom Schmelzpunkt 61 bis 64° C. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen /1²-Esterstruktur überein.

Beispiel 14

Das aus 1,73 g 7-{Phenoxyacetamido)-3-methyl-. l³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,720 g Triäthylamin und 0,760 gAdaman- tan-l-ol in 40 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Die Zugabe ist in 2 Stunden beendet Dann wird die Lösung nachein ander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mi-

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schung wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch 0,41 g des I²-Esters erhalten werden. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die angenommene Struktur.

Beispiel 15

Das aus 1,73 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyll'-ccphem^-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,72 g Triäthylamin und 0,890 g N-Hydroxymelliy!- phthalimid in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben, die bei -75°C gehalten wird. Die Zugabe ist in 2 Stunden beendet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Di'uck entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid suspendiert, und die Suspension wird nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit IO%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mil Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat zu 0,710 g rohem Ester eingedampft. Der Ester kristallisiert aus Äthylacetat mit einem Schmelzpunkt von 170 bi< 173¹C. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die angenommene I²-Esterstruktur.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines P-Cephem-4-carbonsäureesters der allgemeinen Formel

R-NH

CH-.X

(D