DE1940081B2 - Verfahren zur Herstellung von Delta hoch 2-Cephem-4-carbonsäureestern - Google Patents

Description

a) eine J³-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

R-NH

in an sich bekannter Weise in das entsprechende Säurechlorid überführt und

15

b) das Säurechlorid mit 1 bis 2MoI einer tertiären Aminbase mit einem pKa-Wert im Bereich von 7 bis 11 und mit 1 bis 10 Mol eines aliphatischen Alkohols der allgemeinen Formel ROH bei einer Temperatur im Bereich von -100 bis +50⁰C umsetzL

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2 bis L^ Mol Triäthylamin als tertiäre Aminbase verwendet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man einen aliphatischen Alkohol verwendet, in dem R' die Gruppe

-CH₂-

-CH,-

S N

^X-OCH₃

NQj

CH₃

-C-C=CH
CH₃

CH,
-C-CH=CH₂

CH₃

bedeutet.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines J²-Cephem-4-carbonsäureesters der allgemeinen Formel

R-NH

CH₂X

45

CO,R'

(D

worin X ein Wasserstoffaiom oder eine Acetoxygruppe, R eine der auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet üblichen Acylgruppen oder der Triphenylmethyl- oder Trimethylsilylrest und R' den Rest eines aliphatischen Alkohols bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

Diese Reaktionsfolge zeigen folgende Gleichungen:

S
RNH-I (

J—^N
O

CO₂H

CH,X

₅<

a) eine zl³-Cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel

R-NH

in an. sich bekannter Weise in das entsprechende Säurechlorid überführt und

b) das Säurechlorid mit 1 bis 2 Mol einer tertiären Aminbase mit einem pKa-Wert im Bereich von 7 bis 11 und 1 bis 10 Mol eines aliphatischen Alkohols der allgemeinen Formel ROH bei ein« Temperatur im Bereich von —100 bis + 50° C umsetzt.

RNH-1 (

J—N
O ^X

-CH₂X

COCl

Base

RNH

CH₂X

ROH

CO₂R'

In der Gleichung ist ein Keten als Zwischenprodukt angegeben. Es wird angenommen, daß die Reaktion wie dargestellt über ein Ketenzwischenprodukt ver-

Ob X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe darstellt, böngt von der Herkunft der Ausgangsverbindung ab. Wenn die Ausgangsverbindung aus einem Penicillin durch Ringerweiterung erhalten wurde, bedeutet X ein Wasserstoffatom. Wenn die Ausgangsverbindung durch Fermentation hergestellt wurde, ist X eine Acetoxygruppe.

Einige Beispiele für Acylgruppen, wie sie auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet vorkommen, sind nachstehend dargestellt:

Ii

CH₂C-

O-chJU

Il

CH₂C-O

Il

OCH₂C-O

Il

CHC-

35

40

RNH

NH₂

Cl

Il

HO₂CCH(CH₂)_;:CH₂C-

CH₂X

OCH₃

OCH₃

Il -c c-c-

Il Il

N C-CH₃

X,

NC

N—CH(CH₂)₂CH₂C-C CO₂CH(C₆Hj)₂

Il ο

XpCH₂OCH₂C-

O 'Xp CH₂CH₂C-

Il

CH₂CH₂CH₂C //

O X- SCH₂C-

NH,

,N-

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine 1³-Säure in das Säurechlorid übergeführt. Die Umwandlung von Carbonsäuren in entiprechende SäurecbJoride ist eine allgemein bekannte Reaktion. Dafür verwendbare Reagenzien sind beispielsweise Phosgen, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und Pbosphorylchlorid. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Umsetzung glatter verläuft, wenn ein wasserfrei.*; aprotisches Lösungsmittel verwendet wird. Fer- ι ο ner wird vorzugsweise eine katalytische Menge eines Ν,Ν-Dialkylamids, z. B. N.N-Dimethylformamid, verwendet.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Säurechlorid mit einer tertiären Aminbase mit einem pKa-Wert im Bereich von etwa 7 bis 11. vorzugsweise 9 bis 11, und einem aliphatischen Alkohol behandelt. Beispiele für verwendbare tertiäre Aminbasen sind Triethylamin, Tributylamin und 1.4-Diazabic>'clo[2.2.2]octan. Triäthylamin wird bevorzugt.

Der verwendete Alkohol ist ein aliphatischer Alkohol, womit ein Alkohol gemeint ist. in dem die Hydroxylgruppe an ein aliphatisches Kohlenstoffatom gebunden ist. Unter diese Definition fallen auch Alkohole mit aromatischen Ringsystemen, sofern die Hydroxylgruppe an ein aliphatisches Kohlenstoffatom gebunden ist. Der Alkohol kann ein primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol sein. Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Alkoholen gehören beispicls- }o weise niedere aliphatische Alkohole wie Methylalkohol. Äthylalkohol und tert.-Butylalkoho!, ungesättigte Alkohole wie 3-MethyI-l-butin-3-ol und 3-Methyl-l-buten-3-ol. Alkohole mit aromatischen Ringen wie Benzylalkohol, Benzhydrol, 4-Methoxybenzylalkohol und Bis(methoxyphenyl)methylalkohol, und Amidoalkohole wie Phthalimidomethvlalkoho! und Succinimidomethylalkohol. Da das Ziel des erfindungsgemäßen Verfahrens die Herstellung von Verbindungen ist. die zur Gewinnung aktiver antibiotischer Verbindungen chemisch modifiziert werden können, und da gefunden wurde, daß weniger die Ester als Cephalosporinsäuren antibiotische Aktivität aufweisen, werden für das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise Alkohole angewandt, die leicht entfernt werden können, obwohl das erfindungsgemäße Verfahren nicht notwendigerweise auf solche Alkohole beschränkt ist. Der im Einzelfall gewählte Alkohol ist für das erfindungsgemäße Verfahren nicht wesentlich. so

Erwartungsgemäß besteht ein Unterschied in der Reaktivität von primären, sekundären und tertiäien Alkoholen, und es wurde gefunden, daß die Alkoholtnenge, die eine optimale Ausbeute des gewünschten . I²-Esters ergibt. \ on der Art des verwendeten Alkohols abhängt. Im allgemeinen werden mit 1 bis 2 ivüo! eines primären Alkohols die besten Ergebnisse erzielt Wenn ein tertiärer Alkohol verwendet wird, ist es am besten, einen größeren Überschuß von etwa 5 bis 10 Mol anzuwenden. Die optimale Menge eines sekui,- <*> dären Alkohols liegt im allgemeinen /wischen den Mengen, die bei primären und tertiären Alkoholen erforderlich sind. In der Regel werden aiso 1 bis 1(1 Mol Alkohol pro Mol Säurechlorid verwendet, wobei tue optimale Alkoholmenge wie oben angegeben \on cer bs Art des verwendeten Alkohols abhängt. Die besten Ergebnisse werden erhalten, wenn I bis 2 Mol cer tertiären Aminbase verwendet werden, wobei die bevorzugte Menge 1,2 bis 1,3 Mol Amin beträgt. Im allgemeinen bleibt die Umsetzung unvollständig, wenn weniger als 1 Mol Amin angewandt wird, während mehr als "> Mol Amin zur Dimensierun« des Ketens oder zur Isomerisierung der Doppelbindung führen. Die in dieser Stufe angewandte Temperatur hängt ebenfalls von der Art des verwendeten Alkohols ab. Wenn primäre oder sekundäre Alkohole verwendet werden, können niedrigere Temperaturen von etwa -100 bis -30⁰C angewandt werden. Diese tiefen Temperaturen verhindern eine direkte Acylierung unter Bildung des 1³-Esters. Wenn tertiäre Alkohole verwendet werden, soll eine höhere Temperatur von etwa -20 bis 50 C angewandt werden. Es wurde ferner gefunden, daß es vorteilhaft ist, die Umsetzung in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel durchzuführen. Solche aprotischen Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Benzol.

Wie erwähnt sind K-Ester, deren Estergruppe leicht entfernt werden kann, von besonderem Interesse. Diese leicht entfernbaren Estergruppen schützen die Carboxygruppe während einer chemischen Modifizierung des übrigen Moleküls, erlauben jedoch eine leichte Regenerierung der freien Carboxylgruppe, die für die biologische Aktivität offenbar wesentlich ist. Von besonderem Interesse sind Ester, die sich von p-Methoxybenzylalkohol, p-Nitrobenzylalkohol, 3-Methyl-l-butin-3-ol und 3-Methyl-l-buten-3-ol ab-

" Die p-Methoxybenzylester und die Allylester lassen sich leicht direkt zur freien Säure spalten Dagegen sind die acetylenischen Ester ziemlich stabil. Wenn sie jedoch partiell zum Allylester reduziert werden, lassen sie sich leicht spalten. Mit einem acetylenischen Ester können daher verschiedene chemische Reaktionen durchgeführt werden, ohne daß die Gefahr einer Spaltun des Esters besteht. Wenn jedoch eine Spaltung gew unscht wird, kann er zum Allylester reduziert werden, der leicht spaltbar ist.

Beispiel 1

Line Suspension von 0,353 g (1.02 mMol) 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl- l⁵-cephem-4-carbonsäure in 40 ml Benzol wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit 0,256 g (2 mMol) Oxalylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 45 Minuten lang bei etwa 5 C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Ein Kernresonanzspektrum des Säurechlorids ergibt die völlige Abwesenheit von I²-Cephem-Isomer.

Das Säurechlorid wird in folgender Weise durch Umwandlung in den Methylester identifiziert. Das Säurechlorid wird in Methanol gelöst, und die Lösung wird 30 Minuten bei 25 C gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird nacheinander mit Wasser. 3%iger Salzsäure und H)%iger Nairiumbicarbonatlösung gewaschen. Dann wird das Benzol unter vermindertem Druck entfernt, wodurch das reine l^J-Cephem-4-methylcarboxylat erhalten wird, das aus Äthylacetat mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138C kristallisiert. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe des Methvlestcrs beträgt 135 bis 137³C.

Beispiel 2

Das verwendete Säurechlorid wird aus 44,0 g (101 mMol) 7 - (Phenoxyacetamido) - 3 - methyl l³-cephem-4-carbonsäure und 24,0 g Oxalylchlorid unter Verwendung von 40 Tropfen Dimethylformamid als Katalysator wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Das Säurechlorid wird in 1 1 Methylenchlorid gelöst und tropfenweise in einer Zeit von 3 Stunden unter Rühren zu einer Lösung von 92,5 g (1,25 Mo!) tert.-Butylalkohol, der über Kaliumpermanganat frisch abdestilliert und mit Molekularsieben getrocknet wurde, und 19,3 g (175 mMol) Triäthylamin. das über Phenylisocyanat frisch abdestilliert und über Kaliumhydroxidplätzchen getrocknet wurde, in 650 ml Methylenchlorid gegeben, die in wasserfreier Atmosphäre in einem Eisbad gehalten werden. Nach beendeter Umsetzung wird die Methylenchlondiösung mit etwa 500 ml Wasser und anschließend mit 100 ml 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit 20 g Aktivkohle behandelt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Durch Umkristallisieren des so erhaltenen Rückstands aus Äther wird der tert.-Butylester der 1²-Cephemsäure in einer Gesamtausbeute von 37,5 g (75%) erhalten. D?.s Produkt hat die Form von Nadeln, die bei 78 bis 80^l C schmelzen. Aus den neutralen und basischen Waschlösungen werden 7,0 g einer Mischung der I²- und 1³-Säure gewonnen. Das Kernresonanzspektrum des 1²-Esters stimmt mit der angenommenen Struktur überein.

Beispiel 3

Das aus 0,996 g (3,0 mMol) 7-(Phenylacetamido>3-methyl-1³-cephem-4-carbonsäure erhaltene Säurechlorid wird in 75 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 2,0 g tert.-Butylalkohol und 0,40 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid gegeben, die unter wasserfreien Bedingungen bei Eistemperatur gehalten wird. Die Zugabe ist in 1 Stunde beendet. Dann wird die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Verdampfen des Äthylacetats werden 0,41 g Produkt erhalten. Das Produkt wird auf eine Säule mit 20 g deaktiviertem Kieselsäuregel (15% Wassergehalt) gegeben und mit Äthylacetat eluiert. Es werden 0,29 g Produkt erhalten, das aus Äther in Prismen vom Schmelzpunkt 129 bis 130⁰C kristallisiert. Das Kernresonanzspektrum des erhaltenen 1²-Esters stimmt mit der angenommenen Struktur überein.

Beispiel 4

Das aus 1,75 g 7-{Phenoxyacetamido)-3-methyl-1³-cephem-4-carbonsäure erhaltene Säurechlorid wir"! in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 3,2 g 3-Methyl-l-butin-3-oL das über Calciumhydrid destilliert wurde, und 0,72 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistempemtur gehalten wird. Nach beendeter Zugabe (2 Stunden) wird die Lösung mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Die Mischung wird filtriert, und das Lösungsmittel wird verdampft, wodurch 1,31 g des ungesättigten Esters erhalten werden, der aus Äther in Prismen vom Schmelzpunkt 92 bis 93° C kristallisiert. Das Kernresonanzspektrum des Esters stimmt mit der

ίο angenommenen Struktur überein.

Beispiel 5

Das aus 1,75 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl-

. l³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 75 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,72 g Triäthylamin und 0,70 g d-Hydroxyacetophenon (Phenacylalkohol) in 40 ml Methylenchlorid gegeben, die bei -75⁰C gehalten wird. Die Zugabe ist in 2 Stunden beendet. Dann wird die organische Lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure extrahiert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und nitriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels werden 1,28 g Ester erhalten. Durch Umkristallisieren des Esters aus Äthylacetat wird ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146 C gewonnen. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen Struktur für den I²-Ester überein.

Beispiel 6

Das aus 1,75 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl-

1³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 70 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,72 g Triäthylamin und 4,0 g 3-Methyl-l-buten-3-ol in 50 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Nach beendeter Zugabe (etwa 90 Minuten) wird die organische Lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 0,51 g roher Ester erhalten werden. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der angenommener Struktur für den 1²-Ester überein.

Beispiel 7

Das aus 3,50 g 7-( Phenoxyacetamido)-3-methyl . l³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlori wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösun wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung vo 5,5 g Pinacol und 1,3 g Triäthylamin in 50 ml Metfr lenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalte wird. Die Zugabe ist in 2 Stunden beendet. Dann wir die Lösung nacheinander mit Wasser und 3%ig< Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedamp Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und d Lösung wird nacheinander mit 5%iger Natriuml carbonatlösung und Wasser gewaschen und üb Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung d Lösungsmittels werden 3,8 g roher Ester erhalte

309 539/i

Das Kernresonanzspektrum des Produkts entspricht einem Monopinacolester mit Doppelbindune in ,I²-Stel1ung.

Beispiel 8

Das aus 1,0 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl- -l³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,630 g Benzhydrol und 0,400 g Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch 0,604 g Ester erhalten werden. Der Ester wird aus Äther zu Nadeln vom Schmelzpunkt 109 bis 112^CC umkristallisiert. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die angenommene Struktur des . 1 -Cephemcarbonsäureesters.

Beispiel 9

Das aus 1,75 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl-1³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 70 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise zu einer gekühlten (Eistemperatur) Lösung von 3,7 g tert.-Amylalkohol und 0,60 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid gegeben. Die Zugabe ist nach 2 Stunden beendet. Die Reaktionsmischung wird nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch 1,52 g des 1²-Esters erhalten werden.

Beispiel 10

Das aus 1,0 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl-J³-cephem-4-carbonsäure erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelost, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,400 g Triäthylamin und 0,530 g p-Nitrobenzylalkohol in 50 ml Methylenchlorid gegeben, die bei -75° C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 0.30 g des Esters erhalten werden. Der Ester wird aus Äthylacetat zu Nadeln vom Schmelzpunkt 134 bis 136 C umkristallisiert. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die angenommene . 1²-Esterstruktur.

Beispiel 11

Das aus 1,0 g 7-(Thiophenacetamido)-3-acetoxymethyl-1³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,360 g Triäthylamii· und !,86 g tert.-Butylalkohol in 30 ml Methylenchlorid gegeben, die bei Eistemperatur gehalten wird. Die Zugabe ist in einer Stunde beendet. Dann wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthyl-

s acetat gelöst, und die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 0,860 g roher Ester erhalten

ίο werden, der nach Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 178 bis 180⁰C aufweist. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der angenommenen I²-Esterstruktur überein.

Beispiel 12

Das aus 0,700 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl-

l³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid

wird in 20 ml alkoholfreiem Chloroform gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer

Lösung von 0,300 g Anisylalkohol (p-Methoxybenzylalkohol) und 0,300 g Triäthylamin in 10 ml Chloroform gegeben, die bei -75 bis -50° C gehalten wird. Die Zugabe ist in etwa einer Stunde beendet. Dann wird die Lösung nacheinander mit Wasser und

3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 1,02 g Ester

erhalten werden, der aus Tetrachlorkohlenstoff zu Nadeln vom Schmelzpunkt 1OS bis 110° C umkristallisiert. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die angenommene 1²-Esterstruktur.

B c i s ρ i c 1 13

Das aus 2,0 g 7-( Phenoxyacetamino)-3-methyll'-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 75 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von

3,48 g Isopropylalkohol und 0,82 g Triäthylamin in 30 ml Methylenchlorid gegeben, die bei - 30" C gehalten wird. Die Zugabe ist in 105 Minuten beendet. Dann wird die Lösung nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne ein-

gedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch

0,910 g des Esters erhalten werden. Der Ester kristallisiert aus Äther in Nadeln vom Schmelzpunkt 61 bis 64⁰C. Das Kernresonanzspektrum stimmt mit dei angenommenen 1²-Esterstruktur überein.

Beispiel 14

Das aus 1,73 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyl· J³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechloric . wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und di< Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einei Lösung von 0,720 g Triäthylamin und 0,760 g Adaman tan-1-öl in 40 ml Methylenchlorid gegeben, die be Eistemperatur gehalten wird. Die Zugabe ist ii 2 Stunden beendet. Dann wird die Lösung nachein ander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschei

65 und zur Trockne eingedampft Der Rückstand win in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mi 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen uni mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der M'

schung wird das Filtrat zur Trockne eingedampft, wodurch 0,41 g des -1²-Esters erhalten werden. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die angenommene Struktur.

Beispiel 15

Das aus 1,73 g 7-(Phenoxyacetamido)-3-methyll³-cephem-4-carbonsäure hergestellte Säurechlorid wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,72 g Triethylamin und 0,890 g N-Hydroxymethylphthalimid in 30 ml Tetrahydrofuran gegeben, die bei -75⁰C gehalten wird. Die Zugabe ist in 2 Stunden

beendet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid suspendiert, und die Suspension wird nacheinander mit Wasser und 3%iger Salzsäure gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren der Mischung wird das Filtrat zu 0,710 g rohem Ester eingedampft. Der Ester kristallisieri aus Äthylacetat mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 173° C. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die angenommene ^²-Est erstruktur.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines 1²-Cephem-4-carbcnsäureesters der allgemeinen Formel

R-NH

(D

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe, R eine der auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet üblichen Acylgruppen oder der Triphenylmethyl- oder Trimethylsilylrest und R' den Rest eines aliphatischen Alkohols bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man