DE2534072A1 - Verfahren zur herstellung von alpha-azidobenzylpenicillin sowie alpha-(1-nitrosohydrazino)-benzylpenicillin - Google Patents

Description

DS. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

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P 825

Beschreibung

zur Patentanmeldung

I.S.F. S.p.A.

Trezzano s/N (Milano), Italien

betreffend

Verfahren zur Herstellung von ^-Azidobenzylpenicillin sowie ^-(i-NitroBOhydrazino)--benzylpenicillin

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinen. Im besonderen betrifft sie ein neues Verfahren zur Herstellung von/λ-Azidobenzylpenicillin in Form eines Racemates oder von getrennten Epimeren sowie seinen Salzen, insbesondere mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder organischen Basen, sowie das neue Oc-O-Nitrosohydrazino)- -benzylpenicillin.

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(X-Azidobenzylpenicillin ist eine in der US-Patentschrift 3 293 242 beschriebene antibiotische Substanz; es hat eine interessante baktericide beziehungsweise antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegen grampositive Organismen, und wird in der Therapie und als Beifuttermittel verbreitet angewandt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein besseres Verfahren mit einem neuen Zwischenprodukt zur Herstellung von °C-Azidobenzylpenicillin einschließlich seiner Salze vorzusehen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Ä-Azidobenzylpenicillin der Formel

IT-

O H

G -C-N

H H C-G'

,GH,

GH,

C-C-OH I Il H 0

worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*) ein AsymmetrieZentrum des Moleküles darstellt, in Form eines Racemates oder von getrennten Epimeren sowie seinen Salzen, insbesondere mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder organischen Basen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß

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o(-Hydrazinobenzylpenic illin der Formel

HOH

σ - σ -

H H C-C

C-N

.CH,

'CH,

■C - C - OH Il

H O

worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*) ein AsymmetrieZentrum des Moleküles darstellt, in Form eines Racemates oder von getrennten Epimeren mit einem Nitrosierungsmittel umgesetzt wird und das erhaltene Nitrosoderivat «K-(1-Nitrosohydrazino)-"benzylpenicillin der Formel

H

C-O-N

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SO 9 8 8.7/ 106 6

— A —

worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*) ein AsymmetrieZentrum des Moleküles darstellt, in Gegenwart einer Mineralsäure dehydratisiert wird sowie das erhaltene <X-Azidobenzylpenicillin als Base oder in Form eines Salzes isoliert wird.

Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt also die Herstellung von iX-Azidobenzylpenicillin (Formel I) ausgehend von dem aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 355 740 bekannten cX-Hydrazinobenzylpenicillin (Formel II), welches zu <V-(1-Nitrosohydrazino)-benzylpenicillin (Formel III) nitrosiert wird, worauf das letztere zur gewünschten Verbindung CK-Azidobenzylpenicillin dehydratisiert wird. Das erfindungsgemäße Verfahren kann an Hand des folgenden Reaktionsschemas veranschaulicht werden.

- 5 50 9 8 87/1086

HOH

(ι \-σ*- C-N H H „S, I C-C

N-NH. O - C - N

HOH

C-C-N H H C - θ'

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C-C-N C-C

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253407?

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In den obigen Formeln stellt das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*) ein Asymmetriezentrum des Moleküles dar und zeigt an, daß das Ausgangsmaterial (Formel II), daa entsprechende Zwioohenprodukt (Formel III) und das Endprodukt (Formel I) in Form der K(-)- odor S( + )-.Epirnore oder von Kacematen (Mischungen) deraeiben vorliegen können. Die Konfigurationsbezeichnungen JR und S entsprechen den neuesten Regeln der IUPAO [vgl. auch Journal of Chemical Education, Band 41 (1964), Seiten 116 bis 125].

Als Nitrosierungsmittel werden vorzugsweise Alkalinitrite, insbesondere Natriumnitrit beziehungsweise Kaliumnitrit, oder Stickoxyddämpfe verwendet. Bei Verwendung von Stickoxyddämpfen als Nitroslerungsmittel werden diese zweckmäßigerweise mittels eines inerten Gases, beispielsweise Stickstoff, in die Suspension eingeleitet.

Es ist auch bevorzugt, die Nitrosierung in einem sauren Medium bei einer l'emperatur von -5 bis 30⁰C, insbesondere 0 bis 5⁰O, durchzuführen und für die Dehydrati-

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sierting des oc-(1-Nitrosohydrazino)-benzy !penicillines als Mineralsäure Schwefelsäure, Phosphorsäure und/oder Salzsäure zu verwenden.

Ein vorteilhaft verwendbares Ausgangsmaterial iet R(-)-«(-Hydrazinobenzylpenicillin.

Zweckmäßigerweise wird erfindungsgemäß wie folgt vorgegangen. <K-Hydrazinobenzy lpenic illin (Formel II) wird in einem durch eine Mineralsäure, insbesondere Phosphorsäure, Schwefelsäure und/oder Salzsäure, gebildeten deutlich sauren Medium bei einer Temperatur von -5 bis 30 C, insbesondere 0 bis 5⁰O, mit einem Nitrosierungsmittel in einem mit Wasser praktisch nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon, Äthylacetat beziehungsweise Butylacetat, behandelt. Anschließend wird das ausgeschiedene öC-O-Nitrosohydrazino)-benzylpenicillin (Formel III) dehydratisiert, wobei bei einer Temperatur von -5 bis 30⁰C, insbesondere 0 bis 2O⁰C, gpnz besonders 0 bis 5°C, in Gegenwart einer Mineralsäure, insbesondere Schwefelsäure, Inosphorsäure und/oder Salzsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylalkohol beziehungsweise Tetrahydrofuran, gearbeitet wird. So wird «-Azidobenzylpenicillin (Formel I), welches sich in guten Ausbeuten und sehr rein als solches oder in Form der entsprechenden Salze, insbesondere mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder organischen Basen, ausscheidet, erhalten.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert·

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2 5 3 Λ Π 7

Beispiel 1
Natriumsalz von oC-Azidobenzylpenicillin

Es wurden einer Suspension von 5 g <K-Hydrazinobenzyl-

3 3

penicillin in 100 cm Wasser und 18,5 cm einer η Salzsäure bei O⁰O unter Rühren beziehungsweise Schütteln 100 cm Äthylacetat zugesetzt und anschließend eine Lösung von 1,28 g Natriumnitrit in 5 cnr Wasser zugetropft. Nach der Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 20 Minuten lang auf O⁰C gehalten und dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat wasserfrei gemacht. Durch Zugabe einer η Lösung des Natriumsalzes von Λ-Äthylcapronsäure (Natrium-OC-äthylhexanoat) in Methylisobutylketon wurden 4 g des strohfarbenen Natriumsalzes von <*-(1-Nitrosohydrazino)-benzylpenicillin in 80$~iger Reinheit auf Grund des jodometrischen Titers erhalten.

Einer Suspension von 1,6g des Natriumsalzes von <*-(1-Nitrosohydrazino)-benzylpenicillin in 50 cm Tetrahydrofuran wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei einer Temperatur von O⁰O 20 cnr einer 10#~igen Schwefelsäure zugetropft. Die Lösung wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wurden 100 cm Äthyläther zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit kaltem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat wasserfrei gemacht. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in 50 cm Methyläther aufgenommen und der unlösliche Rückstand wurde abgetrennt. Zum klaren Piltrat wurde eine genügende Menge einer η Lösung des Natriumsalzes von rt-Äthylcapronsäure in Methylisobutylketon zugegeben und nach dem Filtrieren und Trocknen wurde das Natriumsalz von ft-Azidobenzylpenicillin als weißes Pulver in guter Ausbeute

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2Β3

und in einer Reinheit von über 80$ auf Grund des jodometri-Bchen Titers erhalten·

Beispiel 2
Natriumsalz von R(~)-Ä-Azidobenzylpenicillin

Es wurden einer Suspension von 3,2 g R(-)-<X-Hydrazinobenzylpenicillin in 64 cm Wasser und t1,9 cnr einer η Salzsäure bei O⁰G unter Rühren beziehungsweise Schütteln 64 cm Äthylacetat zugesetzt und anschließend eine Lösung von 0,82 g Natriumnitrit 5 cm Wasser zugetropft. Durch wie im Beispiel 1 beschriebenes Arbeiten wuruen zunächst 2,6 g des Zwischenproduktes Natriumsalz von R(-)-o(- -(i-Nitrosohydrazino)-benzylpenicillin mit einem Schmelzpunkt von 191 bis 194⁰C (unter Zersetzung) und ein^m [oc] Jp-Wert von +152° (c = 0,2$; Wasser) und anschließend das Natriumsalz von R(-)-«(~Azidobenzylpenicillin mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 214⁰C (unter Zersetzung) und einem [c*J ^ -Wert von 178,4° (c = 1$; Wasser) in guten Ausbeuten erhalten·

Patentansprüche

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Claims (4)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von o^-Azidobenzylpenicillin der Formel

   H O

   H H

   ■0 - C

   o - σ -

   C.

   ,CH,

   CH;

   C i C - OH

   Il

   worin das Kohlenetoffatom mit dem Sternchen (*) ein AsymmetrieZentrum des Moleküles darstellt, in Form eines Racemates oder von getrennten Epimeren sowie seinen Salzen, insbesondere mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man λ-Hydrazinobenzylpenicillin der Formel

   C-C-IT

   C-C

   0 - C -

   CH,

   C-C-OH

   M ti

   II

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   253ΛΠ72

   worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*) ein AsymmetrieZentrum des Moleküles darstellt, in Form eines Racemates oder von getrennten Epimeren mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt und das erhaltene Nitrosoderivat o^-(1-Nitrosohydrazino)-'benzylpenicillin der Formel

   Ii

   G-G-

   H H G - c'

   O^--O-K

   I!

   .OH,

   OH

   5 HI ,

   C - C - OH I Il

   H 0
2. 2.)

   worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*) ein AsymmetrieZentrum des Moleküles darstellt, in Gegenwart einer Mineralsäure dehydratisiert sowie das erhaltene oc-Azidobenzylpenicillin als Base oder in Form eines Salzes isoliert. .*

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Nitrosierungsmittel Alkalinitrite, insbesondere Natriumnitrit beziehungsweise Kaliumnitrit, oder Stickoxyddämpfe verwendet.

   - 12 -

   609887Π068
3. 3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man*die Nitrosierung in einem sauren Medium bei einer Temperatur von -5 bis 5O°O, insbesondere 0 bis 5°C, durchfuhrt und für die Dehydratisierung des ^-(i-NitrosohydrazimO-benzylpenicillines als Mineralsäure Schwefelsäure, Phosphorsäure und/oder Salzsäure verwendet.
4. 4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als iX-Hydrazinobenzylpenicillinausgangsmaterial R(-)-ft-Hydrazinobenzylpenicillin verwendet.

   )J o(-(1-Nitrosohydrazino)-benzy!penicillin der Formel

   HOH

   σ - c -

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   H H

   I I

   C-C

   l/\

   ,CH,

   0- 0 -

   CH,

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   C-C-OH

   Il

   worin das Kohlenstoffatom mit dem Sternchen (*) ein AsymmetrieZentrum des Moleküles darstellt, in Form eines Eacemates oder von getrennten Epimeren.

   p 8 #7/ me 6