SE411757B - Tiazolidinazetidinon till anvendning som mellanprodukt for framstellning av penicillin- och cefalosporinantibiotika samt forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 35 40 gvzooavz-s e 0¿,.._..:_.,__. där R och R' har nedan angivna betydelser. e De framställes utgående från 2.6-disubstituerade tiazolinazetidinoner medelst ett flerstegsförfarande, som innebär (A) behandling med ozon vid en temperatur av från -80°C till -20°C; (B) efter ozonolys, behandling med en C1~Cå-alkanol; (C) reducering av dubbelbindningen i tiazolinringen genom behandling med aluminiumamalgam eller natriumborhydrid; och (D) efter reduktion av dubbelbind- ningen eventuellt behandling med ett medel, som ersätter det väte, som är bundet i 9. till kvävet i tiazolidinringen med Rëß, trimetylsilyl. trikloretoxikarbonyl, tert. butoxikarbonyl. eller bensylpxikarbonyl. Qrdningsföljden för dessa steg kan varieras inom angivna gränser. Den som utgângsmaterial använda tiazolin- azetidinvnen erhålles genom omordningen av en penicillinsulfoxid.

Uppfiningen avser således azetidinonir med följande formel /\ N/'X R-á N s L"G=0 N"C=.O 04%? - ÉOZRII 0 ~ där R är C]-C8-alkyl eller a' X är syre eller en kol-kolbindning, R' är väte, R-É, där R har ovan angiven betydelse, eller tert.butoxikarbonyl, och ~ R" är C1-C6-alkyl, p-metoxibensyl, trikloretyl eller p-nitrobensyl.

Såsom framgår av nedanstående beskrivning av framställningsförfarandet för dessa tiazolidinazetidinoner. är R-gruppen i molekylen en funktion av penicillin- utgangsmaterialet. Vid framställningen av dessa föreningar utgående från peni- cilliner blir karbonylkolatomen och kväveatomen i karboxamidogruppen i 6-ställ- ningen i penicillinen en del av tiazolidinringen. R är återstoden av denna karbox- amidogrupp. Följaktligen kan R härledas från vilken karboxamidogrupp som helst, 10 15 20 25 30 35 40 7200872-5 som kan före1igga i penici11inmo1eky1en.

Praktiskt taget hundratals sådana karboxamidogrupper är kända 'inom facket.

Många är beskrivna exempe1vis i de amerikanska patentskrifterna 2.941.995. 2.951.839, 2.985.648, 2.996.501, 3.007.920. 3.025.290, 3.028.379, 3.035.047. 3.040.032, 3.040.033, 3.041.332, 3.041.333, 3.043.831, 3.053.831, 3.071.575, 3.071.576, 3.079.305, 3.079.306, 3.080.355, 3.082.204, 3.093.547, 3.093.633. 3.116.285, 3.117.119, 3.118.877, 3.120.512. 3.120.513, 3.120.514, 3.127.394, 3.140.282, 3.142.673, 3.147.247, 3.174.964, 3.180.863, 3.198.804, 3.202.653. 3.202.654, 3.202.655, 3.210.337. 3.157.639, 3.134.767 och 3.132.136.

De ovan beskrivna grupperna i ovannämnda forrne1 är endast representativa för hela kïassen av sådana karboxamidogrupper och ekviva1enta karboxamidogrupper är vä1kända för fackmannen.

Representativa exempe1 på de R-grupper som är beskrivna i forme1n, är metyï, ety1, oktyl, hydroxietyl, 3-metoxipropy1, cyanomety1, viny1, a11y1. hexen-2-y1, propyny1, pentyn-3-y1, bensy1, d-hydroxibensyh aL-aminobensy1, 04-azidobensy1, fenoximetyï, bensy1oxiety1, w-amino-m-nitrobensyh p-metoxi- feny1tiomety1, och p-kïorbensyl. _ R' i tiazoïidinazetidinonen, som ursprung1igen erhå11its från penici11inen, är väte. Eme11ertid kan detta väte substitueras med en aty1grupp, såsom de, som norma1t använts för att acy1era G-aminogruppen i penici11iner e11er kan vätet substitueras med vi 1ken som he1st av de välkända aminb1ockerande grupperna.

Såsom mera fu11ständigt kommer att beskrivas nedan före1igger R'-gruppen som substituent på 6-aminogruppen i penici11iner e11er 7-aminogruppen i cefaïo- sporiner, som framstäflts utgående från tiazflidinazetidinonen.

Det första steget vid erhá11andet av en Z-substituerad tiazoiidinazetidinon utgående från en penici11in innebär omordningen av penici11inen ti11 en 2,6-di- substituerad tiazolinazetidinon med formeïn * ' R R /K A.

R'-N S N i cH (n) I FHS ' 3 . f_- -|c=c-cu3 o, '°=°'°"3 _' oz | I i vi1ken R och R" har ovan angiven betydeïse.

Funktionen av R" är att skydda karboxy1gruppen under de aktue11a reaktionerna.

Fö1jakt1igen är den exakta naturen för R” oviktig. Viïken estergrupp som he1st kan användas och de ovan angivna k1asserna är endast be1ysande. Dessutom går sidokedjan innehâ11ande denna estergrupp för1orad under efterfökíande reaktioner.

Omordningen av en penicilïin ti11 den Zß-dísubstituerade tiazolinazetidi- 10 15 20 25 30 35 G0 gvznoavz-si 4 nonen, som visats ovan, är icke någon del av föreliggande uppfinning. Av full- ständighetsskäl kommer emellertid sättet att genomföra denna omordning att be- skrivas nedan. Omordningen är en enkel reaktion och innebär behandlingen av en penicillinsulfoxid med formeln . 0 i' " cH _ ,,g e AS _ a R-c-NH_ - ~ _ cHB _ (111) g 09+- ._ . cozn" ' e . I där.R och R” har ovan angiven betydelse, med minst en ekvivalent trifenylfosfin eller en trialkylfosfit vid en temperatur av 40-l25°C, följt av behandling med en. bas för att åstadkomma en skiftning eller omordning av dubbelbindningen i sido- kedjan. Alkylgrupperna i trialkylfosfiten bör innehålla l-4 kolatomer. Dessa för- faranden kommer att belysas i exemplen g 1 l - CH I 3 na 111 fame-in 11111» cnfø-soz - N ~ åtföljs omordningen till tiazolinazetidinonen av en förlust av p-toluensulfon- 1 amidogruppen. Två produkter erhålles vid denna reaktion. De har identifierats som föreningar med formlerna ///”BE23 I/, S och f HN e S "_ _ f"s " fHs ,_..._.,-N -cH-æcnz ¿,--- N-cH-c=cH2 o o cozn" 120211" Dubbelbindningen i sidokedjan skiftas från ß, ¿/>ställningen till d, ß~ställ- ningen genom behandling med en bas, såsom trietylamin. Då föreningarna genomgår det ovan beskrivna förfarandet erhålles följande produkter. 0(C1-C4)alkyl R' - e 's Rf-N s _ I l och _________{ ,,__..NH ,.____Nn 0 0 i vilka R' har ovan angiven betydelse. Den C]-C4-alkylgrupp, som är bunden till 7200872-5 5 syret, r från trial fiten. som används vid omordningen av peniciïïinen.

Denna rupp är före " vis metyi.

Vid förfarandet enligt uppfinningen utsättes en 2,6-disubstituerad tiazoïin- azetidinon med formeïn II för föïjande fyra behandiingsstegz ozonoiys; efter ozonoïys soïvolys; reduktion av kol-kväve-dubbeïbindningen i ringen; och eventueilt efter reduktion acylering av tiazoïidinkvävet. Den särskilda ordningsföijden för dessa steg är oviktig med undantag av att solvoïyssteget måste genomföras efter ozonoïysen och a “ngen måste genomföras efter reduktionen. De oïika. möjïiga banor, som förfa kan följa, beïyses av föïjande schematiska reaktions- fbrmier. UP står för utgángsprodukt och SP för sïutprodukt. oí | | n ll n I N O \ 1 i z z I n u fä l n :|: w | O lO 15 20 25 D so 35 40 _12ooei2ss 6 Ozonolys resulterar i angrepp på kol-koldubbelbindningen i 6-substituenten under bildning av en imid. Detta steg kan vara det första i förfarandet eller kan företas efter reduktion av tiazolindubbelbindningen och acylering av tiazolidin- kvävet. Ozonolysen genomföras genom behandling med ozon vid en temperatur av från -so°c fi11_f2o°c, företrädesvis vid en temperatur av fran -ao°c :iii -so°c. ett ' inert lösningsmedel, såsom metylenklorid. kan användas. Ozon bubblas helt enkelt in i lösningen tills reaktionen är fullständig. såsom visas av uppkomsten_av en blå färg. Ozoniden reduceras därefter i enlighet ned kända förfaranden för er- hållande av karbonylgruppen. Såsom uttrycket “ozonolys“ använts häri avser detta att innefatta denna reduktion. e Den produkt, som erhålles från ozonolysen, behandlas med en lägre alkanol innehållande l-3 kolatomer för att fullgöra avlägsnandet av 6~substituenten.

Solvolysen genomföras vid en temperatur av 0 - +80°C. Reaktionen inträffar lätt vid tillsats av en C1-C3~alkanol tills ozonolysprodukten. Solvolysen underlättas genom närvaron av en bas, såsom natriummetoxid, natriumhydroxid, kaliumkarbonat. eller trietylamin. Metanol föredras för denna solvolysreaktion.

Oxonolys- och solvolysstegen kan sammansläs till en enda operation med an- vändning av en C1-C3-alkanol som lösningsmedel för ozonolysen. Ozonolysprodukten undergår spontant solvolys.

Reduktion av dubbelbindningen i tiazolinringen genomföras genom behandling med aluminiumamalgam eller natriumborhydrid vid en temperatur av 0-50°C. Reak- tionen genomföres lämpligen i eterlösningsmedel, vari ingår fukt, med användning av kända förfaranden för reduktion med användning av aluminiumamalgam eller D natriumborhydrid. Typiska lösningsmedel innefattar dietyler, tetrahydrofuran och dioxan. Reduktionen kan genomföras före eller efter ozonolys och solvolys.

Denna reduktion resulterar i en tiazolidin innehållande väte bundet till kvävet i ringen. Detta väte kan ersättas med andra grupper såsom fallet är med andra sekundära aminer. I hela beskrivningen benämns denna ersättning allmänt mwmnwflwkmwa1smwewmaärwmmwmwufiwwaeudamsun innefatta vilken substitution som helst på kvävet. Uttrycket "acylering“ används av lämplighetsskäl och på grund av att de mest vanliga reaktionerna innebär acylering. 'g e- Av primärt intresse är substitutionen på kvävet med en acylgrupp av den tYP.

Som används för att acylera 6-aminogruppen i penicilliner; Av intresse är även skyddandet av kvävet med vanligen använda aminskyddande grupper, såsom tert. butoxikarbonyl. Man kan således säga, att tiazolidinen behandlas med ett medel, som ersätter det kväve. som ar bundet tiii i Q g _ kvävet i tiazolidinringen med R-C, där R har ovan angiven betydelse, eller tert. _ butoxikarbonyl. ' i A id 15 20 25 30 35 40 7200872-5 Dessa ersättningsreaktioner är välkända för fackmëhnen. De innebär behand- ling vid 0-500 med ett reagens, såsom en syrahalogenid eller en syraanhydrid med formeln 3 9 R-C-Z, där Z = halogen eller (R-C)20.

Syraklorider föredras allmänt. Syrahalogeniderna används vanligtvis under be- tingelserna för reaktionen enligt Schotten~Baumann. Acyleringsreaktioner genomföras även i stor utsträckning med användning av dicyklohexylkarbodiimid eller bland- anhydrid. Införandet av tert. butoxikarbonyl genomföres genom användning av mot- svarande klorformater.

Tiazolidinazetidinonerna enligt föreliggande uppfinning kan omvandlas.till penicillin och cefalosporinantibiotika med användning av det förfarandeä,som är beskrivet i den amerikanska patentskriften 3.487.074. Tiazolidinazetidinonerna enligt uppfinningen användes i stället för azetidinonerna enligt nämnda patent- skrift. Denna omvandling till penicilliner och cefalosporiner framgår av följande reaktionsformler.

R R' - N s 9 S '_'""1 +cr|3Cc02Cr42C5H5 '“* Rmn --l/ \l oár-“”-“““NH o4r-- COZCHZCBHS R t ///l\\\ ßfl R' - N S (I) ._ S 3CH ___* +c6H5cH2o2cc|cHcH2o2ccH3 R"NH s NH cH3-c-cH3 _, 04” "N \ cH2o2ccH3 o "' 53 rucHB) am 9 °9z°"2°s"s Cefalosporiner kan även erhållak i enlighet med förfarandet enligt den brittiska patentskriften 1.155.024, såsom framgår av följande reaktionsformler.

R R W/LÉ cno R' - N I s / +C13ccH202C”CH=c \ cHo 0 ,p_____mi o, N-IcH-cozcnzccia C-CHO H CHOH 10 15 20 25 30 35 40 _i2ooav2-s RHLÜ- _ RW l/ w- ,--" , ' °"2°_2°°"s *år ,____ i , cHo _ 0« "\'/ cozcnzccis cozwzms CH202CCH3 C02CH2CCl3, COZH Det framgår av reaktionsformlerna, att -W-substituentenf från tiazolidinaze- tidionen uppträder oförändrad i penicillinen eller cefalosporinen, om icke vid det senare förfarandet R' är en grupp, som avlägsnas genom behandling med syra.

Då R' är väte erhålles en 6-aminopenicillin eller en 7-aminocefalosporin. Denna fria aminogrupp kan därefter acyleras i enlighet med kända förfaranden under bildning av biologiskt aktiv förening, Det är även möjligt att acylera tiazolidin- azetidinonen före omvandling till en penicillin eller cefalosporin. _ Förfarandena och kompositionerna enligt uppfinningen kommer att ytterligare belysas av följande exempel. Det första exemplet är icke någon del av föreliggande uppfinning utan belyser endast framställningen av den som utgângsmaterial enligt uppfinningen använda tiazolinazetidinonen.

Följande exempel med beteckningarna från A till H hänför sig till framställ- ningen av utgångsmaterialen. Exemplen l-6 hänför sig till framställningen av slut- produkten. exEml. A g En blandning av 1,36 g av trikloretylestern av penicillin G-sulfoxid och lgml trimetylfosfit i 50 ml benzen upphettades under återflöde under 36 h. Lösningen tvättades noga med vatten, lösningsmedlet avlägsnades under vakuum, varvid ett vitt fastämne kvarlämnades, som omkristalliserades ur metanol under bildning av 985 mg vita nålar, som smälte vid l45°C. Medelst NMR bekräftades, att produkten hade följande strukturformel 10 15 20 25 30 35 40 7200872-5 9 cHZ ' /\ . (vn) / u _ a en -cn-cænz 4**“"“" C02CH2CCl3e 0 Analys: Beräknat för C18H17N203Cl3S: C, 48,27; H, 3.83; N, 6,25; Cl, 23,75; S, 7,16.

Funnet: C, 48,51; H, 3,99; N, 6,48; Cl, 23,54; S. 7,30.

För att skifta dubbelbindningen i sidokedjan i föreningen med formeln VII för erhållande av en förening med formeln II fick en lösning av den ovannämnda produkten i trietylamin stå vid rumstemperatur under 5 min. Trietylaminen avlägsnades i vakuum och en olja kvarlämnades. YR-spektret visade närvaron au/6 -laktamgruppen och estergruppen, medan NHR-spektret visade två metylgrupper bundna till en dubbelbind-_ ning, varvid således närvaron av en produkt med formeln II, där R är bensyl och R" är trikloretyl, bekräftades.

EXEWEI. B En lösning av 1,43 g av en tiazolinazetidinon med formeln II (R =fenoximetyl, R"=metyl) i 50 ml tetrahydrofuran innehållande l ml vatten framställdes. Natrium- borhydrid (50 mg) tillsattes och lösningen omrördes vid rumstemperatur under 0,5 h.

Blandningen hälldes därefter i 0,1 N klorvätesyra och extraherades med etylacetat.

Indunstning av etylacetatet kvarlämnade en ljusgul olja, som medelst tunnskikts- kromatografi visade sig innehålla utgångsmaterial plus en mera polär produkt.

Reaktionen upprepades med användning av ytterligare 50 mg natriumborhydrid och omröring under 24 h. Reaktionsblandningen hälldes i 0,1 N klorvätesyra och extra- herades med etylacetat. Etylacetatlösningen torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum under kvarlämnande av en-olja. Behandling av oljan med eter gav 650 mg av den väntade tiazolidinen. Produkten var föreningen med formeln X där R är fenoximetyl och R" är metyl.

EXEMPEL C En lösning av 14,56 g av föreningen med formeln X (R=metyl; R"=p-metoxibensyl) i 400 ml torr tetrahydrofuran kyldes i isvatten och fosgen bubblades genom lösningen under 1,75 h, varefter tunnskiktskromatografi visade, att något utgângsmaterial icke kvarstod. Lösningen indunstades i vakuum och produkten kristalliserades ur eter under erhållande av 7,5 g mattgula kristaller. Avlägsnande av lösningsmedel från moderluten i vakuum gav ytterligare 5,1 g vita kristaller. NMR visade. att de båda erhållna fraktionerna utgjordes av klorkarbonyltiazolidinen med formeln X1 (R=metyl; R'=klorkarbony1; R"=metoxibensyl). 10 15 20 1 25 30 35 40 tvzooavz-s 10 a exeMPsL B En lösning av 3,86 g av klorkarbonyltiazolidinen, som framställts i fixempel C; i 200 ml tert.1butanol omrördes med 12 g kalciumkarbonat under 3 dygn vid 90°C. Lösningen filtrerades och fastämnet tvättades med benzen. Filtratet in- dunstades i vakuum, återstoden upptogs i eter, och kromatograferades över kisel- syragel med användning av en blandning av eter och “Skellysolve C" i förhållandet l:l som elueringsmedel. Produkten (1,5 g) erhölls som en färglös olja, som 1 g medelst elementaranalys, masspektrometri, och NMR visade sig vara ter. butoxikarbonyl- tiazolidin med formeln XI (R=mety1; R'=tert. butoxikarbonyl; R"=p-metoxibensyl).

EXEMPEL E D 1 En lösning av 470 mg av produkten från Exempel 3 i 50 ml metanol upphettades under återflöde under 2,5 h, då tunnskiktskromatografi.visade, att något utgångs- material icke kvarstod. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, återstoden upplöstes i etylacetat, lösningen tvättades noga med vatten, torkades och etylacetatet av- lägsnades i vakuum för erhållande av en färglös olja, som renades genom Preparativ tunnskiktskromatografi under bildning av 192 mg av tiazolidinazetidinonen med formeln I (R=metyl; R'=fenoxiacetyl), smältpunkt 135-l37°C. Strukturen bekräftades medelst elementaranalys, masspektroskopi och NMR. - D EXEMPEt*FD En lösning av 10 g av den ß,1 3'-omättade isomeren av föreningen med formeln II (R=fenoximetyl, R“=p-metoxibensyl) i 800 ml av en blandning bestående av tetra- hydrøfuran och eter i förhållandet 1:1 och innehållande aluminiumamalgam, som framställts utgående från 12 g aluminium, omrördes vid 0°C under 2.5 h. Något ut- gångsmaterial kunde icke påvisas genom tunnskiktskromatografi. Lösningen filtre- rades, fällningen tvättades med etylacetat, det sammanslagna filtratet och tvätt- vätskan tvättades noga med vatten, torkades över magnesiumsulfat, och lösnings- medlet avlägsnades i vatten för erhållande av en färglös olja. Vid tillsats av eter och då lösningen förvarades utskiljdes 5,71 g kristallin tiazolidin. Indunstning av etern gav 3,74 g av en annan olja. Denna olja separerades för erhållande av neutrala och sura fraktioner genom extrahering med en lN lösning av natriumhydroxid.

Den neutrala oljan gav ytterligare 320 mg av den kristallina tiazolidinen. Elemen- taranalys och spektralanalys visade, att produkten hade strukturformeln VIII (R=mety1, R'= väte, R“=p-metoxibensyl). 1 D Analys: Beräknat för C18H22N2D4S: C, 59,66; H, 6,12; N, 7,73.

Funnet: C, 59,66; H, 6,34; N, 7,62. - g Det mä framhållas. att reduktionen med aluminiumamalgam resulterade i klyvning av fenoximetylgruppen. varvid fenol avspaltades. Denna klyvning ägde iuke rum i fall av reduktion med natriumborhydrid. 1 10 15 20 25 30 35 40 H R vzooevz-s EXEMPEL G » En blandning av ll4 mg av produkten från Exempel F, 500 mg natriumbikarbonat och l2 mg fenoxiacetylklorid i 25 ml eter omrördes vid rumstemperatur under l6 h.

Blandningen filtrerades och fastämnet tvättades med eter. Filtratet och tvätt- vätskan sammanslogs, tvättades med natriumbikarbonat, torkades, och indunstades i vakuum under bildning av tiazolidinen med formeln VIII (R=metyl, R'=fenoxiacetyl, R"=p-metoxibensyl) som en färglös olja. E EXEMPEL H En blandning av 2,34 g av trikloretylestern motsvarande den som utgängsmaterial enligt Exempel F använda p-metoxibensylestern, aluminiumamalgam erhållet från l,6 g aluminium, 300 ml av en blandning av tetrahydrofuran och eter i förhållandet lzl, och 2 ml vatten omrördes vid rumstemperatur under 3 h. Blandningen filtrerades och fastämnet tvättades med eter. Filtratet och tvättvätskan sammanslogs, tvättades med natriumhydroxidlösning, torkades över magnesiumsulfat, och indunstades i vakuum under bildning av 396 mg av tiazolidinen med formeln VIII (R=metyl, R'=väte, R"=trikloretyl). g EXEMPEL l En lösning av 5 g av en tiazolinazetidinon med formeln II, i vilken R är fenoximetyi och n" är trikioretyi, i so m1 :w mezyienkiaria kywes tm -7s°c.

Ozon bubblades genom lösningen tills en blå färg utvecklades. Lösningen hälldes i en vattenlösning av natriummetabisulfit och extraherades två gånger med 200 ml portioner eter. Eterlösningen torkades över magnesiumsulfat, filtrerades och lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum under bildning av en färglös olja, som kristallise- rades ur eter som vita kristaller, som smälte vid 98°C. Utbytet var 2,48 g.

Ytterligare 2,2 g av glyoxylatet erhölls från moderluten. Produkten var föreningen med formeln IX, där R är fenoximetyl och R" är trikloretyl.

EXEMPEL 2 En lösning av 5 g av föreningen med formeln II, i vilken R är fenoximetyl och R" är p-metoxibensyl, i 150 ml metylenklorid kyldes till -78°C. Ozon bubblades genom lösningen tills en blå färg bildades. Trimetylfosfit (5 ml) tillsattes lös- ningen vid -78°C och lösningen bringades till rumstemperatur under omröring under 30 min. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden upplöstes i 200 ml av en blandning av eter och etylacetat i förhållandet lzl. Lösningen tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat, filtrerades, och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum under kvarlämnande av 4,6 g av glyoxylatet, som ett vitt skum. Produkten var föreningen med formeln IX, där R är fenoximetyl och R" är p-metoxibensyl.

EXEMPEL 3 En lösning av 7 9 av fenoxiacetyltiazolidinen med formeln XI (R=metyl; R'= 10 15 20 25 30 35 40 _72ooav2-si 12 fenoxiacety1; R"=p-metoxibensy1) i 400 m1 metano1 ky1des ti11 -7800 och ozon, bubb1ades genom Iösningen ti11s en 1jusb1å färg uppkom. En krista11in produkt separerades och avlägsnades genom fi1trering. Krista11erna tvättades med ka11 natriummetabisulfid1ösnin9, vatten och därefter metano1. Den krista11ina produkten (2,09 g) smälte vid 110°C och visade sig genom NMR vara den önskade amiden med forme1n VI (R=mety1; R'=fenoxiacety1; R"=p~metoxibensy1).

EXEMPEL 4 - En 1ösning av 1 g bensy1tiazo1in II (R=bensy1; R"=p-nitrobensy1) i 60 m1 mety1enk1orid ky1des ti11 -78°C. Ozon bubb1ades genom 1ösningen ti11s en b1â färg utvecklades. Trimety1fosfit (1 m1) ti11sattes ti11 1ösningen vid -78°C och 1ö$- ningen 1äts uppnå rumstemperatur under omröring. Lösningsmed1et av1ägsnades i vakuum, återstoden behandlades med eter och torkades i vakuum för att ge 810 mg av ett vitt skum av produkten med forme1n IX, där R=bensy1 och R" är p-nitro- bensy1.

I.R. (fiïm) 1815, 1750, 1705.

NMR1CDC13) (f) 3-87 (S. 2H); 5,35 (s, 211); 5,88 (11, .1 =g 4 112, 111); 6,05 (d, J = 4 Hz, 1H);-7,25 (s, 5H); 7,50 (d, J =i9 Hz, 2H); 8,13 (d, J = 9 Hz, 2H).

EXEMPEL 5, En 1ösning av 200 mg tiazo1idin X (R=mety1; R"=p-metoxibensyï) i 50 m1 mety1en- k1orid kyïdes ti11 -78°C och ozon bubb1ades genom 1ösningen ti11s en kvarstående b1ä färg erhö11s. Lösningsed1et av1ägsnades i vakuum, återstoden behandlades med eter, varefter produkten krista11iserades och fi1trerades för att ge 110 mg av C11 i 3 / \- 11" 3 1:11-c=o of 1 Tco c11 _/“"' 2 2,_.\'='*;...oc113 1.11. (Nunn) 1810, 1755. 1735. 2 _ 111111(c11c13) (s) 1,68 (<1, J = s 112, 311); 1,78 (<1, .1 = s 112, 311); 3,78 (s, 311); 5,17 (<1, .1 = 6112, 111); 5,23 (s, 211); 5,85 (s, 211); 6,85 (u, a = 9 112, 211); 7,30 (<1, .1 = 9 112, 211). i e EXEMPEL 6 En 1ösning av 1,2 g t-butoxikarbony1tiazo1idin XI (R=mety1; R'=t-butoxikarbony1; R"=p-metoxibensy1) i 100 m1 metano1 kyïdes ti11_-78°C och ozon bubb1ades genom 1ös- ningen ti11s en bestående b1å färg erhö11s. Lösningen indunstades ti11 en tredjede1

Claims (2)

1. l0 l5 20 25 30 35 40 13 7200872-5 av den UP$PPU"9ll9a VOTYNGH- Lösningen skakades med eter och utspädd bisulfit- lösning, tvättades två gånger med vatten, torkades och indunstades i vakuum för att ge 556 mg av produkt VI (R=metyl; R“=t-butoxikarbonyl; R"=p-metoxibensyl). NMR(cnc13) (J) 1,48 (s. 911); 1,65 och 1,75 (a, a = s Hz, sin; 3,75 (s, 31+), 5,05 (qu., J = 6 Hz, lH); 5,23 (s, 2H); 5,72 (d, J = 4 Hz, lH); 5,87 (d, J = 4 Hz, lH); 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H). PATENTKRAV l. Tiazolidinazetidinon till användning som mellanprodukt för framställning av penicillin- och cefalosporinantibiotika, k ä n n e t e c k n a d av att den har formeln R R Run/k: enar Ä ' (xx) _____ N-c=o ,,--- "'°|=° 0 l 0 . COZRII ' R' där R är C]-C8-alkyl eller a X-CHZ* , X är syre eller en kol-kolbindning, 9. R' är väte, R-C, där R har ovan angiven betydelse, eller tert. butoxikarbonyl, och R" är C]-C6-alkyl, p-metoxibensyl, trikloretyl eller p-nitrobensyl.
2. 2. Förfarande för framställning av tiazolidinazetidinonen enligt krav l till användning som mellanprodukt för framställning av penicillin- och cefalosporin- antibiotika, vilken har formeln R R R|_N/l\ eller l (IX) , -C=0 d,_..___. N-C;D 0' | 0 I Il ll COZR COZR där R är C]-G8-alkyl eller _v2ooe72-se M 10 Ris 20 x-cnz-l. X är syre e11er en ko1~ko1bindning, R' är väte, R-É där R har ovan angiven betyde1se, eïïer tert. butoxikarbonyï, och R" är C]-C6-aïkyl, p-metoxibensyi, trikïoretyï e11erap~nitrobensy1, k ä n n e t e c k n a t av att man bringar en förening med formeïn R I R . " \. I N45§}\\* WA } i ¶ 5 e__ EH3 'W } .-R CH3 v (II) oâeíq _ _ V V COZRN ' cozRu varvid R, R' och R" har den ovan angivna betydelsen, i reaktion med ozon vid en temperatur av fran .-so°c :in --2o°cefö» :maningav en Omnia, sem därefter 'reduceras för omvand1íng av sidokedjans dnbbeïbindning ti11 en karbonylgrupp, varigenom en amid biïdas. ANFÖRDA' PUBLIKATIONER: Sverige patentansökningar 9 409/70, 9 829171, 398 235 (C070 513/02) Frankrike 2 073 422 "' Tyskland 2 029 099 US 3 594 389 (260-302)