PL82316B1

PL82316B1 -

Info

Publication number: PL82316B1
Application number: PL1972155188A
Authority: PL
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt Boedapest
Priority date: 1971-05-07
Filing date: 1972-05-05
Publication date: 1975-10-31
Also published as: HU163143B; NL145859B; AT326838B; YU35022B; CH588490A5; RO62704A; EG10514A; SU460626A3; CS163277B2; CA998051A; DK140283B; FR2143657A1; DE2222186B2; SE400288B; AU4176272A; US3755333A; DK140283C; IL39304A0; DD97889A5; YU117072A

Description

Sposób wytwarzania winkaminy i jej analogów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania winkaminy i jej analogów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkoksylowa o 1—5 ato¬ mach wegla, albo grupa R—CO— oznacza reaktyw¬ na grupe, która mozna przeksztalcic w rodnik al- koksykarbonylowy, z nowych zwiazków wyjscio¬ wych. Stosowane w sposobie wedlug wynalazku nowe zwiazki wyjsciowe wykazuja równiez aktw- nosc biologiczna, a mianowicie dzialanie rozsze¬ rzajace naczynia.Naturalna /+/-winkamina jest znanym srodkiem terapeutycznym, wykazujacym dzialanie uspakaja¬ jace i obnizajace cisnienie [L. Szporny i K. Szasz: Arch. Exp. Path. Pharmac. 236 296 /1959/]. Wymagania stawiane /+/-winkaminie sa tak wysokie, ze nie sa do osiagniecia przy wytwarzaniu jej w procesach opartych na ekstrakcji rosliny Vinca minor L.Znane sa dwie metody wytwarzania syntetycznej /±/-winkaminy.Pierwsza z nich jest opisana w opisie patento¬ wym St. Zjedn. Ameryki nr 3 454 583 i polega na tym, ze poddaje sie reakcji laktamoester, wytworzo¬ ny z triptarniny i 4-etylo-4-formylopimelinianu dwumetylu, z pieciosiarczkiem dwufosforu, nastep¬ nie otrzymany tiolaktamoester poddaje sie odsiar¬ czaniu, a otrzymany aminoester utlenia sie i prze¬ ksztalca w /±/-winkamine dzialaniem kwasu.Druga metoda, opisana w Chem. Comm. 1490 /1969/, polega na tym, ze odpowiedni wyjsciowy zwiazek osmiopierscieniowy rozszczepia sie w sro- 10 25 dowisku alkalicznym, wytworzone zwiazki poddaje sie reakcji z dwuazometanem, a utworzony hydro- ksyestcr utlenia sie za pomoca mieszaniny dwu- metylosulfotlenku, trójetyloaminy, pirydyny, trój¬ tlenku siarki i wody w celu wytworzenia /±/-win- kaminy.Wada opisanych wyzej znanych sposobów jest to, ze zwiazkami wyjsciowymi sa drogie, trudno dostepne substancje, a ponadto sposoby te wyma¬ gaja skomplikowanego chromatograficznego roz¬ dzielania i 7±/-winkamine otrzymuje sie z bardzo niskimi wydaj nosciami. Nastepna wada znanych procesów jest to, ze nie sa one stereospecyficzne i otrzymuje sie mieszanine racemiczna winkaminy.Celem wynalazku jest unikniecie tych wad przez opracowanie sposobu wytwarzania winkaminy z latwo dostepnych substancji, z doskonala wydaj¬ noscia. Przez odpowiedni dobór reagentów i wa¬ runków reakcji, jako koncowy produkt syntezy, otrzymuje sie zwiazek optycznie czynny, wolny od izomerów, np. 1,4-epiwinkaminy.Stwierdzono, ze winkamine i jej analogi o ogól¬ nym wzorze 1 mozna otrzymywac w bardzo czy¬ stej postaci, wolna od ubocznych izomerów i z do¬ skonalymi wydajnosciami, jesli jako zwiazek wyj¬ sciowy zastosuje sie latwo dostepna 1-etylo- -2,3,4,6,7,12-szesciowodoroindolo[2,3-a]-chinolizyne o wzorze 2[J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 /1965/].Sposobem wedlug wynalazku winkamine i jej analogi o ogólnym wzorze 1, wytwarza sie w naste- 82 316\ 82 316 3 10 pujacyeh etapach. Najpierw poddaje sie reakcji 1- -etylo-2,3,4,6,7,12-szesciowodoroindolo[2,3"a]-chinoli- zy.ie o wzorze 2 z pochodna kwasu a-acyloksyakry¬ lowego o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla albo gru- 5 pa R—CO— oznacza reaktywna grupe, która moz¬ na przeksztalcic w rodnik alkoksykarbonylowy, ko¬ rzystnie amid kwasowy lub grupe nitrowa, a Ac oznacza rodnik acylowy nizszego alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego albo kwasu alkilo- lub arylosulfonowego.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R i Ac maja wyzej podane znaczenie, a X- oznacza anion nieorganiczny, korzystnie jon nad- chloranowy, ewentualnie w postaci wolnej zasady, 15 poddaje sie redukcji, a otrzymany zwiazek o ogól¬ nym wzorze 5, w którym R i Ac maja wyzej po¬ dane znaczenie, ewentualnie w postaci soli, pod¬ daje-sie reakcji ze srodkiem deacylujacym i otrzy¬ muje sie zwiazek, o ogólnym wzorze 7, w którym 20 R ma wyzej podane znaczenie.Mozna równiez zwiazek o wzorze 4 najpierw poddac reakcji deacylacji a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R i X~ maja wyzej podane znaczenie zredukowac do zwiazku o wzorze 25 7. Nastepnie zwiazek o wzorze 7 poddaje sie reakcji ze sroakiem utleniajacym i otrzymuje sie miesza¬ nine epiwinkaminy i winkaminy albo^ mieszanine zwiazków e ogólnych wzorach 1 i 8," w których R ma wyzej podane znaczenie, po czym epiwin- 30 kamine albo zwiazek o wzorze 8 epimeryzuje sie w znany sposób, albo zwiazek o wzorze 7 poddaje sie reakcji z weglanem srebra i otrzymuje sie win- kamine lub jej analog o ogólnym wzorze 1. Na¬ stepnie grupe reaktywna zwiazku wytworzonego, 35 w którymkolwiek z etapów procesu ewentualnie -~~ przeksztalca sie w grupe alkoksykarbonylowa o 1—5 atomach wegla w rodniku alkilowym, a /±/-win- kamine lub jej analog o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie rozdziela sie na optycznie czynne antypody. 40 Proces sposobem wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie nastepujaco. l-etylo-2,3,4,6,7,12-szesciowodoroindolo[2,3-a]-chi- nolizyne o wzorze 2 rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku i do roztworu dodaje sie pochodna 45 kwasu a-acyloksyakrylowego o ogólnym wzorze 3.Mieszanine reakcyjna odstawia sie, nastepnie od- dsstylowuje pod obnizonym cisnieniem rozpuszczal¬ nik, a z pozostalosci wydziela sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 4 w postaci soli, np. w postaci soli 50 nadchloranowej.Zwiazek o wzorze 4, równiez wykazujacy aktyw¬ nosc biologiczna, ewentualnie w postaci wolnej za¬ sady, poddaje sie redukcji, korzystnie w roztworze metanolowym. Jako srodek redukujacy stosuje sie 55 wodór w obecnosci palladu jako katalizatora. Re¬ akcje prowadzi sie tak dlugo, az zostanie zaadsor- bowana wyliczona ilosc wodoru.W trakcie tej reakcji tworzy sie nowy zwiazek o ogólnym wzorze 5, równiez wykazujacy aktywnosc 60 biologiczna. Zwiazek o wzorze 5 mozna równiez otrzymac na drodze redukcji zwiazku o wzorze 4 srodkiem redukujacym innym' niz wodór, np. boro¬ wodorkiem metalu alkalicznego. Jesli redukcje pro¬ wadzi sie na drodze katalitycznego uwadarniania 65 lub jesli jako srodek redukujacy stosuje sie boro¬ wodorek metalu alkalicznego, ma miejsce reakcja stereospecyficzna i tworza sie zwiazki o wzorze 5, w którym grupa etylowa w pozycji 1 i atom wodoru w pozycji 12b pierscienia D maja konfiguracje cis.Zwiazek o ogólnym wzorze 5 poddaje sie deacy¬ lacji przez rozpuszczenie w kwasowym rozpuszczal¬ niku, korzystnie w metanolu zawierajacym kwas chlorowodorowy i utrzymywanie roztworu w sta¬ nie wrzenia. Wytracony chlorowodorek zwiazku o ogólnym wzorze 7 odsacza sie, przemywa i roz¬ puszcza w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie* w mieszaninie wody i acetonu. Roztwór alkalizuje sie i wydziela zwiazek o wzorze 7, który równiez posiada aktywnosc biologiczna. Zwiazek o wzorze 5 mozna równiez poddac reakcji z metanolanem sodu w srodowisku rozpuszczalnika, np. metanolu w celu wytworzenia zwiazku o wzorze 7.Zwiazki o wzorze 7 mozna równiez otrzymac w nastepujacy sposób. Zwiazek o wzorze 4, ewentual¬ nie w postaci wolnej zasady, poddaje sie deacylacji, korzystnie za pomoca kwasu chlorowodorowego w metanolu, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 6, który równiez wykazuje aktywnosc biologiczna redukuje sie do zwiazku o wzorze 7. Redukcje prowadzi sie analogicznie do opisanej wyzej przy wytwarzaniu zwiazku o wzorze 5. Jako srodki redukujace stosuje sie borowodorki metali alkalicz¬ nych lub inne srodki redukujace, albo redukcje prowadzi sie wodorem w obecnosci katalizatora.W przypadku katalitycznego uwadarniania lub re¬ dukcji za pomoca borowodorku metalu alkaliczne¬ go, zachodzi reakcja stereospecyficzna.Zwiazki o wzorze 7 utlenia sie w celu otrzyma¬ nia mieszaniny winkaminy i epiwinkaminy albo mieszaniny zwiazków o wzorach ogólnych 1 i 8.Reakcje prowadzi sie nastepujaco: zwiazek o wzo¬ rze 7 rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku, np. dwumetylosulfotlenku i do roztworu do¬ daje sie roztwór kwasu fosforowego w dwumetylo¬ sulfotlenku.' Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie swiezo przedestylowany dwucyklohek- sylokarbodwuimid i mieszanine odstawia sie.Po kilku godzinach mieszanine wylewa sie na lód, roztwór alkalizuje sie i ekstrahuje odpowied¬ nim rozpuszczalnikiem, korzystnie dwuchlorome- tanem. Ekstrakt suszy sie i odpedza rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc jest mieszanina /±/-winkaminy i ,/±/-epiwinkaminy lub mieszanina zwiazków o ogólnych wzorach 1 i 8.Pozostalosc krystalizuje sie z odpowiedniego roz¬ puszczalnika, korzystnie z mieszaniny metanolu i eteru, w celu otrzymania ,/±/-winkaminy lub jej analogów o ogólnym wzorze 1. Zgodnie z inna me¬ toda, pozostalosci nie krystalizuje sie, lecz poddaje epimeryzacji w sposób opisany w brytyjskim zglo¬ szeniu patentowym, nr 3283i/72 i otrzymuje sie /±/-winkamine lub jej analogi o ogólnym wzorze 1.Zwiazek o wzorze 7, zgodnie z inna, korzystna metoda wedlug wynalazku, utlenia sie w srodo¬ wisku benzenu korzystnie za pomoca weglanu srebra. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej, po czym odpedza roz¬ puszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc stanowiaca mieszanine /±/-winkaminy i /±/-epi-5 82 316 6 winkaminy lub mieszanine zwiazków o wzorach 1 i 8 oczyszcza sie i rozdziela w sposób wyzej opi¬ sany.Zgodnie ze szczególnie korzystna metoda wedlug wynalazku, utlenianie zwiazków o wzorze 7 i na¬ stepnie epimeryzacje produktów prowadzi sie w jednym etapie. Reakcje prowadzi sie przy uzyciu weglanu srebra, a benzen zastepuja sie innym obo¬ jetnym rozpuszczalnikiem lub mieszanina rozpusz¬ czalników. Jako rozpuszczalnik stosuje sie np. weglowodory typu benzenu lub ich mieszaniny.Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest ksy¬ len. Roztwór ksylenowy odparowuje sie pod obni¬ zonym cisnieniem i w atmosferze azotu do okolo 20°/o pierwotnej objetosci. Pozostalosc odstawia sie, wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa i suszy.Otrzymuje sie /±/-winkamine lub jej analogi o ogólnym wzorze 1.Zgodnie ze spqsobem wedlug wynalazku grupe alkoksylowa o 1—5 atomach wegla w zwiazkach 0 wzorach 1, 4, 5, 7 lub 8 wprowadza sie do czasteczki po którymkolwiek etapie syntezy zna¬ nymi metodami. /±/-winkamine lub jej analogi o ogólnym wzorze 1 rozdziela sie za pomoca kwasu O,0'-dwubenzoilo- winylowego, kwasu d-winowego, kwasu d-kamforo- sulfonowego lub innych optycznie czynnych kwa¬ sów. Optycznie czynne produkty koncowe mozna równiez otrzymac przez rozdzielanie mieszanin ra- cemicznych zwiazków posrednich wytwarzanych w czasie syntezy. W tym przypadku dalsze etapy syn¬ tezy prowadzi sie ze zwiazkami optycznie czynny¬ mi.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzania Z+^-winkaminy. a) Wytwarzanie nadchloranu l-/j3-acetoksy-p- -metoksykarbonyloetylo/-l-etylo-l,2,3,4,6,7-szescio- wodoro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyny o wzorze 4, w którym R oznacza grupe metoksylowa, Ac oznacza grupe acetylowa, a X~ oznacza jon nadchloranowy. 7,09 g /2,8 mola/ l-etylo-2,3,4,6,7,12-szesciowodoro- -12H-indolo[2,3-a]chinolizyny o wzorze 2 rozpuszcza sie w 100 ml suchego dwuchlorometanu. Do otrzy¬ manego roztworu dodaje sie 10 ml estru metylo¬ wego kwasu cc-acetoksyakrylowego i mieszanine odstawia sie w temperaturze pokojowej na przeciag 2 dni. Nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem dwuchlorometan, a ciemna, oleista po¬ zostalosc uciera sie na proszek z trzema porcjami po 50 ml eteru naftowego i rozpuszcza w 20 ml metanolu. Roztwór zakwasza sie 70% kwasem nad¬ chlorowym do wartosci pH=5, w trakcie chlodze¬ nia. Wytracony nadchloran l-/j3-acetoksy-(3-meto- ksykarbonyloetylo/-l-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro- -12H-indolo[2,3-a]chinolizyny odsacza sie, przemywa zimnym metanolem a nastepnie eterem. Otrzymuje sie 7 g produktu o temperaturze topnienia 152— —154°C, z wydajnoscia 50%.Analiza elementarna. Dla C23H29N208C1 /496,93/ Obliczono: C—55,56%; H—5,88% i N—5,54% Znaleziono: C—55,40%; H—5,60% i N—5,90% Widmo w podczerwieni =vmax=3600 /OH/, 3500 /NH/, 1730 /C02CH3/m 1760 /COOCH3/, 1630, 1538 /C=N/ cm-1. b) Wytwarzanie l-/p-acetoksy-p-metoksykarbony- loetylo/-l-etylo-l,2,3,4,6,7,12.126-osmiowodoroindolo- [2,3-a]chinolizyny o wzorze 5, w którym R oznacza grupe metoksylowa, a Ac oznacza grupe acetylowa. 5 bi) 7,5 g nadchloranu l-/p-acetoksy-|3-metoksy- karbonyloetylo/-l-etylo,l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H- indolo[2,3-a]chinolizyny rozpuszcza sie w 350 ml metanolu i 'do roztworu dodaje 4;5 g 10% palladu osadzonego na weglu. Mieszanine reakcyjna pod- 0 daje sie uwodornieniu, przy czym wyliczona ilosc wodoru zostaje zaabsorbowana w ciagu okolo 2 godzin. Nastepnie mieszanine odsacza sie, a prze¬ sacz odparowuje. Otrzymuje sie 7 g nadchloranu 1-/i(3-acetoksy-!|3-metoksykarbonyloetylo/-l-etylo- 15 -l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo[2,3-a]chinolizy- ny, który dalej stosuje sie bez oczyszczania. 1 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 5 ml 80% wodnego roztworu acetonu a otrzymany roztwór alkalizuje wodorotlenkiem amonowym do wartosci pH=8. 20 Wytracone krysztaly rekrystalizuje sie z metanolu i otrzymuje 0,67 g l-ZP-acetoksy-iP-metoksykarbo- nyloetylo/-l-etylo-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro- indolo[2,3-a]chinolizyny o temperaturze topnienia 144°C. 25 Analiza elementarna: jdla C23H30N2O4 7398,49/ Obliczono: C—69,32%; H—7,58%; N—7,03% Znaleziono: C—69,58%; H—7,77%; N—7,06% Widmo w podczerwieni: vmax=3410 /NH/, 1720 /C02CH3/, 1760 /OCOCHa/cm-1. 30 b2) Wytwarza sie zawiesine 1 g nadchloranu l-/iP-acetoksy-p-metoksykarbonyloetylo/-l-etylo- -l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a]chinoli- zyny w 100 ml metanolu i dodaje do niej, w trak¬ cie chlodzenia w wodzie z lodem i energicznego 35 mieszania, 0,7 g borowodorku sodowego. Po uplywie 10 minut mieszanine zakwasza sie lodowatym kwa¬ sem octowym do wartosci pH=6 i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ dziela sie miedzy 5% wodny roztwór . kwasnego 40 weglanu sodowego i eter. Warstwe eterowa suszy sie i odparowuje do sucha. Pozostalosc rekrystali¬ zuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 0,5 g l-/|3-ace- toksy-(3-metoksykarbonyloetylo/-l-etylo-l,2,3,4,6,- 7,12,12b-osmiowodoroindolo[2,3-a]chinolizyny. 45 c) Wytwarzania nadchloranu l-43-hydroksy-|3- -metoksykarbonyloetylo/-l-etylo-l,2,3,4,6,7-szescio- wodoro-12H-indolo[2,3-a]chinolizyny o wzorze 6, w którym R oznacza grupe metoksylowa a X~~ ozna¬ cza jon nadchloranowy. ' 50 0,3 g nadchloranu l-/|3-acetoksy-|3-metoksykarbo- nyloetylo/-l-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H- -indolo[2,3-a]chinolizyny rozpuszcza sie w 10 ml metanolu zawierajacego 0,165 g kwasu chlorowodo- „ rowego w 1 ml. Otrzymany roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia w7 ciagu 2 godzin, a nastepnie odparowuje sie go do sucha. Pozostalosc rozpuszcza si£ w wodzie i dodaje 70% wodny roztwór kwasu nadchlorowego. Otrzymuje sie 0,2 g nadchloranu ^ 1-/|3-hydroksy-P-metoksykarbonylóetylo/-l-etylo- -l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a]chinoli- zyny o temperaturze topnienia 180—181 °C.Analiza elementarna: dla C21H27N207C1 /454,90/ Obliczono: C^55,44%; H—5,81%; N—6,15% 65 Znaleziono: C—55,49%; H—5,98%; N—6,08%82 316 8 Widmo w podczerwieni: vmax:3450 /NH/, 3360 /OH/, 1718 /CCOCHs/, 1620, 1535 /C=N/, 1442, 1100 cm-1. d) Wytwarzanie l-/|3-hydroksy-p-metoksykarbo- nyloetylo/-l-etylo-l,2,3,4,6,7,12,12H-osmiowodoro- indolo[2,3-a]chinolizyny o wzorze 7, w którym R oznacza grupe metoksylowa. dj 7 g nadchloranu l-/0-acetoksy-j3-metoksykar- bonyloetyloM-etylo-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro- indolo[2,3-a]chinolizyny rozpuszcza sie w 150 ml me¬ tanolu zawierajacego 0,165 g kwasu chlorowodoro¬ wego w 1 ml. Otrzymany roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.w ciagu 2 godzin. Nastepnie roztwór odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem do objetosci 30 ml. Wytra¬ cona sól odsacza sie i przemywa zimnym metano¬ lem, a nastepnie eterem. Otrzymuje sie 5,5 g soli, która rozpuszcza sie w mieszaninie 80 ml acetonu i 80 ml wody. Roztwór alkalizuje sie za pomoca 5% wodnego roztworu weglanu sodowego. Wytra¬ cone biale krysztaly odsacza sie i przemywa woda.Otrzymuje sie 4,3 g /wydajnosc 80%/ l-/p-hydroksy- -|3-metoksykarbonyloetyloM-etylo-l,2,3,4,6,7,12,12b- -osmiowodoroindolo[2,3-a]chinolizyny o tempera¬ turze topnienia 234°C.Analiza elementarna: Dla CaiHggNaOg 7356,45/ Obliczono: C—70,75%; H—7,91%; N—7,86% Znaleziono: C—70,47%; H—7,92%; N—8,14% Widmo w podczerwieni: w:3420 /OH, NH/, 1742 /C02CH3/, 1200, 1130, 745 cm"1. d2) 1 g nadchloranu l-/|3-acetoksy-P-metoksykar- bonyloetylo/-l-etylo-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro- mdolo[2,3-a]chinolizyny dodaje sie do 30 ml meta¬ nolowego roztworu metanolanu sodu, zawierajace¬ go 0,18 g sodu na 100 ml metanolu/Otrzymana mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 40 minut. Metanolan sodu rozklada sie za pomoca lodowatego kwasu octowego i roztwór odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Z pozo¬ stalosci tworzy sie zawiesine w 5% wodnym roz¬ tworze kwasnego weglanu sodowego i ekstrahuje ja dwuchlorometanem. Ekstrakt suszy sie nad siar¬ czanem magnezowym i odparowuje rozpuszczalnik.Otrzymuje sie 0,73 g l-/0-hydroksy-P-metoksykar- bonyloetylo/-l-etylo-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro- indolo[2,3-a]chinolizyny o temperaturze topnienia 234°C. d3) 1 g nadchloranu l-/p-hydroksy-|3-metoksy- karbonyloetylo/-1-etylo-1,2,3,4,6,7-szesciowodoro- -12H-indolo[2,3-a]chinolizyny rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i uwadarnia w obecnosci 0,6 g 10% palladu osadzonego na weglu. Katalizator oddzie¬ la sie przez odsaczenie, a przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc poddaje sie reakcji z weglanem sodowym w sposób wyzej opisany. Otrzymuje sie 0,63 g l-/p-hydroksyr|3-metoksykarbonyloetylo-l- -etylo-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo[2,3-a]- chinolizyny. e) Wytwarzanie winkaminy i 16-epiwinkaminy o wzorach 1 i 8, w których R oznacza grupe meto¬ ksylowa. et) Ig 72,8 mola/ Wfl-hydroksy-|3-metaksykarbo- nyloetylo/-l-etylo-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro- indqlo[2,3-a]chinolizyny rozpuszcza sie w mieszani¬ nie 13 ml suchego dwumetylosulfotlenku i 4 ml 1 m roztworu kwasu fosforowego w dwumetylosul¬ fotlenku. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 1,66 g swiezo przedestylowanego dwucykloheksylokarbo- dwuimidu i mieszanine reakcyjna odstawia sie na okres 7 godzin w temperaturze pokojowej. Nastep- 5 nie mieszanine wylewa sie do 130 ml wody z lo¬ dem, alkalizuje za pomoca 5% wodnego roztworu weglanu sodowego i ekstrahuje dwuchlorometa¬ nem. Ekstrakt suszy sie nad siarczanem magnezo¬ wym po czym odpedza sie rozpuszczalnik pod obni- 1D zonym cisnieniem. Otrzymuje sie 0,25 g pozosta¬ losci, która stanowi mieszanine /±/-winkaminy i /±/-epiwinkaminy. Pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny dwuchlorometanu, metanolu i eteru etylowego w stosunku 1:1:1. Otrzymuje sie 0,095 g 15 /±/-winkaminy o temperaturze topnienia 224—225°C.Pozostaly lug macierzysty odparowuje sie i otrzy¬ muje 0,098 g mieszaniny epiwinkaminy i winkami¬ ny, która rekrystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 0,072 g czystej /±/-epiwinkaminy o temperaturze M topnienia 210°C.Widmo w podczerwieni: \w:1756 /C02CH*/, 1462, 1370, 1330, 1310, 1258, 1240, 120.0, 1188, 1088, 1060, 1020, 810, 756 cm-1. e2) 0,1 g l-/(3-hydroksy-|3-metoksykarbonyloetylo/- 25 -l-etylo-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo[2,3-a]- chinolizyny rozpuszcza sie w 10 ml benzenu. Do roztworu dodaje sie 1,5 g weglanu srebra osadzo¬ nego na celicie o zawartosci 50% weglanu srebra i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 30 48 godzin. Nastepnie mieszanine saczy sie a prze¬ sacz benzenowy odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 0,095 g mieszaniny /±/-winkaminy i /±/-epi- winkaminy, która poddaje sie frakcyjnej krystali¬ zacji z mieszaniny dwuchlorometanu i metanolu 35 w stosunKu 1:1. Otrzymuje sie 0,015 g /±/-epiwin- kamiriy. f) Wytwarzanie /±/-winkaminy o wzorze 1, w którym R- oznacza grupe metoksylowa. ft) 1 g mieszaniny /±/-winkaminy i /±/-epiwin- 40 kaminy /otrzymanej sposobem opisanym w punkcie e/ rozpuszcza sie w 100 ml ksylenu- i do roztworu dodaje sie 7,5 g weglanu srebra osadzonego na celicie o zawartosci 50% weglanu srebra. Mieszani¬ ne reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w 45 ciagu 3—4 godzin. Konwersje kontroluje sie za pomoca cienkowarstwowej chromatografii. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna saczy sie, placek filtra¬ cyjny przemywa sie goracym ksylenem, przesa¬ cze ksylenowe laczy sie i odparowuje do okolo 50 20% pierwotnej objetosci w atmosferze azotu. Za- tezony roztwór odstawia sie na okres 1 dnia. Na¬ stepnego dnia odsacza sie wydzielone krysztaly, przemywa je i suszy. Otrzymuje sie 0,8 g /±/-win- kaminy o temperaturze topnienia 227—228°C. 55 f2) 2 g l-/p-hydroksy-P-metoksykarbonyloetylo/- -l-etylo-l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoroindolo[2,3-a]- chinolizyny /otrzymanej sposobem opisanym w punkcie d/ rozpuszcza sie w 100 ml ksylenu, roz¬ twór ogrzewa sie do wrzenia i dodaje 10 g wegla- eo nu srebra osadzonego na celicie, zawierajacego 50% weglanu srebra, w trakcie mieszania. Nastepnie mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 5 godzin. Konwersje kontroluje sie za pomoca cienkowarstwowej chromatografii. Goraca 65 ksylenowa mieszanine saczy sie, przesacz oziebia82 316 9 li w lodzie z sola i po kilku godzinach odsacza sie wykrystalizowana /±/-winkamine. Otrzymuje sie 1,44 g produktu /wydajnosc 75f/«/ o temperaturze topnienia 225°C. Pozostaly ksylenowy lug macie¬ rzysty odparowuje sie do V3 objetosci i oziebia.Otrzymuje sie dodatkowa ilosc 0,16 g krystalicz¬ nej substancji /calkowita wydajnosc 80%A Ten drugi rzut moze byc jednakze mieszanina /±/-win- kaminy i /+/-epiwinkaminy. Frakcje te albo pod¬ daje sie rekrystalizacji albo stosuje w etapie utle¬ niania jako zwiazek Wyjsciowy. g) Wytwarzanie /H-^winkamiiny. gi) 0,3 g /±/-winkaminy i 0,3 g kwasu 0,0'-dwu- benzoilowinowego rozpuszcza sie w 6 ml goracego metanolu. Jesli zachodzi potrzeba mieszanine prze¬ sacza sie na goraco. Mieszanine odstawia sie do ochlodzenia i zaszczepia krysztalem 0,0'- zoilowinianu /±/-winkaminy o temperaturze topnie¬ nia 205°C. Mieszanine odstawia sie na przeciag 2 dni w temperaturze pokojowej, wytworzone kry¬ sztaly odsacza sie i przemywa zimnym metanolem.Otrzymuje sie 0,15 g /z wydajnoscia 50%/ produktu o temperaturze topnienia 205°C Tak otrzyma*ha sól zadaje sie 5% wodnym roztworem weglanu so¬ dowego i ekstrahuje wolna zasade dwuchlorome- tanem. Otrzymany roztwór suszy sie i odparowuje.Otrzymuje sie 0,08 g Z+Z-winkaminy o temperaturze topnienia 228°C, / g2) Proces opisany wyzej powtarza sie, z tym ze do rozdzielania stosuje sie kwas d-winowy.Otrzymuje sie winian /+/-winkaminy o tempera¬ turze topnienia 218°C. Wydajnosc i stopien czy¬ stosci optycznej /+/-winkaminy wytworzonej w tym procesie sa takie same jak uzyskane w procesie opisanym w punkcie g^ g3) Proces opisany w punkcie gt powtarza sie, stosujac jako srodek rozdzielajacy kwas d-kamfo- rosulfonowy. Otrzymany d-kamforosulfonian /+/- -winkaminy po krystalizacji z metanolu ma tem¬ perature topnienia 130°C. Wydajnosc i stopien czystosci optycznej •/+/-winkaminy wytworzonej w tym procesie sa takie same jak uzyskane w pro¬ cesie opisanym w punkcie gx.P r z y k la d II. Wytwarzanie analogu etylowego /+¦/-winkaminy o wzorze 1, w którym R oznacza grupe etoksylowa.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I, z tym, ze zamiast estru metylowego kwasu a-aceto- ksyakrylowego stosuje sie ester etylowy kwasu a-acetoksyakrylowego. Otrzymuje sie analog. etylo¬ wy /+/-winkaminy o temperaturze topnienia 245°C, /a/D«=64,l° /c =l, pirydyna/.Przyklad III. Wytwarzanie nadchloranu l-/p-hydroksy-P-metoksykarbonyloetylo/-l-etylo- -l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a]chinoli- zyny o wzorze 6, w którym R oznacza grupe me- toksylowa, a X- oznacza jon nadchloranowy.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I punkt a/, z tym, ze zamiast estru metylowego kwa¬ su a-acetoksyakrylowego stosuje sie a-acetoksyakry¬ lonitryl. Olej pozostaly po odparowaniu dwuchlo- rometanu oczyszcza sie przez wytworzenie soli nadchloranowej. Oczyszczona substancje utrzymuje sie w stanie wrzenia w metanolu zawierajacym kwas chlorowodorowy do momentu, az znikna pasma nitrylu i amidu w widmie w podczerwieni mieszaniny. Nastepnie postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I, punkt c/. Otrzymuje sie nad¬ chloran l-/0-hydroksy-0-metoksykarbonyloetylo/-l- 5 -etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a]- chinolizyny, identyczny z otrzymanym w procesie opisanym w przykladzie I, punkt c/. PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania winkaminy i jej analogów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkoksylowa o 1^5 atomach wegla albo grupa R—CO— oznacza reaktywna grupe/ która mozna 15 przeksztalcic w rodnik alkoksykarbonylowy* ko^ rzystnie amid kwasowy lub grupe nitrylowa, zna¬ mienny tym, ze l-etylo-2,3,4,6,7,12-szesciowodoro- indolo[2,3-a]chinolizyne o wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji z pochodna kwasu a-acyloksyakrylowego ó ao ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ac oznacza rodnik acylowy nizszego alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksy- lowego albo kwasu alkilo- lub arylosulfonowego, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym 25 R i Ac maja wyzej podane znaczenie, a X~ ozna¬ cza anion nieorganiczny, korzystnie jon nadchlo¬ ranowy, ewentualnie w postaci wolnej zasady albo poddaje sie reakcji redukcji, a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R i Ac maja wyzej 30 podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli, pod¬ daje sie reakcji ze srodkiem deacylujacym w celu wytworzenia zwiazku o ogólnym wzorze 7, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, albo poddaje sie reakcji deacylacji, a otrzymany zwiazek o og61- 31 nym wzorze 6, w którym R i X- maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie redukcji, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym R ma wyzej podane znaczenie albo poddaje sie reakcji ze srodkiem utleniajacym i otrzymuje mie- 40 szanine epiwinkaminy i winkaminy lub mieszanine zwiazków o ogólnych wzorach 1 i 8, w których R ma wyzej podane znaczenie, epiwinkamine lub jej pochodna o ogólnym wzorze 8 poddaje sie epime- ryzacji znanym sposobem, albo poddaje sie reakcji 45 z weglanem srebra w celu wytworzenia winkaminy lub jej pochodnej o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie grupe reaktywna zwiazku otrzymanego w którymkolwiek z etapów procesu ewentualnie przeksztalca sie w 50 grupe alkoksykarbonylowa o 1—5 atomach wegla w rodniku alkilowym a /±/-winkamine lub jej analog o wzorze 1 ewentualnie rozdziela sie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje l-etylo-2,3,4,6,7,12-szesciowodoroindolo- 55 [2,3-a]chinolizyny z pochodna kwasu a-acyloksy¬ akrylowego prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika, korzystnie dwuchlorometanu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stereospecyficzna redukcje zwiazku o ogólnym wzo- eo rze 4, w którym R, Ac i X- maja znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie na drodze uwodornienia w obecnosci katalizatora, lub za pomoca borowo¬ dorku metalu alkalicznego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 65 zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R i AcI - 82 316 11 maja znaczenie podane w zastrz. 1, deacyluje sie w srodowisku rozpuszczalnika, korzystnie metanolu zawierajacego kwas chlorowodorowy lub metano- lan sodu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R, Ac i X- maja znaczenie podane w zastrz. 1, deacyluje sie za pomoca kwasu chlorowodorowego w srodo¬ wisku rozpuszczalnika, korzystnie metanolu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stereospecyficzna redukcje zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R i X- maja znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie na drodze uwodornienia w obecnosci katalizatora lub za pomoca borowo¬ dorku metalu alkalicznego.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym R ma zna¬ czenie podane w zastrz. 1, utlenia sie za pomoca mieszaniny dwucykloheksylokarbodwuimidu i dwu- metylosulfotlenku.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca weglanu srebra.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 12 utlenianie prowadzi sie za pomoca weglanu srebra osadzonego na nosniku, korzystnie weglanu srebra wytraconego na celicie.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 7, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, dziala sie weglanem srebra w srodowisku rozpuszczalnika.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje mieszaniny epiwinkaminy i winkaminy lub zwiazków o ogólnych wzorach 1 i 8, w których R ma znaczenie podane w zastrz. 1 z weglanem srebra prowadzi sie w rozpuszczalniku takim jak co naj¬ mniej jeden weglowodór typu benzenowego o wy¬ sokiej temperaturze wrzenia, korzystnie ksylen.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze grupe alkoksykarbonylowa o 1—5 atomach wegla w rodniku alkilowym zwiazków o ogólnych wzorach 1, 4, 5, 6, 7 lub 8 wytwarza sie w kolejnym etapie z grupy reaktywnej odpowiedniego zwiazku.

13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek rozdzielajacy stosuje sie kwas 0,0'-dwu- benzoilowinowy, kwas d-winowy lub kwas d-kam- forosulfonowy. CH2—C—C—R OAc WZCTR 3 N®X®82 316 R—C—CH—CH2 i QAc WZGR 5 C2H582 316 Errata Dot. patentu nr 82 316 Lam 5, 36 wiersz od góry Jest: Przyklad I. Wytwarzania /±/-winkaminy. Powinno byc: Przyklad I. Wytwarzania /+/-winkaminy. Lam 9, 18 wiersz od góry Jest: zoilowinianu /+/-winkaminy o temperaturze topnie- Powinno byc: zoilowinianu /+/-winkaminy o temperaturze topnie- Bltk 476/76 r. 115 egz. A4 Cena 10 zl PL PL PL