PL82659B1 - 7-(imidazolinyl-(2)-amino)-indazoles[us3847934a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych indazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indazolu o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru, chlorowca lub grupe alkilowa, alkoksylowa lub altoilotio, przy czym girupy te zawieraja 1—3 atomów wegla, Rj oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1.—3 atomach weg¬ la, albo grupe hydroksylowa, a A oznacza rodnik dwuimetylenowy lub trójmetylenowy, w którym jeden atom wodoru moze byc zastapiony grupa hydroksylowa lub grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla.We wzorze 1 chlorowiec korzystnie oznacza brom lub chlor. Zwiazki o wzorze 1 moga wyste¬ powac w postaci tautarroerycznej przedstawionej wzorem la, w którym A, Rj, Tt2 i R3 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze la wchodza równiez w zakres wynalazku, lecz ze wzgledów praktycznych omawiane beda wspólnie pod posta¬ cia wzoru 1.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie i albo A oznacza atom wodoru, a B ozna¬ cza R4, przy czyim R4 oznacza dajace sie odszcze- piac grupy, takie jak grupy o wzorach —S—R5, —O—R5, lub ^NH-^NOj, w których R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, albo A i B razem oznaczaja trzecie wiaza- 15 -ilie pomiedzy atomem azotu i atomem wegla, al- :bo 4eh *oli addycyjnych z kwasami, ze zwiazkami to wzorze 3, «w którym A ma znaczenie wyzej po¬ ddane. 5 Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiaz- 4ri o wzorze 1 mozna przeprowadzac w sole i od¬ wrotnie.Reakcje sposobem wedlug wynalazku -mozna prowadzic nastepujaco. Reakcje zwiazków o wzo- 10 rze r2, • w 4ctórym A oznacza atom wodoru, a B oznacza R4, lub ich sali, ze zwiazkami o wzorze 3 lub ich monosolami prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak woda, alko¬ hol o 1—$ atomach wegla, na przyklad metanol, albo .dioksan, ntitrometan, nitrobenzen itp. w tem¬ peraturze 50—200°C, korzystnie 110—160°C. Jezeli w reakcji stosuje sie sole zwiazków o wzorze 2, wówczas jako drugi skladnik reakcji stosuje sie zwiazki o wzorze 3 w postaci zasadowej i odwrot¬ nie. W przypadku stosowania zasadowych zwiaz¬ ków o wzorze 3, nadmiar ich moze stanowic roz¬ puszczalnik. Jako sole zwiazków o wzorze 2 i 3 korzystnie stosuje sie sole kwasów chlorowcowo- dorowych i kwasu p-toluenosulfonowego. Zwiazki o wzorze 3 korzystnie sjosuje sie w nadmiarze.Zwiazki o wzorze 2 mozna równiez stosowac do reakcji w postaci niewyodrebndonej.Reakcje zwiazków o wzorze 2, w którym A i B razem oznaczaja trzecie wiazanie pomiedzy ato¬ mem azotu a atomem wegla, ze zwiazkami o wzo- 25 30 82 65982 659 3 f; 4 rze 3 lub ich monosolami, prowadzi sie korzyst¬ nie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w alkoholu o 3—8 atomach wegla, takim jak n-pentanol, w temperaturze 50—200°C, korzystnie 110—160°C. Reakcje prowadza sie ko¬ rzystnie w obecnosci nadmiaru momosoli zwiaz¬ ków o wzorze 3. W przypadku, gdy drugim skladnikiem reakcji jest zasadowy zwiazek o wzorze 3, nadmiar tego zwiazku moze stanowic rozpuszczalnik.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebniac z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, na przyklad przez ekstrakcje, wytrace¬ nie, tworzenie soli itd. oraz oczyszczac, na przy¬ klad przez przekrystalizowanie.Stosowane jako •; zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 2a, (specjalny przypadek zwiazków o wzorze 2), w" którym Rlf R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, mozna otrzymac w na¬ stepujacy sposób. Zwiazki o wzorze 4, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, w 0- bojetnym rozpuszczalniku, takim jak aceton, poddaje sie w temperaturze wrzenia reakcji z produktem reakcji chloru benzoilu i rodanku amonu, otrzymane N-benzoilo-I^-indazolilo-/?/- ^tiomoczniki zmydla sie w temperaturze wrze¬ nia za pomoca wodnych roztworów wodorotlen¬ ków metali alkalicznych, otrzymane N-indazoli- lo-/7Miomoczniki o wzorze 5, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie (= postac tautomeryczna zwiazków o wzorze 2a, w którym R4 oznacza grupe —SR5, a R5 oznacza atom wo¬ doru), poddaje sie reakcji z halogenkami alkilo¬ wymi w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze wrzenia i z otrzyma¬ nych soli zwiazków o wzorze 2a, w którym R4 oznacza grupe o wzorze —S^R5, w którym R5 oznacza rodnik alkilowy, uwalnia sie zwiazki o wzorze 2 za pomoca zasady.Stosujac cyjanian srebra zamiast rodanku amonu i prowadzac alkilowanie w roztworze al¬ kalicznym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 2a, w którym R4 oznacza grupe —O—R5.Zwiazki o wzorze 2a, w którym R4 oznacza grupe —NH—N02, otrzymuje sie poddajac zwiazki o wzorze 4 reakcji z metylonitrozo-nitro- guanidyna w znany sposób.Zwiazki o wzorze 2b (specjalny przypadek zwiazków o wzorze 2), w którym Rlt R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: Zwiazki o wzorze 5 rozpuszcza sie w wodzie w srodowisku wodnoalkalicznym, na przyklad w roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek potasu, roztwór ogrze¬ wa do wrzenia i wrzacy roztwór traktuje srod¬ kami odsiarczajacymi, takimi jak sole metali ciezkich, na przyklad octan olowiu.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 4 sa znane lub mozna je otrzymac ze znanych zwiazków w znany sposób. Stosowane równiez jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 sa znane.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wed¬ lug wynalazku sa w temperaturze pokojowej stalymi, ewentualnie krystalicznymi lub oleisty¬ mi substancjami, które mozna przeprowadzic w dobrze krystalizujace sole addycyjne z kwasami 5 organicznymi lub nieorganicznymi. Jako kwasy nieorganiczne korzystnie stosuje sie kwasy chlo- rowcowodorowe, kwas siairkowy, kwas fosforo¬ wy itp., a jako kwasy organiczne stosuje sie zwlaszcza kwas tohienosulfonowy, kwas octowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas jablko¬ wy, kwas maleinowy, kwas winowy itp.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wed¬ lug wynalazku odznaczaja sie korzystnymi wlas¬ ciwosciami farmakodynamicznymi. W doswiad¬ czeniach na zwierzetach zwiazki o wzorze 1 przy stosowaniu doustnym w ilosciach 0,01—0,5 mg/kg wykazuja obnizenie cisnienia krwi u do¬ swiadczalnych szczurów z nadcisnieniem, (F.Gfross, P. Lustallot i F. Sulser, Archiv. fur ex- per. Pathologie und Pharmakologie 229, 381—388, 1956).Na podstawie wykazanego w doswiadczeniach na zwierzetach dzialania stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac do leczenia nadcis¬ nienia w ogólnosci, a zwlaszcza do leczenia nad¬ cisnienia samoistnego oraz pochodzenia nerko¬ wego.Stosowane dawki zaleza od rodzaju podawa¬ nego zwiazku i od sposobu podawania, a takze od sposobu leczenia. Zasadniczo zadawalajace wyniki uzyskuje sie przy podawaniu zwiazków 0 wzerze 1 doustnie w dawce 0,007—0,5 mg/kg wagi ciala. Dla wiekszych ssaków dzienna daw¬ ka przy podawaniu doustnym wynosi 0,5—30 mg.Te dzienna dawke mozna podawac równiez w mniejszych dawkach 2—4 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dawka jed¬ nostkowa, na przyklad nadajaca sie do podawa¬ nia doustnego tabletka, moze zawierac 0,125—15 mg substancji czynnej wraz z odpowiednimi far¬ maceutycznie obojetnymi substancjami pomocni¬ czymi, takimi jak poliwinylopirolidon, metyloce¬ luloza, talk, stearynian magnezu i inne.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole posiadajace taki sam stopien oddzialywania, jak wolne zasa¬ dy, mozna podawac w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, lub syropów. W preparatach tych zwiazki o wzorze 1 przerabia sie ze znanymi, farmaceutycznie obojetnymi substancjami po¬ mocniczymi, takimi jak poliwinylopirolidon, me¬ tyloceluloza, talk, stearynian magnezu i ewentu¬ alnie srodki poprawiajace smak oraz barwniki".Tabletka na przyklad moze skladac sie z 0,2 mg 7-[imidazolinylo-/2/-amino]-1-metylomdazolu, 1 mg stearynianu magnezu, 4 mg poliwinylopi- rolidonu, 5 mg talku, 10 mg skrobi kukurydzia¬ nej, 137,8 mg cukru mlekowego, 0,5 mg oleju dwumetylosilikonowego i 1,5 mg glikolu poliety¬ lenowego 6000.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja spo¬ sób wedlug wynalazku. Reakcje prowadzi sie, o ile nie podano inaczej, w temperaturze pokojo¬ wej, to jest w temperatuirze 20—30°C. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GOi 6 Przyklad I. 7-[i»midazclinylo-/2/-«mino]^ia- dazol 12,2 g jodku S-metylo-N-kidazolilo-/7/-izotiu- roniowego rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego metanolu i roztwór zadaje 2,7 ml etylenodwua- miny. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godzi¬ ny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc o- grzewa w ciagu 1 godziny do temperatury 150°C.Ochlodzony produkt rozpuszcza sie w 30 ml 2n kwasu solnegoj a roztwór alkalizuje sie slabo (pH = 8—9) za pomoca 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po odsaczeniu utworzo¬ nego osadu i przekrys-talizowanki z metanolu o- trzymuje sie 7-[imidazolinylo-/2/-aimino]-imdazal 0 temperaturze topnienia 238—240°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy jodek Snmetylo-N-mdazolMo-/7Mzotiuroniowy otrzy¬ muje sie w sposób nastepujacy. Roztwór 5 g ro¬ danku amonu w 25 ml acetonu zadaje sie w ka¬ pieli lodowej 6 ml chlorku benzoilu i miesza w ciagu 10 minut. Nastepnie dodaje sie roztwór 6 g 7-aminoindazolu w 50 ml acetonu i otrzyma¬ na mieszanine ogrzewa do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie chlodzi sie i rozciencza 5-krotna iloscia wody. Otrzyma¬ ny osad odsacza sie, wprowadza do 70 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, mie¬ szanine scybko doprowadza do stanu wrzenia i w ciagu 5 minut utrzymuje w stanie wrzenia.Mieszanine reakcyjna zakwasza sie lodowatym kwasem octowym, utworzony osad po ochlodze¬ niu odsacza sie i przemywa eterem. Osad prze- krystalizowuje sie z metanolu, po czym wraz z 6 g jodku metylu rozpuszcza w 100 ml abso¬ lutnego metanolu. Roztwór gotuje sie w ciagu 1 godziny i nastepnie odparowuje do sucha. O- trzymuje sie surowy jodek S^metyio-N-indazoli- lo-/7/-izotiuroniowy, który bez dalszego oczysz¬ czania mozna stosowac do wyzej opisanej reak¬ cji.Przyklad II. 7-/Imidazolinylo-/2/-amino/-l- -metyloindazol. 50 g jodku S-metylo-N-/l-mety- lo-indazolilo-7/-izotiuroniowego wraz z 300 ml metanolu i 9,6 g etylenodwuaminy gotuje sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie, a sta¬ la pozostalosc ogrzewa w ciagu 1 godziny do temperatury 150°C. Ochlodzony produkt rozdzie¬ la sie nastepnie pomiedzy 300 ml chloroformu i 300 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku so¬ dowego, faze organiczna suszy sie i odparowuje do sucha. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie 7-[imidazolinylo-/2/- -amino]-lHmetyloindazol o temperaturze topnie¬ nia 180—182°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy jodek S-metylo-N-/l-metyloindazolilo-7/-izotiuroniowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Roztwór 30 g rodanku amonu w 200 ml aceto¬ nu traktuje sie w kapieli lodowej 28 ml chlorku benzoilu i miesza w ciagu 10 minut. Nastepnie dodaje sie 28 g 7-amino-l-metyloindazolu i o- trzymany roztwór ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie i rozciencza 4-krotna iloscia wody.Utworzony osad odsacza sie i wprowadza do 250 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku so- 5 dowego. Otrzymana mieszanina ogrzewa sie w ciagu 5 minut do wrzenia. Nastepnie chlodzi sie i slabo zakwasza lodowatym kwasem octo¬ wym. Otrzymany osad odsacza sie i przemywa eterem. W celu oczyszczenia produkt reakcji wraz z 200 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 10 minut do wrzenia, po czyni zawiesine chlodzi sie i wytracony osad przemywa eterem. Otrzy¬ many N-/l-metyloindazolilo-7/^tiomocznik i 30 g jodku metylu ogrzewa sie w 300 ml absolutnego metanolu w ciagu 1 godziny do wrzenia, po czym mieszanine odparowuje do sucha. Otrzy¬ muje sie surowy jodek S-metylo-N/-l^metyloin- dazolilo-7/-izotiuroniowy, który bez dalszego oczyszczania stosuje sie do wyzej opisanej re¬ akcji.Przyklad III. 6-C3hloro-7-[imidazolinylqr/2/- -amino]-lHmetyloindazol. 13,5 g jodku S-metylo- -N-[6-chloro-l-metylo-indazoli(lo-/7/^izotiuronio- wego i 3 g etylenodwuaminy ogrzewa sie w 100 ml metanolu w ciagu 1 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymuje sie surowa mieszanine, z któ¬ rej droga chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym za pomoca mieszaniny chloro¬ formu, heptanu i etanolu (1:1:1) i po przekrysta¬ lizowaniu z mieszaniny metanolu i octanu etylu otrzymuje sie 6-chloro-7-[imidazolidylo-/2/-ami- no]-lnmetyloindazol o temperaturze topnienia 170—172°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy jodek S-metylo-N-[6-cWoro-l-metylomdazolilo-/7/l-izo^ tiuroniowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy. 5 g 6-chloro-7-nitroindazoJu rozpuszcza sie w mieszaninie 14 ml 30% lugu sodowego i 90 ml wody, mieszanine zadaje sie w jednym rzucie 8,9 siarczanu dwumetylowego i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 60°C. Po ochlodzeniu utworzony osad odsacza sie, przemywa dobrze woda i suszy. W celu rozdzielenia obydwu otrzy¬ manych izomerów rozdrobniony surowy produkt gotuje sie z 150 ml eteru i odsacza czesci nieroz- puszczone. Przesacz saczy sie przez wegiel a- ktywny, zateza do objetosci 100 ml, rozciencza 200 ml n-heksanu, zateza do objetosci 70 ml, chlodzi sie i saczy. Z polaczonych osadów po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 3,1 g 6-chloro-2Hmetylo-7-nitroindazolu o tempe¬ raturze topnienia 160—161,5°C. n-Heksanowy lug macierzysty odparowuje sie.Z pozostalosci po przekrystalizowaniu z metano¬ lu otrzymuje sie 1,1 g 6-chloro-l-metylo-7-nitro- indazolu o temperaturze topnienia 97—99°C. 9,9 g tego produktu rozpuszcza sie w 200 ml octa¬ nu etylu, roztwór zadaje sie 3 g katalizatora z 5% palladu osadzonego na weglu i uwodornia sie w naczyniu do uwodorniania w atmosferze wodoru. Po uplywie 2 godzin zostaje pobrana teoretyczna ilosc wodoru. Katalizator odsacza sie, a roztwór odparowuje. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60Po przekrystaKzowaraiu t eteru naftowego o- trzymuje sie 7,7 g 7-amfoo-tf-ctóoro-lHmetyloin;- dazofu o temperaturze topnienia 53—55°C, który wprowadza sie do roztworu 7 g rodanku amontf w 200 ml acetonu, który w kapieli lodowej za- s dano 5,5 ml rfHorku benzoilu i mieszano w cia¬ gu 10 mamut. Roztwór ten ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, roz¬ puszczalnik odparowuje w duzym stopniu, a po¬ zostalosc rozciencza 309 ml wody, po czym utwo- & rzony osad odsacza sie, roztwarza w 100 ml 2n wbitmego roztworu wodorotlenku sodowego i iriieszanine szybko doprowadza do stanu wrze¬ nia. Po utrzymywaniu mieszaniny w stanie wrzenia w ciagu 5 minut roztwór chlodzi sie, 15 slabo zakwasza lodowatym kwasem octowym, otrzymany osad odsacza sie i przemywa eterem.W celu oczyszczenia osad przekrystalizowuje sie z metanolu. Produkt rozpuszcza sie wraz z 7 g jodku metylu w 100 ml absolutnego metanolu, 20 foztwór gotuje w ciagu 1 godziny i nastepnie o^pafbwuje do sucha. Otrzymuje sie surowy jo¬ dek S^metyto-N-/6M*hloro-lHmetylo-indazolilo-7/- -izotiliranitowy, który bez oczyszczalnia stosuje sie w wyzej opisanej reakcji. 25 Przyklad IV. l-Etylo-7-[imidazolinylo-/2/- -aanino]4ndazol 17 g jodku S^metylo-N-[l-etylo- 4ndazolilo-/7/]-izotiuroniowiego i 4 ml etyleno- dwuaminy ogrzewa sie w 100 ml metanolu w Ciagu 1 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrot- M na. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymu¬ je sie pozostalosc, która ogrzewa sie w ciagu 1 godziny do temperatury 150°C. Ochlodzony pro¬ dukt rozdziela sie pomiedzy 300 ml chlorofor¬ mu i 100 ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku M sodowego, laz$ organiczna suszy sie i odparo¬ wuje do sucha. Po przetaystalizowamiu pozosta¬ losci z octanu etylowego otrzymuje sie 1-etylo- -7-[imidazolinylo-/2/-anHno]-iiidazol o tempera¬ turze topnienia 158—160°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy jodek S-metyloiN-[l-etylo-indaizollLlo-/7/]-izotiuroniowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy. 50,1 g 7-ni- troindazolu rozpuszcza sie w mieszaninie 180 ml 30% lugu sodowego i 1000 ml wody i roz¬ twór traktuje w temperaturze pokojowej, ener¬ gicznie mieszajac, 110 ml siarczanu dwuetylowe- go. Po uplywie 1/2 godziny mieszanina ogrzewa sie do temperatury 50°C. Miesza sie w ciagu dalszej godziny w temperaturze 60°C. Po ochlo¬ dzeniu osad odsacza sie, przemywa woda, suszy i roztwarza w 250 ml chloroformu. Roztwór sa¬ czy sie przez wegiel aktywny i odparowuje. Po¬ zostalosc roztwarza sie w 500 ml eteru i saczy _ przez wegiel aktywny. W celu rozdzielenia oby¬ dwu powstalych izomerów roztwór eterowy za- teza sie do objetosci 100 ml, rozciencza 5-krotnie n-heksanem, po uplywie 5 godzin odsacza osad i zateza do objetosci 200 ml. Powstaje ponownie ^ osad, który laczy sie z pierwszym osadem. Po¬ laczone osady przeferystalizowuje sde z mieszani¬ ny octanu etylu i nnheksanu, otrzymuje 11,5 g 2-etylo-7-nitiro-indazolu o temperaturze topnie¬ nia 79—81°C. n-Heksanowe lugi macierzyste za- ^ 40 45 50 wferaja p£awie czywta pochodna 1-etylowa. Z lu¬ gów tych otrzymuje sie sucha pozostalosc, z któ¬ rej- po przekrystalizowaniu z etamolu otrzymuje sie 15 g l^etylo-7-niitro-indazolu o temperaturze topnienia 60—71°C. 9,5 g tego produktu rozpuszcza sie w 200 ml octanu etylu i roztwór traktuje 3 g katalizatora z 5% palladu osadzonego na weglu, po czym u- wodornia w naczyniu do uwodorniania w atmo¬ sferze wodoru. Po uplywie 3 godzin zostaje po¬ brana teoretyczna ilosc wodoru. Katalizator od¬ sacza sie, a roztwór odparowuje. Surowa amina jest wystarczajaco czysta do dalszej reakcji. Po przekrystalizowaniu z heksanu otrzymuje sie l-etylo-7-amino-indazol o temjeraturze topnie¬ nia 72—75°C, który wprowadza sie do roztworu 8 g rodanku amonu w 50 ml acetonu, zadanego w kapieli lodowej 7 ml chlorku benzoilu i mie¬ szanego w ciagu 10 minut. Otrzymany roztwór ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna i po ochlodzeniu rozciencza 4-fcrotna iloscia wody. Otrzymamy osad odsacza sie, wprowadza dd 8fr ml 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i mieszanine szybko do¬ prowadza do stanu wrzenia. Po 5 minutach wrzenia roztwór chlodzi sie, slabo zakwasza lo¬ dowatym kwasem octowym, otrzymany osad od¬ sacza slie i przemywa eterem. W celu oczyszcze¬ nia osad przekrystalizowuje sie z metanolu. Po¬ zostalosc wraz z 8 g jodku metylu rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego metanolu, gotuje w ciagu 1 godziny i nastepnie odparowuje do su¬ cha. Otrzymuje sie surowy jodek Snmetylo-N- -[l-etylo4ndazolilo-/7/]-izotiuroniowy, który bez oczyszczenia stosuje sie do wyzej opisanej re¬ akcji.P rz y k l ad V. 5-Chloro-7-(imidazolin-2-ylo- -amino)-l-metylo-indazol. 12 g 5-chloro-7-cyjano- amido-1-metylo-indazolu i 36 g mono-p-tolueno- sulfonianiu etylenodwuaminy ogrzewa sie w 250 ml n-pentanolu w ciagu 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie, otrzymu¬ jac krystaliczny osad, który odsacza sie i prze¬ mywa etanolem. Polaczone przesacze odparowuje sie, a pozostalosc rozdziela pomiedzy 400 ml chlo¬ roformu i 400 ml 2n wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Faze organiczna suszy sie i od¬ parowuje. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 5-chloro-7n(imidazolin-2-ylo-amino)- -lnmetylo-indazol o temperaturze topnienia 218— —220°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 5-chloro-7- -cyjano-amido-1-metyloindazol otrzymuje sie w nastepujacy sposób.Postepujac w sposób opisany w przykladzie III i stosujac 5^hloro-7-nitro-indazol jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie 5-chloro-l-metylo-7jni- tro-indazol o temperaturze topnienia 135°C, na¬ stepnie 7-amino-5-chloro-l-metylo-indazol o tem¬ peraturze topnienia 135°C, nastepnie 7-amino-5- -chloro-l-metylo4ndazol o temperaturze topnienia 121—123°C i wreszcie N-(5-chloro-l^metylo-indazo- lilo-7)-tiomocznik o temperaturze topnienia 229°C. 20 g N-(5-chloro-l-metylo-indazolilo-7)-tiomocz-9 S2 659 » nika zawiesza sie w 100 ml goracej wody i za* wiesine przeprowadza w roztwór przez dodanie roztworu 40 g wodorotlenku potasowego w 150 ml goracej wody. Do tego roztworu wprowadza sie szybko, mieszajac, gotujacy roztwór 33 g octanu olowiu w 80 ml wody, przy czym powstaje czarny osad. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w cia¬ gu 5 minut, nastepnie chlodzi w kapieli lodowej i saczy na zimno. Przesacz zakwasza sie lekko kwasem octowym, przy czym powstaje bialy osad, który odsacza sie. Otrzymany 5-chloro-7-cyjano- amido-1-metylo-indazol jest wystarczajaco czysty do dalszej przeróbki. Po przekrystalizowaniu z to¬ luenu zwiazek ten topnieje w temperaturze 191—194°C.Postepujac w sposób opisany w powyzszym przykladzie i stosujac odpowiednie zwiazki wyj¬ sciowe mozna równiez otrzymac nastepujace zwiazki o wzorze 1: Ri CH3 CH3 CHf H H H H CH, CH, CH8 CH, CHs CH8 CH8 CH, CH, CH8 Ri H H H 4-CHs 5-CH3 5-Cl 6-Cl H H 4-CH3 5-CH, 6-CH3 H ' 4-Cl 5-Br H 6-OCH3 R3 H H H H H H H OH- CH, H H H Cl H H ochJ H A -(CHJa- wzór 6 wzór 7 -(OHjfc- -(CH,)2- - -(GHa)«- -(CH2)s- - -(CHa),- -(CHa),- -(CH,)a- -(CH,),- -(CH2)2- -(CHJa- :-(CHa)2- -(CHJa- Tempera- tura topnienia w °C 241^243 178—179 178—182 203—205 261—263 250—255 262—265 315—320 225—230 170—173 176—180 265—274 179—181 180—182 224^227 165—168- \ 116—118 PL PL

Claims (44)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dazolu o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy, alkoksylowy lub alkilotio, przy czym rodniki te zawieraja 1—3 atomów wegla, a R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla albo gru¬ pe hydroksylowa, a A oznacza grupe dwumetyleno- wa lub trójmetylenowa, w której 1 atom wodoru moze byc zastapiony grupa hydroksylowa lub gru¬ pa alkilowa o 1—3 atomach wegla, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, i albo A oznacza atom wodoru, a B oznacza R4, przy czym R4 oznacza grupy dajace sie od- szczepiac, takie jak grupy o wzorach -S-R«, -0-R§ lub -NH-NO2, w których R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, albo A i B razem oznaczaja trzecie wiazanie pomie- 5 dzy atomem azotu a atomem wegla lub ich sole addycyjne z kwasami, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w którym A ma znaczenie wyzej r podane, lub z ich monosolami addycyjnymi z kwasem i otrzymane zwiazki o wzorze l ewen- 10 tualnie,-przeprowadza sie w sole.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, mamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 stosuje sie zwiazek o wzorze 2c, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach we- 15 gla, Rj oznacza atom wodoru, chlorowca lub gru¬ pe alkilowa, alkoksylowa lub alkilotio o 1—3 ato¬ mach wegla, Ra oznacza atom wodoru, A oznacza atom wodoru, a B oznacza R4, przy czym R4 ozna¬ cza grupe o wzorze -S-R5 lub -OR* w których 20 to grupach R5 oznacza -atom wodoru lub grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, lub jego sole addy¬ cyjne z kwasami i reakcje prowadzi ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym A oznacza grupe dwumety¬ lenowa lub trójmetylenowa, w której 1 atom wo- 25 doru moze byc zastapiony grupa hydroksylowa lub grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla, wzgled¬ nie z jego monosolami addycyjnymi z kwasem.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, mamteiiiiy tym, ze jako zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 stosuje sie 30 zwiazek o wzorze 2d lub zwiazek o wzorze ze, w których to wzorach Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R* ozna¬ cza atom wodoru, chlorowca lub grupe alkilowa, alkoksylowa lub alkilotio, kazda o 1—3 atomacn 36 wegla, a R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, gru¬ pe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach we¬ gla albo grupe hydroksylowa, A oznacza atom wodoru, a B oznacza R4, przy czym R4 oznacza da¬ jace sie odszczepiac grupy, takie jak grupa -S-R5 40 lub -O-Rg, w których to grupach R5 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, a re¬ akcje prowadzi sie ze zwiazkami o wzorze 3, w którym A oznacza grupe dwumetylenowa lub trój- 45 metylenowa, w której 1 atom wodoru moze byc zastapiony grupa hydroksylowa lub grupa alkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla, wzglednie z ich mono¬ solami addycyjnymi z kwasem.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 50 jako zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 stosuje sie zwiazek o wzorze 2c, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub gru¬ pe alkilowa, alkoksylowa lub alkilotio, kazda 55 o 1—3 atomach wegla, Rg oznacza atom chlorow¬ ca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe hydroksylowa, A oznacza atom wodoru, a B oznacza R4 przy czym R4 ozna¬ cza dajace sie odszczepiac grupy, zwlaszcza gru- 60 py o wzorze -S-R5 lub -OnRg, w których R5 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla, wzglednie jego sole addycyjne z kwa¬ sami i reakcje prowadzi ze zwiazkami o wzorze 3, w którym A oznacza grupe dwumetylenowa lub m trójmetylenowa, w której 1 atom wodoru moze82 659 U i* byc zastapiony grupa hydroksylowa lub grupa al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, wzglednie z ich mo- nosolami addycyjnymi z kwasem.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe alkilowa, alki- lotio lub alkoksylowa, kazda o 1—3 atomach we¬ gla, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub grupe hydroksylowa, A oznacza atom wodo¬ ru, a B oznacza R4, przy czym R4 oznacza grupe -NH-NOj, albo A i B razem oznaczaja trzecie wiazanie pomiedzy atomem azotu a atomem we¬ gla, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami, a reakcje prowadzi sie ze zwiazkami o wzorze 3, w którym A oznacza grupe dwumetylenowa lub trójmetylenowa, w której 1 atom wodoru moze byc zastapiony grupa hydroksylowa lub grupa alkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla, wzglednie z ich mono- solami addycyjnymi z kwasem.

6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-[imidazolinylOH(2)- -aminol-indazolu, jodek S-metylo-N-indazolilo-(7)- -izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwu- amina.

7. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-[i -aminol-1-metylo-indazolu, jodek S-metylo-N-(l- -metylo-indazolilo-7)-izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

8. Sposób wedlug zastrz. 2 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-chloro-7-[imidazoliny- lo-<2)-amino]-l-metylo-indazolu, jodek S-metylo- -N-<6-chloro-l-metylo-indazolilo-7)^izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

9. Sposób wedlug zastrz, 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-etylo-7-[imidazoliny- lo^2)-amino]-indazolu, jodek S-metylo-N-(l-etyló- indazolilo-7) izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

10. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5- -2-ylo-amino/-lnmetyloindazolu, 5-chloro-7-cyjana- mido-lHmetylo-inidazol poddaje sie reakcji z ety¬ lenodwuamina.

11. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania lHmetylo-7-[3,4,5,6^czte- rOwodoropirymidynyIo-/2y-amino]-indaBolu, jodek S-metylo-N-/lHmetyio-indaizoino-7/-izoiiuronioiwy poddaje sie reakcji z 1.3-dwuaminopropanem.

12. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania lHmetylo-7-[4-imeity(l'p -miidazolinylo-/2/-aimii!n)0]Hi!nidazolu, jodek S^mety- lo-N-/lnmatylo-iiiijdazoMo-7/-i]zoGm^ poddaje sie reakcji z 1^2Hdwuaminopropanem.

13. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-[5nhydrokBy-3,4,5,6- czteixDwodoropiryim!idynylo-/2/-ammo]-1-metylo-in- dazolu, jodek S-metylo^-/l-metylo-indaizoliilo-7/ -izotifuroniowy poddaje sie reakcji z 1,3-diwu- aminopropanoleim-2.

14. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4jmetylo-7-/imidazo- linylo-/2/-amino/-dndazolu, Jodek S-metyllo-N-/4 -metylo-tmdazoino-7/-izoiaiUToniowy poddaje sie re* akcji z etylenodwuamina. 5 15. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze

15. W przypadku wytwarzania 5niietyi]©-7-/imidazoli- nylo-/2/-aimino/-indazolu, jodek S-metylo-N-/5Hme- tylo-iindazolilo-7/-izoitiJuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina. 10

16. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5nchiloro-7-/iimd)daratiny- lo-/2/-amino/-iindazoliu, jodek SHmetylo-N-/5-chlo- ro-indazolilo-7/-izotkironiowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina. 15

17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6ncMoro-7-/i!midazoli- nylo-/2/-amiino/-iindazolu, jodek SHmetylo-N-/6 ^Moro^mdazoliilo-7/-izo(tiaaironiowy poddaje sie re¬ akcji z etylenodwuamina. 20

18. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwairzania l-metylo-3-hydroksy-7 -/imidazolinylo-/2/-animo/-iindazo!Lu, jodek S-mety- lo-N-/l-metyio-3^hydroksy-indazo niowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina. 25

19. Sposób wedlug zastrz. 3, mamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,3rd(wuimetyio-7-/imi- dazolmyl-/2/-aimmo/-indazolu, jodek S-metyIo-N-/l, 3-ió^viumetylo-indaHcMo-7/-iizotiuxo(niowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina. 20. *

20. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,4-diwumetylo-7-/imi- dazoimylo-/2/-amino/-indazoliu, jodek S-metylo-N- /l,4-dwumetylo-indazolilo-7/-izotiuroniowy pod¬ daje sie reakcji z etylenodwuamina. 35

21. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,5Hdlwumetylo-7-/iimi- dazolmylo-/2/-amino/-indazolu, jodek S-metylo-N- /l^-ióVumetylo-indazoMo-7/-izotLuironiowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina. 40

22. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwairzania l,6^dwumetylo-7-/imi- darolmy4o-/2/^amino/-i]nidazolu, jodek SHmetylo-N- /l,6-idwawnetyto-indazQ^ poddaje sie reakcji z etylenodwuamina. 23. *

23. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwairzania l-metylo-3-chloro-7- /imidazolinylo-/2/-aimino/-indazolu, jodek S^mety- lo-N-/l-metylo-3-chloro-indazolilo-7/-izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

24. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania lnmetylo-4-chloro-7- /imidazolinylo-/2/-aniino/-indazolul jodek S-mety- lo-N-/l^metylo-4HcMorcHlinda^lilo-7/-izotiuixwii!wy poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

25. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-5-bromo-7- /rniidazo]inylo-/2/-aniino/-indazolu, jodek S-mety- lo-N-/l-metylo-5-bromo-indazolilo-7/-izotiuroniowy gp poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

26. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania lHmetYlo-3-metoksy-7- /imidazolinylo-/2/-amino/-indazolu, jodek S-metylo- -N-/l-metylo-3-metoksy-indazolilo-7/-izotiuroniowy gg daje sie reakcji z etylenodwuamina. 50 55mi&* 13 14

27. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l^metylo-6-lmetoksy-7- /imidazolinyIo/2/-aimino/-indazolu, jodek S- N-/l-metylo-6-metoksy-indazolilo-7/-izotiuroniowy poddaje sie reakcji z etylenodwoiaimina.

28. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania lHmetylo-7-/3,4,5,6-czte- rowodoropiirymidyn-2-ylo-aimino/-iiidazoilu, 1-me- tylo-7-cyjanoamido-indazol poddaje sie reakcji z l,3^diwuaiminopropanem.

29. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania lHmetylo-7-/4^metylo- imidazoi'in-2-ylo^amiiK/-indaizolu, lHmetylo-7-cyja- noamino-indazol poddaje sie reakcji z 1,2-dwu- aminopropanem.

30. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-/5-hydroksy-3,4,5,6- czterowodoropiryniidyn-2-ylo-amino/-l-imetylo-in- dazolu, l-metylo-7-cyjanamido-indaizol poddaje sie reakcji z l,3-dwuaminopropanolem-2.

31. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-metylo-7-/imidazolin- 2-ylo-amino/-indazolu, 4-metylo-7-cyjanamido-in- dazol poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

32. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-metylo-7-/imidazolin- 2-ylo-amino/-indazolu, 5Hmetylo-7-cyjanamido-in- dazol poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

33. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5^chloro-7-/imidazolin- 2-ylo-aniino/-indaizolu, 5-cMoro-7^cyjanaimido-in- dazol poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

34. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6^ohloro-7-/imidazolin- 2-ylo-amino/-indazolu, 6-chloro-7-cyjanamido-in- dazol poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

35. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-3-hydroksy- 7-/imidazolm-2-ylo-amino/-mdazolu, l-tnetylo-3- hydroksy-7-cyjanamido-indazol poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

36. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,3-dwuimetylo-7-/imi- dazolin-2-ylo-amino/-indazolu, l,3-dwumetylo-7- cyjanamido-indazoi poddaje sie reakcji z etyleno- dwdamina.

37. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 5 w przypadku wytwarzania l,4Hdwaimetylo-7-/ijmi- dazolin-2-ylo-ajmino/-indazolt|, l,4-dwuimetylo-7- cyjanajmidoindazol poddaje sie reakcji z etyleno- dwuaimina.

38. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 1§ w przypadku wytwarzania l,5Hdwumetylo-7-/imi- dazolin-2-ylo-aniLno/-iridazolu, l,5-diwumetylo-7- cyjanamido-indazol poddaje sie reakcji z etyleno- drwiuaimina.

39. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 15 w przypadku wytwarzania l,6-dwu)metylo-7-/imi- dazolin-2-ylo-amino/-indazolu, 1,6-dwumetylo-7- cyjanamido-indazol poddaje sie reakcji z etyleno¬ dwuamina.

40. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 20 w przypadku wytwarzania lHmetylo-3^chlaro-7- /imidazolin-2-ylo-amino/-indazolu, l-metylo-3-chlo- ro-7^cyjanamido-indazol poddaje sie reakcji z ety¬ lenodwuamina.

41. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 25 w przypadku wytwarzania lHmetylo-4-chloro-7- /imidaizolm-2-ylo-annno/-iflidazoliu, l^metylo-4- chloro-7-cyjanaimido-indazol poddaje sie reakcji z etylenodwuamina.

42. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-5-bromo-7- /ijnidazolm-2-ylo-amkio/-indazolu, l^metylo-5-bro- mo-7-cyjanamido-indazol poddaje ' sie reakcji z etylenodwuamina.

43. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 35 w przypadku wytwarzania l-metylo-3-metoksy-7- /imidazolin-2-ylo-amino/-|ndazolu, l-metylo-3-me- toksy-7-cyjanamido-indazol poddaje sie reakcji z etylonodwuamina.

44. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 40 w przypadku wytwarzania l-tmetylo-6Hmetoksy-7- /iniidazolin-2-ylo-aniino/-indazolu, 1Hmetylo-6-me- toksy-7-cyjanamido-indazol poddaje sie reakcji z etylenodwuamina. 3082 659 WZÓR 1 HN R, 4 WZÓR 2a82 659 NH R 1 CN WZdR2b I 3 r: NH R / 1 N N B \ WZÓR 2c82 659 NH-A-NH 2 2 WZÓR 3 NH2 R1 WZÓR 4 WZÓR 5 H (4) -C-CH- H | CH3 WZÓR 6 (?) -CH-CH-CH- OH WZÓR 7 Cena 10 zl PZG Koszalin Zam. D-322 Na-kl. 110 egz. PL PL