****** a Li**j Twórca wynalazku: _ Uprawniony z patentu: Wander AG, Berno (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indazolu o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe alkilowa, alkoksy- lowa lub alkilotio, przy czym grupy te zawieraja 1—3 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, albo grupe hydroksylowa, a A oznacza rodnik dwumetylenowy lub trójmetyle- nowy, w -którym jeden atom wodoru moze byc zastapiony grupa hydroksylowa lub grupa alkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla.We wzorze 1 chlorowiec korzystnie oznacza brom lub chlor.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w po¬ staci tautomerycznej przedstawionej wzorem la, w którym A, Rj, R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie. Zwiazki o wzorze la wchodza równiez w zakres wynalazku, lecz ze wzgledów praktycz¬ nych omawiane beda wspólnie pod postacia wzo¬ ru 1.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje zamkniecia pierscie¬ nia w zwiazkach o wzorze 2, w którym Ru R2, R3 i A maja znaczenie wyzej podane.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w sole i od¬ wrotnie.Reakcje zamykania pierscienia w zwiazkach o wzorze 2 prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w alkoholu o 1—5 ato¬ mach wegla, takim jak etanol, w wodzie, dwume- tyloformamidzie itp., w temperaturze 20—L50°C, zwlaszcza 60—110°C, korzystnie w obecnosci zasad, na przyklad wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak wodoro¬ tlenek potasu lub wodorotlenek sodu, albo w obec¬ nosci zwiazków metali ciezkich, na przyklad tlen¬ ku rteci lub octanu olowiu.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wy¬ odrebniac z mieszaniny reakcyjnej w znany spo¬ sób, na przyklad przez ekstrakcje, wytracenie, tworzenie soli itd. oraz oczyszczac, na przyklad przez przekrystalizowanie.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o Wzorze 2 mozna otrzymac w nastepujacy sposób.Zwiazki o wzorze 3, w którym Ru R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z tio- fosgenem, korzystnie w 3n roztworze kwasu sol¬ nego, w temperaturze pokojowej i otrzymane 7-izo- tiocyjaniano-indazole poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kami o wzorze 4, w którym A ma znaczenie wyzej podane, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w temperaturze pokojowej.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 sa znane lub mozna je otrzymac ze znanych zwiazków w znany sposób. Stosowane 9180091 3 równiez jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzo¬ rze 4 sa znane.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poste¬ puje sie tak, ze w przypadku wytwarzania 7-(imi- dazolin-2-ylo-amino)-l-metylo-indazolu, N-(2-ami- noetylo)-N*-(l-metylo-indazolilo-7) -tiomocznik pod¬ daje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przy¬ padku wytwarzania l-metylo-7-(3,4,5,6-czterowodo- ropirymidyn)-2-(ylo-amino)-indazolu, N-(3-amino- propylo)-N'- (1-metylo-indazolilo-7(-tiomocznik pod¬ daje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przy¬ padku wytwarzania l-metylo-7-[4-metylo-imidazo- lin-(2)-Iyo-amino]-indazolu, N-{ 1-aminopropylo-2)- -N,-(t-metylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wy- twarzania^7-(5-hydroksy-3,4,5,6-czterowodoropirymi- dyn-(2)-ylo-amino)-l-metylo-indazolu, N-(3-amino-2 -hydroksypropylo)-N'- (1-metylo-indazolilo-7) -tio¬ mocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscie¬ nia, w przypadku wytwarzania 4-metylo-7-(imida- zolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(4- -metylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reak¬ cji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwa¬ rzania 5-metylo-7-(imidazolin-2-ylo-amino)-indazo- lu, N-(2-aminoetylo)-N'-(5-metylo-indazolilo-7)-tio- mocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania 5-chloro-7-(imidazolin- ^2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(5-chlo- ro-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania 6-chloro-7-(imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2- -aminoetylo)-N'-(6-chloro-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przy¬ padku wytwarzania l-metylo-3-hydroksy-7-(imida- zolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(l- -metylo-3-hydroksy-indazolilo-7) -tiomocznik podda¬ je sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypad¬ ku wytwarzania l,3-dwumetylo-7-(imidazolin-2-ylo- -amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(l,3-dwume- tylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarza¬ nia l,4-dwumetylo-7- (imidazolin-2-ylo-amino)-inda- zolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(l,4-dwumetylo-indazoli- lo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania 1,5-dwume- tylo-7-(imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-ami- noetylo)-N'-(l,5-dwumetylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przy¬ padku wytwarzania l,6-dwumetylo-7-(imidazolin-2- -ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(l,6-dwu- metylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania l-metylo-3-chloro-7-(imidazolin-2-ylo-amino)-inda- zolu, N^(2-aminoetylo)-N'-(l-metylo-3-chloro-inda- zólilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania l-metylo-4- -chloro-7-(imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2- -aminoetylo)-N'-(l-metylo-4-chloro-indazolilo-7(-tio- mocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania l-metylo-5-bromo-7- -(imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoety- ló)-N'-(l-metylo-5-bromo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przy¬ padku wytwarzania l-metylo-3-metoksy-7-(imida- zolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N,-(l- -metylo-3-metoksy-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje 800 4 sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania l-metylo-6-metoksy-7- (imidazolin-2- -ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'- (1-mety- lo-6-metoksy-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa w temperaturze pokojowej stalymi, ewentualnie krystalicznymi lub oleistymi substan¬ cjami, które mozna przeprowadzic w dobrze kry- io stalizujace sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Jako kwasy nieorganiczne korzystnie stosuje sie kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fosforowy itp., a jako kwasy organiczne stosuje sie zwlaszcza kwas toluenosul- fonowy, kwas octowy, kwas malonowy, kwas bur¬ sztynowy, kwas jablkowy, kwas maleinowy, kwas winowy itp.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie korzystnymi wlasciwos- ciami farkamodynamicznymi.W doswiadczeniach na zwierzetach zwiazki o wzorze 1 przy stosowaniu doustnym w ilosciach 0,01—0,5 mg/kg wykazuja obnizenie cisnienia krwi u doswiadczalnych szczurów z nadcisnieniem.(F. Gross, P. Lustallot i F. Sulser, Archiv. fur exper. Pathologie und Pharmakologie 299, 381—388, 1956).Na podstawie wykazanego w doswiadczeniach na zwierzetach dzialania stwierdzono, ze zwiazki 80 o wzorze 1 mozna stosowac do leczenia nadcisnie¬ nia w ogólnosci, a zwlaszcza do leczenia nad¬ cisnienia samoistnego oraz pochodzenia nerkowego.Stosowane dawki zaleza od rodzaju podawanego zwiazku i od sposobu podawania, a takze od spo¬ sobu leczenia. Zasadniczo zadawalajace wyniki u- zyskuje sie przy podawaniu zwiazków o wzorze 1 doustnie w dawce 0,007—0,5 mg/kg wagi ciala. Dla wiekszych ssaków dzienna dawka przy podawaniu doustnym wynosi 0,5—30 mg. Te dzienna dawke mozna podawac równiez w mniejszych dawkach 2—4 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dawka jednostkowa, na przyklad na¬ dajaca sie do podawania doustnego tabletka, moze zawierac 0,125—15 mg substancji czynnej wraz z odpowiednimi farmaceutycznie obojetnymi sub¬ stancjami pomocniczymi, takimi jak poliwinylopi- rolidon, metyloceluloza, talk, stearynian magnezu i inne.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole posiadajace taki sam" stopien oddzialywania, jak wolne zasady, moz¬ na podawac w postaci tabletek, drazetek, kapsulek lub syropów. W preparatach tych zwiazki o wzo¬ rze 1 przerabia sie ze znanymi, farmaceutycznie obojetnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak 55 poliwinylopirolidon, metyloceluloza, talk, steary¬ nian magnezu i ewentualnie srodki poprawiajace smak oraz barwniki.Tabletka na przyklad moze skladac sie z 0,2 mg 7-[imidazolinylo-(2)-amino]-l-metyloindazolu, 1 mg go stearynianu magnezu, 4 mg poliwinylopirolidonu, mg talku, 10 mg skrobi kukurydzianej, 137,8 mg cukru mlekowego, 00 mg oleju dwumetylosiliko- nowego i 1,5 mg glikolu polietylenowego 6000. 65 Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. Reakcje prowadzi sie, o ile91800 nie podano inaczej, w temperaturze pokojowej, to jest w temperaturze 20—30°C.Przyklad. 7-(imidazolin-2-ylo-amino)-l-mety- lo-indazol g N-(2-aminoetylo)-N'_(l_metyloindazolilo-7)- -tiomocznika wprowadza sie do roztworu 2,3 g wo¬ dorotlenku potasowego w 30 ml etanolu i otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa w ciagu 15 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie miesza¬ nine zakwasza sie stezonym kwasem solnym i od¬ parowuje. Pozostalosc roztwarza sie w 150 ml 4 n roztworu kwasu solnego, saczy, przesacz alkalizuje 2n wodnym roztworem worotlenku sodowego i eks¬ trahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml chlorofor¬ mu. Fazy organiczne laczy sie i suszy nad siar¬ czanem sodowym, a nastepnie odparowuje. Z po¬ zostalosci po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie 7-(imidazolin_2-ylo-amino)-l-metylo- -indazol o temperaturze topnienia 180—181°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy N-(2-amino- etylo)-N'- (l-metyloindazolilo-7)-tiomocznik otrzy¬ muje sie w sposób nastepujacy: g 7-amino-l-metylO'_indazolu rozpuszcza sie w 600 ml 3n kwasu solnego i otrzymany roztwór zadaje sie 24 g tiofosgenu. Otrzymana emulsje miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Utworzony przy tym jasnobrazowy osad odsacza sie i przemywa woda. Osad rozpuszcza sie w 1 litrze cykloheksanu na goraco i odsacza czesci nierozpuszczone. Roztwór traktuje sie weglem aktywnym, saczy i odparowuje. Bladozólty osad jest wystarczajaco czysty do dalszej przeróbki. Po przekrystalizowaniu z cykloheksanu otrzymany l- -metylo-7-izoticcyjaniano-indazol topnieje w tem¬ peraturze 68°C.Roztwór 19 g l-metylo-7-izotiocyjaniano-indazolu w 150 ml chloroformu wkrapla sie, mieszajac, do mieszaniny 30 ml etylenodwuaminy i 200 ml chlo¬ roformu. Mieszanie kontynuuje sie jeszcze w ciagu godzin. Utworzony przy tym niewielki osad odszacza sie. a przesacz odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc olej krystalizuje z czasem. Krysz¬ taly zawiesza sie w 400 ml wody i po uplywie 1 godziny odsacza. Biala pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml 4n roztworu kwasu solnego i roztwór przesacza sie. Przesacz wytrzasa sie dwukrotnie z 300 ml chloroformu, nastepnie alkalizuje 2n roz¬ tworem wodnym wodorotlenku sodowego i ponow¬ nie ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 300 ml chloroformu. Dwa ostatnie ekstrakty chloroformo¬ we laczy sie i odparowuje. Pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac N-(2-ami- noetylo)-N'-(l-metylo-indazolilo-7)-ticmccznik o te¬ mperaturze topnienia 153°C.Ri l H CHS C2H5 R2 2 H 6-Cl H Tablica R3 3 H H H A 4 -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)o- Tempe- ratura 1 topnienia w °C 238—240 170—172 158—160 | 20 40i 50 55 60 65 1 1 CH8 CH3 CH8 CH3 H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH8 CH3 CH3 CH3 2 -Cl H H H 4-CH3 -CH3 -Cl 6-Cl H H 4-CH3 -CH3 6-CH3 H 4-C1 -Br H 6-OCH3 3 H H H H H H H H OH CH3 H H H Cl H H OCH3 H 4 - -(CH2)2- wzór 5 wzór 6 -(CH2)3- - -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -CCH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- 1 218—220 241—243 1 178—179 [ 178—182 203—205 261—263 250—255 262—265 315—320 225—230 170—173 176—180 265—274 179—181 180—182 224—227 165—168 116—118 Postepujac w sposób opisany w przykladzie I i stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1. PL