PL91800B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL91800B1 PL91800B1 PL17592972A PL17592972A PL91800B1 PL 91800 B1 PL91800 B1 PL 91800B1 PL 17592972 A PL17592972 A PL 17592972A PL 17592972 A PL17592972 A PL 17592972A PL 91800 B1 PL91800 B1 PL 91800B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- indazole
- thiourea
- undergoes
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 36
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- HLGYFEXSPFFXMJ-UHFFFAOYSA-N N1C(=NCC1)NC=1C=CC=C2C=NN(C=12)C Chemical compound N1C(=NCC1)NC=1C=CC=C2C=NN(C=12)C HLGYFEXSPFFXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- BOLBXFCPIZFTBO-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC=C2)=NN(C)C1=C2NC1=NCCN1 Chemical compound CC(C1=CC=C2)=NN(C)C1=C2NC1=NCCN1 BOLBXFCPIZFTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWGIQLJRWOJQPD-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=NN2)C2=C1NC1=NCCN1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=NN2)C2=C1NC1=NCCN1 DWGIQLJRWOJQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UTOTWQUNSGHBFE-UHFFFAOYSA-N CC1=C2C=NNC2=C(NC2=NCCN2)C=C1 Chemical compound CC1=C2C=NNC2=C(NC2=NCCN2)C=C1 UTOTWQUNSGHBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJTXCKVVKFOXOE-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(NC2=NCCN2)=C2NN=CC2=C1 Chemical compound CC1=CC(NC2=NCCN2)=C2NN=CC2=C1 GJTXCKVVKFOXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQXFTQVMTPNQEW-UHFFFAOYSA-N 7-isothiocyanato-1-methylindazole Chemical compound C1=CC(N=C=S)=C2N(C)N=CC2=C1 SQXFTQVMTPNQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODQDUPLMSZMRO-UHFFFAOYSA-N 7-isothiocyanato-1h-indazole Chemical class S=C=NC1=CC=CC2=C1NN=C2 YODQDUPLMSZMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
****** a Li**j Twórca wynalazku: _ Uprawniony z patentu: Wander AG, Berno (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indazolu o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe alkilowa, alkoksy- lowa lub alkilotio, przy czym grupy te zawieraja 1—3 atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, albo grupe hydroksylowa, a A oznacza rodnik dwumetylenowy lub trójmetyle- nowy, w -którym jeden atom wodoru moze byc zastapiony grupa hydroksylowa lub grupa alkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla.We wzorze 1 chlorowiec korzystnie oznacza brom lub chlor.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w po¬ staci tautomerycznej przedstawionej wzorem la, w którym A, Rj, R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenie. Zwiazki o wzorze la wchodza równiez w zakres wynalazku, lecz ze wzgledów praktycz¬ nych omawiane beda wspólnie pod postacia wzo¬ ru 1.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje zamkniecia pierscie¬ nia w zwiazkach o wzorze 2, w którym Ru R2, R3 i A maja znaczenie wyzej podane.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w sole i od¬ wrotnie.Reakcje zamykania pierscienia w zwiazkach o wzorze 2 prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w alkoholu o 1—5 ato¬ mach wegla, takim jak etanol, w wodzie, dwume- tyloformamidzie itp., w temperaturze 20—L50°C, zwlaszcza 60—110°C, korzystnie w obecnosci zasad, na przyklad wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak wodoro¬ tlenek potasu lub wodorotlenek sodu, albo w obec¬ nosci zwiazków metali ciezkich, na przyklad tlen¬ ku rteci lub octanu olowiu.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wy¬ odrebniac z mieszaniny reakcyjnej w znany spo¬ sób, na przyklad przez ekstrakcje, wytracenie, tworzenie soli itd. oraz oczyszczac, na przyklad przez przekrystalizowanie.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o Wzorze 2 mozna otrzymac w nastepujacy sposób.Zwiazki o wzorze 3, w którym Ru R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z tio- fosgenem, korzystnie w 3n roztworze kwasu sol¬ nego, w temperaturze pokojowej i otrzymane 7-izo- tiocyjaniano-indazole poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kami o wzorze 4, w którym A ma znaczenie wyzej podane, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, w temperaturze pokojowej.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 sa znane lub mozna je otrzymac ze znanych zwiazków w znany sposób. Stosowane 9180091 3 równiez jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzo¬ rze 4 sa znane.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie poste¬ puje sie tak, ze w przypadku wytwarzania 7-(imi- dazolin-2-ylo-amino)-l-metylo-indazolu, N-(2-ami- noetylo)-N*-(l-metylo-indazolilo-7) -tiomocznik pod¬ daje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przy¬ padku wytwarzania l-metylo-7-(3,4,5,6-czterowodo- ropirymidyn)-2-(ylo-amino)-indazolu, N-(3-amino- propylo)-N'- (1-metylo-indazolilo-7(-tiomocznik pod¬ daje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przy¬ padku wytwarzania l-metylo-7-[4-metylo-imidazo- lin-(2)-Iyo-amino]-indazolu, N-{ 1-aminopropylo-2)- -N,-(t-metylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wy- twarzania^7-(5-hydroksy-3,4,5,6-czterowodoropirymi- dyn-(2)-ylo-amino)-l-metylo-indazolu, N-(3-amino-2 -hydroksypropylo)-N'- (1-metylo-indazolilo-7) -tio¬ mocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscie¬ nia, w przypadku wytwarzania 4-metylo-7-(imida- zolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(4- -metylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reak¬ cji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwa¬ rzania 5-metylo-7-(imidazolin-2-ylo-amino)-indazo- lu, N-(2-aminoetylo)-N'-(5-metylo-indazolilo-7)-tio- mocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania 5-chloro-7-(imidazolin- ^2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(5-chlo- ro-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania 6-chloro-7-(imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2- -aminoetylo)-N'-(6-chloro-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przy¬ padku wytwarzania l-metylo-3-hydroksy-7-(imida- zolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(l- -metylo-3-hydroksy-indazolilo-7) -tiomocznik podda¬ je sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypad¬ ku wytwarzania l,3-dwumetylo-7-(imidazolin-2-ylo- -amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(l,3-dwume- tylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarza¬ nia l,4-dwumetylo-7- (imidazolin-2-ylo-amino)-inda- zolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(l,4-dwumetylo-indazoli- lo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania 1,5-dwume- tylo-7-(imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-ami- noetylo)-N'-(l,5-dwumetylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przy¬ padku wytwarzania l,6-dwumetylo-7-(imidazolin-2- -ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(l,6-dwu- metylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania l-metylo-3-chloro-7-(imidazolin-2-ylo-amino)-inda- zolu, N^(2-aminoetylo)-N'-(l-metylo-3-chloro-inda- zólilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania l-metylo-4- -chloro-7-(imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2- -aminoetylo)-N'-(l-metylo-4-chloro-indazolilo-7(-tio- mocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania l-metylo-5-bromo-7- -(imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoety- ló)-N'-(l-metylo-5-bromo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przy¬ padku wytwarzania l-metylo-3-metoksy-7-(imida- zolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N,-(l- -metylo-3-metoksy-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje 800 4 sie reakcji zamkniecia pierscienia, w przypadku wytwarzania l-metylo-6-metoksy-7- (imidazolin-2- -ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'- (1-mety- lo-6-metoksy-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa w temperaturze pokojowej stalymi, ewentualnie krystalicznymi lub oleistymi substan¬ cjami, które mozna przeprowadzic w dobrze kry- io stalizujace sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Jako kwasy nieorganiczne korzystnie stosuje sie kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fosforowy itp., a jako kwasy organiczne stosuje sie zwlaszcza kwas toluenosul- fonowy, kwas octowy, kwas malonowy, kwas bur¬ sztynowy, kwas jablkowy, kwas maleinowy, kwas winowy itp.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie korzystnymi wlasciwos- ciami farkamodynamicznymi.W doswiadczeniach na zwierzetach zwiazki o wzorze 1 przy stosowaniu doustnym w ilosciach 0,01—0,5 mg/kg wykazuja obnizenie cisnienia krwi u doswiadczalnych szczurów z nadcisnieniem.(F. Gross, P. Lustallot i F. Sulser, Archiv. fur exper. Pathologie und Pharmakologie 299, 381—388, 1956).Na podstawie wykazanego w doswiadczeniach na zwierzetach dzialania stwierdzono, ze zwiazki 80 o wzorze 1 mozna stosowac do leczenia nadcisnie¬ nia w ogólnosci, a zwlaszcza do leczenia nad¬ cisnienia samoistnego oraz pochodzenia nerkowego.Stosowane dawki zaleza od rodzaju podawanego zwiazku i od sposobu podawania, a takze od spo¬ sobu leczenia. Zasadniczo zadawalajace wyniki u- zyskuje sie przy podawaniu zwiazków o wzorze 1 doustnie w dawce 0,007—0,5 mg/kg wagi ciala. Dla wiekszych ssaków dzienna dawka przy podawaniu doustnym wynosi 0,5—30 mg. Te dzienna dawke mozna podawac równiez w mniejszych dawkach 2—4 razy dziennie lub w postaci o przedluzonym dzialaniu. Dawka jednostkowa, na przyklad na¬ dajaca sie do podawania doustnego tabletka, moze zawierac 0,125—15 mg substancji czynnej wraz z odpowiednimi farmaceutycznie obojetnymi sub¬ stancjami pomocniczymi, takimi jak poliwinylopi- rolidon, metyloceluloza, talk, stearynian magnezu i inne.Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole posiadajace taki sam" stopien oddzialywania, jak wolne zasady, moz¬ na podawac w postaci tabletek, drazetek, kapsulek lub syropów. W preparatach tych zwiazki o wzo¬ rze 1 przerabia sie ze znanymi, farmaceutycznie obojetnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak 55 poliwinylopirolidon, metyloceluloza, talk, steary¬ nian magnezu i ewentualnie srodki poprawiajace smak oraz barwniki.Tabletka na przyklad moze skladac sie z 0,2 mg 7-[imidazolinylo-(2)-amino]-l-metyloindazolu, 1 mg go stearynianu magnezu, 4 mg poliwinylopirolidonu, mg talku, 10 mg skrobi kukurydzianej, 137,8 mg cukru mlekowego, 00 mg oleju dwumetylosiliko- nowego i 1,5 mg glikolu polietylenowego 6000. 65 Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. Reakcje prowadzi sie, o ile91800 nie podano inaczej, w temperaturze pokojowej, to jest w temperaturze 20—30°C.Przyklad. 7-(imidazolin-2-ylo-amino)-l-mety- lo-indazol g N-(2-aminoetylo)-N'_(l_metyloindazolilo-7)- -tiomocznika wprowadza sie do roztworu 2,3 g wo¬ dorotlenku potasowego w 30 ml etanolu i otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa w ciagu 15 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie miesza¬ nine zakwasza sie stezonym kwasem solnym i od¬ parowuje. Pozostalosc roztwarza sie w 150 ml 4 n roztworu kwasu solnego, saczy, przesacz alkalizuje 2n wodnym roztworem worotlenku sodowego i eks¬ trahuje dwukrotnie porcjami po 100 ml chlorofor¬ mu. Fazy organiczne laczy sie i suszy nad siar¬ czanem sodowym, a nastepnie odparowuje. Z po¬ zostalosci po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie 7-(imidazolin_2-ylo-amino)-l-metylo- -indazol o temperaturze topnienia 180—181°C.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy N-(2-amino- etylo)-N'- (l-metyloindazolilo-7)-tiomocznik otrzy¬ muje sie w sposób nastepujacy: g 7-amino-l-metylO'_indazolu rozpuszcza sie w 600 ml 3n kwasu solnego i otrzymany roztwór zadaje sie 24 g tiofosgenu. Otrzymana emulsje miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Utworzony przy tym jasnobrazowy osad odsacza sie i przemywa woda. Osad rozpuszcza sie w 1 litrze cykloheksanu na goraco i odsacza czesci nierozpuszczone. Roztwór traktuje sie weglem aktywnym, saczy i odparowuje. Bladozólty osad jest wystarczajaco czysty do dalszej przeróbki. Po przekrystalizowaniu z cykloheksanu otrzymany l- -metylo-7-izoticcyjaniano-indazol topnieje w tem¬ peraturze 68°C.Roztwór 19 g l-metylo-7-izotiocyjaniano-indazolu w 150 ml chloroformu wkrapla sie, mieszajac, do mieszaniny 30 ml etylenodwuaminy i 200 ml chlo¬ roformu. Mieszanie kontynuuje sie jeszcze w ciagu godzin. Utworzony przy tym niewielki osad odszacza sie. a przesacz odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc olej krystalizuje z czasem. Krysz¬ taly zawiesza sie w 400 ml wody i po uplywie 1 godziny odsacza. Biala pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml 4n roztworu kwasu solnego i roztwór przesacza sie. Przesacz wytrzasa sie dwukrotnie z 300 ml chloroformu, nastepnie alkalizuje 2n roz¬ tworem wodnym wodorotlenku sodowego i ponow¬ nie ekstrahuje dwukrotnie porcjami po 300 ml chloroformu. Dwa ostatnie ekstrakty chloroformo¬ we laczy sie i odparowuje. Pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac N-(2-ami- noetylo)-N'-(l-metylo-indazolilo-7)-ticmccznik o te¬ mperaturze topnienia 153°C.Ri l H CHS C2H5 R2 2 H 6-Cl H Tablica R3 3 H H H A 4 -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)o- Tempe- ratura 1 topnienia w °C 238—240 170—172 158—160 | 20 40i 50 55 60 65 1 1 CH8 CH3 CH8 CH3 H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH8 CH3 CH3 CH3 2 -Cl H H H 4-CH3 -CH3 -Cl 6-Cl H H 4-CH3 -CH3 6-CH3 H 4-C1 -Br H 6-OCH3 3 H H H H H H H H OH CH3 H H H Cl H H OCH3 H 4 - -(CH2)2- wzór 5 wzór 6 -(CH2)3- - -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -CCH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)2- 1 218—220 241—243 1 178—179 [ 178—182 203—205 261—263 250—255 262—265 315—320 225—230 170—173 176—180 265—274 179—181 180—182 224—227 165—168 116—118 Postepujac w sposób opisany w przykladzie I i stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe otrzy¬ muje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1. PL
Claims (19)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych inda- zolu o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik alkilowy, aJkoksylowy lub alkilotio, przy czym rodniki te zawieraja 1—3 atomów wegla, a R3 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla albo grupe hydroksylowa, a A oznacza grupe dwumetylenowa lub trójmetylenowa, w której 1 atom wodoru mo¬ ze byc zastapiony grupa hydroksylowa lub grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym R1} R2, R3 i A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-(imidazolin-2-ylo-ami- no)-l-metylo-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'_(l-me- tylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-7-[3,4,5,6-czte- rowodoropirymidyn-(2)-ylo-amino] -indazolu, N-(3- -aminopropylo)-N'-(l-metylo-indazolilo-7)-tiomocz- nik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 4. Sposób wedlug, zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-7-[4-metylo- -imidazolin-(2)-ylo-amino]-indazolu, N-(l-amino- propylo-2)-N'-(l-metylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 7-[5-hydroksy-3,4,5,6- -czterowodoropirymidyn-(2)-ylo-amino]-l-metylo- -indazolu, N-(3-amino-2-hydroksy-propylo)-N'-(l- -metylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reak¬ cji zamkniecia pierscienia.91 800 8
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-metylo-7-(imidazolin- -2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(4-me- tylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 5-metylo-7-(imidazo- lin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'-(5- -metylo-inda7clilo-7)-tiomocznik poddaje sie reak¬ cji zamkniecia pierscienia.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ze w przypadku wytwarzania 5-chloro-7-(imidazo- lin-2-ylc-amino)-indazolu, N-(2_aminoetylo)-N'-(5- -chloro-indazclilo-7)-tiomocznik poddaje sie reak¬ cji zamkniecia pierscienia.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 6-chloro-7-(imidazolin-2- -ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'- (6-chlo- ro_indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-3-hydroksy-7- -(imidazolin-2-ylo-aminc)-indazolu, N-(2-aminoety- lo)-N'_(l-metylo-3-hydroksy-indazolilo-7)-tiomocz- nik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,3-dwumetylo-7-(imida- zolin-2-ylo-amino)-indazolu, N- (2-aminoetylo)-N'- -(l,3-dwumetylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,4-dwumetylo-7-(imi- dazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'- -(l,4-dwumetylo_indazolilo-7)-tiomocznik poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,5-dwumetylo-7-(imida- zolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-N'- -(l,5-dwumetylc-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje 5 sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 14. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l,6-dwumetylo-7-(imi- dazolin-2-ylo-aminc)-indazolu, N-(2-aminoetylo)-]NP- -(l,6-dwumetylo-indazolilo-7)-tiomocznik poddaje io sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-3-chloro-7-(i- midazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoetylo)- -N'-(l-metyjO-3-chloro-indazolilo-7)-tiomocznik 15 poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l_metylo-4-chloro-7- - (imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N- (2-aminoety- lo)-N'-(l-metylo-4-chloro-indazolilo-7)-tiomocznik 20 poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 17. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-5-bromo-7- -(imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoety- lo)-N'-(l-metylo-5-bromo-indazolilo-7)-tiomocznik 25 poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 18. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-3-metoksy-7- -(imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2-aminoety- lo)_N'-(l-metylo_3-metoksy-indazolilo-7)-tiomocznik: 30 poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.
- 19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-metylo-6-metoksy-7- -(imidazolin-2-ylo-amino)-indazolu, N-(2_aminoety- lo)-N'_(l-metylo-6-metoksy-indazolilo-7)-tiomocznik 35 poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.91800 HN NH V WZÓR 1a NH-A-NH-C=S WZÓR 2 NH2-A-NH2 WZÓR 491800 H W -C-CH- H I WZÓR 5 (O -CH-CH-CH- 2 i 2 OH WZÓR 6 RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, z. 335-77/0 — 120+20 egz_ Cena 10 zl PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1489372A CH578555A5 (en) | 1972-10-12 | 1972-10-12 | 7-heterocyclyl amino-indazoles - with hypotensive activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL91800B1 true PL91800B1 (pl) | 1977-03-31 |
Family
ID=4404623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL17592972A PL91800B1 (pl) | 1972-10-12 | 1972-11-29 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH578555A5 (pl) |
| PL (1) | PL91800B1 (pl) |
| SU (2) | SU497773A3 (pl) |
-
1972
- 1972-10-12 CH CH1489372A patent/CH578555A5/de not_active IP Right Cessation
- 1972-11-29 PL PL17592972A patent/PL91800B1/pl unknown
-
1974
- 1974-03-28 SU SU2008954A patent/SU497773A3/ru active
- 1974-03-28 SU SU2009439A patent/SU498906A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU498906A3 (ru) | 1976-01-05 |
| SU497773A3 (ru) | 1975-12-30 |
| CH578555A5 (en) | 1976-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4029792A (en) | (2-Imidazolin-2-ylamino) substituted -quinoxalines and -quinazolines as antihypertensive agents | |
| DE69530989T2 (de) | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| FI65435C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol | |
| PL136217B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline | |
| DE2309160A1 (de) | 2-imidazolin-2-yl-amino-substituierte, benzokondensierte, heterocyclische verbindungen und arzneipraeparate | |
| DE1795062A1 (de) | 1H-Imidazo[4,5-b]pyrazin-2-one und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DK158838B (da) | Quinazolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende derivater samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af medikamenter | |
| DE2421548A1 (de) | Amine und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| EP0116769B1 (en) | Dihydropyridines | |
| DE69015541T2 (de) | Chinolinderivate, deren Herstellung und Verwendung. | |
| DE69006907T2 (de) | Arylthiazolylimidazole als 5HT3-Antagonisten. | |
| SU893134A3 (ru) | Способ получени имидазо-2,1-8-тиазолин-или-тиазин-производных в виде смеси или отдельных изомеров или их кислотно-аддитивных солей | |
| DE60004671T2 (de) | Neue piperazinylalkylthiopyrimidine derivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen und verfahren zu deren herstellung | |
| PL82659B1 (en) | 7-(imidazolinyl-(2)-amino)-indazoles[us3847934a] | |
| CH646702A5 (de) | Pyridothienotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antiallergiemittel. | |
| US4064244A (en) | Organic compounds | |
| DE69619868T2 (de) | Piperazinylalkylthiopyrimidin derivate, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung | |
| PL91800B1 (pl) | ||
| US3745216A (en) | Compositions and methods for producing hypotensive activity with imidazo and pyrimido(2,1-b)quinazoline compounds | |
| US3963735A (en) | Acylated 2-aminothiazole derivatives | |
| CH651554A5 (de) | Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen. | |
| NZ206224A (en) | 2-piperazinyl(or homopyperazinyl)-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| KR910009212B1 (ko) | 티아졸로- 및 티아지노벤즈이미다졸의 제조방법 | |
| US3671534A (en) | 6,6-DI-LOWER ALKYL-2,3,5,6-TETRAHYDROIMIDAZO {8 2,1-b{9 {11 THIAZOLES |