Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indazolderivate der Formel I,
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worin Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder eine Alkylthiogruppe mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen und R3 Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxygruppe bedeuten, und A für Dimethylen oder Trimethylen steht, worin 1 Wasserstoffatom durch eine Hydroxyloder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann, mit der Massgabe, dass R3 nicht Wasserstoff bedeutet, falls R2 in 6-Stellung steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Der Disclaimer grenzt die vorliegende Erfindung gegenüber der schweiz. Patentschrift Nr. 572 424 ab.
In der Formel I bedeutet Halogen jeweils vorzugsweise Brom oder Chlor.
Die Verbindungen der Formel I können in ihrer tautomeren Form auftreten, die durch die Formel Ia,
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worin A, Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben wird. Obzwar die Verbindungen der Formel Ia ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, werden aus praktischen Gründen die Verbindungen der Formeln I und Ia unter der Formel I zusammengefasst.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel II,
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worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und R4 für abspaltbare Gruppen steht, bzw. deren Säureadditionssalze mit Verbindungen der Formel III,
NH2-A-NH2 III worin A obige Bedeutung besitzt, bzw. deren Monosäureadditionssalze umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II, worin die abspaltbare Gruppe R4 insbesondere für eine Gruppe der For meln -S-Rs, -O-Rs oder -NH-NO2 steht, worin Rs Was- serstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, bzw. deren Salzen mit Verbindungen der Formel III bzw. deren Monosalzen, erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem Alkohol mit 1-8 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, oder in Dioxan, Nitromethan, Nitrobenzol usw., bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise zwischen 110 und 160 C. Falls für die Umsetzung Salze von Verbindungen der Formel II verwendet werden, wählt man als Reaktionspartner basische Verbindungen der Formel III und umgekehrt.
Bei Verwendung von basischen Verbindungen der Formel III kann ein Überschuss derselben das Lösungsmittel ersetzen. Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln II und III sind die Halogenwasserstoffsäuresalze und p-Toluolsulfonsäuresalze. Die Verbindungen der Formel III werden zweckmässigerweise im Überschuss verwendet.
Die Verbindungen der Formel II können auch in unisolierter Form für die Reaktion verwendet werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können wie nachfolgend beschrieben hergestellt werden:
Verbindungen der Formel IV,
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worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, werden in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, mit einem Umsetzungsprodukt von Benzoylchlorid und Ammoniumrhodanid bei Siedetemperatur umgesetzt, die dabei entstandenen N Benzyl-N-indazolyl-(7)-thioharnstoffe mit Hilfe von wässrigen Alkalimetallhydroxyd-Lösungen bei Siedetemperatur verseift, die dabei entstandenen N-Indazolyl-(7)-thioharnstoffe der Formel V,
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worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen (= tautomere Form von Verbindungen der Formel II, worin R4 für - SRs und Rs für Wasserstoff stehen),
mit Alkylhalogeniden in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, bei Siedetemperatur umsetzt und aus den dabei erhaltenen Salzen die Verbindungen der Formel II, worin R4 für einen -5 - Rs-Rest steht, worin Rs eine Alkylgruppe bedeutet, mit Hilfe von Basen freisetzt.
Bei Verwendung von Silbercyanat anstelle von Ammoniumrhodanid, wobei die Alkylierung in alkalischer Lösung erfolgt, gelangt man zu Verbindungen der Formel II, worin R4 für den - 0 - Rs-Rest steht.
Zu Verbindungen der Formel II, worin R4 für einen - NH - NO2-Rest steht, gelangt man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Methylnitroso-nitroguanidin auf an sich bekannte Weise.
Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Die ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III sind bekannt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline oder ölige, Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre gut kristallisierende Säureadditionssalze übergeführt werden können.
Hierfür haben sich als anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphorsäure usw., und als organische Säuren Toluolsulfon-, Essig-, Malon-, Bernstein-, Äpfel-, Malein-, Weinsäure usw., als geeignet erweisen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus.
Im Tierversuch zeigen die Verbindungen der Formel I bei oraler Applikation von 0,01-0,5 mg/kg an Wirksubstanz eine Senkung des Blutdruckes bei experimentell hypertonen Ratten [Methode von F. Gross, P. Lustallot und F. Sulser, Archiv für exper. Pathologie und Pharmakologie 229, 381-388, (1956)].
Aufgrund der im Tierversuch gefundenen Wirkung ist es angezeigt, die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der Hypertonie im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie zu verwenden.
Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I p. o. in einer Dosis von 0,0070,5 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich p. o. zu verabreichende Dosis von 0,5-30 mg angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Dosis kann auch in kleineren Dosen 2-4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann zwischen 0,125 und 15 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Talk, Magnesiumstearat usw., enthalten.
Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I, bzw.
deren Salzen, die den gleichen Grad an Wirkung besitzen wie die freien Basen, kann in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Sirupen erfolgen. In diesen Zusammensetzungen sind die Verbindungen der Formel I zusammen mit den üblichen, pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Talk, Magnesiumstearat und gegebenenfalls Geschmacks- und Farbstoffen verarbeitet.
Eine beispielsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus 0,2 mg 7-[Imidazolin-2-yl-amino]- 1 -methyl-indazol, 1 mg Magnesiumstearat, 4 mg Polyvinylpyrrolidon, 5 mg Talk, 10 mg Maisstärke, 137,8 mg Milchzucker, 0,5 mg Dimethylsiliconöl und 1,5 mg Polyäthylenglykol 6000.
In den nachfolgenden Beispielen wird bei Raumtemperatur, d. h. zwischen 20 und 300C gearbeitet, falls nicht anders gesagt wird.
Beispiel 1
5-Chlor-7-[imidazolin-2-yl-amino]-1-methyl-indazol
13,5 g S-Methyl-N-[4-chlor- I-methyl-indazolyl- 1 -methyl-indazolyl-(7)j- isothiuronium-jodid werden zusammen mit 3 g Äthylendiamin in 100 ml Methanol 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein Rohgemisch, aus dem man durch säulenchromatographische Trennung an Silicagel mit Hilfe eines Gemisches von Chloroform-Heptan-Äthanol (1:1:1) und nach Umkristallisieren aus Methanol-Essigester 5-Chlor-7-[imidazolin-2-yl-amino]- 1- methyl-indazol vom Smp. 218-2200C erhält.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete S-Methyl-N-[5-chlor- 1-methyl-indazolyl-(7)]-iso- thiuroniumjodid erhält man wie folgt:
10 g 5-Chlor-7-nitro-indazol werden in 80 ml Dioxan gelöst und mit 100 ml 7,5% wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt. In dieses Gemisch werden innerhalb von 15 Minuten 17 g Dimethylsulfat tropfenweise eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 500C weitergerührt, mit 5-facher Menge Wasser verdünnt und abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und reichlich mit Wasser gewaschen. Das gut zerkleinerte, trockene Produkt wird 3mal mit je 100 ml Äther verrührt und filtriert. Die Ätherlösungen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml halbkonzentrierter Salzsäure 30 Minuten lang verrührt und filtriert.
Der Filterrückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Methanol 5 g 5-Chlor-1-methyl-7nitro-indazol vom Smp. 133-135 C.
Das salzsaure Filtrat wird alkalisch gestellt, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit dem ätherunlöslichen Rückstand vereinigt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester, unter Zusatz von etwas Aktiv-Kohle erhält man 5 g 5-Chlor-2-methyl-7-nitro-indazol vom Smp.
230-2320C.
10 g 5-Chlor-1-methyl-7-nitro-indazol werden in 200 ml Essigester gelöst, die Lösung mit 3 g eines 5 %igen Palladium Kohle-Katalysators versetzt und im Hydriergefäss in Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach 2 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 7,7 g 7-Amino-5-chlor-1methyl-indazol vom Smp. 121-123 C, welches in eine Lösung von 7 g Ammoniumrhodanid in 200 ml Aceton, die im Eisbad mit 5,5 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten gerührt wurde, gegeben wird.
Diese Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, das Lösungsmittel weitgehend abgedampft und der Rückstand mit 300 ml Wasser verdünnt, worauf der entstandene Niederschlag abfiltriert, in 100 ml 2N wässriger Natriumhydroxyd-Lösung aufgenommen und das Gemisch schnell zum Kochen gebracht wird. Nach 5 Minuten Sieden wird die Lösung abgekühlt, mit Eisessig schwach angesäuert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Zur Reinigung wird der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert. Der auf diese Weise erhaltene N-(5-Chlor1-methyl-indazolyl-7)-thioharnstoff (Smp. 2290C) wird zusammen mit 7 g Methyljodid in 100 ml absolutem Methanol gelöst, die Lösung 1 Stunde lang gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Man erhält das rohe S-Methyl-N-[5-chlor- 1-methyl-indazolyl-(7)]-isothiuroniumjodid, das ohne Reinigung in obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
Unter Verwendung des in dem obigen Beispiel beschriebe nen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I: Beispiel Rl R2 R3 A Smp. C
2 H CH3 H -(CH2)2- 203-205
3 H 5-CH3 H -(CH2)2- 261-263
4 H 5-Cl H -(CH2)2- 25-255
5 CH3 H OH -(CH2)2- 315-320
6 CH3 H CH3 -(CH2)2- 225-230
7 CH3 CH3 H -(CH2)2- 170-173
8 CH3 5-CH3 H -(CH2)2- 176180
9 CH3 H Cl -(CH2)2- 179-181
10 CH3 4-Cl H -(CH2)2- 18182 11 CH3 5-Br H -(CH2)2- 224-227 12 CH3 H OCH3 -(CH2)2- 165-168
Beispiel 13
7-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-1H-indazol
7 g <RTI
ID=3.12> N-Indazolyl-(7)-N'-nitro-guanidin werden zusammen mit 2,4 ml Äthylendiamin in 70 ml i-Propanol während 1/4Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand während 1 Stunde auf 1450C erhitzt. Das abgekühlte Produkt wird in 30 ml 2N-Salzsäure gelöst und die Lösung mit 2N wässriger Natriumhydroxyd-Lösung schwach alkalisch (pH: 8-9) gestellt.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und ergibt nach dem Umkristallisieren aus Methanol 7-(2-Imidazolin-2-ylamino)-1H-indazol vom Smp. 237-240"C.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete N.Indazolyl-(7)-N'-nitro-guanidin erhält man wie folgt:
Ein Gemisch von 4 g 7-Amino-1H-indazol, 4,5 g N
Methyl-N-nitrose-N'-nitro-guanidin und 15 ml 50% wässriges Methanol wird 2 Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol erhält man N-Indazolyl-(7)-N'-nitro-guanidin vom Smp. > 300ob (Zersetzung).