DE2416024A1 - Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Neue organische verbindungen und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
WANDER AG.
afWiTc
Dipl.-lng. P. WirtK
Dr. V. 5-h:r.ioH-K-ov/arzik
Di; ί.-ί ··]. G ;·' -..lorocrg
Dr. P. V ι.'ν:' rv. D. Gudel
6 Frc;:A-''.il.."A.,i.r·' .:.,.;.<
n/s.mer Sir.
Case 500-5300
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel
worin R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3
Kohlenstoffatomen, R0 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy
oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder AlkylthiogruPpe mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff,
Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-3
Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxygruppe. bedeuten und
A für Dimethylεη oder Trimethylen steht, worin 1 Wasser·
stoffatoia durch eine Hydroxyl- oder eine Alkylgruppe nvii
1-3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann
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sov/ie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
In der Formel I bedeutet Halogen jeweils vorzugsweise Brom oder Chlor. Alkyl steht.für geradekettige oder
verzweigte Alkylgruppen, beispielsweise für Methyl, Aethyl oder ein geradekettiges oder verzweigtes Propyl. Der Alkylteil
der Alkoxygruppe verhält sich entsprechend.
Die Verbindungen der Formel I können in ihrer tautomeren Form auftreten, die durch die Formel
Ia
worin A, R , R und R obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben
wird. Obzwar die Verbindungen der Formel Ia ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, v/erden
aus praktischen Gründen die Verbindungen der Formeln I und Ia unter der Formel I zusammengefasst.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I
gelangen, indem man entweder
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a) Verbindungen der Formel
II
worin R1, R und R obige Bedeutung besitzen und R
für eine reaktive, mit dem Wasserstoffatom eines Amins
abspaltbare Gruppe steht, bzw. deren Säureadditicnssalze mit Verbindun-gen der Formel
III
worin A obige Bedeutung besitzt, bzw. deren Monosäureadditionssalzen,
umsetzt oder
b) Verbindungen der Formel
H2N-A-NH-C=Y
worin R,, R , R- und A obige Bedeutung besitzen und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, einem Ringschluss
unterwirft, oder
U 0 9 8 L 3 / 1 1 1 ^
c) Verbindungen der Formel
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vx
worin R , R- und R_ obige Bedeutung besitzen, mit
Verbindungen der Formel III bzw. ihren Monosäureadditionssalzen umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I
können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt.
Das im Abschnitt a) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden:
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II, worin die
reaktive, abspaltbare Gruppe R vorzugsweise für eine -Y-R , eine -NH-NO- oder eine -NH-R -Gruppe, worin R
~j £ O O
Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen
und Y Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, steht, bzw. deren Salzen, mit Verbindungen der Formel III, bzw. dere» Monosalzen,
erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, einem Alkohol mit 1-8 Kohlenstoffatomen,
wie Methanol, oder in Dioxan, Nitromethan, Nitrobenzol,
usw., bei Temperaturen von 50 bis 2000C, vorzugsweise
von 110 bis 1600C. Falls für die Umsetzung Salze von Verbindungen der Formel II verwendet werden,
wählt man als Reaktionspartner basische Verbindungen der Formel III und umgekehrt. Bei Verwendung von basischen
Verbindungen der Formel III kann ein Ueberschuss
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derselben das Lösungsmittel ersetzen, Geeigneta Salze von
Verbindungen dsr Formeln II und III sind die Halogenwasserstoff
säuresalze und p-Toluolsulfonsäuresalze. Die Verbindungen
der Formel III v/erden zweckraässigerv/eise im Ueberschuss verwendet.
Die Verbindungen der Formel II können auch in unisolierter Form für die Reaktion verwendet werden.
Das im Abschnitt b) angegebene Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt v/erden:
Der Ringschluss von Verbindungen der Formel V erfolgt zv;eckmässigerweise
in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Alkoholen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Aethanol, oder in Wasser,
Dimethylformamid usw., bei Temperaturen von 20 bis 150° C, vorzugsv/eise von 60 bis 11O°C, zweckmässigerweise
in Gegenwart von Basen, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Kalium·- oder Natriuinhyöroxyd,
oder von Schwermetallverbindungen, wie beispielsweise Quecksilberoxyd oder Eleiacetat.
Das im Abschnitt c) angegebene Verfahren kann ?jie nach"
folgend beschrieben, durchgeführt v/erden:
Verbindungen der Formel VI werden mit Verbindungen der Formel III bzw. deren Monosalzen, vorzugsv/eise in einen
ineirten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol mit 3-8 Kohlenstoffatomen, wie n-Pentanol, bei
Temperaturen von 50 bis 200°C, vorzugsweise von 110 bis 160° C, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise
in Gegenwart eines Ueberschusses von Monosalzen der Verbindungen der Formel III. Falls als Reaktionspartner
basische Verbindungen der Formel III verwendet werden, kann ein Ueberschuss derselben das Lösungsmittel ersetzen.
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Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus dam
Reaktionsgeniisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise
durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation,
gereinigt v/erden.
Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können wie nachfolgend
beschrieben hergestellt werden.:
Verbindungen der Formel,
IV
worin R,, R„ und R_ obige Bedeutung besitzen, werden in einem
inerten Lösungsmittel, wie Aceton, mit einem Umsetzungsprodukt von Benzotrichlorid und Ammoniumrhodanid bzw. Benzoylchlorid
und Silbercyanat bei Siedetemperatur umgesetzt, die dabei entstandenen Verbindungen der Formel
VIII
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worin R- - R„ und Y obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe
einer wässrigen Alkalimetallhydroxid-Lösung, beispielsweise Natriumhydroxid-Lösung, bei Siedetemperatur verseift und
die dabei gebildeten Verbindungen der Formel
VII
worin R - R und Y obige Bedeutung besitzen (Verbindungen
der Formel II, worin R. =-Y— R und R_ = Wasserstoff)
gegebenenfalls anschliessend mit einem Alkylhalogenid mit
1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere einem entsprechenden Jodid oder Bromid, beispielsweise Methyljodid oder Methylbroiaid,
in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, bei Siedetemperatur umsetzt und aus den erhaltenen
Salzen von Verbindungen der Formel II, worin R. für eine -Y-Älkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, die Basen
freisetzt.
Zu Verbindungen der Formel II, worin R für einen -NH-NO-Rest
steht, gelangt man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Methylnitroso-nitroguanidin auf an sich
bekannte Weise und zu Verbindungen der Formel II, worin R. für einen -NH-R^-Rest steht, gelangt man, indem man
Verbindungen der Formel IV mit Cyanamid oder einem Alkylcyanamid,
dessen Alkylrest 1-3 Kohlenstoffatome besitzt,
in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Salzsäure in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aethanol, bei Temperaturen von
60° bis 140° C, auf an sich bekannte Weise umsetzt.
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Verbindungen der Formel II mit anderem Rest R. ,können
auf analoge Weise hergestellt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V können wie
nachfolgend beschrieben hergestellt werden:
Verbindungen der Formel IV werden mit Thiophosgen, vorzugsweise in 3N Chlorv/asserstoffsäure, bei Raumtemperatur
umgesetzt und die dabei erhaltenen 4-isothiocyanato-indazole
mit Verbindungen der Formel III in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, bei Raumtemperatur reagieren
gelassen.
Die im Verfahren des Abschnittes c) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel VI können, wie
nachfolgend beschrieben, hergestellt werden;
Verbindungen der Formel VII, worin Y = S, v/erden in ihrer tautomeren Form der Formel
in einem wässrig-alkalischen Medium, beispielsweise in -einer
Lösung eines Älkalimetallhydroxids, wie Kaliumhydroxid, in Wasser gelöst, die Lösung zum Sieden erhitzt und die siedende
Lösung mit Entschwefelungsmitteln, beispielsweise Schwermetallsalzen, wie Bleiacetat, versetzt.
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Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten
Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise
hergestellt werden. Die ebenfalls als Ausgangsvsrbindungen verwendeten Verbindungen der For-mel III sind bekannt. .
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen 'der Formel I
sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline oder ölige, Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten
organischen oder anorganischen Säuren in ihre gut kristallisierenden Säureadditionssalze übergeführt v/erden
können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel-, Phosphorsäure usw.,
und als organische Säuren Toluolsulfon-, Essig-, Malon-,
Bernstein-, Aepfel-, Malein-, Weinsäure usw., als geeignet erwiesen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I zeichnen
sich durch günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus.
Im Tierversuch zeigen die Verbindungen der Formel I bei oraler Applikation von 0,01-0,5 mg/kg an Wirksubstanz
eine Senkung des Blutdruckes bei experimentell hypertonen Ratten [Methode von F. Gross, P. Lustallotund F. Sulser,
Archiv für exper. Pathologie und Pharmakologie 229_>
381-388,(1956)].
Aufgrund der im Tierversuch gefundenen Wirkung ist es angezeigt, die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der
Hypertonie im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie zu verwenden.
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Für die obige Anwendung .hängt die zu verabreichende Dosis
von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im allgemeinen erhält man zufriedenstellende
Resultate bei Verabreichung von Verbindungen der Formel I p.o. in einer Dosis von 0,007-0,5 mg/kg
Tierkörpergewicht. Bei grösseren Säugetieren ist eine täglich p.o. zu verabreichende Dosis von 0,5-30 mg
angezeigt. Diese täglich zu verabreichende Dosis kann auch in kleineren Dosen 2-4 mal täglich oder in Retardform
verabreicht v/erden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette,
kann zwischen 0,125 und 15 rcg des Wirkstoffes zusammen
mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen, wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcallulose, Talk, Hagnesiumstearat
usw., enthalten.
-Die Verabreichung von Verbindungen der Formel I, bzw.
deren Salzen, die den gleichen Grad an Wirkung besitzen wie die freien Basen, kann in Form von Tabletten, Dragees,
Kapseln oder Sirupen erfolgen. In diesen Zusarn.rr.enSetzungen
sind die Verbindungen der Formal I ζ us airmen mit den üblichen
pharmazeutisch indifferenten Hilfsstofifen, wie Polyvinylpyrrolidon,
Methylcellulcse, Talk, Magnesiumstearat
und, gegebenenfalls Geschmacks- und Farbstoffen, verarbeitet.
Eine beispielsweise Tablettenzusarrü^ansetzung besteht aus
0,2 «ig 4-[2-Imidazolin-2-ylaminol -i-methyl-indazol, 1 mg Magne·
siumstearat, 4 mg Polyvinylpyrrolidon, 5 mg Talk, 10 ng Maisstärke,
137,8 mg Milchzucker, 0,5 mg DiiuathylsiiiconÖl und
1,5 mg Polyäthylenglykol 6000.
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-H-
Die Verbindungen der Formel II, worin R^. für e.n.ien KH-Ur~
Rest, einen -Y-R^-Rest, worin Y Sauerstoff oder Schwefel
und Rf- jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3
Kolileiistof fat ora en bedeuten oder für einen -NH-HOp-Rest
steht, und R^-R7 obige Bedeutung "besitzen, besitzen ebenfalls
eine ausgeprägte therapeutische Wirkung und können überdies als Zwischenprodukte zur Herstellung von Indazol-Derivaten
"verwendet werden. Die therapeutische Wirkung sov/ie
die-Stärke der therapeutischen Wirkung der Verbindungen der
Formel II entspricht im wesentlichen der Wirkung bzw. der
Stärke der Wirkung von Verbindungen der Formel I.
In den nachfolgenden Beispielen wird bei Raumtemperatur, d.h. zwischen
gesagt wird.
gesagt wird.
d.h. zwischen 20 und 300C, gearbeitet, falls nicht anders
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17,5 g S-Methyl-N-lH-indazolyl- (4)-isothiuronium-jodid
werden in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 4 ml Aethylendiarain versetzt. Das Gemisch wird während
1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, danach das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand während
1 Stunde auf 150° C erhitzt. Das abgekühlte Produkt wird in 25O ml 2 N Salzsäure gelöst, mit etwas Aktivkohle
versetzt und kurz zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird filtriert und das Filtrat mit 2 N
wässriger Natriumhydroxid-Lösung schwach alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser
gewaschen, sodann in 150 ml Methanol suspendiert zum Sieden erhitzt. Das erkaltete Gemisch wird filtriert.
Der Niederschlag wird mit Methanol und Aether gewaschen und besteht aus 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-lH-indazol vom
Smp. 312-314°c.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete S-Methyl-M-lH-indazolvl- (4)-isothiuroniuni--inrH Λ erhält m»n
wie folgt:
Eine Lösung von 8 g Ammoniumrhodanid in 70 ml Aceton wird
im Eisbad mit 9 ml Benzoylchlorid versetzt und 10 Minuten
lang gerührt. Dazu wird eine Lösung von 9 g 4-Aminoindazol in 2OO ml Aceton gegeben und das erhaltene Gemisch
während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Sodann wird das Gemisch auf sein halbes Volumen eingeengt
und mit 500 ml Wasser verdünnt. Der dabei gebildete Niederschlag (Benzoy!thioharnstoff vom Smp. 2 37-240°)
wird abfiltriert, in 250 ml 2N wässeriger
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Natriumhydroxid-Lösung eingetragen, das Gemisch schnell
zum Kochen gebracht und 5 Minuten am Sieden gehalten. Das Reaktionsgernisch wird mit Ersessig angesäuert, der
gebildete Niederschlag (Thioharnstoff vom Smp. 225-226°)
nach dem Abkühlen filtriert und mit Wasser gewiischen. Der Filtcrrückstand v/ird zusammen mit 10 g Methyljodid
in 150 ml absolutem Methanol während 1 Stunde gekocht und dann zur Trockne eingedamfpb. Man erhält das rohe S-Methyl-N-lH-indazolyl·-
(4)-isothiuronium-jodid, welches ohne v/eitere Reinigung (Smp.: 200-203°, aus Essigester/Methanol)
in die obenstehende Reaktion eingesetzt wird.
2,7 g N-(2~Aminoäthyl)-N'-(3-Chlor-lK-imidazolyl-4)-thioharnstoff
werden einer Lösung von 0,7 g Kaliumhydroxid in 100 ml Methanol zugefügt, mit 2,8 g Bleiacetat versetzt
und das erhaltene Gemisch 1 Stunde lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird vom schwarzen Bleisulfid
abfiltriert und das farblose Filtrat eingedampft. Der
Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man 3-Chlor-4- (2-iirddazolin-2-ylamino)-lH~indazol,
dessen Acetat bei 245-250° C schmilzt.
Der in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete ·
N-(2-Aminoäthyl)-N1~(3-chlor-lH-indazoly1-4)-thioharnstoff
wird wie nachfolgend beschrieben hergestellt:
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8,3 g 3-Chlor-4-nitro~lFI-indazol werden in 100 ml Essig-'
ester gelöst, die Lösung mit 2 g eines 5 %igen Palladium-Kohle-Katalysators
versetzt und im Ilydriergefäss in Wasserstof fatraosphäre unter Normalbedingungen hydriert.
Nach 2 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen.Der Katalysator wird abfiltriert und die
Lösung eingedampft. Das so erhaltene 4~Amino-3-chlor-lH-indazol
ist zur Weiterverarbeitung genügend rein. 4,6 g dieses Produktes werden in 160 ml 3N Salzsäure gelöst und
die erhaltene Lösung mit 6 ml Thiophosgen versetzt. Die erhaltene Emulsion wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Der dabei entstandene hellbraune Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser ausgiebig .gewaschen. Zur
Reinigung wird der Niederschlag in 500 ml Aether aufgenommen. Die Lösung wird durch Aktiv-Kohle filtriert und
eingedampft. Der Rückstand ist zur Weiterverarbeitung genügend rein. Aus Methanol umkristallisiert, erhält man
3-Chlor-4-isothiocyan-lH-indazol vom Smp. 216-220° C.
Die Lösung von 5,6 g 3-Chlor-4-isoth.tocyan-liI-indazol in
200 ml Aether wird in ein Gemisch von 5,5 ml Aethylendiamin und 200 ml Aether innerhalb einer Stunde tropfenweise
eingerührt. Das entstandene OeI wird von der Aetherlösung
abgetrennt und in 300 ml Methanol aufgenommen. Die Lösung wird durch Aktiv-Kohle filtriert und auf ein
kleines Volumen (15 ml) eingeengt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und mit Essigester, dann mit Aether
gewaschen, Man erhält so N-(2~Aminoäthyl)~N'~(3-chlor-IH-indazolyl-4)-thioharnstoff
vom Smp. 175-178° C.
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4- (2-Iraidazolin-2--ylamino)-lH-indazol
5,7 g 4-Cyanamido~lH~indazol werden zusammen mit 22,5 g
Aethylendiamin-mono-p-toluolsulfonat in 150 ml n-Pentanol
während 4 Stunden unter Rückflsus zum Sieden erhitzt. Danach wird abgekühlt, wobei ein kristalliner Niederschlag
entsteht. Dieser wird abfiltriert land mit Aethanol gewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der verbleibende Rückstand zwischen je 300 ml Chloroform und
einer wässerigen 2N Natriumhydroxid-Lösung verteilt. Dabei entsteht ein hellbeiger Niederschlag, der abgetrennt und
mit Methanol gewaschen wird. Dieser Niederschlag wird in 100 ml Methanol suspendiert und zum Sieden erhitzt. Das
erhaltene Geraisch wird filtriert. Der Rückstand wird mit Methanol und Aether gewaschen und besteht aus 4-(2-Imidazolin-2-yiamino)~lH~indazol
vom Srcp. 310-314° C.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete 4-Cyanamiäo-lH-indazol erhält man wie folgt:
8 g (lK-Indazolyl-4)-thioharnstoff vom Smp. 225-226° werden
in 75 ml heissem Wasser suspendiert und die Suspension durch Zugabe einer Lösung von 25 g Kaliumhydroxid in 60 ml
heissem Wasser in eine Lösung umgewandelt. In diese Lösung wird eine kochend heisse Lösung von 19 -q Bleiacetat in
45 ml Wasser schnell eingerührt. Hierbei entsteht ein schwarzer Niederschlag. Das Gemisch wird 5 Minuten zum Sieden
erhitzt, dann im Eisbad abgekühlt und kalt filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure leicht sauer gestellt.
Hierbei entsteht ein weisser Niederschlag, der abfiltriert
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wird. Der Rückstand wird in Essigestex? gelöst, durch
Aktiv-Kohle filtriert und eingodarapft, Dar; so erhaltene
4--Cy an ami do- iH-indazol ist bereits für die v/eitere Umsetzung
genügend rein. Aus wässerigem Alkohol umkristallisiert schmilzt diese Verbindung bei 218-220° C.
Unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen sowie eines der in den Beispielen 1-3 beschriebenen Verfahren gelange
man zu folgenden Verbindungen der Formel 1", worin K
für Dimethylen steht;
| Bei up 3. el | Rl | R2 | R3 | Srap. |
| 4 | H | 5-Cl | H | :· ; 190-19 4° |
| 5 6 |
H CH3 |
Ii 5-CH3 |
Cl H |
2 45-250° Acetat (analog Beispiel 1+3) 173-176° |
| 7 | CH3 | H | Cl | 253-255° |
| 8 | H | H | Br | |
| 9 ' | H | H | OH | |
| 10 | CH3 | H | CH O- | |
| 11 | CH3 | 5-CH3S- | ||
| 12 | H | 6-CH3 | H | 285-288° |
| 13 | H | 7-CH3 | II | |
| 14 | H | 6-OH | H | |
| 15 | CH3 | 6-CII3O- | H | |
| 16 | CH3 | 6-CH3S- | H | |
| 17 | CH3 | 5-C1 | H | 145-147° |
| 18 | H | 5-CH, | II | 265-2 70° (Hydrochlorid |
CIL
H
H
II H
304-309°)
2 28-2 30°
312-314° (analog Beispiel 2)
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BAD ORiGIWAL
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel
v/orin R Wasserstoff odar eiaie Alkylgruppe mit 1-3
Kohlenstoffatomen, R0 Wasserstoff, Halogen , Hydroxy,
oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder AikyltliLogruppe mit
jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen und R besserstoff,
Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-3
Kohlenstoffatomen oder eine "ydroxygruppe bedeuten und
A für Dirpethylcn oder Triiaethvlen steht, worin 1 Wacserstoffatoia
durch eine Hydroxyl- oder eine Alkylgruppe n;it
1-3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann,
dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
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BAD ORIGINAL
a) Verbxndungen der Formel
II
worin R,, R„ und R^ obige Bedeutung besitzen und R
JL Z* Ci
~k
für eine reaktive, mit dem Wasserstoffatorn eines Amins
abspaitbare Gruppe steht/ bzw. deren Säurcadditionssalze
mit Verbindungen der Formel
NH-A-NH · III
■ Z» ZL
worin A obige Bedeutung besitzt, bzw. deren Monosäureadditionssalzen,
umsetzt oder
b) Verbindungen der Formel
H0N-A-NH-C=Y 2 i
worin R-, R-,, R, und A obige Bedeutung besitzen und Y
für Sauerstoff oder Schwefel steht,.einem Ringschluss unterwirft, oder
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c) Verbindungen der Formel
VI
v/orin R , R0 und R0 obige Bedeutung besitzen- rait
Verbindungen der Formel III, bzw, ihrer. Monosäureadditions
salxen umsefczt
2. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel
II
worin R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1-3
Kohlenstoffatomen, R- Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-
oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen oder
eine Hydroxygruppe, und R einen -NH-R„--Rest, einen
4 ->
-Y-R -Rest, worin Y Sauerstoff oder Schwefel und R1.
U0 9 8 4 3 / 11 1 b
5OO-53CO
jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen
bedeutet, oder einen -NH-N0„-Rest bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
a) zu Verbindungen der Formel II, worin R,
obige
Bedeutung besitzen, und R für einen -Y-R -Rest steht,
wobei Y und R1- obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem
man Verbindungen der Formel,
VIII
worin R1 - R_ und Y obige Bedeutung besitzen, verseift
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel,
VII
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- 21 ·· 5OC-53OO
V/orin R - R und Y obige Bedeutung besitzen, gegebenenfalls
anschliessend mit einem Alkylhalogenid mit 1-3 Kohlenstoffatomen umsetzt, und aus den erhaltenen Salzen
die Basen freisetzt, oder
b) zu Verbindungen der Formel II, v/orin R - R obige Bedeutung
besitzen und R für einen -N-R -Rest steht, wobei R,- obige Eedeutung besitzt, gelangt, indem man
Verbindungen der Formel,
R~
IV
worin R - R obige Bedeutung besitzen, mit Cyanamid
oder einem Alkylcyanamid, dessen Alkylrest 1-3 Kohlenstoff atome besitzt, in Gegenwart einer Säure auf an sich
bekannte Weise umsetzt, oder
c) zu Verbindungen der Formel II, worin R. - R- obige Be deutung besitzen, und R. für einen -NII-NO -Rest steht
gelangt, indem man Verbindungen der Formel,
IV
worin R - R obige Bedeutung besitzen, mit Methylnitroso-
J- J
nitroguanadin auf an sich bekannte Weise umsetzt.
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500-5300
Deuts.
1)24
3. Neue organische Verbindungen der Formel
R-,
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy
oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff,
Halogen, eine Alkyl- oder Aikoxygruppe mit jeweils 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxygruppe bedeuten und
A für Dimethylen oder Trimethylen steht, v/orin 1 Wasserstoffatom
durch eine Hydroxyl- oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann.
4. Neue organische Verbindungen der Formel HN R,
NH R3
II
• R-,
4 0 9 8 U 3 / 1 1 1 b
- 23 - 500-5300
De ut
Wi
worin R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen,
R_ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit jeweils 1-3
Kohlenstoffatomen, R- Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-
oder Alkoxygruppe mit jeweils 1-3 Kohlenstoffabomen oder
eine Hydroxygruppe, und R einen -KH-R1.-Rest, einen
-Y-R -Rest, worin Y Sauerstoff oder Schwefel und R jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen
bedeutet, oder einen -NH-NO -Rest bedeuten.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formal I.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel II (nach Patentansp3:uch 2) .
3700/ST/SE SANDOZ AG.
Λ09843/1115
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