PL100319B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych indolochinolizydyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolochinolizydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa i ich soli oraz optycznie czynnych izomerów.

Pewne 1,1-dwupodstawione pochodne indolochi¬ nolizydyny, taikie jak winkaimlina i jej pochodne sa znane jako zwiazki wykazujacie cenne dzialanie lecznicze. Sposób wytwarzania znanych pochodnych indolochinolizydyny opisali E. Wenkert i wspólpra¬ cownicy w J. Am, Chem. Soc. 87, 1580 (1965) oraz Szantay i wspólpracownicy w Tetrahediron Letters 1973, 191.

Jednakze 1,1-dwupodstawione pochodne indolochi¬ nolizydyny zawierajace w polozeniu 1 grupe alkilo¬ wa i cyjanoetylowa nie byly dotad opisane.

W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, R oznacza gru¬ pe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, korzystnie nizsza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla. Grupami tymi sa np. grupa metylowa, ety¬ lowa, n-pFopylowa, izopropylowa, n^butylowa, izo- butylowa, Illrz-foutylowa, n-amylowa, izoamylowa i heksyiowa. Scszególnie korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe etylowa lub nJbutylowa.

Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 lulb ich sole albo optycznie czyn¬ ne izomery wytwairza sie na drodze redukcji zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowa, B oznacza HjO lub anion X— pochodzacy z kwasu, a jezeli B oznacza anion X—, to A oznacza atom wodoru i jezeli B oznacza H20, to A oznacza pare elektronów i ewentualnie reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie z kwasem lub ewentualnie poddaniu soli zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wy¬ zej podlane znaczenie, dzialaniu zasady iAub ewen¬ tualnie rozdzieleniu racemicznego zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, lub jego soli z uzyskaniem optycznie czynnych suibstancja. Sposób ten jest wysoce stereospecyficzny i powoduje wytwarzanie tylko jednego z dwóch mozliwych do otrzymania stereoizomerów. Sposo¬ bem wedlug wynalazku otrzymuje sie tyUto takie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym grupa 1-al¬ kilowa i atom 12b-wodoru znajduja sie w poloze¬ niu trans.

Stosowane jako substraty zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2 sa równiez zwiazkami nowymi. Zwiazki te wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacznie, z akronitrylem.

W sposobie wedlug wynalazku jako substraty mozna stosowac obydwie podgrupy zwiazków o ogól¬ nym wzorze 2, a mianowicie obydwa zwiazki o ogól¬ nym wzorze 2a i 2b, w którym R i X— maja wyzej podane znaczenie.

W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac kazdy srodek redukujacy zdolny do nasycenia en- docykMcznego wiazania podwójnego bez jednocze¬ snego uwodorniania grupy cyjanowej. Redukcje 1003193 100319 4 przeprowadza sie korzystnie chemicznym srodkiem redukujacym lub przez katalityczne uwodornianie.

Jako srodek redukujacy w chemicznej redukcji stasuje sie kompleksowy wodorek metalu, zwlasz¬ cza borowodorek, taki jak borowodorek litu lub sodu albo kwas mrówkowy.

Ze Wzgledu na selektywnosc, jako kompleksowe wodorki metali szczególnie korzystnie stosuje sie borowodorki. Jezeli jako srodek redukujacy stosuje sie borowodorek, reakcje przeprowadza sie w roz¬ puszczalniku lub zawiesinie, które sa obojetne wo¬ bec reakcji. Korzystnie stosuje sie alifatyczne alko¬ hole, takie jak metanol lub wodny roztwór alko¬ holu, taki jak wodny metanol.

Borowodorek dodaje sie do mieszaniny reakcyj¬ nej w nadmiarze, korzystnie w ilosci 3—10 moli, zwlaszcza okolo 6 moli na 1 mol sulbstratu. Czas reakcji i temperatura nie sa wartosciami krytycz¬ nymi, a ich optymalne wartosci zaleza szczególnie od aktywnosci substratów. Reakcje przeprowadza sie zazwyczaj w temperaturze okolo 0°C, przez mie¬ szanie mieszaniny neakcyjnej w cdagu od okolo 30 minut do okolo 3 godzin.

Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku zwiazek o ogólnym wzorze 2a lub 2b, w których R i X— maja wyzej podane znaczenie zawiesza sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, korzystnie w alifatycznym alkoholu. Zawiesine chlodzi sie do temperatury okolo 0°C i do zawiesiny w tej samej temperaturze, malymi porcjami dodaje sie borowodorek, korzystnie borowodorek sodu.

Mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce znany¬ mi metodami, np. mieszanine reakcyjna zakwasza sie i zateza, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje, ekstrahuje alkaliczna mieszanine i od¬ parowuje ekstrakt do sucha.

Zgodnie z powyzszym, jako srodek redukujacy mozna takze stosowac kwas mrówkowy. Do mie¬ szaniny reakcyjnej kwas mrówkowy dodaje sie za¬ sadniczo w postaci czystej chemicznie (stopien czy¬ stosci: 98^100%) w nadmiarze, korzystnie w ilosci 2—4 moli, zwlaszcza okolo 3 moli na 1 mol sub- stratu. Nadmiar kwasu mrówkowego sluzy równiez jako rozpuszczalnik reakcji. Reakcje przeprowadza sie w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w tem¬ peraturze lazni od 80—120°C, zwlaszcza w tempe¬ raturze lazni od 95—100°C. Czas reakcji wynosi za¬ zwyczaj 10—30 godzin. Korzystnie mieszanine ogrze¬ wa sie w ciagu okolo 20 godzin. Reakcje przepro¬ wadza sie korzystnie w atmosferze gazu obojetnego, takiego jak azot lub argon. Nastepnie mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce znanymi metodami, np. przez rozcienczenie mieszaniny woda, alkalizo- wanie, ekstrahowanie wodnego roztworu alkalicz¬ nego i wydzielenie produktu z ekstraktu.

Jezeli jako srodek redukujacy stosuje sie kata¬ litycznie aktywowany wodór, jako katalizator uwo¬ dorniania stosuje sie korzystnie metal nalezacy do podgrupy ukladu okresowego, talki jak pallad, pla¬ tyna, nikiel, zelazo, miedz, kobalt, chrom, cynk, mo¬ libden, wolfram itp lub ich tlenki albo siarczki.

Katalizatory stosowane w sposobie wedlug wy¬ nalazku moga byc otrzymane, np. przez redukcje stabilnych tlenków wodorem w reaktorze. Sposób ten moze byc stosowany, np. jezeli jako katalizator uwodorniania stosuje sie subtelnie rozdrobniony pal¬ lad lub platyne. Ewentualnie stosuje sie katalizatory otrzymane przez lugowanie kwasne lub zasadowe jednego z metali stopu dwuskladnikowego, takiego jak nikiel Raney'a. Katalityczne uwodornianie moze byc równiez przeprowadzane w obecnosci kataliza¬ tora osadzonego na nosniku. Umozliwia to zmniej¬ szenie ilosci kosztownych metali szlachetnych nie¬ zbednych do redukcji. Wyzej wymienione nosniki, np. wegiel, zwlaszcza wegiel drzewny, dwutlenek krzemu, tlenek glinu oraz siarczany i weglany me¬ tali ziem alkalicznych.

Jezeli redukcje przeprowadza sie 'katalitycznie ak¬ tywowanym wodorem jako totalizator stosuje sie pallad, zwlaszcza pallad osadzony na weglu drzew¬ nym lub nikiel Raney*a. Katalizatory dobiera sie za¬ zwyczaj zgodnie z warunkami reakcji i charaktery¬ styka substancji poddawanej uwodornianiu.

Katalityczna redukcje przeprowadza sie w rozpu- szczaJlnifku obojetnym wobec reakcji, takim jak al¬ kohol, octan etylu, lodowaty kwas octowy itp., lub w mieszaninie tych rozpuszczalników. Najbardziej korzystnymi rozpuszczalnikami sa alifatyczne alko¬ hole, takie jak metanol i etanol. Jezeli jako kata¬ lizator stosuje sie tlenek platyny, reakcje przepro¬ wadza sie w obojetnym lub slabo kwasnym srodo¬ wisku, a jezeli stosuje sie nikiel Raney'a reakcje przeprowadza sie w srodowisku Obojetnym lub al¬ kalicznym.

Temperatura, cisnienie i czas katalitycznej reduk¬ cji jest rózny i zalezy od substratów. Jednakze ko¬ rzystnie reakcje przeprowadza sie w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym az do za¬ przestania pobierania wodoru. Pobieranie wodoru zachodzi zazwyczaj w ciagu od 10 minut do 5 go¬ dzin.

Mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce znanym sposobem np. saczeniu mieszaniny i odparowywaniu przesaczu do sucha.

Katalityczne uwodornianie jest przeprowadzane w sposób nastepujacy: katalizator, zwlaszcza pallad osadzony na weglu drzewnym, przemywa sie mie¬ szanina wody i rozpuszczalnika stosowanego w pro¬ cesie uwodorniania, korzystnie metanolu. Przemyty katalizator poddaje sie wstepnemu uwodornianiu.

Nastepnie do poddanego wstepnej obróbce kataliza¬ tora dodaje sie roztwór odpowiedniego substraitu o ogólnym wzorze 2a lub 2b w wymienionym po¬ wyzej rozpuszczalniku i otrzymana mieszanine pod¬ daje sie uwodornianiu, korzystnie w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym, az do zaprzestania pobierania wodoru.

Produkt wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej zwykle w postaci krystalicznej substancji stalej.

Jednakze jezeli otrzymuje sie go w postaci amor¬ ficznego proszku lub substancji oleistej wówczas zwykle moze on byc latwo krystalizowany z odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alifatyczny alkohol, np. metanol itp.

Wolne zasady o ogólnym wzorze 1 moga byc prze¬ prowadzane w ich kwasne sole addycyjne. W tym celu korzystnie mozna stosowac fainmakologicznie dopuszczalne kwasy mineralne lub organiczne, ta¬ kie jak chlorowcowodory, np. kwas chlorowodoro- 40 45 50 55 CO5 100319 6 wy, bromowodorowy rtp,; kwas fosforowy; orga¬ niczne kwasy karboksylowe, np. kwas octowy, pro- ptaiowy, glikolowy, jablkowy, btffisztynowy, wino¬ wy^ cytrynowy, salicylowy, benzoesowy itd.; kwa¬ sy alfcflosuittonowe, np. metanosulfonowy; kwasy *rylo*ulfonowe, np. p-toiuenoirolforK*wy ittp.

Klwasne sole addycyjne mozna poddac dzialaniu _ zasad z otrzymaniem zwiazków o ogólnym wzorze 1 w postaci wolnych zasad.

Wytwarzanie soli przeprowadza sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w alifa¬ tycznym alkoholu, takim jak metanol. Zasady o ogólnym wzorze 1 rozpuszcza sie w rozpuszczal- niku i mieszanine reakcyjna zakwasza sie lekko odjpowiediiim kwasem do wartosci pH = okolo 6.

Kwas dodaje sie korzystnie malymi porcjami. Na¬ stepnie wydzielona sól wyjsciowej zasady wyosab- nia sie z mieszaniny reakcyjnej.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawieraja asyme¬ tryczny atom wegla i dlatego moga wystepowac w postaci optycznie czynnych izomerów. Na drodze syntezy wedlug wynalazku otrzymuje sie racemftcz~ ne produkty koncowe, które moga byc rozdzielone znanymi sposobami na poszczególne optycznie czyn¬ ne izomery.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 1 z wysoka wydiajno- *Scia w postaci latwej do zidentyfikowania. Dane analityczne otrzymanych zwiazków sa zgodtne z wartosciami obliczonymi. Budowa otrzymanych zwiazków moze byc potwierdzona badlaniem widlma IR 1 NMR.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalne kwasne sole addycyjne wykazuja cenne dzialanie biologiczne. Zgodnie z wynikami testów przeprowadzanych na psach poddanych dzialaniu narkotyków, zwiazki te wykazuja dziala¬ nie podlegajace na rozszerzaniu naczyn krwiono¬ snych. Zwiazki te nie tylko wplywaja szczególnie na przeplyw krwi w mózgu lecz równoczesnie na wzrost przeplywu krwi w konczynach. W porów¬ naniu ze znacznym wzrostem przeplywu krwi chwi¬ lowo wplywaja na cisnienie krwi (trwajace okolo 1—fi minut) i stosunkowo malo na wzrost bicia serca.

Testy przeprowadzane na psach poddanych dzia¬ laniu chloralozouiretanu. Przeplyw 'krwi w konczy¬ nach mierzono przy tetnicy udowej, natomiast prze¬ plyw krwi w mózgu wyrazano przez pomiar prze¬ plywu w wewnetrznej tetnicy doglowowej. Stala przeplywu wyrazano cisnieniem krwi i wartoscia przeplywu krwi.

Podczas badania zwiazki podawano w dawkach dozylnych wynoszacych 1 mg/kg. Obserwowane zmiany wyrazano w procentach w stosunku do ba¬ dan kontrolnych. W kazdym tescie stosowano 6 zwierzat. W tablicy 1 przedstawiono dane obli¬ czone dla tych grup.

W celu porównawczym przedstawiono dane uzy¬ skane dla estru etylowego kwasu winkamihowego jako jednego z najbardziej czynnych zwiazków pod wzgledem budowy (patrz wegierski opis patento¬ wy nr 163 434).

Tablica 1 SUb-, stan¬ cja '(A) (B) 1 (O (1) +68 —63,8 —76,8 (20 +35 —38,4 —49,5 (3). +16 +56,2 +44,9 <4> —20 —44,4 —30,2 (5) —28 —43,5 -11,1 m +14 +43,5 +33,1 Uwagi: (1) przeplyw krwi w konczynach (2) stala przeplywu w naczyniach krwionosnych konczyn (3) przeplyw krwi w mózgu (4) stala przeplywu w naczyniach krwionosnych mózgu (5) cisnienie krwi (6) uderzenia serca tt (A) ester etylowy kwasu apowinkaminowego — substancja porównawcza (B) l«-etylo-l^-(2^cyjanoetylo)-l,2,3,4,6,7,12,ia)i»- -dzde^ecwodoroind)Olo[2,3-a]chinollzyna (C) l«Hn^butylo-l^(2-cyjanoetylo)-l^f3,4,6,7,12,12to^- -d^esiecwadoroindolo[2,3^a]chdnollzyTia.

Na podstawie danych przedstawionych w tablicy 1 stwierdzono, ze nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa okolo 1,5 nazy bardziej aktyw¬ ne niz substancje porównawcze pod wzgledem to wzrostu przeplywu krwi w konczynach, natomflasit ich aktywnosc jest 3-krotnie wyzsza niz substancji porównawczej pod wzgledem wzrostu przeplywu krwi w mózgu.

Skuteczna dawka dozylna lub doustna nowych zwiazków wynosi okolo 0,1—2 mg/kg wagi ciala.

Jednakze stwierdzono, ze aktualna dawka jest za¬ zwyczaj okreslana z uwzglednieniem potrzeb pa¬ cjenta i dlatego moga byc stosowane nizsze lub wyzsze dawki od wyzej wymienionej. 40 Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich farmakolo¬ giczne dopuszczalne kwasne sole addycyjne mozna przeprowadzic w srodki farmaceuttyczne odpowied¬ nie do podawania dojelttowego i pozajelitowego.

Srodki te moga zawierac nowe zwiazki wytworzone « sposobem wedlug wynalazku same lub w mieszani¬ nie z innymi biologicznie czynnymi substancjami.

W celu otrzymania srodka farmaceutycznego sklad¬ nik lub skladniki czytnne miesza sie ze znanym obo¬ jetnym, nietoksycznym, dopuszczalnym farmakolo- 50 gicznie nosnikiem i/lub rozcienczalnikiem. Jako no¬ snik mozna stosowac wode, zelatyne, laktoze, skro¬ bie, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, gume arabska, glikole polialkllenowe, wazeline lip. Ilosc stalego nosnika jest bardzo rózna, przy czym daw- 65 ka jednostkowa moze zawierac n|p. 25-^1000 mg stalego nosnika, Srodki te moga ewentualnie za¬ wierac znany farmaceutyczny srodek pomocniczy, taki jak substancja ochronna, sól dla wyrównania cisnienia osmotycznego, bufor, substancja smakowa 60 itp. Srodki farmaceutyczne moga byc wytwarzane w znanych postaciach, np. w postaci stalej (tabletki, drazetki, kapsulki itd), lub w postaci cieklej (np. roztworów, zawiesin, emulsji i1fc>.). Otrzymane srod¬ ki moga byc ewentualnie sterylizowane lub podda- 63 wane dalszym operacjom koncowym..1 100319 8 Przyklad I. la-etylo-l^-(2-cyjanoetylo)-l,2,3,4,- 6,7-12,12b^-dziesiecwodoroind'ólo[2,3a]-ohinolizyna a) Katalizator w ilosci 1 g 5% palladu na weglu drzewnym przemywa sie woda destylowana i meta¬ nolem, a nastepnie wytwarza zawiesine w malej ilosci metanolu. Zawiesine poddaje sie wstepnemu uwodornieniu. Po zaprzestaniu pobierania wodoru, do zawiesiny dodaje sie roztwór 1,50 g (4,64 mniole) (lHertylo^l,2,3,4-6J-fiaesdow^odoio-12H4ndc^o[2,3-a]- cMnolizyin-l-y^ipropyloni-trylu w 150 nil metanolu i mieszanine uwodornia sie w temperaturze poko¬ jowej pod cisnieniem atmosferycznym. Po pobraniu teoretycznej ilosci wodoru (110 ml), co wymaga oko¬ lo 15 minut, katalizator odsacza sie, przemywa me¬ tanolem i ciecz odparowuje sie .pod obnizonym ci¬ snieniem. Otrzymuje sie 1,35 g stalej pozostalosci która lekrystalizuje sie z dwudziestokrotnej ilosci metanolu. TJzyskuije sie 1,20 g <84,8%) la^etylo-l^-(2- (!yjanoeiylo)-l,2,3,4,6,7,12,12^-KMesiecwock>roindolo- [2,3a]cMnolizyny w postaci substancji krystalicznej barwy zóltej o temperaturze topnienia 228—229°C.

Analiza % C % H % N obliczono dla CjoHj5N8 (M = 307,42): 78,13 8,20 13,67 znaleziono 78,36 8,39 13,38 WHdlmo IR (pastylki z KDr): 3370 (ind. = NH) i 2248 (—CN) cm-i Widmo NMR (w deuiterowanym chloroformie): 2,09 (1H, ind. = NH), 2,38—2,91 (4H, protony aro¬ matyczne), 6,58 (1H, proton sprzezonego ukladu pierscieniowego) i 9,13 (3H, -^CH8) ppni. to) W 100 ml metanolu wytwarza sie zawiesine 1,50 g (4,64 mimoli) (l-etylo-l,2,3,4,6,7rszesciowodo- ro-12H^indolo- [2,3-a] chinolizynyJl-yló(jpropionitry- lu. Zawiesine chlodzi sie do temperatury 0°C i do zawiesiny, podczas mieszania w tej saimej tempe¬ raturze, dodaje sie malymi porcjami 1,0 g (26,5 mmoli) borowodorku sodu. Po dodaniu, mieszanine, miesza sie w'ciagu jednej godziny, nastepnie za¬ kwasza 5 n kwasem solnym do wartosci pH = 3.

Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod obnizo¬ nym cisnieniem do objetosci 10 ml. Zawiesine roz¬ ciencza sie woda destylowana i podczas chlodzenia silnie aUkalizuje (pH ~ 10—11) za pomoca 40% wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodu.

Alkaliczna mieszanine ekstrahuje sie raz 20 ml i dwukrotnie 10 mi dwuchloroetanu. Roztwory or¬ ganiczne laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, przesacza i przesacz odparowuje sie do sucha, pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana stala pozostalosc rekrystalizuje sie z metanolu, uzyskujac 1,20 g (84,8%) krystalicznego proszku koloru zóltego o tem¬ peraturze topnienia 228—229°C. Otrzymany zwiazek jest taki sani jak otrzymany wedlug ustepu (a). c) W 4,75 ml (5,78 g, 125 mmoli) 98-^100% kwa¬ su mrówkowego rozpuszcza sie 12,0 g (37,2 mmoli) (1-etylo 1,2,3,4,6J-szesciowodoroindolo[2,3^a]chino- lizyn-l-ylo)-p na goracej lazni wodnej o temperaturze 95-^100°C w atmosferze argonu w ciagu 20 godzin. Po zakon¬ czeniu reakcji, kwasny roztwór rozciencza sie 50 ml wody destylowanej i podczas chlodzenia alkalizuje 40% wodnym roztworem wodorotlenku sodu do war¬ tosci pH okolo 10—11. Alkaliczny roztwór ekstra¬ huje sie 50 ml, 30 ml i 20 ml dwuchloroetanu. Roz¬ twory organiczne laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i przesacz odparowuje sie pod ob¬ nizonym cisnieniem. Stala pozostalosc rekrystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 9,05 g (79,2%) la-ety- lo-l^n(2-cyjanoetylo)-l,2,3,4,6,7,12,12lb^-d!ziesiecwo- doroindolo-[2,3-a]-chinolizyny w postaci substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 227^229°C.

Substancja ta jest taka sama jak produkt otrzyma¬ ny sposobem opisanym w ustepie (a).

Przyklad II. lcHn-butylo-l^(2-cyjanoetylo)- -l,2,3,4,6,7-12,12b^-dziesiecwodoTOindolo[2,3^]chino- lizyna a) Katalizator w ilosci 0,8 g 5% palladu osadzo¬ nego na weglu drzewnym przemywa sie woda de- stylowana i metanolem, a nastepnie wytwarza z niego zawiesine w okolo 20 ml metanolu. Otrzy¬ mana zawiesine poddaje sie wstepnemu uwodor¬ nianiu. Po zaprzestaniu pobierania wodoru, do za¬ wiesiny dodaje sie roztwór 0,75 g (1,73 mmoli) nad- chloranu lJnHbutylo-l-(2-cyjanoetylo)-l,2,3,4,6,7-sze- sciowodoro^l2H4ndolo[2,3-a]-chinol!izyny w 600 ml metanolu i mieszanine uwodornia sie w tempera- turze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym.

Po pobraniu teoretycznej ilosci wodoru, która jest zadana w ciagu okolo 2 godz., to jest do zaprzesta¬ nia pobierania wodoru, katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem.

Otrzymana stala pozostalosc rekrystalizuje sie z 2 ml metanolu. Otrzymuje sie 6,60 g (79,6%) nad- chloranu la-n^butylo-l^-(2-cyjanoetylo)-l,2,3,4,6,7,- 12bi^-dziesiecwodoroindolo[2,3-a]chinolizyny o tem¬ peraturze topnienia 227—229°C z rozkladem, b) W 750 ml metanolu wytwarza sie zawiesine 2,15 g (5,97 mmoli) nadchloranu l-n-butylo-4-(2-cy- janoetylo)-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3- -a] chinolizyny. Zawiesine chlodzi sie do temperatu¬ ry 0°C i podczas mieszania w tej samej tempera¬ turze dodaje sie malymi porcjami 1,50 g (39,6 mmo¬ li). Po dodaniu mieszanine miesza sie w ciagu 40 i godz., nastepnie zakwasza sie 5 n kwasem solnym do wartosci pH=3. Mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem do otrzymania 10 ml ob¬ jetosci.

Koncentrat rozciencza sie 200 ml wody i alkali- 45 zuje, podczas chlodzenia lodem, 40% wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodu do wartosci pH okolo —U. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie 50 ml, ml i 20 ml dwuchloroetanu. Roztwory organicz¬ ne laczy sie, suszy nad siarczanem magnezu, saczy M i przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem. Otrzymana oleista pozostalosc krystalizuje sie z dwukrotnej objetosci etanolu. Otrzymuje sie 0,95 g (57,1%) laHn-butylo-l^-(2-cyjanoetylo)-l,2,3,- 4,6,7,12,12b^-dziesiecwodoroindolo[2,3-a]chinolizyny 55 w postaci substancji krystalicznej barwy bialej o temperaturze topnienia 188—189°C.

Analiza % C % H % N obliczono dla C^H^N, (M =335,48): 78,76 8,71 12,53 60 znaleziono 78,98 8,72 12,34 Widmo IR (pastylki z KBr): 3395 (ind.=NH) i 2310 (—CN) cm-i Widmo NMR (w deuterowanym chloroformie): 1,97 (1H, ind. = NH), 2,42—2,98 (4H, protony aroma- 65 tyczne) i 9,12 (3H, —CH,) ppm.9 100319 Przyklad III. (l-etylo-il,2,3,4,6,7-szesciowodo- ro-12H-indolo[2,3-a] chinolizyn-1-ylo)-propionitryl (substrat) W 100 ml dwuchlorometanu rozpuszcza sie w 10,0 g (28,5 mmoli) nadchloranu l-etylo-2,3,4,6,7,- 12jgzesciowodoroiindolo[2,3-a]chinolizyny i do roz¬ tworu, podczas mieszania w atmosferze azotu, do¬ daje sie 75 ml wody destylowanej i 20 ml 2 n wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w ciagu 10 minut, nastepnie faze organiczna oddziela sie i suszy nad bezwodnym we¬ glanem potasu. Srodek osuszajacy odsacza sie i do przesaczu dodaje sie 10 ml swiezo oddestylowanego akronitrylu. Mieszanine przemywa sie argonem i po¬ zostawia do odstania w temperaturze pokojowej. Za¬ barwienie mieszaniny ciemnieje. Po dwóch dniach stania, mieszanine odparowuje sie plod Obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni wynoszacej mak¬ simum 40^50°C w atmosferze argonu.

Oleista pozostalosc barwy ciemnoczerwonej roz¬ ciera sie z 5 ml metanolu. Otrzymane krysztaly bar¬ wy pomaranczowoczerwonej o wadze 8,10 g odsacza sie li rekrystalizuje z 154crotnej objetosci metanolu.

Otrzymuje sie 7,30 g (79,4%) (l-etylo-l,2;3,4,6,7-sze- sciowodoio-12H-alndola[2,3Ha]chm^ pionitrylu o temperaturze topnienia 122—123°C.

Widmo IR (pastylki z KBr): 2280 (—CN), 1662 i 1608 (=C=N+=) cm-i.

Przyklad IV. Nadchloran l-etylo-l-(2-cyjano- etylo)-l,2,3,4,6,7-szesciowod)oro-12H4nidolo[2,3-a]- chinolizyny (substrat) W 20 ml goracego metanolu rozpuszcza sie 1 g (l-etylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo[2,3-a]- chinolizyn-l-ylo)Hpropionitrylu i roztwór zakwasza sie 70% kwasem solnym do wartosci pH = 6. Wy¬ dzielone krysztaly koloru zóltego odsacza sie i su¬ szy. Otrzymuje sie 1,05 g surowego produktu o tem¬ peraturze topnienia 209—211°C. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie nadchloran l-et3^1o-l-(2- -cyjanc^ylo)-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-indolo- [2,3-alchinolizyny o temperaturze topnienia 211— 212°C.

Analiza % C % H % N obliczono dla C2oH24NgC104 (M = 405,86): 59,18 5,96 10,35 znaleziono 59,23 6,02 10,49 Widmo IR (pastylki z KBr): 3290 (ind. = NH) 2360 (-GN) i 1620 (=C=N+=) cm-i.

Przyklad V. Nadchloran l-n-butylo-l-(2-cyja- noe1ylo)^,2,3,4,6,7-szesciowodoro-12H-iJndolo[2,3-a]- chinoliizyny (substrat) W 50 ml dwuchlorometanu wytwarza sie zawie¬ sine 5,0 g (13,3 mmoli) nadchloranu 1-n-butylo- -2,3,4,6,7,12-szies^owodoro^ i do zawiesiny podczas mieszania w atmosferze argo¬ nu dodaje sie 50 ml wody destylowanej i 10 ml 2 n wodnego roztworu wodorotleniku sodu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut, na¬ stepnie faze organiczna oddziela sie i suszy nad bezwodnym weglanem potasu. Srodek osuszajacy odsacza sie i do przesaczu dodaje sie 5,0 ml swiezo oddestylowanego akrylonitrylu. Mieszanine przemy¬ wa sie argonem i pozostawia do odstania w tempe¬ raturze pokojowej. Po trzech dniach stania, miesza¬ nine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem.

Oleista pozostalosc koloru czerwonego rozpuszcza sie w 5 ml metanolu i roztwór zakwasza sie 70% kwasem nadchlorowym do wartosci pH = 6. Wy¬ dzielanie krysztalów zapoczatkowuje sie skrobaniem scian kolby. Nastepnie kolbe umieszcza sie w lo¬ dówce.

Wydzielone krysztaly koloru zóltego odsacza sie i przemywa zimnym metanolem. Otrzymane 4,20 g krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 215—220°C rekrystalizuje sie z pieciokrotnej objeto¬ sci metanolu. Otrzymuje sie 3,70 g (64,1%) nadchlo¬ ranu l-n-butylo-l-(2-cyjanoetylo)-l,2,3,4,6,7-szescio- wodoro-12H4ndolo[2,3-a]chinolizyny w postaci igiel koloru zóltego o temperaturze topnienia 224—226°C.

Analiza % C % H % N obliczono dla Cj^gNaC^ (M =433,91): 60,87 6,50 9,68 znaleziono tf0,60 6,29 9,82 Widmo IR (pastylki z KBr): 3328 (ind. = NH), 2304 (—CN), 1625 i 1605 (=C=N+=) ctm-i.

Claims (11)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolochinolizydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, ewentualnie w postaci 30 ich soli i -optycznie czynnych izomerów, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupe alkilowa, B oznacza H^O luib anion X— pochodzacy z kwasu, przy czym jezeli B ozna¬ cza andon X—,to A oznacza atom wodoru, a jezeli B 35 oznacza H20 wówczas A oznacza pare elektro¬ nów, poddaje sie redukcji i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie ewentualnie reakcji z kwasem lub sól zwiazku o ogólnym wzorze 1, w którym R ma 40 wyzej podane znaczenie, ewentualnie poddaje sie dzialaniu zasady i/lub zwiazek racemiczny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, luib jego sól ewentualnie rozdziela sie na optycznie czynne substancje. 45

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie za pomoca chemicznego srodka redukujacego.

3. Sposób wedlug zastrtz. 2, znamienny tym, ze jako chemiczny srodek redukujacy stosuje sie kom- 50 pleksowy wodorek metalu, korzystnie borowodorek.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako borowodorek metalu stosuje sie borowodorek sodu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika obojetnego wobec reakcji, korzystnie w alifatycz¬ nym alkoholu.

6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako chemiczny srodek redukujacy stosuje sie kwas 60 mrówkowy.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w atmosferze gazu obojetnego'.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze • redukcje przeprowadza sie za pomoca katalitycznie 65 aktywowanego wodoru.11 100 319 12

9. Sposób wedlug zastrz, 8, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie metal nalezacy do pod¬ grupy ukladu okresowego lub jego tlenek albo siar¬ czek osadzony na nosniku, korzystnie weglu drzew¬ nym.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako kataliza/tor stosuje sie pallad osadzony na we¬ glu drzewnym lub nikiel Raney'a.

11. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze redukcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku obo¬ jetnym wobec reakcji, korzystnie w alifatycznym alkoholu. °S) NC-Cr^-CHf r Wzór 1 OcGk NC-CH2-CH2 I 4 B OcOs NC-CH2-CH£ R Wzór 2 OgCk>*> NC-CH2-CH2 Wzór 2b Wzór 3 Wzór 2a F2G Bydg., zam. 185/79, oakl. 95+20 Cena 45 zl