JPH07504196A

JPH07504196A - 抗精神病活性を有する２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよびα−置換アリールアセトアミドの合成

Info

Publication number: JPH07504196A
Application number: JP5514943A
Authority: JP
Inventors: バーガー，ジョエル・ジー; チャン，ウェイ・ケイ; コズロウスキー，ジョセフ・エイ; ゾー，グオウェイ
Original assignee: シェリング・コーポレーション
Priority date: 1992-02-25
Filing date: 1993-02-23
Publication date: 1995-05-11
Also published as: ZA931261B; DE69332559D1; WO1993016997A1; IL104828A; IL104828A0; AU3722193A; CA2130797C; US5241065A; EP0628030A1; ATE229510T1; TW241260B; CA2130797A1; DE69332559T2; EP0628030B1; US5530125A; ES2183810T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗精神病活性を有する２、３．　４．　５−テトラヒドロ−１杜−３−ベンズアゼピンおよびａ−置換アリールアセトアミドの合成発明の背景本発明は、抗精神病活性を有する２、３．　４．　５−テトラヒドロ−１旦−３ −ベンズアゼピンに関し、そしてまたａ−ｆｉＦ換アリアリールアセトアミドりわけ縮合環窒素複素環式化合物、詳しくはジヒドロインドール、Ｌ　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリンおよび１．　２．　３．　４．　５．　６−へキサヒドロ−３−ベンズアゾシン、そして最も詳しくは２．　３．　４．　５− テトラヒドロ−１旦−３−ベンズアゼピンの合成に関する。

ジヒドロインドール、１．　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリン、１，２゜３、　４．　５．　６−ヘキサヒドロ−３−ベンズアゾシン、詳しくは２．　３．　４．　５−テトラヒドロ−ＬＨ−３−ベンズアゼピンが有用な薬理学的特性を有することは公知である。例えば、米国特許第３，３９３，１９２号、第３．　６０９．　１３８号、第４．０１１．３１９号、第４．２８４．５５５号および第４．４７７゜３７８号、並びに英国特許明細書第１．１１８．６８８にはいずれも、抗菌作用、中枢神経系作用および低血圧性作用のような記載の種々の活性を有する１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１旦−３−ベンズアゼピンが記載されている。

Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ等はＤｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ、Ｍｏｌ。

１０、Ｎｏ、８、ｐｐ、６４５−６９７　（１９８５）において、１−フェニル置換基が特定の種類のベンズアゼピンのドーパミン性活性に大きな効果を有することを論じている。特に第６６頁の表■を参照。

ヨーロッパ特許出願第８３１０５６１０．６号（第０　０９６　８３８号として公開された）には、７−および／または８−位置にアルコキシ置換基を任意に有する特定の１−アリールオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１）ｉ−３− ベンズアゼピンが記載されている。これらの化合物は抑うつ症の治療に有用なものであるとｇ己載されている。

米国特許第５．０１５，６３９号には、１−フェニル基がなく、その代わりに（式中、ｍは０または１であり、基Ｒ′のそれぞれは同じでも異なっていてもよく、水素原子またはアルキル、アルコキシ、アルコキシ置換基、アラルキルもしくはアリール基である）の基を含む様々な１−置換基を有する２、３．　４．　５−テトラヒドロ−１１ｉ−３−ベンズアセビンが記載かつ請求されている。これらの化合物はすぐれた抗ドーパミン性活性を有し、特にドーパミン性受容体のＤ−１下位分類に対して予想外な選択性を示す。Ｉｏｒｉｏ等、Ｐｈａｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、（１９８３Ｌ２２６、ｐｐ、４６２およびＡｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　２０４、Ｅｄｓ、Ｃｒｅｅｓｅ　ａｎｄ　Ｂｒｅｅｓｅ、ニューヨーク、ブレナム、１９８６の【０ｒｉｏ等、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｄ、−Ｄｏｐａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ｐｐ、１−１４でも、ベンズアゼピンのドーパミン受容体への効果を検討している。Ｃｈａｒｉｆｓｏｎ等、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、（１９８８）　、３１、ｐｐ、１９４１−１９４６では１．　２．　３．　４−テトラヒドロイソキノリンを同様に検討している。

国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０４０４６には（特に）構造式Ａ（式中、Ｒ”はＨ，Ｃｌ−４アルキル、アリルまたはシクロブロビルメチルであり。

Ｒ”はＣ３−ＳシクロアルキルまたはＣ９−８シクロアルケニルであり。

Ｒ１１はＣ１−４アルキルであり、そしてＲ目は（特に）Ｒ１２、ＨまたはＲ１２Ｃｏである）を有する化合物および薬学的に許容されるそれらの塩が記載かつ請求されている。

これらの化合物は精神病、抑うつ症、痛みおよび高血圧症の治療に有用である。

Ｃ１ｕｆｏｌｉｎｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ　１９８７、■ ｏ１．２８、Ｎｏ、２．１７１−４７４には、フリートリカマイシン合成実験において、スピロ（インダン−１，３−ジオン−２，１′　−インダン）を得るための、２−　［２−（２−ヨードフェニル）エチルコインダン−１，３−ジオンのテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）での”モデル”分子間アリール化が記載されている。基本型の基質についておよびまたフリートリカマイシンの合成における研究で用いられる基質についてさらに進めた研究において、Ｃ１ｕｆｏｌｉｎｉ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、［Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ］　１９８８．５３．４１４９−４１５１には、ゼロ価のパラジウムで触媒した”ソフト”エノラート（すなわち、ｐＫ、＜１５のエノラート）の分子間アリール化が記載されている。分子の一部のハロゲン化フェニル部分は、分子の別の部分のエノールと縮合すると、ベンゾ縮合５員または６員同素環または複素環を生じた。しかし縮合４員環を有する化合物は製造することができなかった。表１の１つの例は、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルプロパノイル）−２−ヨードアニリンの分子間縮合によってインドロンが形成されることを示している。この方法の応用において、Ｐｉｅｒｓ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１９９０．５５．３４５４−３４５５には、ヨウ化ビニル官能基とエノラートアニオン官能基のＰｄ　（０）触媒分子間カップリングに基づく５員環環化方法が記載されている。この方法では、エノラートアニオンが飽和５員または６員環内にあった。

Ｃ１ｕｆｏｌｉｌｉ等によって明らかにされた反応を変形したものを、Ｎｅｇｉｓｈｉ等、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、　、１９８９．１１１．８０１８−８０２０か発表した。彼らは、Ｃ１ｕｆｏｌｉｎｉ等が縮合４員環を有する化合物の製造に失敗した化合物と類似の化合物を用い、加圧下、−酸化炭素の存在下で環化することができた　生成物は縮合５員環にカルボニル基（−酸化炭素によって提供された）を有するケトンであった。かれらは縮合６員または７員環にカルボニル基を有する類似ケトンを同様に製造することができ、非環式中間体を環化して非縮合シクロベンテノンを製造することもできた。

ゼロ価の金属で触媒されるこれらのどの反応においても、エノラートは隣接活性化基（例えば、エステル−カルボニル、ケト−カルボニルまたはニトリル）によって一般に安定化される。

発明の［要最も広い態様において、本発明は、置換基が芳香族基または１−アルケニルもしくは１−シクロアルケニル基であり、そして窒素原子が水素原子を持たない、σ −置換アリールアセトアミドの新規な製造方法を提供するものであって；窒素原子が水素原子を持たない、σ−炭素原子上に少なくとも１つの水素原子、好ましくは２つの水素原子を有するアリールアセトアミドの、不活性非プロトン性有機溶剤中での強塩基との反応：それに続く、ゼロ価の遷移金属触媒の存在下での、式％式％（１）（式中、Ｒ１は芳香族基、１−アルケニル基および１−シクロアルケニル基から選ばれ。

Ｘは脱離基、例えば−ＯＳ　０２　Ｆまたは活性化エステル基である）の化合物との反応、よりなる方法である。

本発明はさらに以下の式の新規な１．　３．　４．　５−テトラヒドロ−２８− ３−ベンズアゼピンおよび２．　３．　４．　５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、およびＲ１がヒドロキシ基であるかまたはヒドロキシ基を含むときは塩基とのそれらの非毒性塩、およびＹがＲ２であるときはそれらの非毒性酸付加塩を提供する。

（式中、ｎは０．１．２．３または４であり：各Ｒ１は個々にアルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ポリフルオロ低級アルキル、フェニルおよびフェノキシから選ばれるか、または隣接位置にある２つの基Ｒ１がアルキレンジオキシ基または縮合ベンゼン環を任意に形成し、そしてフェニルもしくはフェノキシ基または縮合ベンゼン環はアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ポリフルオロ低級アルキルおよびアルキレンジオキシから選ばれる基によって任意に置換され。

Ｒ４は１−シクロアルケニル基であり：Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基であり：そしてＹは酸素原子またはＲ２である）。

発明の詳細な説明本発明の方法では、アリールアセトアミドが、ａ−炭素原子に置換した２つの強力な活性化基（例えば、エステル−カルボニル、ケト−カルボニルまたはニトリル）を持つ必要がないことに特に注目すべきである。

出発物質として用いるアリールアセトアミドは、当業者に周知の標準的な方法によって製造することができる。例えば、参考のために引用する国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０４０４６号には、式（式中、ｐは０．１．２または３でありくしかし、１．　３．　４．　５−テトラヒト（式中、Ｒ”およびＲ”は上記の通りであり、ＲＢ−は上で定義したＲ”であるかまたは水素またはハロゲン原子である）の１．　３．　４．　５−テトラヒドロ−２１ｉ−ベンズアゼピン−２− オンの製造が記載されている。これらの化合物は本発明の方法において出発物質として用いることができる。

アリールアセトアミドはト非置換であるのが好ましく、特にそのアミド官能基は、３−非置換１．３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、４−非置換り、２．　３゜４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−オン、１−非置換１．３゜４．５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンまたは１−非置換１、　２．　３．　４．　５．　６−ヘキサヒドロ−３−ベンズアゾシン−２−オンにおけるように、アリール基と共に縮合環を形成しているのが好ましい。従って、アリールアセトアミドは以下の式を有しているのが好ましい：オン、４−置換１．　２．　３．　４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−オン、１−置換１．　３．　４．　５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンまたは１−置換１．　２．　３．　４．　５．　６−へキサヒドロ−３−ベンズアゾシン−２−オンは以下の式を有しているのが好ましい１．２−もしくは９−アントラニル、１−１２−１３−１４−もしくは５−フェロ−２月−３−ベンズアセビン−２−オンにおけるように２が好ましい）；ｎは０．１．２．３または４であり（しかし、１または２が好ましい）；′＠Ｒ１°は個々にアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ポリフルオロ低級アルキル、フェニルおよびフェノキシから選ばれるか、または隣接位置にある２つのＲｌｏがアルキレンジオキシ基または縮合ベンゼン環を任意に形成し、そしてそしてフェニルもしくはフェノキシ基または縮合ベンゼン環はアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ポリフルオロ低級アルキルおよびアルキレンジオキシから選ばれる基によって任意に置換され。

Ｒ１は芳香族基、１．−アルケニル基および１−シクロアルケニル基から選ばれそしてＲはアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基である〕。

式■の化合物は１−位置に非対称置換炭素原子を有し、光学活性形で存在してもよいことに注目すべきである。ラセミ形にしても光学活性（キラノり形にしてもそのような形は全て本発明に包含される。同様に、式■の化合物はラセミ化合物または光学活性形として存在してもよい。

反応のこれらの中間体生成物、すなわちａ−ｆｉ置換リールアセトアミドは、薬理学的に有用なσ−置換アリールエチルアミンの製造における中間体として用いることができる。例えば、式■（式中、ＹはＯである）または■の化合物は還元することができ：さらにその後、アルコキシ置換基から保護アルキル（特に、メチル）基を除去するような任意の工程を実施すると、薬理学的に有用な化合物が得られる。（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は必要ならば合成の適当な時点で分離することができる。生成物、例えば１−置換２．　３．　４．　５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンは潜在的な薬理学的有用性を有する。

アリールアセトアミドのアリール基はどのようなアリール基でもよく、例えばフェニル基、または多環式芳香族炭化水素基例えば１−もしくは２−ナフチル、ナントリル、４−１５−１６−もしくは７−インダニル、５−１６−１７−もしくは８−　［（１，２，３，４−テトラヒドロ）−ナフチル］、または１−１２− １３−もしくは４−フルオレニル、または芳香族複素環式基例えば２−もしくは３−チェニル、２−もしくは３−フリル、またはベンゼン環に縮合したそのような芳香族複素環式基でもよい。アリール基は例えば、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、シクロアルキル、アルキニルオキシ、またはフェニルもしくはフェノキシから選ばれる１−３個の基によって置換されてもよく、あるいは２つの隣接位置がアルキレンジオキシによって置換されていてもよく、そしてここに挙げたフェニルもしくはフェノキシ基はそれ自体アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、シクロアルキル、アルキニルオキシまたはアルキレンジオキシで同様に置換されていてもよい。

ここで用いる以下の基は次の意味を有する：アルケニル（アルケニルオキシのアルケニル部分を含む）　−少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有しそして炭素原子数が２−１０、好ましくは２−６の直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を表す；式Ｒ’Ｘの化合物のＲ４がアルケニル基であるとき、基Ｘは炭素−炭素二重結合を形成する炭素原子においてこのアルケニル基に付いていることに、特に注目すべきである：アルキニル（特に、アルキニルオキシのアルキニル部分）　−少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有しそして炭素原子数が２−１０、好ましくは２−６の直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を表す：アルキル（アルコキシ、シクロアルキルアルキルおよびアラルキルのアルキル部分を含む）−炭素原子数が１− １０の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖を表すが、炭素原子数１−６の低級アルキル基が好ましい：アルキレン（特に、アルキレンジオキシのアルキレン部分）　−同しまたは異なる炭素原子に２つの遊離原子価を有する、炭素原子数が１− ６、好ましくは１−３の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖を表す：アリール（アリール部分ンおよびアラルキル基のアリール部分を含む）　−フェニル、置換フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニルを表すシクロアルケニル　−　炭素原子数が５−８、好ましくは５−６であり、１．２または３個の炭素 −炭素二重結合を環の中に有しくしかし、１個のみが好ましい）、任意に１つまたは２つの低級アルキル置換基を持つ炭素環式基を表す：式Ｒ’Ｘの化合物のＲ４がシクロアルケニル基であるとき、基Ｘは炭素−炭素二重結合を有する炭素原子においてこのシクロアルケニル基に付いていることに、特に注目すべきである。

シクロアルキル（シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分を含む）　−炭素原子数３−８、好ましくは５−７の飽和炭素環式環を表す。

ハロゲン　−　弗素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。

芳香族複素環（ヘテロアリール）　−炭素環式環構造を中断する少なくとも１つのＯ３Ｓおよび／またはＮを有し、そして芳香族性をもたらすのに十分な数の非局在化ｐ１電子を有する環式基を表し、芳香族複素環式基は炭素原子数が２−１４、好ましくは２−８、特に２−５であり、例えば２−１３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チェニル、２−１４−もしくは５−チアゾリル、２−１４−もしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３ −もしくは４−ピリダジニル、３−１５−もしくは６−　［１，２，４−トリアジニル１．３−もしくは５−　［１，２，４−チアジアゾリル］、２−１３−１４−１５−１６−もしくは７−ヘンヅフラニル、２−１３−１４−１５−１６− もしくは７−（１４換）−インドリル、２−１４−または５−オキサシリル等である。好ましいヘテロアリール基は２−１３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−１４−または５−イミダゾリルおよび７−（１−置換）−インドリル（１−置換基は例えばメチルである）。

置換フェニル　−　その１−３個の水素原子が、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、シクロアルキル、アルキニルオキシから個々に選ばれる同じまたは異なる置換基によって置換されているか、または隣接位置にある２つの水素原子がアルキレンツオキシから選ばれる、フェニル基を表す。

ポリフルオロ低級アルキル　−　少なくとも２つの水素原子が弗素原子によって置換されている炭素原子数が１−４の直鎖または分枝鎖アルキル基、　例えばＣｚ　Ｆ　ｓ、ＣＨ３ＣＦ２およびＣＦｘＣＨｚ、特にＣＦＩを表す。

本発明の特定の化合物、例えばＹがＨｌである式■の化合物は塩基性であり、有機および無機酸と共に薬学的に許容される塩を形成する。そのような塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン駿、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、並びに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、ａ塩基形を、十分な量の好ましい酸と接触させて一般的な方法で塩を生成することによって製造される。遊離塩基形は、塩を１当量の適当な希釈水性塩基溶液、例えば希釈水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは炭酸水素ナトリウムで処理することによって再生しうる。遊離塩基形は、極性溶剤における溶解度のような特定の物理的特性において、いくらかそれぞれの塩形と異なるが、塩は本発明の目的のための各遊離塩基形とその他の点では同等である。

本発明の特定の化合物、すなわちＲ１がヒドロキシ基であるかまたはヒドロキシ基を含む式Ｈの化合物は、フェノール系であり、従って酸性である。これらの化合物は強塩基と共に薬学的に許容される塩を形成しうる。そのような塩の例はナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩である。これらの塩は、フェノールを十分な量の適当な塩基と接触させて従来の方法で塩を生成することによって製造される。遊離フェノールは、塩を１当量の適当な希釈水性有機酸溶液、例えば酢酸または水性アルコール性塩酸で処理することによって再生しうる。

式ｒ　（Ｒ’−Ｘ）の化合物の基Ｘは活性化エステル基、例えばトリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）、トシレートまたはメシレートのようなスルホネートエステル基が好ましい。また式−０５０２Ｆの基でもよい。しかしながら、反応は脱離基としてハロゲン原子を用いると、ヨウ素を用いても、失敗した。

いくつかの適当なゼロ価の遷移金属触媒は市販されており、本発明の方法で使用することができる。これらの触媒では、金属自体はパラジウムが好ましいが、ニッケルしこの種の反応に十分に役に立つ。遷移金属がパラジウムまたはニッケルのとき、触媒の式はＭ［Ｌ］４となり、式中Ｍはパラジウムまたはニッケルであり、Ｌは配位子である。Ｌは三置換ホスフィン、特に、アリール基がフェニルまたはさらにフラニル−２のようなヘテロアリール基であるトリアリールポスフィンが好ましい。式Ｍ［Ｌ］４の化合物のしはトリアルキルホスフィン、例えばトリメチルホスフィンまたはトリエチルホスフィンでもよいが、これらのトリアルキルホスフィノ化合物は比較的不安定である（これらは自然発火する傾向がある）ためあまり好ましくない。

好ましいバランラム含有またはニッケル含有触媒には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）− ニッケル（０）、テトラキス［トリ　（フラニル−２）ホスフィン］−パラジウム（０）、テトラキス［トリ（フラニル−２）ボスフィン］−ニッケル（０）およびトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビス−パラジウム（０）　（これはときにはＰｄｚ　（ＤＢＡ）　３と示す）が含まれる。これらの中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）がコスト、商業的な手に入れやすさ、使用に都合がよいことおよび有効性という理由で特に好ましい。必要ならば、これは還元下、例えばｎ−ブチルリチウムを用いて、ＰｄＣＩ□をトリフェニルホスフィンと反応させることによって製造してもよい。市販されていないこの種のパラジウム触媒は公知の方法で、例えば、Ｐｄ２　（ＤＢＡ）ｓおよびボスフィンから、製造することができる。

式■の化合物は式■の化合物より少し過剰に、例えば式■の化合物１モル当たり式ｌの化合物を１．０５−１．１、モル、好ましくは約１．０６モル使用するのが好ましい。触媒は式■の反応体１モル当たり０．０５−０．１モルの量で使用するのが好ましい。

化合物Ｒ’−Ｘ　（式Ｉの）の基Ｘは活性化エステル、例えばトリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）、トンレートまたはメシレートである。これはまた式−０３Ｏ□Ｆの基であってもよい。本発明の方法は、Ｘ力伝ロゲン原子（ヨウ素であっても）である式■の化合物では実施できないことに特に注目すべきである。以下の比較実施例、実施例１のバートＢを参照。これができないことは、ゼロ価のパラジウムで触媒する”ソフト”エノラートの分子間アリール化をハロゲン化アリールによって行う、Ｃ１ｕｆｏｌｉｎｉ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。

［Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ　１ｏｎｓ］　１９８８．５３．４１４９−４１５１に記載の方法と、本発明とは区別されるものであることは明らかである。

本発明の方法は不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下、都合のよい温度および都合のよい時間、例えば周囲温度から約６０℃まで、２−１００時間、好ましくは４−５０時間、さらに好ましくは６−１２時間または２４時間でも行われる。反応には不活性非プロトン性有機溶剤、例えばＴＨＦもしくはＤＭＥのようなエーテル、または炭化水素、例えばベンゼンのような芳香族炭化水素、またはこれらの混合物が必要である。

強塩基の例は、リチウムンイソプロビルアミド（ＬＤＡ）およびリチウムヘキサメチルジシラザン（Ｌ　ｉ　ＨＭＤ　Ｓ）等である。

本発明の方法の中間生成物、すなわちα−置換アリールアセトアミドは、１つ以上のキラル置換炭素原子を持っていてもよく、従って、異性体の形で存在していてもよい。特に、式■の化合物（例えば、（Ｅ、　、ＳＪ　−１−Ｒ’−１，３，４゜５−テトラヒドロ−２旦−３−ベンズアゼピン−２−オン）は、Ｃ−１に非対称中心を有し、そして例えばそれらの（旦）−および（旦）−形に分割することができる。しかしなから、この分割は必要ならば、薬理学的に有用な化合物の製造のもっと後の段階で行うことができる。

反応のこれらの中間生成物、すなわちｔｔ−ｉｌｌｌｌリアリールアセトアミドえば式■の化合物（例えば、（Ｒ，Ｓ）　−１−Ｒ’−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン）は、薬理学的に有用なａ−置換アリールエチルアミンの製造（還元による）における中間体として使用することができる。例えば１−Ｒ’−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンは、好ましくは水素化物還元剤を使用して（例えば、水素化リチウムアルミニウムを用いまたは水素化アルミニウムを用いて無水エーテル溶剤中で）、相当する１−置換−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｐ−３−ベンズアゼピンに還元することができる。薬理学的に有用な化合物を得るにはさらに任意の工程、例えば保護メチル基のメトキシ置換基からの除去（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＡのような有機非プロトン性溶剤中のアルカリ金属アルキルスルフィド、特にＤＭＦ中のナトリウムエチルスルフィドによって）を実施しなければならない。（旦）−および（旦）−異性体は（必要ならば）公知の方法によって合成の適当な時点で、好ましくは還元の前に、例えばエタノール：へキサン（５二９５）を用いたＣｈｉｒａｃｅｌ　ＯＤカラム上のクロマトグラフィーによって分離することができる。生成物は潜在的に薬理学的有用性を有する１ −置換−２゜３３９０）が含まれる。必要ならば、式■の他の生成物にこの同じ仕上げ工程を行ってもよい。

従って、次の化合物は本発明の新規な方法によって製造することができる：（旦、旦）−７−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−（２−メチル−１−シクロへキセニル）　−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２ −オンおよびその（旦）−および（旦）−異性体；および（８，ユ）−７−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−（１，２−ジメチル−１−プロペニル）　−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンおよびその（Ｐ）−および（旦）−異性体。

化合物の還元および〇−説メチル化による）：（Ｒ，５）−７−クロロ−１−（１−シクロへキセニル）−８−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、臭化水素塩の融点１７７−１７９℃。

（旦、旦）−１−（１−シクロへキセニル）−８−ヒドロキシ−３，７−シメチルー２．　３．　４．　５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（塩酸塩として）。

（Ｒ，５）−７−クロロ−（１−シクロペンテニル）−８−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１旦−３−ベンズアゼピン、遊離塩基の融点１８６−１８８°Ｃ１（旦、旦）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−（１，２−ジメチル− １−プロペニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（塩酸塩として）。

（旦、旦）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−（２−メチル−１−シクロペンテニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（塩酸塩として）、および（旦、旦）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−（２−メチル−１−シクロへキセニノリ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（塩酸塩として）。

（Ｒ，）−１−（１−一ソクロへキセニル）−８−ヒドロキシ−３，７−ノメチルして）　１酸塩として）。

酸塩として）。

塩酸塩の融点２４８−２４９°Ｃ（分解）、そして特に塩酸塩の融点２４９−２５１℃（分解）。

の化合物およびそれらの塩は新規である。式Ｈの好ましい化合物はｎが１または２であり：Ｒ１がそれぞれ個々に低級アルコキン、ヒドロキシ、ハロゲン、ポリフルオロ低級アルキル、ニトロおよびフェノキシから選ばれ：Ｒ′が１−シクロアルケニル基であり；Ｒが低級アルキル基であり：そしてＹがＲ２である、化合物である。

これらの化合物は有用な薬理学的性質を有する；例えばこれらは抗精神病活性であり、そして特定にドーパミンＤ−１受容体に選択的に拮抗する。式Ｈの特に好ましい化合物は以下の式の化合物である（式中、Ｒは上記の通りであるが、メチル基が好ましく：２つの基Ｒ５は一緒になってペンタメチレンまたは特にトリメチレンもしくはテトラメチレン基を形成し。

Ｒ６は低級アルキル基、好ましくはメチル基、または水素原子であり；Ｒ７は低級アルキルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ３およびハロゲンから選ばれ、そしてＲ８は低級アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンがら遍ばれる）。

Ｒ７がハロゲンそしてＲ８がヒドロキシであると好ましい。Ｒ７が塩素であると最も好ましい。

特に、式ＩＩ　（ＹはＲ２である）および式ＩｒＡの化合物の（Ｒ，）−異性体は一般にラセミ化合物が好ましく、ラセミ化合物は一般に（旦）−異性体が好ましい。

ＹがＨ２である式Ｈの化合物の有用性は、それらの抗精神病活性を示すための試験法によって証明しうる。

臨床的に活性な抗精神病薬は、逃避反応を阻止させない投与量で、不連続な試行回避行動を低下させることが知られている［Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃ１、旦互、７４０　（１９５７）］。ラットにおける条件付は回避反応（ＣＡＲ）を抑制する本発明の化合物の能力を評価するために一連の実験を行った。

材料および方法ラットは、足に加えられる１０秒のショック（０，６ｍａ）を回避するために、５秒の音に反応して、実験室の格子の床の上６．７５インチ（１７，１５ｃｍ）のところにある台の上にジャンプせざるをえなかった。２０口のそのような試験からなる各実験は３０秒間隔で行った。音の出ている間に（足へショックを加える前）、ラットが台にジャンプするときは正しいＣＡＲと評価する。ショック中にラットがジャンプするときは、逃避反応と評価する。反応がないときは、１０秒のショック時間の間の逃避反応はないと定義する。

６−８匹のラットのグループを２日連続して訓練した（合計４０回の試み）。

２日目に基準（２０回の試み中、正しいＣＡＲが１６回）に達したラットを、３日目に試験薬剤また賦形剤のいずれがで処理した。ＣＡＲの抑制は、薬剤で処理したラット対賦形剤で処理したラットの動作を比較するスチューデントを一試験を用いて、統計学的に分析した。各薬剤に対する最少有効投与量（Ｍ　Ｅ　Ｄ）は、回避反応か有意に減少する（Ｐ＜０．０５）最低試験投与量と定義する。

上記の方法で試験したとき、本発明の代表的な化合物と対照化合物は以下の表１に示すような、投与量に関連した条件付き回避反応の特異的な遮断を示した。

表１リスザルにおける条件付き回避反応（ＣＡＲ）の抑制この試験では、有望化合物の活性有効期間を測定する。

１つのかご当たり１匹を収容した、体重８００−１２００ｇのオスまたはメスのリスザルを用いる。初めに各サルに、試験かごの中のレバーを押し下げることによって、かごの格子の床を通して伝わる３ｍＡの電気ショックおよびオーバーラツプする音を終わらせることを教える。６０日間の試み中、連続３日、少なくともそのときの７５％はショックの間にレバーを押し下げなければ、サルは第２の試験段階に進めない。

試験の第２段階では、ショックを加える前に音を１０秒間出す。音の出ている間にレバーを押すと音は止み、ショックが加わるのが妨げられ、これは”回避“とじて示される。サルが連続５日間少なくとも８５％の正しい回避をするまで、化合物の試験は始めない。

化合物の試験は連続３日の再試験後に開始する。まずサルに賦形剤のみを注射するかまたは経口投与し、そして再試験すると、賦形剤はサルの反応に影響を及ぼさないことが分かる。サルは薬剤試験開始前は少なくとも８５％の正しい回避をしなければならない。この最低回避レベルに達していたら、翌日サルに適当な賦形剤中の対象化合物を経口投与または注射し、回避回数を記録する。賦形剤のみを注射した動物の動作に対して回避行動が５０％低下したら、動物は薬剤治療によって”影響された“と定義する。最少有効投与量（ＭＥＤ）は、少なくとも５０％の動物に影響を及ぼす投与量であると定義する。

本発明の化合物の活性有効期間を測定する試験は、本発明の化合物を公知の化合物ＳＣＨ２３３９０と較べることによって行うことができる。試験の６０分前に投与した本発明の化合物を、試験の３０分前に投与したＳＣＨ２３３９０と比較する。各化合物の活性期間は、試験の数時間（例えば、４または６時間）前に１２．０ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、投与を投与することによって測定する。注射後数時間（例えば、４または６時間）、回避回数を有意に減少することができることは、化合物かこの時点でまだ活性であることを示す。本発明の代表的な化合物および対照化合物についての結果は以下の表２に示す。

神ＨＭｉ織に再現性のある生理学的変化を加えることができる多くの化合物は、１つ以上の受容体部６で結合することによって作用すると考えられる。目標器官または紹織のホモゲネートを用いた試！＠管内試験で、これらの受容体部位と強力に相互作用する化合物は、生体内に投与したとき同様な性質を示すことが期待され、従って、潜在的な治療および／または診断薬として研究を続けることが望ましい。　・試験管内での化合物の受容体部位への結合は、結合の特異性および利用可能な部位の飽和性によって証明される。結合の特性づけおよびデータの解釈についての方法論は、Ｂ１１１ａｒｄ等、Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　−ジ」−１１８８５（１９８４）＋こＳ己載があり、　（旦）−（＋）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（ＳＣＨ２３３９０）　（そのヘミ−マレエートとして）のドーパミンＤ−１受容体への結合が特徴づけられている。

材料および方法トリチウム化ＳＣＨ２３３９０およびトリチウム化スビベロン（能力のあるＤ− ２配位子）をＢ１１１ａｒｄ等の上記引用文献の記載のようにして得、必要ならば、０．０５Ｍトリスバッファー、ｐＨ７，４で順次希釈した。本発明の化合物は、必要ならば、０．０５Ｍト！ｊスバッファー１ｐＨ７，４で希釈した。

１１１標本Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ。

Ｍａｓｓからのオスのスプラグ−ドーリ−ラット（２００−２５０ｇ）を脳の組織を得るために用いた。ラットを人の手で犠牲にし、脳を取り出し、水の上に置いた。線状体組織を切除し、プールし、そして１００容量（ｗ／ｖ）の水冷５０ｍ１トリスバツフアー、ｐＨ７，４（２５℃）中でホモジネートした。このホモジネートを１０分間２０．０００Ｘｇで遠心分離した。得られたベレットをトリス−バッファー中で再ホモジネートし、そして再び遠心分離した。最終ベレットを、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣＩ、２ｍＭのＣａＣ１２および１ｍＭのＭｇＣＩｚを含有する５０ｍＭトリストリスバッファー７．４に再懸濁した。

分析４ｍｇ／ｍｌのメチルセルロースを含有する０、０５Ｍ１スバツフアー、ｐＨ７，４に溶解または懸濁させた様々な濃度の個々の試験化合物１００μｌ、トリスバッファーに含まれる”Ｈ−５ＣＨ２３３９０の溶液１００μｍ　（最終反応混合物濃度＝領　３ＨＭ）またはトリスバッファーに含まれる３Ｈ−スビペロンの溶！１００μ！（最終濃度＝０．２ｎＭ）および組織懸濁ａｓｏｏμ＋　（約３ｍｇ／分析）をポリプロピレンインキュベーション管に入れた。管を３７°Ｃで１５分間インキュベートし、そして真空下、ホヮットマンＧＦ／Ｂフィルターですばや＜１１１過し、４ｒｏ１の水冷５０ｍ、ｌトリスバッファー、ｐＨ７，４で４回すすいだ。フィルターをシノチレーシジンバイアルに移し、１０ｍ１のシンチラント（（Ｓｃｉｎｔｏｓｏｌ、ｌ５ｏｌａｂ、Ｉｎｃ、）と共に１６時間２５℃で平衡にし、そして放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。Ｋ、値は下記の関係式を用いてＢ１１１ａｒｄ等か記載したように測定した。

Ｋ＝−ＩＣｓｏ／　（１＋　（１：Ｌ］　／に−））（式中、ＩＣｓ。＝特異的に結合した３Ｈ−３ＣＨ２３３９０の５０％を置換するのに必要な試験薬剤の濃度、［Ｌ］−分析に使用する放射性配位子の濃度、およびＫＤ＝解離定数）。

本発明の化合物および対照化合物についてこの分析から判定した抑制定数（Ｋ、）は以下の表３に示す。

ＳＣＨ２３３９０を用いた競合結合分析における本発明の化合物のに、値が比較的小さいことは、ＹＦ３（Ｈ，である式■の化合物がＤ−１受容体部位に強力に結合していることを示している。スビベロンが高度に選択的であるＤ−２部位に対するに１値が比較的高いことは、化合物がその受容体部位に特異的に結合しないことを示している。

本発明の化合物は、これらを関連対照化合物と比較する以下の表４に示すように、治療投与量において実質的に非毒性である。

表４　毒性活性化合物は、例えば精神病の治療では、経口的に、経皮的に、直腸にまたは非経口的に投与することができる。好ましい投与方法は経口または静脈内投与である。

ＹがＨ２である式■またはＩＩＡの化合物は一般的な経口投与の形、例えば、一般的な方法を用いて一般的な薬学的に許容される賦形剤および添加剤と共に製造されるカプセル、錠剤、ビル、粉剤、懸濁液または溶液の形で投与することができる。非経口製剤、すなわち滅菌溶液または懸濁液も一般的な方法で製造される。

本発明の化合物を含有する薬剤組成物には、固体または液体の不活性な薬学的に許容される担体を含めてもよい。固体の形の製剤には粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および座薬か含まれる。粉剤および錠剤は約５−約７０％の活性成分を含む。適した固体担体は当業界で公知のもの、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖および／またはラクトースである。

錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適した固体投与形態として使用することができる。

液体の形の製剤には溶液、ｖｆＲｎおよびエマルションが含まれる。例としては、非経口注射用の水または水−ポリプロピレングリコール溶液がある。

また、使用直前に経口または非経口投与用の液体の形の製剤に転換する固体の形の製剤も含まれる。そのような液体の形には溶液、懸濁液およびエマルショがある。これらの個々の固体形態製剤は単一投与形態とするのが最も都合がよく、それ故、単一液体投与単位となるように用いる。あるいは、十分な固体を準備し、液体の形に転換した後、注射器、茶さじまたは他の計量容器で液体形態製剤を所定容量に測定することによって多数の個々の液体投与量を得る。多数の液体投与量をこのように製造するとき、上記液体投与量の未使用部分は予想される分解を遅らせるために低温で保存する（すなわち、冷蔵する）のが好ましい。液体形態に転換する固体形態製剤は香味料、着色剤、安定剤、バッファー、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を活性物質の他に含めることができる。

液体形態製剤の製造に用いる溶剤は水、等偏性水、エタノール、グリセリン、ポリプロピレングリコール等、並びにこれらの混合物である。当然、用いる溶剤は投与方法を考慮して選択する２例えば大量のエタノールを含有する液体製剤は非経口的使用には適していない。

本発明の化合物はまた経皮的にも投与しうる。経皮組成物はクリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルションの形をとることができ、そしてこれは当業界で一般的なようにマトリックスの経皮バッチまたは貯蔵タイプのものに含めてもよい。

座藁の製造には、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂のような低融点ワックスをまず溶融し、そして活性成分を混合することによってこれに均質に分散する。次に、溶融均Ｉ！ｆ混合物を一般的な大きさの型に注ぎ、冷却し、これによって固化する。

薬剤は単一投与量形態であり、各単一投与量は適量の活性成分、例えば希望する目的の達成に有効な量を含んでいるのが好ましい。新規な化合物は約０．２−１、Ｏｍｇ／ｋｇ体重で投与するのが好ましい。投薬単位は５−２５０ｍｇ、好ましくは２０−ＬＯＯｍｇの活性成分を含有するのが好ましい。一般的な１日当たりの投与量は１０−５００ｍｇ、好ましくは２０−２５０ｍｇである。

急性投与量は、治療する患者の要求度および重症度によって変えうる。個々の状態に適した量の決定は当業者の範囲内である。一般に、治療は化合物の最適投与量よりすくない量で開始する。その後、このような状況の下で最適な効果に達するまで、投与量を少量ずつ増加させる。便宜上、必要ならば、１日当たりの全量を分割し、１日の間に分けて（例えば２．３または４回）投与してもよい。

次の実施例は説明のためのものであり、本発明を限定するものではない。

シー２−オンＴｆ＝トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）０．４８ｇ　（２ｍｍｏｌ）の７−クロロ−８メトキシ−３−メチル−１，３，４゜５−テトラヒドロ −２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン、０．　２ｇ　（０，１７ａ＋ｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび１０ｍ１のＴＨＦの混合物を、ドライアイス／２−プロパツール浴中で約−７８℃に冷却した。

窒素雰囲気下で、シクロヘキサン中の１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミド（２■■ｏｌ）　１．　３ｍｌを注射器で加えた。混合物を一７８℃で１時間保った。１０ｍ１のＴＨＦに含まれる０、５０ｇ　（２，２■■ｏｌ）の１−シクロへキセニルトリフレートの溶液を次に加えた。混合物を室温に温め、そして１時間撹拌し、次に２４時間４５℃にて加熱した。

１０ｍ１の水を加えて反応を急冷し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。液体クロマトグラフィー（１：１ないし１．４のへキサン　酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー）により、純粋な（Ｒ，５）−７−クロロ−１−（１− シクロへキセニル）−８−メトキシ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２旦−３−ベンズアゼピン−２−オンを得、これを酢酸エチルから再結晶して融点１２６−１２７℃の白色固体（収率７０％）を得た：Ｗｉ層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：Ｒ１Ｏ，６３（酢酸エチル）；’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＣＤＣ１３）　：６　１．　５−１．　８　＜４Ｈ，ｍ）、１．　９−２．　２　（４Ｈ，ｍ）。

２、　８５−３．　１５　（３Ｈ，ｍ）、３．０５　（３Ｈ，ｓ）、　３．　８９　（３Ｈ。

ｓ）、４．４（２Ｈ，ｍ）、５．０（ＬＨ，ｂｓ）、６．６（ＬＨ，ｓ）、７゜１５　（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ　ＦＡＢ−ＮＢＡ−ＤＭＳＯ，ｍ／ｅ　（％）　＋３２２　（３９）、　３２０（ＭＨ″″、１００）、２９２　（７）、２９０　（９）、２３９　（１１）、２１２　（６）、２１０　（１５）。

実施例１．バートＡの生成物は、例えばＣｈ　ｉ　ｒａｃｅ　Ｉカラムでのクロマトグラフィーによって分割することができ、その後、１つまたは両異性体を還元することができる。このようにして、　（旦）−異性体から（Ｒ）、−７−クロロ−１−（１−シクロへキセニル）−８−メトキシ３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンが得られ、これを脱メチル化すると（Ｒ）−７−クロロ−１−（１−シクロへキセニル）−８−ヒドロキシ−３− メチル−２゜３、　４．　５−テトラヒドロ−１、Ｈ−３−ベンズアゼピンを得ることができ、この化合物は薬理学的性質を有する。あるいは、分割は合成の後の段階で行ってもよい。

バート［３：（：１ｕｆｏｌｉｎｉ等のＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、［Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔ　１ｏｎｓ］　１９８８．５３．４１４９−４１５１に記載の方法による比較実施例〉の製造の試み０、　７５ｇ　（３，１３ｉｉｏ１）の７−クロロ−８−メトキシ−３−メチル −１゜３、　４．　５−テトラヒドロ−２旦−３−ベンズアゼピン−２−オン、０．３ｇ（０、２６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび２０ｍ１のＴＨＦの混合物を、ドライアイス／２−プロパツール浴中で約−７８℃に冷却した。窒素雰囲気下で、シクロヘキサン（３，１３履履ｏ１）中の１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミン２．１ｍｌを、撹拌しながら注射器で加えた。混合物は一７８℃で１時間保った。次に、１０ｍ１のＴＨＦに含まれる０、６５ｇ　（３゜１３ｍｍｏｌ）の１−ヨードシクロヘキセンの溶液を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌し、次に、２４時間５０°Ｃで加熱した。

反応をＬＯｍｌの水で急冷し、次に、上記バートＡにおけるように仕上げた。

複雑な混合物が得られた。ＴＬＣから、出発物置のほとんどが残っていることが分かった。混合物を液体クロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル　１：１ないし１４）によって分離した；ＮＭＲによって希望の生成物は検出されなかった。

実施例２　さらにアリールアセトアミドの製造実施例１バートＡの手順によって次の化合物を製造した：１　（Ｂ、旦）−７−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−１−（２−メチル（７−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２トリフレートから）収率　５５％；融点　１２０−１２２℃、ＴＬＣ（酢酸エチル）；Ｒ，０，６７ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　６１．４６　（３Ｈ，ｓ）。

１．６０−１．８３　（２Ｈ，ｍ）、’Ｈ２，１５−２，４３（４Ｈ，ｍ）、２゜９４−３．１６　（２Ｈ，ｍ）、３．０７　（３Ｈ，ｓ）、３．１７−３．３０　（ＬＨ，ｍ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１０−４．２５（ＩＨ，ｍ）、４．５４（ＬＨ，ｓ）、６．６９　（ＬＨ，ｓ）、７．１４　（ＬＨ，ｓ）。

ＭＳ　ＦＡＢ−ＮＢＡ−ＤＭＳＯ／ＣＨｚＣ１ｚ、ｍ／ｅ　（％）：３２２（７０）、３２０　（ＭＨ”、１００）、２９２　（４６）、２９０　（４７）、２４７　（３５）、２３９　（５４）、２１０　（５５）、１８１　（５１）、１６５　（４４）、１（７−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−１，３，４，５ −テトラヒドロ−２８−３−ベンズアゼピン−２−オンおよび１．２−ジメチル −１−プロペニル−トリフレートから）収率　３５％、融点　１２５．５−４２６．５℃、ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ，、０，６５ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：Ｊ　１．６４　（３Ｈ，ｓ）。

１．７８　（６Ｈ，ｂｓ）、２．９３−３．１７　（２Ｈ，ｍ）、３．０７　（３Ｈ。

ｓ）、３．４２−３．５４　（ＩＨ，ｍ）、３．８０−３．９８　（ＩＨ，ｍ）、３゜８９（３Ｈ，ｓ）、４．９８（Ｈ（、ｓ）、６．７１（ＬＨ，ｓ）、７．１５（ＬＨ，ｓ）。

ＭＳ　ＦＡＢ−Ｇ／ＴＧ−ＤＭＳＯ，ｍ／ｅ　（％）：３０８　（ＭＨ”、１００）、２９２　（３０）、２３９　（３９）、２１２　（６５）、２１０　（８７）。

ンアセトアミド（Ｎ、Ｎ−ツメチル−ベンゼンアセトアミドおよび１−シクロへキセニルートリフレートから）収率　５８％、融点　６９．５−７１．５℃、ＴＬＣ（酢酸エチル）、Ｒ３０，７３ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）：Ｊ　１．８３−２．０１　（ＬＨ，ｍ）、２．　１２−２．２８　（ＬＨ，ｍ）、２．２９−２．４５　（ＬＨ，ｍ）。

２．４６−２．６１　（ＬＨ，ｍ）、３．０５　（３Ｈ，ｓ）、３．３１−３．５２（２Ｈ，ｍ）、４．３２　（ＬＨ，ｔ、ｊ＝７Ｈｚ）。

ＭＳｍ／ｅ（％）、ＣＩ／ＣＨ４，２４６（ＭＨ”、１００）、１１３　（５３）。

（７−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２収率　４１％、ＮＡ点　１９７−１９８℃、ＴＬＣ（酢酸エチル）；Ｒ，０゜’ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３）　６２．　８０−３．　１５　（３Ｈ，ｍ）、３．０２　（３Ｈ，ｓ）、３．　６０−３．　７４　（ＬＨ，ｍ）、３．　８６（３Ｈ，ｓ）、５．　２５　（ＬＨ，ｓ）、６．　６８　（１，Ｈ，ｓ）、７．　２２　（ＬＨ。

ｓ）、７．０２−７．３５　（５Ｈ，ｍ）。

ＭＳ　ＣＩ”／ＣＨ４，ｍ／ｅ　（％）、３Ｌ６　（ＭＨ”、１００）、３１．８　（３６）。

（８−メト千ソー３．７−ノメチルー１．　３．　４．　５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアセビン−２−オンおよび１−シクロへキセニルートリフレートから）収率　８８％、非晶質固体（融点なし）；ＴＬＣ（酢酸エチル）；Ｒ，０゜’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：６　１．５０−１．７５　（４Ｈ，ｍ）、１．９３−２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．８３− ３．１０（３Ｈ，ｍ）、３．０５　（３Ｈ，ｓ）、３．７７　（３Ｈ，ｓ）、４゜３０−４．　４２　（２Ｈ，ｍ）、５．　０２　（ＬＨ，ｓ）、６．　４６　（ＬＨ，ｓ）。

６、　８８　（ＬＨ，ｓ）。

ＭＳ　ＦＡＢ−ＮＢＡ−ＤＭＳＯ，ｍ／ｅ　（％）　３００　（ＭＨ”、１００）。

２９９　（７７）、２９８　（４８）、２７２　（１３）、２７０　（２０）、２４１　（１８）、２２７　（１５）、２１９　（２０）、１９０　（２９）。

Ｗｂｏ（＼１　（実施例３．　２．　３．　４．　５−テトラヒドロ−ＩＨ−３ −ベンズアゼピンの製ａ）ゼビン窒素雰囲気下および水浴中で冷却しながら、１０ｍ１のＴＨＦに含まれる０゜２ｇのＨｚＳＯ＜　（２＋１ｏｌ）の溶液を、０．２３ｇのＬ　ｉＡ　ＩＨｔ　（６＠ｍｏｌ）および１０ｍ１のＴＨＦの混合物に加えた。この混合物を室温に温め、１時間保った。

水浴中で冷却しながら、１０ｍ１のＴＨＦに含まれる１、０ｇのラクタム（Ｒ） −７−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−（２−メチル−１−シクロペンテニル）　−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン（３ｍｉｏｌ）の溶液を、注射器によって加えた。得られた混合物を０．　５時間、室温で撹拌した。

２０ｍ１の水および１００ｍ１のＴＨＦの混合物を加えて反応を急冷し、次に、１０ｍ１の５％ＮａＯＨを加えてＡｌ（ＯＨ）３を沈殿させた。これを濾去し、濾液を回転蒸発器で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で２回洗浄した。

有機層をＮａ２５Ｏ＜で乾燥した。

溶剤を留去することにより除去し、そして真空下で乾燥することによって得た粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶した。収量　０．８０ｇ　（８４％）、融点９０ −９１℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：ｌ　１．６０　（３Ｈ，ｓ）。

１、　７５−２．　０５　（２Ｈ，ｍ）、２．　１０−２．　５０　（６Ｈ，ｍ）、２．　４０（３Ｈ，ｓ）、２．　６６−３．　２４　（４Ｈ，ｍ）、３．　８０　（３Ｈ，ｓ）、４゜００−４．　１０　（ＩＨ，ｄ）、６．　６２　（ＩＨ，ｓ）、７．　１１　（ＩＨ，ｓ）。

ＭＳ　ＦＡＢ−ＮＢＡ−ＤＭＳＯ，ｍ／ｅ　（％）：　３０６　（ＭＨ”、１００）、２１２　（２１）、２１０　（４４，５）、１９７　（２３）。

分析：　ＣｕＨｚ４ＣＩＮｏとして計算された理論値：Ｃ７０，６９，Ｈ７゜９１、Ｎ　４．５８．ＣＩ　１１．５９；実験値：（：　７０．　８９．　Ｈ７，８６、Ｎ　４．７０．ＣＩ　１１．５９゜アゼビン一ベンス゛アゼピン（１０＋Ｉｍｏｌ）　、６　ｇのＮａ５Ｅｔ　（６７ｍ＋＊ｏｌ）および５０ｍ１のＤＭＦの混合物を、１４０℃で６時間加熱し、次に、室温に冷却した。いくらかの酢酸を加えてｐＨ’ｌ−８にし、その後、２５ｍ１のＥｔＯＨおよび２５ｍ１の飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。この混合物をハウスバキューム（数ｃｍＨｇ）下、８０℃で加熱して、揮発性メルカプタンおよび溶剤を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を水で２回洗浄した；有機層はＮａｚＳＯ４で乾燥した。

この溶液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃから再結晶して、融点１８６−１８７℃（分解）のオフホワイトの固体２．１４ｇ　（７２％）を得た。これをさらにＥｔＯＡｃから再結晶した。融点１８９−１９０　（分解）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：Ｊ　１．６０　（３Ｈ，ｓ）。

１、　８２−２．　００　（２Ｈ，ｍ）、２．　２０−２．　５５　（６Ｈ，ｍ）、２．　５５（３Ｈ，ｓ）、２．　７０−３．　３２　（４Ｈ，ｍ）　、４．　０５−４．　１８　（ＬＨ。

ｄ）、６．６８　（ＩＨ，ｓ）、７．１０　（ＩＨ，ｓ）。

ＭＳ　ｍ／ｅ　（％）　ＣＩ”／ＣＨ，：２９２　（ＭＨ”、１００）、２５８（１９）；　（Ｅｌ）２９１　（Ｍ、１９％）、２１９　（８）、１８３　（１３）、１３６　（１８）。

分析：　ＣＩｔＨｚｚＣＩＮＯとして計算された理論値：Ｃ６９，９７，Ｈ７゜６０、Ｎ　４．８０．ＣＩ　１２．１５；実験値：Ｃ６９，９４，Ｈ７，４７、Ｎ　４．８５．ＣＩ　１１．８９゜高分解ＭＳ　：　ＣＩｔＨｚｓＣＩＮＯ”　（ＭＨつとして計算された理論値：２９２．１４６８；実験値：２９２．１４６１゜この遊離塩基をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｅｔｚｏに含まれるＨＣＩの溶液を加えてｐＨ〜３にして、白色ＨＣＩ塩を沈殿させ、これを濾去し、エーテルで２回洗浄した。収量（乾燥）：１．９７ｇ、融点２６３℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：Ｊ　１．１５　（３Ｈ，ｓ）、１゜８ −２．　１　（２Ｈ，ｍ）、２．　２２−２．　５５　（４Ｈ，ｍ）、２．　８０　（３Ｈ。

ｓ）　、２．　７−３．　２５　（４Ｈ，ｍ）　、３．　２５−３．　７　（４Ｈ，ｍ）　、４．　３５−４．　６２　（ＬＨ，ｄ）、６．　７０　（ＬＨ，ｓ）　、７．　２２　（ＬＨ，ｓ）。

分析　ＣＩｔＨｘｘＣｈＮｏとして計算された理論値：Ｃ６２，２０，Ｈ７゜０６、Ｎ　４．２７．ＣＩ　２１．６０；実験値：Ｃ６２，３２，Ｈ７，００、Ｎ　４．　３３．　ＣＩ　２１．　１６゜次の化合物も本発明の新規な方法によって、特に次の実施例に例示する方法によって製造することができる：１、　３．　４．　５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オン・クロペンテニル）　−１３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピンピン−２−オンおよびその（旦）−および（旦）−異性体、およびおよび脱メチル化による）：水素酸塩の融点１７７−１７９°Ｃ１て）。

３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、遊離塩基の融点１８６−１８８℃ ン（塩酸塩として）。

セビン（塩酸塩として）；およびン（塩酸塩として）。

塩酸塩の融点２４９−２５１°Ｃ（分解）：（Ｓ）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−（２−メチル−１−シクロペンテニル）　−２，３，４，５− テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩の融点２４９−２５１℃（分解）；（Ｒ）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１，２−ジメチル−１−プロペニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（塩酸塩として）。

ン（塩酸塩として）：塩酸塩の融点２４８−２４９℃（分解）：および（Ｓ）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−（２−メチル−１−シクロペンテニル）−２，３，４，５ −テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、塩酸塩の融点２４８−２４９℃（分解）。

そしてまた・（Ｒ）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−フェニル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（ＳＣＨ２３３９０）。

本発明の前記具体例は説明のために示したものである。これらは記載そのままの形に限定されるものではなく、上記の教示に照らして多くの変更が可能である。

具体例は本発明の本質を明瞭に説明するために選びかつ記載したものであり、これによって百業者は可能な最良の方法で並びに個々の使用目的に適した様々な具体例および変形法で本発明を利用することができる。本発明の範囲は請求の範囲によってのみ限定される。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　６年　８月２５日嘴７

Claims

【特許請求の範囲】１．置換基が芳香族もしくは芳香族複素環式基または１−アルケニルもしくは１ −シクロアルケニル基であり、そして窒素原子が水素原子を持たない、α−置換アリールアセトアミドの製造方法であって；窒素原子が水素原子を持たない、α −炭素原子上に１つまたは２つの水素原子を有するアリールアセトアミドの、不活性非プロトン性有機溶剤中での強塩基との反応；それに続く、ゼロ価の遷移金属触媒の存在下での、式Ｒ４−Ｘ（Ｉ）（式中、Ｒ４は芳香族基、１−アルケニル基および１−シクロアルケニル基から選ばれ；Ｘは脱離基である）の化合物との反応、よりなる上記の方法。２．アリールアセトアミドがα−非置換であり、そしてそのアミド官能基がアリール基と共に縮合環を形成する、請求項１の方法。３．α−非置換アリールアセトアミドが３−非置換１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、４−非置換１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン −３−オン、１−非置換１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼビン−２−オンまたは１−非置換１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３− ベンズァゾシン−２−オンである、請求項２の方法。４．α−非置換アリールアセトァミドが式：▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）を有し、そして式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の３−置換１，３−ジヒドロ−２Ｈ −インドール−２−オン、４−置換１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−オン、１−置換１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼビン−２−オンまたは１−置換１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−ベンズアゾシン−２−オンを生じる、請求項３の方法：（上記式中、ｐは０、１、２または３であり；ｎは０、１、２、３または４であり；各Ｒ■は個々にアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ポリフルオロ低級アルキル、またはフェニルもしくはフェノキシから選ばれるか、または隣接位置にある２つの基Ｒ■はアルキレンジオキシ基または縮合ベンゼン環を形成することができ、そしてフェニルもしくはフェノキシ基または縮合ベンゼン環はアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ポリフルオロ低級アルキルおよびアルキレンジオキシから選ばれる基によって任意に置換され；Ｒ４は芳香族基、１−アルケニル基および１−シクロアルケニル基から選ばれ；そしてＲはアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基である）。５．ゼロ価の遷移金属触媒が式Ｍ［Ｌ］４（式中、Ｍはパラジウムまたはニッケルであり、Ｌは配位子として働く三置換ホスフィンである）を有する、請求項１の方法。６．パラジウム含有またはニッケル含有触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−ニッケル（０）、テトラキス［トリ（フラニル−２）ホスフィン］−パラジウム（０）、およびテトラキス［トリ（フラニル−２）ホスフィン］−ニッケル（０）から選ばれる、請求項５の方法。７．パラジウム含有またはニッケル含有触媒を、式Ｉの反応体１モル当たり、０．０５−０．１モルの量で使用する、請求項５の方法。８．強塩基がリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラザンである、請求項１の方法。９．置換基が芳香族基または１−アルケニルもしくは１−シクロアルケニル基であり、そして窒素原子が水素原子を持たない、α−置換アリールエチルアミンの製造方法であって、窒素原子が水素原子を持たない、α−炭素原子上に少なくとも１つの水素原子を有するアリールアセトアミドの、不活性非プロトン性有機溶剤中での強塩基との反応；それに続く、ゼロ価の遷移金属触媒の存在下での、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は芳香族基、１−アルケニル基および１−シクロアルケニル基から選ばれ；Ｘは脱離基である）の化合物との反応、そしてこのように形成されたα−置換アリールアセトアミドのα−置換アリールエチルアミンへの還元、よりなる上記の方法。１０．α−置換アリールエチルアミンがそのアリール基にメトキシ置換基を有し、そして還元工程の後にこのメトキシ置換基をヒドロキシ基へ脱メチル化する工程が続く、請求項９の方法。１１．下記の式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０、１、２、３または４であり；各Ｒ１は個々にアルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ポリフルオロ低級アルキル、フェニルおよびフェノキシから選ばれるか、または隣接位置にある２つの基Ｒ１がアルキレンジオキシ基または縮合ベンゼン環を任意に形成し、そしてフェニルもしくはフェノキシ基または縮合ベンゼン環はアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、シクロアルキル、ニトロ、ハロゲン、ポリフルオロ低級アルキルおよびアルキレンジオキシから選ばれる基によって任意に置換され：Ｒ４は１−シクロアルケニル基であり：Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル碁であり：そしてＹは酸素原子またはＨ２である）およびＲ１がヒドロキシ基であるかまたはヒドロキシ基を含むとき、塩基とのそれらの非毒性塩、およびそれらの非毒性酸付加塩。１２．ｎが１または２であり；各Ｒ１は個々に低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロおよびフェノキシから選ばれ；Ｒ４は１−シクロアルケニル基であり；Ｒは低級アルキル基であり；そしてＹはＨ２である、請求項１１の式ＩＩの化合物；およびＲ１がヒドロキシ基であるかまたはヒドロキシ基を含むとき、塩基とのそれらの非毒性塩；およびそれらの非毒性酸付加塩。１３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＡ）（式中、Ｒは請求項１１で定義した通りであり；２つの基Ｒ５は一緒になってペンタメチレン、トリメチレンまたはテトラメチレン基を形成し；Ｒ６は低級アルキル基または水素原子であり；Ｒ７は低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ３およびハロゲンから選ばれ；そしてＲ８は低級アルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選ばれる）の請求項１１の化合物、および塩基とのそれらの非毒性塩、およびそれらの非毒性酸付加塩。１４．Ｒがメチル基であり；２つの基Ｒ５は一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレン基を形成し；Ｒ７はハロゲンであり、そしてＲ８はヒドロキシである、請求項１３の化合物および塩。１５．Ｒ７がメチルまたは塩素である、請求項１４の化合物および塩。１６．請求項１１の化合物、すなわち：（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−１−（１−シクロヘキセニル）−８−メトキシ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ −２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンおよびその（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体；（Ｒ，Ｓ）−１−（１−シクロヘキセニル）−８−メトキシ−３，７−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンおよびその（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体；（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−１−（１− シクロペンチニル）−８−メトキシ−３−ノチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンおよびその（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体；（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−（２−メチル−１ −シクロペンチニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンおよびその（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体：（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−（２−メチル−１−シクロヘキセニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンおよびその（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体；および（Ｒ，Ｓ〕−７−クロロ−８−メトキシ −３−メチル−１−（１，２−ジメチル−１−プロベニル）−１，３，４，５− テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンズアゼピン−２−オンおよびその（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体。１７．請求項１３の化合物、すなわち；（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−１−（１−シクロヘキセニル）−８−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；（Ｒ，Ｓ）−１−（１−シクロヘキセニル）− ８−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３ −ベンズアゼピン；（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−１−（１−シクロペンチニル）− ８−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−（２−メチル−１−シクロベンチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１，２−ジメチル−１−プロペニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および（Ｒ，Ｓ）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−（２−メチル−１−シクロヘキセニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン。１８．請求項１３の化合物、すなわち：（Ｒ）−１−（１−シクロヘキセニル） −８−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− ３−ベンズァゼピン；（Ｓ）−１−（１−シクロヘキセニル）−８−ヒドロキシ −３，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；（Ｒ）−７−クロロ−１−（１−シクロヘキセニル）−８−ヒドロキシ−３ −メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；（Ｓ） −７−クロロ−１−（１−シクロヘキセニル）−８−ヒドロキシ−３−メチル− ２，３，４５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼビン；（Ｒ）−７−クロロ −８−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１，２−ジメチル−１−プロベニル）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；（Ｓ）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−（１，２−ジメチル− １−プロペニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；（Ｒ）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−（２−メチル−１−シクロベンチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン；および（Ｓ）−７−クロロ−８−ヒドロキシ−３−メチル−（２−メチル−１−シクロベンチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼビン。１９．請求項１３の化合物、すなわち；（Ｒ）−７−クロロ−８−ヒドロキシ− ３−メチル−（２−メチル−１−シクロペンチニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン。２０．塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸またはメタンスルホン酸で形成される、請求項１１の塩。２１．ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩の形の、請求項１１の塩。２２．精神病の患者に有効量の請求項１１の化合物を投与することよりなる、精神病の患者の治療方法。２３．請求項１１の化合物と共に薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、特に精神病治療用の、薬剤組成物。