DE1957371B2

DE1957371B2 - Neue Piperazinderivate mit Antihistaminwirkung ihre Herstellung und diese pharmazeutische Zubereitung

Info

Publication number: DE1957371B2
Application number: DE19691957371
Authority: DE
Inventors: Norbert Le Bouquet-Loubeyrat Busch; Roland Yves Riom Mauvernay; Jacques Mozac Moleyre; Jacques Chamalieres Simond
Original assignee: Centre Europeen De Recherches Mauvernay Cerm Riom Puy-De-Dome (frankreich)
Current assignee: Centre Europeen De Recherches Mauvernay Cerm Riom Puy-De-Dome (frankreich)
Priority date: 1968-11-14
Filing date: 1969-11-14
Publication date: 1974-09-12
Also published as: ES373416A1; GB1241263A; CH500994A; DE1957371C3; AT294102B; FR8436M; BE741358A; DE1957371A1; BR6914105D0

Description

Gegenstand der Erfindung sind N-(3-Säureamido-bulyl)-N'-p-fluorphenyl-piperazine der allgemeinen Formel'

^/^^XN—CH₂-CH₂-CH-NH-C- Π (D

^l Il

CH₃ O

worin R eine 3-Pyridyl-, 2-Furyl- oder eine p-Halogenphenylgruppe bedeutet, und deren Salze.

Diese neuen Piperazinderivate zeichnen sich durch eine bemerkenswerte Antihistaminwirkung aus und sind daher als antiallergische Medikamente für die Humanmedizin von Interesse.

Ihre Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise in vier Stufen:

In der ersten Stufe werden l-(p-Flu&rphenyl)-piperazin, Aceton und Trioxymethylen (Formaldehydlieferant) miteinander umgesetzt; in der zweiten Stufe folgt eine Reaktion des erhaltenen Produktes mit Hydroxylamin; in der dritten Stufe wird das so erhaltene Oxim mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, und schließlich läßt man das erhaltene Amin in der vierten Stufe mit einem Säurechlorid R—CO—Cl reagieren, bei dem R die obengenannte Bedeutung hat.

Ein derartiges Verfahren wird ausführlich im folgenden Beispiel 1 beschrieben:

Beispiel I
Herstellung von N-{l-Methyl-3-[4'-(p-fluorphenyl)-piperazino]-propyl}-nicotinamid der Formel

^VN—(CH₂J₂-CH — NH — CO

1. Stufe

Umsetzung von l-(p-Fluorphenyl)-piperazin
mit Trioxyinethylen und Aceton

Zu 217,5 g (1 Mol) l-(p-Fluorphenyl)-piperazindihydrochlorid in 400 ml etwa 96%igem Äthanol gibt man 10 ml konzentrierte Salzsäure (10N) und dann 240 ml Aceton hinzu. Man fügt weiterhin 50 g Trioxymethylenpulver hinzu und bringt die Mischung langsam unter Rückfluß zum Sieden, das 1 Stunde lang aufrechterhalten wird. Man gibt dann 60 g Trioxymethylen hinzu und bringt die Mischung nochmals 6 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden.

Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus heißem, etwa 96%igem Äthanol umkristallisiert.

Aus diesem Salz wird die Base durch Aufnahme des erhaltenen Produktes in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung in Freiheit gesetzt.

CH₃ Der dabei erhaltene Niederschlag wird aus Pctroläther umkristallisicrt, und man erhält so 160 g des Aminoketons.

Schmelzpunkt 46° C

Ausbeule 64%

2. Stufe
Herstellung des Oxims

Zu 128 g (0,5 Mol) des in der ersten Stufe gewonnenen Aminoketons in 100 ml Äthanol und 40 ml Wasser gibt man 45,5 g (0,65 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid hinzu. Man läßt die Mischung 15 Minuten bei Umgebungstemperatur reagieren und bringt sie dann eine halbe Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden. Man dampft die Hälfte des Lösungsmittels ab und kühlt zum Auskristallisieren.

Nach Umkristallisieren acjs etwa 96%igem Äthanol gewinnt man 117 g des Oxims.

Schmelzpunkt 170 C

Ausbeute 77«_/u

3. Stufe

Reduktion des Oxims zum Amin

Zu einer Suspension von 17 g (0,45MoI) Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml wasserfreiem Äther gibt man portionsweise nach und nach 93 g (0,35 Mol) des in der vorangegangenen Stufe hergestellten Oxims in Form der Base hinzu und bringt die Mischung 15 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden.

Man fügt dann langsam mit der üblichen Vorsicht 10 ml Äthylacetat und dann 50 ml verdünnte Natriumhydroxydlösung hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit und unter vermindertem Druck rektifiziert. Auf diese Weise vnrd das Amin als dickflüssiges öl in einer Menge von 5l gerhaiien.

E₂ 142-143 C

Ausbeute 58% ₂s

4. Stufe

Einführen der RCO-Gruppe

Zu einer Lösung von 25,2 g (0,1 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Amins in 100 ml wasserfreiem Chloroform gibt man 10 ml Triäthylamin hinzu und kühlt auf 2 bis 3⁰C ab. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur fügt man unter kräftigem Rühren 17 g (0,12 Mol) Nikotinsäurechlprid hinzu.

Nach Abdampfen des Lösungsmittels wäscht man mit Wasser. Das Produkt wird in Masse fest. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man das Piperazinderivat mit konstantem Schmelzpunkt von 131°C.

% N (berechnet) 15,75

% N (gefunden) 15,60

Als wasserlösliches Salz stellt man das Trihydrochlorid her, indem man eine Lösung des Produktes in absolutem Äthanol mit trockenem HO-Gas behandelt.

Nach Umkristallisieren aus etwa 96%igem Äthanol erhält man 20 g des wasserlöslichen Salzes. Schmelzpunkt (unter Zersetzung) 160⁰C — Ausbeute 57%.

In gleicher Weise kann man die folgenden Produkte herstellen:

Beispiel 2 N-{l-Methyl-3-[4'-(p-fiuorphenyl}-piperazino]-propylJ-p-fiuorl-ienzamid(Fp. = 12TC) der Formel

( N-(CH₂J₂-CH-NH-CO
CH₃

Beispiel 3 N-{l-Methyl-3-[4'-(p-fluorphenyl)-piperazino]-propyl}-p-chlorbenzamid (Fp.= 140 C) der Formel

F—4 >-N N—(CH₂)J-CH-NH-CO-<

Beispiel 4 N-il-Melhyl-3-r4'-(p-fluorphenvl)-piperazino]-propyll-2-furamid (Fp.= 119Ό der Formel

-N

N-(CH₂J₂-CH — NH — CO

Die Produkte der Beispiele 2 bis 4 werden weiter unten als Verbindungen Nr. 2, 3 und 4 bzeichnet; die Verbindung Nr. 1 ist das Produkt des Beispiels 1. Diese erfindungsgemäßen Produkte oder Verbindungen wurden nun den folgenden pharmakodynamischen Versuchen unterworfen:

I. Akute Toxizität

Sie wurde bei der Maus durch orale und intravenöse Applikation ermittelt. Die DL₅₀, berechnet nach der Methode von B. Behrens und C. K a r b e r (Arch. Exp. Path. Pharm. 177, 379 [1935]) ist in Milligramm/ Kilogramm angegeben.

11. Spasmolytische Wirkung

Diese wurde an dem Ilcum des Meerschweinchens ermittelt. Von einem durch Ausbluten getöteten Meerschweinchen wird das lleum entnommen. Ein Teilstück von 2 bis 3 cm Länge wird in einen Behälter

gebracht, der eine Tyrode-Lösung enthält, die auf einer Temperatur von 30°C gehalten und mit Sauerstoff versorgt wird.

Das lleum wird zwischen einer Halterung im Boden des Gefäßes und dem Registrierzeiger-Hebel gespannt.

Die Aufzeichnung der Bewegungen erfolgt auf einem mit Ruß geschwärzten Zylinder.

Man bestimmt die Konzentration des Produktes, welche notwendig ist, um die Kontraktion zu vermindern oder zu beseitigen, welche durch

2 · 10~⁵g/l Histamin
1 ■ 10~⁵g/lBradykinin

hervorgerufen wird.

III. Antihistaminwirkung

Die Antihistaminwirkung wurde an dem Antagonismus gegenüber einem die Bronchien kontrahierenden Stoff, dem Histamin, untersucht. Der Broncho-

55

60

spasmus wird bei dem Meerschweinchen durch Histaminaerosol (3%ige Lösung in einer 20%igen GlycerinkSsung) hervorgerufen.

Die Zeit bis zum Auftreten der akuten Krise der Dyspnoe wird für jedes Tier notiert. 24 Stunden danach werden die Tiere — 45 Minuten nach einer Behandlung mit der zu untersuchenden Substanz — ein zweites Mal dem Aerosol ausgesetzt; die Zeit bis zum Auftreten der Krise der Dyspnoe wird ebenfalls notiert.

Der durch die untersuchte Substanz sich ergebende Schutz wird nach der Zunahme der Dauer des Einwirkens des bronchokontrahierenden Aerosols beurteilt. Eine Zunahme um mehr als 10 Minuten gegenüber der Vergleichszeit wird als totaler Schutz betrachtet. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral und intravenös appliziert.

IV. Antitussive Wirkung

Untersucht nach der Methode von R. Domenjoz (Arch. Exp. Paihol. Pharm. 215, 19 [1952]).

V. Allgemeine Beruhigung:
Wirkung auf das Zentralnervensystem

Diese Wirkung wurde bestimmt durch

a) die Prüfung der spontanen Motilität (Test von O ρ e η f i e 1 d) nach dem folgenden Verfahren:

Die Tiere männlichen Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 17 und 20 g werden zu Gruppen von je zehn zusammengefaßt und erhalten nach zweistündigem Fasten durch Einführen mittels Röhrchen in die Speiseröhre das zu untersuchende Produkt (bei den damit behandelten Tieren) oder eine äquivalente Menge des benutzten Lösungsmittels (Vergleichstiere).

1 Stunde nach Gabe des Produktes oder des Lösungsmittels werden die Tiere in Gruppen von je zwei Tieren in einen Kreistunnel gesetzt. Dieser Kreistunncl wird mit sechs infraroten Lichtstrahlen bestrichen. Die Strahlen sind radial gerichtet, befinden sich in gleichen Abständen voneinander und sind je auf eine photoelektrische Zelle zentriert.

Jede Unterbrechung eines Strahles, die durch den Durchgang eines Tieres bedingt ist, wird in einem Zähler registriert. Die Anzahl der Unterbrechungen, d h ein Maß für Bewegungen der beiden Tiere wird nach Ablauf von 10 Minuten festgestellt. Die Resultate, die mit den behandelten Tieren erreicht wurden, sind in Form einer prozentualen Steigerung oder Verminderung gegenüber den Resultaten mit den Vereleichstieren angegeben.

b) Die Untersuchung der Potenzierung einer unwirksamen Barbituratdosis, nach der folgenden Arbeitsweise : , _

In einer ersten Stufe untersucht man an Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem mutieren Gewicht von 23 g, die 2 Stunden gefastet hatten, die maximale Dosis an Mebubsrbital, die intrapentoi.cal injiziert, bei keinem der Tiere den Verlust des »Righi ing«-Reflexes hervorruft.

In einer zweiten Stufe erhalten die in Gruppen von je 10 Tieren zusammengefaßten Versuchstiere 30 Minuten nach Applikation des zu untersuchenden Produktes per os die zuvor ermittelte Mebubamiial-Posis. Man notiert d£:nn die Anzahl der Mause, dulanger als 15 Minuten schlafen.

VI. Anaigesie-Aktivität

Diese Aktivität wurde nach zwei Methoden untersucht:

a) Thermischer Stimulus: Methode von Eddy, NB und L e i m b a c h, D. J. (Pharmacol. Exp. Ther., 107, 385-393 [1953]).

b) Chemischer Stimulus: Methode von Kost er. modifiziert von Witkin(Koster, R. Anderson M., und dc Beer, E.J., Fed. Proc, 18; 412 [1959]) - Wit kin, L. B., Hu ebner. C. F., G a 1 d i, F.. O' K e e f e, E,, S ρ i t a 1 e 11 a, P und Plummer, A.J., J- Pharmacol. Exp. Ther., 133; 400-408 [1961]).

VIl. Entzündungshemmende Wirkung

Diese Wirkung wurde nach der Methode von Wilheimi, G., Domenjoz, R. (Arzneimittel Forsch. 1: 151 [1951]) untersucht.

Die pharmacodynamischen Ergebnisse dieser genannten Versuche sind in der folgenden Aufstellung zusammengefaßt:

Wirkung

Akute Toxizität
DL₅₀ (mg/kg)

Spasmolyse
(ED₅₀ (g/l)

Antihistamin
ED₅₀ (mg/kg)

Antitussiv
ED₅₀ (mg/kg)

Beruhigung, Wirkung auf
das Zentralnervensystem
(ED₅₀ (mg/kg)

Analgesic
ED₅₀ (mg/kg)

Entzündungshemmung
62,5 mg/kg

Versuch

Anti-Histamin
Anti-Bradykinin

Motilität
Potenzierung der
Barbituratwirkunfe.

Stimulus thermisch
Stimulus chemisch

% Maximum der
Hemmung
nlanimelrischer Wert i.v.
p.o.

i.d.

p.o.
p.o.

p.o. p.o.

p.o.

Verbindung Nr.

0,050
0,4

18
5G

30
5

54.5

257

	2	4
	1000	7
1,9	■ίο-⁵
2,5	•ίο-³
	0,7

-700

IO~⁵ • 10

-3

1.8

R.A.S. zu 10 R.A.S. zu 10

12 40

25 5

5 34

20

Therapeutische Indikationen Juckende Dermatosen,
Allergische Affektionen der Atmungsorgane

(Husten, Schnupfen usw.), Neuropsychisches Syndrom: Unruhe, Verdauungsstörungen.

Formen der Administration und therapeutische Dosen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegeben werden:

Oral in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, als lösliches Granulat in Form von Tropfen oder als Sirup,

Rektal in Form von Suppositorien oder Rektal-Kapseln,

als Injektion, wozu sie in Fläschchen mit lyophitisiertem Pulver oder in Ampullen geliefert werden, zusammen mit den Excipienten, wie sie üblicherweise für derartige Präparate verwendet werden.

Die 7vt verwendenden Dosen ergeben sich aus der folgenden Zusammenstellung:

Es sei noch erwähnt, daß die Eigenschaften und Anwendungsweisen der Verbindung Nr. 4 ähnlich wie bei den ar<ieren Verbindungen sind.

Vergleichsversuche

IO

Applikation	Einzeldosis	Bevorzugte Dosis
Oral Rektal Injektion	2,5 bis 20 mg 5 bis 40 mg 5 bis 15 mg	10 mg 20 mg 10 mg

Die Antihistaminwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit der entsprechenden Wirkung von Antazolin verglichen.

Dabei wurde neben der Wirkung bei durch Histamin hervorgerufenen Bronchospasmen (Versuch mit Meerschweinchen, wie unter 111 oben) auch die Wirkung der Verbindungen bei histaminbedingten Spasmen des isolierten Meerschweinchendarms (Ileum) und der isolierten Luftröhre vom Meerschweinchen untersucht.

Dabei wurde in den beiden letztgenannten Fällen der Darm bzw. die Luftröhre bei den mit Pentobarbital anästhesierten Tieren entnommen und in eine auf 37° C thermostatisierte mit Sauerstoff beaufschlagte Tyrode-Lösung gebracht (die Luftröhre nach Auf- 2$ schneiden zu einer Spirale).

Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen

ED₅₀-Wertc sind diejenigen Konzentrationen der Produkte (in Gramm/Liter), die zur Verminderung der durch Histamin hervorgerufenen Kontraktion um 50% notwendig sind.

20

Wirkung durch Histamin hervorgerufen

Untersuchte Verbindung

Bronchospasmen

EDj₀ (mg/kg; per os)

Spasmen der isolierten Luftröhre

ED₅₀ (g/l)

Spasmen des isolierten Ileums

ED₅₀ (g/l)

DL₅₀ (Maus) p.o. (mg/kg)

Erfindungsgemäße Verbindung gemäß Beispiel

0,4

5,5 · KT⁵ 890 0,7
1,65 · 10"³

1,9 · 10~⁵
-1000

1,8

4 · HT⁵
~700

Bekanntes Antazolin

44,5
3,9 · 10"³

7,5 · 10'⁵
825

Wie man sieht, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen nach den Beispielen 1 bis 3 im Vergleich zum bekannten Antazolin eine deutlich stärkere Antihistaminwirkung.

Bei der Untersuchung in vivo zeigen die drei erfindungsgemäßen Verbindungen eine — verglichen mit dei Antazolinwirkung — sehr klar überlegene Aktivität.

Die Wirksamkeit der Verbindung gemäß Beispiel 4 der Anmeldungsbeschreibung ist mit derjenigen der dre näher untersuchten Produkte gemäß Beispiel 1 bis 3 vergleichbar.

409537J

Claims

i 957

Patentansprüche:
.1. N-(3-Säureamido-butyl)-N'-p-fluorphenyl-piperazine der allgemeinen Formel I

N-CH₂-CH₂-CH-NH-C-R

worin R eine 3-Pyridyl-, 2-Furyl- oder eine p-Halogenphenylgruppe bedeutet, und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der neuen Piperazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer ersten Stufe l-(p-Fluorphenyl)-piperazin mit Trioxymethylen und Aceton umsetzt, das erhaltene Produkt in einer zweiten Stufe mit Hydroxylamin

reagieren läßt, das gebildete Oxim in einer dritten Stufe durch Lithiumaluminiumhydrid reduziert und schließlich in einer vierten Stufe das erhaltene Amin mit einem Süiurechlorid der Formel RCOCl umsetzt, in der R die obengenannte Bedeutung hat.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.