CN114072378B - 制备n-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的亚稳晶体变型的方法(iii) - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N‑(氨基亚氨基甲基)‑2‑氨基乙酸的新的晶体变型、晶体混合物以及制备该晶体变型和该晶体混合物的方法。
Description
本发明涉及N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的新晶体变型、晶体混合物以及用于制备该晶体变型和该晶体混合物的方法。
N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸(CAS编号：352-97-6，分子式：C3H7N3O2)，也被称为胍基乙酸、胍基乙酸盐/酯、甘氨酸氰胺、N-脒基甘氨酸或N-(氨基亚氨基甲基)-甘氨酸，其为具有许多应用的胍基羧酸，尤其是用于合成化学产品，尤其是药品(参见WO 2000/059528)，在肾脏疾病(参见JP 60054320)或神经退行性疾病(参见CN 106361736)中直接用作药学活性物质，用于制备聚合物(参见Du,Shuo等人，Journal of Materials Science(2018),53(1),215-229)，作为金属的络合剂(参见Lopes de Miranda等人，Polyhedron(2003),22(2),225-233或者Singh,Padmakshi等人，Oriental Journal of Chemistry(2008),24(1),283-286)和作为添加剂用于饲喂动物，尤其是哺乳动物、鱼类、鸟类(参见WO2005/120246)和人类(参见WO 2008/092591、DE 102007053369)。
N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸能够例如根据Strecker,M.(Jahresber.Fortschr.Chem.Verw.(1861),530)由甘氨酸通过与氰胺反应制备。替代地，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸可以例如通过甘氨酸与S-甲基异硫脲碘化物在使用氢氧化钾作为碱的情况下反应来制备(参见US2,654,779)。还描述了氯乙酸与氨反应成甘氨酸盐酸盐并且其与氰胺进一步反应(参见US2,620,354)。此外，在添加苛性钠溶液的情况下由氯乙酸和盐酸胍合成是已知的(参见CN 101525305)。
在已知的方法中，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸以细结晶粉末形式产生，其具有明显的粉尘份额，即，具有小于63μm的粒度的颗粒的明显份额。
对于处理固体形式的化学产品而言，经常期望的是，它们以结晶的、粒装的、自由流动的、无粉尘的形式存在，没有或仅有少量细粒份额。尤其是对于作为饲料添加剂应用而言，不易自由流动的粉尘状粉末是完全不合适的。
为了解决该问题，例如提出将N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在以0.05至15重量％的量添加聚合物粘结剂(例如甲基纤维素)和添加水的情况下，转变成坯料、粒料或挤出物(参见WO 2009/012960)。该方法的不利之处在于，添加外来物质，即粘结剂是不可或缺的，并且必须在一个额外的方法步骤中，使用特别的、技术上复杂的和昂贵的设备，例如挤出机、造粒机、强力混合机或犁刀混合机，并且随后干燥粒料或者坯料来进行制备。
根据上述现有技术的方法的不利之处还在于，坯料或粒料具有高的粘结剂份额，并且因此具有低的溶解速率，或者在低的粘结剂份额的情况下虽然相对快速地溶解，但是同时又具有低的强度和高的摩擦值，从而不再能够保证无粉尘性。
本发明的任务因此在于提供自由流动的、无粉尘的晶体聚集体形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的制备方法，其不具有现有技术的不利之处，而是可简单地和采用化学工业广泛使用的标准设备进行制备，并且另外具有高溶解度。
通过根据本发明的制备含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的方法以及根据本发明的含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的晶体解决了该任务。在可选地可以彼此组合的从属权利要求中给出了本发明的优选实施方案。
化学物质以各种晶体形式或者晶体变型出现(多态性)对于物质的制备和应用以及对于制剂的开发具有重要意义。化合物的各种晶体变型因此除了它们的外观(晶体结晶习性)以外还在许多另外的物理或物理化学性质方面不同。晶体变型的出现和数量，包括它们的物理或物理化学性质目前是不可能预测的。尤其是不能预先确定热力学稳定性以及在给予活的有机体之后的不同行为。
在给定的压力条件和温度条件下，各种多晶型晶体变型通常具有不同的晶格能或者标准生成热。具有最低能量的晶体形式被称为稳定形式。如果可以分离具有较高能量位置的形式，则将它们称为亚稳的(在给定的压力条件和温度条件下)。亚稳的多晶型具有转化为稳定多晶型的倾向。由于亚稳性，这需要耗费活化能，例如通过热、机械能的作用或通过溶剂的影响。
此外通常已知的是，物质的各种变型可以以单变性或互变性形式(monotrop oderenantiotrop)存在。在单变性多态性的情况下，晶型或晶体变型可以在直至熔点的整个温度范围内呈现热力学稳定的相，而在互变性体系的情况下存在使稳定性行为逆转的转变点。
在本发明的范围内发现，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸除了已经知晓的热力学稳定的晶体变型(在下文也称为A型或晶型A)以外，还以热力学亚稳晶体变型出现。在下文也将该根据本发明的热力学亚稳的晶型称为B型或晶型B。
该热力学亚稳晶体变型(B型)可以通过从含水的、含有胍化合物的溶液中简单重结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸来制备。在基础研究中还已令人惊讶地显示，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的该目前未知的热力学亚稳晶体变型还可以借助在含有胍化合物的溶液中直接合成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸来制备。
另外出人意料的是，该新的B型亚稳晶体变型直至其熔点都是稳定存在的。未观察到B型至A型的固体转变或A型/B型的可逆固体转变。因此，B型代表单变性多态性的一个实例。
因此，根据本发明的第一实施方案，本发明的主题是制备含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的方法，其中使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在至少一种根据式(I)的胍化合物存在下从含水溶液中结晶，其中式(I)表示：
其中，式(I)中的基团R1、R2、R3、R4和X、Y以及指数k彼此独立地表示：
R1、R2＝彼此独立的氢，C1至C4烷基，或在一起形成环的情况下表示式(II)的基团，其中式(II)表示：
其中，Y＝CH2、O、NH、NCH3或键，
R3、R4＝彼此独立的氢或C1至C4烷基，
X＝CH3COO、Cl、Br、NO3、SO3(NH2)或1/2 SO4，
k＝0或1。
采用该方法制备的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸可以作为晶体混合物，即，作为A型和B型的晶体混合物，或以纯的形式，即，100％的B型存在。因此，根据本发明的另一实施方案，制备N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳晶体变型的方法也是本发明的主题，其中使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在至少一种根据式(I)的胍化合物存在下从含水溶液中结晶。借助于该方法可以提供纯的形式，即100％的B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
此外，制备含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，尤其是含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和稳定的晶体变型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的晶体混合物的方法是本发明的主题，其中使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在至少一种根据式(I)的胍化合物存在下从含水溶液中结晶。
根据本发明，在此尤其将晶体混合物理解为这样的混合物，其包含晶体形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，其中N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸a)由A型晶体和B型晶体组成，或b)由具有至少一个由A型组成的第一子区域和具有至少一个由B型组成的第二子区域的晶体组成，或c)由A型晶体和B型晶体以及由具有至少一个由A型组成的第一子区域和具有至少一个由B型组成的第二子区域的晶体组成。
根据本发明，晶体混合物优选具有至少10重量％，更优选至少20重量％并且还更优选至少30重量％的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。优选的是这样的晶体混合物，其中至少50重量％，更优选至少75重量％并且还更优选至少90重量％的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸以B型存在。B型的特征尤其在于，晶体变型在X射线粉末衍射图谱中在使用Cu-Kα辐射时具有在+/-0.2°测量精度下的在2Θ(2θ)＝20.2°和23.3°和23.8°和25.3°处的最强反射谱带。
在根据本发明的晶体混合物中，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的其余部分以另一晶型存在，优选以A型存在。相应地，晶体混合物包含优选至少10重量％，优选至少20重量％并且更优选至少30重量％的A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
用于该方法中的含水溶液在此含有优选至少40重量％，优选至少45重量％并且特别优选至少50重量％的水(基于溶液的总重量计)。
非常特别优选地，在该方法中可以将水用作溶剂。
此外优选地，可以将N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在第一方法步骤中溶于水或含水溶液中，和使含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在第二方法步骤中在式(I)的胍化合物存在下从在第一方法步骤中制备的溶液中结晶。
还可以在第一方法步骤中就已经使用水或含有式(I)的胍化合物的含水溶液。
或者优选地，也可以这样进行该方法，在第一方法步骤中由氰胺和甘氨酸在水中或在含水溶液中制备N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，和使含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在第二方法步骤中在式(I)的胍化合物存在下从在第一方法步骤中制备的反应混合物中结晶。
因此可以提供直接并且没有下游的重结晶而获得期望的产物的方法。
还可以在第一方法步骤(即氰胺与甘氨酸反应)中就已经使用水或含有式(I)的胍化合物的含水溶液。
在胍化合物存在下结晶的产物是N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳晶体变型，其以纯的形式在晶体变型的X射线粉末衍射图谱中在使用Cu-Kα辐射时显示在+/-0.2°测量精度下的在2Θ(2θ)＝20.2°和23.3°和23.8°和25.3°处的最强反射谱带。
在此和在下文中，Cu-Kα辐射意指波长的Cu-K-α-辐射，如通常在晶体学研究中所使用。
在胍化合物存在下结晶的产物是N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳晶体变型，其以正交空间群P212121，其中Z＝8结晶，即采用两个晶体学上独立的分子结晶，并且其尤其具有假四方堆积。单位晶胞在105开尔文时在+/-测量精度下具有晶格常数/>b＝/>单晶测量在此采用波长/>的Mo-Kα辐射在105K(开尔文)进行。
根据本发明，正交空间群表示这样的空间群，其单位晶胞具有三个直角(直角＝90°)和具有不同长度的3个晶轴a、b和c。
因此，根据本发明的优选技术方案，制备N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳晶体变型的方法也是本发明的主题，其以纯的形式优选在该晶体变型的X射线粉末衍射图谱中在使用Cu-Kα辐射时显示在+/-0.2°测量精度下的在2Θ＝20.2°和23.3°和23.8°和25.3°的最强反射谱带，和其更优选以正交空间群P212121存在，尤其以正交极性(polaren)空间群P212121存在，其中Z＝8，和其更优选具有假四方堆积。单位晶胞在105开尔文时在+/-测量精度下具有晶格常数/> 单晶测量在此采用波长/>的Mo-Kα辐射在105K(开尔文)进行。
该新晶型B在合适的结晶条件下形成由针状部分微晶(Teilkristalliten)组成的多边形或球形、放射状聚集体，所述部分微晶具有近圆形的结晶习性(Habitus)和很大程度上一致的聚集体尺寸。因此，它们作为固体确保了最优化的处理，因为它们使无粉尘的、良好自由流动的产品成为可能而没有堆积倾向。可以将晶体变型B归类为低尘的，因为具有<63μm的粒度(筛网尺寸)的晶体份额低于10％，优选低于5％(参见实施例)。由于其来自细的针状部分微晶的构造，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的新晶型B的该结晶习性还确保了高的溶解速率。此外完全出人意料地，晶型B的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸提供了在含水介质中更高的绝对溶解度。
如果根据已知方法之一，尤其是从含水反应混合物中制备N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，则该化合物以公知的晶型A出现。由三组作者描述了一种并且相同的晶体结构：Sankarananda Guha,Acta Cryst.B29(1973),2163或者Par J.Berthou等人，ActaCryst B32(1976),1529和Wei Wang等人,Tetrahedron Letters 56(2015),2684。在所有三组论文中，将N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸(在此称为A型)描述为空间群P21/n的单斜结构，其中Z＝4和大致的晶格常数 β＝94.5°，晶胞体积约为/>其中在Berthou等人中，公开的空间群P21/c通过坐标变换而转变成空间群P21/n。A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的实验晶体密度为约1.50g/cm3。A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的特征粉末衍射图谱示于图1中。使用Cu-Kα辐射(Cu-K-α辐射)，对于A型而言，尤其以谱带位置2Θ(2θ)＝20.7°和26.0°为特征。粉末衍射图谱与由已公布的单晶结构计算出的衍射图样一致。
如果使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸从常用溶剂，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇或由甲醇、乙醇、乙二醇或乙腈与水组成的混合物中结晶、重结晶或在其中制备而不添加根据式(I)的胍化合物，则N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸仅以晶型A出现，如通过试验可以显示那样。
出人意料地发现，在从含有胍化合物的水或含水溶液中结晶时，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸优选以晶型B出现。这是更令人惊讶的，因为在由氯乙酸和盐酸胍的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的已知合成中，除了晶型A以外，没有形成另外的晶型(参见实施例)。
B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸(纯的形式)的特征在于其采用Cu-Kα辐射的粉末衍射图谱(参见图2)，其中谱带的特征在于2Θ(2θ)＝20.2°和25.3°以及2Θ(2θ)＝23.3°/23.8°的较弱的双反射。B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的单晶X射线结构分析给出具有两个晶体学上独立的分子的正交极性空间群P212121，即Z＝8。分子的堆积具有假四方对称性。单位晶胞在105开尔文时在+/-测量精度下具有晶格常数a单晶测量在此采用波长/> 的Mo-Kα辐射进行。单位晶胞体积为/>和计算的X射线晶体密度为1.479g/cm3(105开尔文)。
B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的实验晶体密度在20℃时为1.41g/cm3+/-0.03g/cm3。因此，B型的实验晶体密度由此明显在晶型A(在20℃时为1.50g/cm3+/-0.03g/cm3)之下。该晶体密度方面的差异表明B型相对于A型的热力学不稳定性。
N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的晶型B以具有外部近圆形结晶习性的球形或多边形放射状聚集体形式存在。单晶是非常细的针，由它们构成球形聚集体。这样具有的出人意料的有利之处在于，借助B型可以提供这样的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的物理形式，该物理形式包括球形或多边形的粒状耐磨聚集体，具有很大程度上一致的聚集体尺寸、优异的自由流动性和很大程度上的无尘性。B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的典型晶体聚集体示于图4中。为了对比，在图3中示出常规的、对应于现有技术的A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，其具有毡状、细晶体针的结晶习性。
A型与B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的差异此外还在于红外光谱。A型的特征在于在1005.9、940.3和816.8cm-1处的较强的谱带，而B型的特征在于在1148.0、997.7处的较强谱带和在815cm-1处的一个仅弱的谱带。
此外，两种晶型分别以其纯的形式显示出不同的熔点或者分解点：
-A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸：DSC起始280.5℃，峰值286.3℃，熔化热887+/-1J/g。
-B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸：DSC起始272.5℃，峰值280.4℃，熔化热860+/-1J/g。
这些数据令人印象深刻地显示，B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸是热力学亚稳晶体变型，其相比于A型是热力学不稳定形式，其中两种形式之间的能量差异为约27J/g，和其中熔程的起始点(起始)具有8K的差异。
另外的研究已显示，B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸具有比A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸高约20％的水溶性，并且该事实适用于介于5与95℃之间的温度范围(参考图5)。该效果是完全不可预期的。
总而言之，在此要注意的是，晶体变型B形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸(尤其是通过使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸从含有胍化合物的含水溶液结晶制备)组合了出人意料地有利的和通常对立的性质，例如尽管具有同样的化学组成，但也提供粗的可自由流动的颗粒与同时高的溶解速率，形成晶体聚集体而不添加粘结剂，和在给定温度时提高的绝对溶解度。
该新的晶体变型由于其优异的性质而适合作为动物的饲料添加剂使用。包含在本文中描述的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳晶体变型的饲料添加剂因此也是本发明的主题。该饲料添加剂尤其适合于家禽。
可以以预混料形式配制这种类型的饲料添加剂。因此，本文中描述的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳晶体变型或包含该晶体变型的晶体混合物用于制备饲料添加剂的用途此外也是本发明的主题。
在基础研究中出人意料地还已显示，该目前未知的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳晶体变型以及含有该热力学亚稳晶体变型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸以及含有该热力学亚稳晶体变型的晶体混合物，可以借助在含有胍化合物的含水溶液中直接合成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸来制备。
因此，a1)用于制备N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳晶体变型的方法以及a2)用于制备含有热力学亚稳晶体变型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的方法以及a3)用于制备含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的晶体混合物，尤其是含有热力学亚稳的稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和热力学稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的晶体混合物的方法是本发明的主题，其中在第一方法步骤中从氰胺与甘氨酸在水中或在含水溶液中制备N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，和在第二方法步骤中从在第一方法步骤中制备的反应混合物中在式(I)的胍化合物存在下使a1)热力学亚稳晶体变型或a2)含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸或a3)晶体混合物结晶。
适合于根据本发明的方法的胍化合物是式(I)的那些
其中，式(I)中的基团R1、R2、R3、R4和X、Y以及指数k彼此独立地表示：
R1、R2＝彼此独立的氢，C1至C4烷基，或在一起形成环的情况下表示式(II)的基团，其中式(II)表示：
其中，Y＝CH2、O、NH、NCH3或键，
R3、R4＝彼此独立的氢或C1至C4烷基，
X＝CH3COO、Cl、Br、NO3、SO3(NH2)或1/2 SO4，
k＝0或1。
在此，C1至C4烷基尤其表示甲基、乙基、正丙基、2-甲基-乙基、正丁基、2-甲基-丙基或1-甲基-丙基。特别优选地，C1至C4烷基表示甲基或乙基。
此外优选的是其中基团R1、R2、R3、R4的至少一个不表示氢的式(I)的胍化合物。
此外优选使用那些式(I)的胍化合物，其中适用：R1、R2＝彼此独立的氢，甲基或乙基，或在一起形成环的情况下表示式(II)的基团，其中式(II)表示：
其中，Y＝O、NH或NCH3，
R3、R4＝氢，
X＝CH3COO、Cl、Br、NO3、SO3(NH2)或1/2 SO4，
k＝0或1。
在此优选的是(HX)k不表示氯化氢或溴化氢的那些化合物。此外优选的是其中基团X表示以下的式(I)的胍化合物：
X＝CH3COO、NO3、SO3(NH2)或1/2 SO4。
此外优选可以使用那些式(I)的胍化合物，其中：
R1,R2＝彼此独立的氢、甲基或乙基，
R3,R4＝氢，
X＝CH3COO、Cl、Br、NO3、SO3(NH2)或1/2 SO4，
k＝0或1。
此外优选可以使用盐作为胍化合物。因此可以优选使用的式(I)的胍化合物适用：
k＝1。
或者优选使用电中性的化合物作为胍化合物。因此优选可以使用其中k＝0的式(I)的胍化合物。这些化合物可以通过添加碱而原位产生。
因此，或者优选还可以使用适用以下的那些式(I)的胍化合物：
其中，式(I)中的基团R1、R2、R3、R4和X、Y以及指数k彼此独立地表示：
R1,R2＝彼此独立的氢，C1至C4烷基，或在一起形成环的情况下表示式(II)的基团，其中式(II)表示：
其中，Y＝CH2、O、NH、NCH3或键，
R3、R4＝彼此独立的氢或C1至C4烷基，
k＝0。
本发明的方法所需要的胍化合物可以部分地以已知的路线制备。未取代的胍盐(即，R1＝R2＝R3＝R4＝H)可以通过铵盐与氰胺或双氰胺的反应来制备。N-取代的胍或者N,N'-二取代的胍能够例如通过胺或氨基酸与氰胺或O-烷基异脲反应来制备。更高级的被取代的胍化合物可通过氯化氰或溴化氰与胺或氨基酸的反应来获得。或者这些物质可以通过硫脲衍生物与胺或氨基酸的反应来制备。
所述式(I)的胍化合物可以作为单独的物质或组合形式，尤其是也以两种或更多种不同的式(I)的胍化合物组合使用，以在N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸结晶时诱导热力学亚稳的B型的产生。所述胍化合物的添加量在此可以在宽范围内变化。
优选可以以相当于在25℃在常压下在水中能够最大程度溶解量的80％的量使用式(I)的胍化合物。因此可以确保B型结晶所需要的胍化合物在结晶时不包含在晶体微观结构中。此外优选可以以至少0.1重量％并且最高60重量％的量使用式(I)的胍化合物(基于溶液的总重量计)。优选地，可以以至少0.5重量％，更优选至少1重量％，更优选至少2重量％，更优选至少5重量％，更优选至少8重量％，更优选至少10重量％，更优选至少15重量％，更优选至少20重量％，特别优选至少25重量％并且非常特别优选至少30重量％，其中另外优选最高60重量％(各自基于溶液的总重量计)的量使用式(I)的胍化合物。同时可以以优选最高50重量％，更优选最高40重量％，优选最高30重量％，特别优选最高25重量％并且非常特别优选20重量％的量使用式(I)的胍化合物(各自基于溶液的总重量计)。
优选的是制备含有热力学亚稳晶体变型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的方法，其中使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在至少一种式(I)的胍化合物存在下从含水溶液中结晶，其中以至少8重量％和最高60重量％，更优选至少10重量％和最高60重量％，并且非常特别优选至少15重量％和最高60重量％的量使用胍化合物。
如果根据本发明，要以纯的B型或以尽可能高含量的B型获得N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，则优选以至少30重量％，更优选以至少40重量％，和还更优选以至少50重量％使用式(I)的胍化合物，各自基于溶液的总重量计。
所限定的根据本发明的胍化合物的浓度越高，则在结晶出的产物中的B型的含量越高。
因此，a1)制备N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳晶体变型的方法以及a2)制备含有热力学亚稳晶体变型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的方法以及a3)制备含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的晶体混合物，尤其是含有热力学亚稳的稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和热力学稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的晶体混合物的方法也是本发明的主题，其中使用含水溶液和水的量为至少40重量％，优选至少45重量％，更优选至少50重量％的水并且特别优选最高95重量％(基于溶液的总重量计)，和根据式(I)的胍化合物的量为至少0.5重量％并且最高60重量％(基于溶液的总重量计)。
此外优选的是这样的方法，其中将甘氨酸预置在含有以至少5重量％并且最高60重量％的浓度溶解的至少一种式(I)的胍化合物的水或含水溶液中，和添加氰胺。在此，氰胺的添加可以另外优选作为固体或以溶液，尤其是含水的氰胺溶液的形式进行。
作为含水溶液，可以使用能够溶解甘氨酸和氰胺的溶液。
为了溶解甘氨酸而预置的含水溶液在此可以包含优选至少40重量％的水以及浓度各自单独为0.1至60重量％的一种或更多种，尤其是至多20种不同的根据式(I)的胍化合物，使得所有胍化合物之和为0.5至60重量％的份额。在其中以3至30重量％的浓度溶解甘氨酸以及添加另外的任选的含水物质或混合物(例如苛性钠溶液)。该混合物在计量添加氰胺之前具有优选35至90重量％的水份额。氰胺优选作为水溶液计量添加，尤其是以5至60重量％，优选28至52重量％的浓度计量添加(基于氰胺水溶液计)。
还推荐的是，使反应的反应物，即氰胺和甘氨酸在20至100℃范围内，优选在60至100℃范围内的反应温度反应并且因此进行转变。这可以在常压、在真空下或在压力下进行。优选可以在常压在20至100℃的温度范围进行反应。
然而也推荐在7.0至10.0范围内的pH值，优选在8.0至10.0范围内的pH值进行反应。pH值采用合适的碱来调节，其中，所述碱可以为有机碱以及无机碱。优选在此可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨或其含水溶液。特别优选可以使用氢氧化钠、氢氧化钙及其含水溶液。
在这些条件下没有困难地运行反应，其中形成的产物逐渐累积在反应混合物中并且在反应期间就已经可能结晶出来。在结束添加氰胺之后，还可以使反应混合物继续反应(nachreagieren)一些时间。如果达到饱和点，即，在反应温度时的最大浓度，就开始结晶。按照根据本发明的方法优选以B型进行晶核形成和结晶，其中至少一种所述胍化合物的存在被认为是本发明的关键。期望的产物的结晶可以在-40至100℃范围内的温度进行。
此外出人意料地发现，式(I)的胍化合物存在于反应混合物中非常明显地提高了N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的溶解度，从而从含水溶液中另外以晶型B获得较大质量的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。因此优选可以如此进行所述方法，使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在-40至100℃的温度范围内，尤其是在-40至70℃的温度范围内，更优选在-40至50℃的温度范围内，更优选在-40至40℃的温度范围内结晶。
然而特别优选的是其中受控地进行结晶的方法。在此使反应混合物以恒定保持的时间间隔暴露至限定的温度差。由此可以实现特别均匀的晶体形成。
因此特别优选的是这样的方法，其中使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸以在0.01至5K/min范围内，更优选在0.1至5K/min范围内，更优选在0.5至5K/min范围内的冷却速率，在-40至100℃的温度范围内结晶。
在每种情况下优选使用常规搅拌反应器。不需要使用复杂的工艺的设备。
在期望的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸完全结晶之后，将结晶出的产物优选通过过滤，例如借助离心、压力过滤器、带式过滤器或压滤机滤出。为了去除过量的反应物和胍化合物，优选采用上述溶剂或溶剂混合物进行后洗涤。优选用水洗涤，其中洗涤水的温度优选为0至50℃。
当然，为了改进方法的经济性，可以使从分离晶型B的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸获得的母液再循环至工艺中，任选地添加另外的(一种或多种)胍化合物和/或通过提高浓度，例如通过蒸发。
在干燥，优选在40至100℃温度范围内干燥之后，根据本发明的方法提供干燥的、自由流动的、颗粒状产物，其由放射状多边形或近圆形聚集体组成。晶体聚集体具有150至3,000μm，优选300至1,500μm的外部尺寸和小于5重量％的粉尘份额(即，小于63μm的颗粒份额)。
如此制备的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸具有高纯度，典型地>99.0％，非常容易处理并且几乎不显示出机械磨损。由于该性质，根据本发明的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的晶型B特别适合于上述使用目的，尤其是作为营养添加剂或药物活性物质。
因此根据进一步的构思，a1)N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳晶体变型的用途以及a2)包含热力学亚稳晶体变型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的用途以及a3)包含热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的晶体混合物，尤其是包含热力学亚稳的稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和热力学稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸地晶体混合物的用途也是本发明的主题，其各自用于制备营养补充剂或用于制备饲料添加剂。
根据本发明，可以提供热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，其中，该N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸完全，即100％以B型存在。
因此，制备N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热力学亚稳晶体变型的方法也是本发明的主题，其中热力学亚稳晶体变型具有正交空间群P212121，其中Z＝8，在105开尔文和+/-测量精度下的晶格常数为/>
或者，N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸根据本发明可以作为晶体混合物存在，其中N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸以B型和以A型并存地在不同的晶体中或在一个晶体内并存地结晶。
因此，含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的晶体混合物也是本发明的主题。优选地，晶体混合物含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和热力学稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
优选地，晶体混合物以在0.1:9.9至9.9:0.1范围内，更优选在1:9至9:1范围内，更优选在1:1至9:1范围内，更优选在2:1至9:1范围内并且特别优选4:1至9:1的重量比含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和热力学稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
该晶体混合物由于其晶体性质优异地适合作为饲养和育肥动物的饲料添加剂。因此，包含晶体混合物的饲养和育肥动物的饲料添加剂也是本发明的主题，所述晶体混合物含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和热力学稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
特别优选的是饲料添加剂，其中晶体混合物以在0.1:9.9至9.9:0.1范围内，更优选在1:9至9:1范围内，更优选在1:1至9:1范围内，更优选在2:1至9:1范围内并且特别优选4:1至9:1的重量比含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和热力学稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
以下实施例将更详细地阐述本发明的实质。
附图说明
图1示出了来自实施例1的A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的X射线粉末衍射图谱。
图2示出了来自实施例2.1的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的X射线粉末衍射图谱。
图3示出了按照实施例1制备的A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的显微照片(图像宽度8mm)。
图4示出了根据实施例2.1通过从50％盐酸胍含水溶液中重结晶制备的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的多边形聚集体的显微照片(图像宽度8mm)。
图5示出了A型或者B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在水中的溶解度曲线。
图6示出了两个晶体学上独立的分子N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸来自单晶X射线结构分析的示意图。
图7示出了晶体键合的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的分子堆积的示意图。观看方向沿着a轴。明显看到彼此独立地、彼此垂直排列的、通过H桥连接的、平行于a轴和b轴的分子链。这些链沿着c轴堆叠。
图8示出了作为B型浓度函数的堆积密度。
图9示出了晶型B与晶型A的校准曲线比例。
图10示出了A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的DSC。
图11示出了B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的DSC。
实施例
使用的胍化合物
技术上可用的胍化合物在商业上购得：
盐酸胍：Sigma-Aldrich Order No.G4505
氨基磺酸胍：TCI Chemicals订单号G0022
硝酸胍：Sigma-Aldrich订单号234249
乙酸胍：Sigma-Aldrich订单号50920
N,N'-二甲基胍盐酸盐：AlzChem AG
N,N'-二甲基胍硫酸盐：Sigma-Aldrich订单号276669
N,N'-二乙基胍硫酸盐：TCI Chemicals订单号D2035，
1-(氨基亚氨基甲基)-4-甲基-哌嗪硫酸盐：ABCR GmbH，订单号AB288540
4-(氨基亚氨基甲基)-吗啉乙酸盐：ABCR GmbH，订单号AB301888N-甲基胍硫酸盐：TCI Chemicals，订单号M1691
N-乙基胍硫酸盐：Sigma-Aldrich,订单号275557
X射线粉末衍射测量
在目前的实施例范围内，使用粉末衍射仪Bruker D2 Phaser进行X射线粉末衍射测量，其具有θ/2θ几何形状，LYNXEYE检测器，波长的Cu-Kα辐射，加速电压30kV和阳极电流10mA，镍滤波器和0.02°的步进值。将用于研究而提供的样品在玛瑙研钵中研磨并且根据制造商说明书压在样品盘上并且使表面平滑。
A/B型份额的X射线照相法测定的校准线
采用A型和B型的纯样品GAA的机械混合物确定XRD数据。在20.7°和20.2°处的峰高用于峰高的定量评价。由此确定的具有非常好的相关系数的校准曲线(校准直线)用于未知样品以测定A/B型的份额(参见表1和图9)。
表1：晶型A对晶型B的校准曲线比例
为了定量测定晶型B比晶型A的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的比例，制备各个纯晶型的粉末状样本的机械混合物并且在X射线粉末衍射仪上进行测量。混合比例为100:0，95:5，90:10，80:20，67:33，50:50，33:67，20:80，10:90，5:95和0:100。在2θ20.2°(B型)的信号高度(计数率)与在2θ20.7°(A型)和2θ20.2°(B型)的信号高度之和有关并且由此确定校准直线。采用校正相关系数R2＝0.998发现以下线性关系：
该式用于后续实施例中以测定各个份额的晶型A和晶型B。
单晶X射线结构分析
通过在N,N'-胍基二乙酸存在下稀释N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的含水溶液而制备合适的晶体。在105K对尺寸为0.02*0.02*0.09mm的晶体进行单晶测量，使用波长为的单色Mo-Kα(钼-K-α)辐射，使用双回路衍射仪Bruker D8 Venture TXS。使用2072个独立反射的X射线晶体数据的优化按照直至0.0381的R值(Fobs)最小方差的方法进行。优化NH氢原子和OH氢原子的位置，其将CH氢原子固定在经计算的位置。X射线单晶结构分析的结果阐明于图6和7中。由单晶结构分析重新计算的粉末衍射图谱精确地匹配根据图2的测量的粉末衍射图谱。
实施例1(对比)-从水中重结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
在80℃预置400g水并且逐勺将总计11.66g含量为99.0％的以晶型A存在的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸溶于其中，其中最后一部分超出溶解度极限。然后在80℃过滤，向滤液混入另外100g水，并且加热至80℃。形成勉强饱和的清澈溶液。通过在4小时内缓慢冷却至20℃，使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸结晶。将沉淀的晶体滤出并且在60℃在真空中干燥。获得6.51g含量为99.1％的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
所获得的产物以细针状晶体形式存在。用显微法研究细针状晶体(参见图3)。X射线粉末衍射测量给出以图1示出的粉末衍射图谱，其表明公知的晶型A。
实施例2-从盐酸胍溶液结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
由250g盐酸胍和250g水制备50％溶液。在400g该溶液中在80℃逐勺添加与实施例1中相同组成的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。在26.37g的添加量时才超过溶解度极限。将少量固体份额在80℃滤出，向滤液混入余下的100g的50％盐酸胍溶液并且在80℃搅拌1小时。获得清澈无色溶液。通过在4小时内缓慢冷却至20℃，使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸结晶。将沉淀的晶体聚集体滤出，用20℃的水洗涤3次并且在60℃干燥。获得15.56g含量为99.2％的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。获得的量因此为实施例1中的量的2.4倍大，这归因于通过盐酸胍明显提高的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的溶解度。
类似地记录的粉末衍射图谱(参见图2)显示了至今未知的晶型B。用显微法研究多边形的近圆形的晶体聚集体(参见图4)。
以类似方式利用不同浓度的在水中的盐酸胍重复试验。在这种情况下显示，随着浓度降低，更多地形成A型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸(参见表2)。所使用的胍化合物在用于重结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的溶剂中的浓度因此具有决定性意义。
表2：从不同浓度的盐酸胍溶液结晶
实施例3-从另外的胍化合物的含水溶液重结晶N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
类似于实施例2，以各个给定浓度(C)制备不同胍化合物的水溶液。在400g各个溶液中在80℃溶解各个给定量(M)的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。在80℃过滤之后，混入另外100g各个胍化合物的给定水溶液并且将清澈的溶液在80℃搅拌1小时。通过在4小时内缓慢冷却至20℃，使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸结晶。将沉淀的晶体聚集体滤出，用20℃的水洗涤3次并且在60℃干燥。获得各个给出的量(A)的具有含量(G)的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸(参见表3a/b)。
由各个产物拍摄粉末衍射图谱并且研究各个晶型的存在，其中使用上文给出的公式确定A型和B型的量份额。
表3a：从胍化合物的含水溶液中重结晶(非根据本发明)
表3b：从根据式(I)的胍化合物的含水溶液中重结晶-根据本发明
根据本发明的根据式(I)的胍化合物在N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸结晶时起诱导作用并且因此优选诱导晶型B，其中在一些情况下也出现具有A型的混合物(参见表3b)。另外的非根据本发明的胍不能做到这一点(参见表3a)。
实施例4(对比)-在水溶液中由甘氨酸和氰胺合成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
将112.6g(1.5mol)甘氨酸溶于300g水中。向该溶液混入21.6g(0.27mol)的50％苛性钠溶液，其中产生8.4的pH值。在80℃经4小时计量添加42.04g(1.0mol)氰胺溶于42g水中的溶液。在80℃使后反应进行另外1小时。将获得的悬浮液冷却至20℃，过滤，用水洗涤和在60℃干燥。获得100.6g含量为99.1％的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。收率为85.9％。
获得的细针状晶体的粉末衍射图谱表明单独存在A型(100％ A型)。
实施例5(对比)-从氯乙酸和盐酸胍合成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
如CN 101525305中所描述，将200g NaOH(固体，5.0mol)溶于600g水中。在最高15℃引入480g(5.03mol)固体盐酸胍。获得胍碱的含水溶液。将460g(4.87mol)氯乙酸溶于460g水中。向其中经1小时在20℃计量添加760g的25％苛性钠溶液(相当于4.75mol NaOH)。获得氯乙酸钠的含水溶液。将胍溶液经2小时计量添加至温热至40℃的氯乙酸钠溶液。使后反应在40℃进行24小时的时间。将获得的白色悬浮液过滤，用水洗涤并在60℃干燥。获得404g(71％)的GAA，含量为98％。X射线粉末衍射法分析显示，获得的GAA以100％的晶型A存在。尽管存在作为反应物的胍(碱)，但其浓度不足以影响GAA的晶型。这与实施例2一致，因为只有从30重量％盐酸胍的浓度开始才可见可测量的效果。在根据CN 101525305的制备方式的情况下达不到这样的浓度，从而认为这样制备的产物仅有晶型A。
实施例6(根据本发明)-在盐酸胍的50％溶液中由甘氨酸和氰胺合成N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸
由150g盐酸胍和150g水制备溶液。在其中溶解112.6g(1.5mol)甘氨酸和采用22.4g(0.28mol)的50％苛性钠溶液调节8.4的pH值。在80℃经4小时计量添加42.04g(1.0mol)氰胺溶于42g水中的溶液。在80℃使后反应进行另外1小时。将获得的悬浮液冷却至20℃，过滤，用水洗涤和在60℃干燥。获得100.8g含量为99.1％的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。收率为86.0％。
获得径向放射状单晶的近圆形晶体聚集体的粉末衍射图谱表明仅存在B型(100％B型)。
实施例7-A型和B型的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的物理-化学表征
7.1熔点或者分解点
将具有40μl铝坩埚的Mettler DSC 3+仪器用于动态差示扫描量热法(DSC)。加热速率在30至350℃的温度范围时为10开尔文每分钟。将每份来自实施例1和2.1的约1.4mg产物称量至铝坩埚中，并且在大气压(960mbar，标准零点上500m海拔高度)下进行测量。
来自实施例1的样品(＝A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸)显示出280.5℃的起始点(投射在基线上的熔化曲线的转折点)和286.3℃的熔化曲线的峰值温度。总吸热熔化热为887J/g(参见图10)。产品在熔化时从白色变色成棕色。
类似地测量来自实施例2.1的样品(＝B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸)。其显示272.5℃的起始点和在280.4℃的峰，熔化热为860J/g，变色情况相同(参见图11)。
B型因此比A型低约6至8开尔文熔化并且具有低27J/g的熔化热或者高27J/g的晶格能。换言之，B型比A型需要少27J/g的能量来达到能量相同的熔化条件。B型因此是N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的亚稳的晶型或者在常压条件和常温条件下处于能量较高的位置的多晶型。
该新的B型亚稳晶体变型直至其熔点都是稳定存在的。不能观察到B型至A型的固体转变或A型/B型的可逆固体转变。因此，B型代表单变性多态性的一个实例。
7.2水溶解度的测定
预置100g的5℃的水。在其中溶解来自实施例1的产物(＝A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸)直至饱和，并且通过反向称量确定溶解量。然后将温度提高至20℃并且添加这样多的样品，直至重新达到饱和点。在另外的温度，最高在95℃进行同样的重复。采用来自实施例2.1的产物(＝B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸)进行类似测量。对两个产物获得的溶解度数据图示汇总于图5中。
N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的两种晶型随着温度升高都更好地溶于水中。根据本发明的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸与已知的A型相比在任何温度都好约20％地溶解。
7.3密度的测定
将来自实施例1的A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸晶体在20℃引入四氯化碳，其在此处漂浮在表面上。通过滴加二氯甲烷使液体介质的密度降低，直至晶体正好悬浮在液体中而不上升并且也不沉底。在比重计中测定液相密度。测量值为1.50+/-0.03g/cm3。
类似地采用来自实施例2.1的B型晶体进行处理。在20℃的密度经测定为1.41+/-0.03g/cm3。
因此，B型的密度比A型低6％。这与上文提到的B型的低晶格能相关。测量的晶体密度此外与由各个晶格常数计算的X射线晶体密度相符。
7.4粉尘含量的测定
将来自实施例1的产物通过具有63μm的筛网宽度(等于230目筛网尺寸)的筛进行筛分。获得46重量％细份额。类似地处理来自实施例2.1的由多边形、近圆形晶体聚集体组成的样品。在此测定出低于3重量％的细份额。低粉尘并且因此可安全处理的材料应当具有低于10％的粉尘份额(即，颗粒份额<63μm)。来自实施例2.1的产物(晶型B的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸)得以满足，而对比实施例1(晶型A的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸)则不满足。
7.5堆积角的测定
将由彼此起毡的针状晶体组成的来自实施例1的产物采用根据DIN ISO 4324的装置通过漏斗倾倒至平整的平面上。在移除漏斗之后，采用量角装置测定获得的圆锥体的倾斜角。其为约45°。因此A型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸显示出差的流动行为。类似地测量来自实施例2.1的颗粒状产物。在此获得约25°的倾斜角。因此B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸显示出优异的流动行为。
7.6堆积密度的测定
将经称量的量的来自实施例1的产品放入量筒中并且通过在实验台上用力敲击两次来部分地压实。由量筒的填充高度测定堆积密度为0.37g/cm3。类似地处理来自实施例2.1的产物。在此测定出0.62g/cm3的堆积密度。B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸因此具有明显提高的堆积密度，这对于产品的包装、运输和处理是有利的。
7.7B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的热稳定性
a)将来自实施例2.1的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在干燥箱中在120℃放置6小时。随后借助X射线粉末衍射法测定晶型。其保持不变为纯的晶型B。
b)将来自实施例2.1的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸用20％水润湿，在封闭容器中在65℃温育6小时，然后干燥。X射线粉末衍射图谱显示没有变化，B型保持稳定。
c)使来自实施例2.1的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸转为在水中的10％悬浮液。将该悬浮液在80℃搅拌2小时。然后冷却，滤出固体并干燥。X射线粉末衍射法显示存在由晶型A和B组成的混合物。
d)将来自实施例2.1的B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在80℃溶于水中，通过冷却溶液而大部分重新结晶出来，将其滤出并干燥。X射线粉末衍射法显示纯的晶型A。
B型N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸因此在固体形式时是非常稳定的，然而具有经由含水溶液转变成晶型A的倾向。该行为也证实了B型的亚稳晶体结构。
7.8A型和B型混合物的物理性质
在实施例7.6中，GAA A型的堆积密度经确定为0.37g/cm3以及GAA B型的堆积密度经确定为0.62g/cm3。从GAA的A型和B型纯物质样品开始，称量两种形式的混合物并通过摇动(不研磨或使用研钵！)来混合。测定如此制备的晶体混合物的堆积密度。
表5：晶体混合物中的堆积密度
| A型重量份额 | B型重量份额 | 堆积密度 |
| 100％ | 0％ | 0.62g/cm3 |
| 75％ | 25％ | 0.59g/cm3 |
| 50％ | 50％ | 0.53g/cm3 |
| 25％ | 75％ | 0.41g/cm3 |
| 0％ | 100％ | 0.37g/cm3 |
可以看出，随着GAA B型份额的增加，堆积密度也增加，其中从50％的B型开始，堆积密度有利地超过两个末项的算术平均值(也参见图8)。
Claims (10)
1.制备含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的方法，
所述热力学亚稳晶体变型在所述晶体变型的X射线粉末衍射图谱中在使用Cu-Kα辐射时具有在+/-0.2°测量精度下的在2Θ＝20.2°和23.3°和23.8°和25.3°处的最强反射谱带，
其特征在于，使N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在至少一种式(I)的胍化合物的存在下从含水溶液中结晶，其中对于式(I)适用：
其中，式(I)中的基团R1、R2、R3、R4和X、Y以及指数k彼此独立地表示：
R1、R2＝彼此独立的氢，甲基或乙基，或在一起形成环的情况下表示式(II)的基团，其中式(II)表示：
其中，Y＝O、NH或NCH3，
R3、R4＝彼此独立的氢或C1至C4烷基，
X＝CH3COO、Cl、NO3、SO3(NH2)或1/2SO4，
k＝1，
其中以至少25重量％的量使用式(I)的胍化合物，基于溶液的总重量计，所述含水溶液含有至少40重量％的水，基于溶液的总重量计。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在第一方法步骤中溶于水或含水溶液中，和使含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在第二方法步骤中在式(I)的胍化合物存在下从在第一方法步骤中制备的溶液中结晶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第一方法步骤中由氰胺和甘氨酸在水中或在含水溶液中制备N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，和使含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸在第二方法步骤中在式(I)的胍化合物存在下从在第一方法步骤中制备的反应混合物中结晶。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述热力学亚稳晶体变型具有正交空间群P212121，其中Z＝8，在105开尔文和测量精度下具有晶格常数和/>
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，以相当于在25℃在常压下在水中能够最大程度溶解的量的80％的量使用式(I)的胍化合物。
6.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，在第一方法步骤中在20至100℃范围内的温度在常压下在含水溶液中溶解或制备N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
7.晶体混合物，其含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和热力学稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，其中所述热力学亚稳晶体变型在所述晶体变型的X射线粉末衍射图谱中在使用Cu-Kα辐射时具有在+/-0.2°测量精度下的在2Θ＝20.2°和23.3°和23.8°和25.3°处的最强反射谱带。
8.根据权利要求7所述的晶体混合物，其特征在于，所述晶体混合物以在0.1:9.9至9.9:0.1范围内的重量比含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和热力学稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
9.饲养和育肥动物的饲料添加剂，其包含晶体混合物，所述晶体混合物含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和热力学稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸，其中所述热力学亚稳晶体变型在所述晶体变型的X射线粉末衍射图谱中在使用Cu-Kα辐射时具有在+/-0.2°测量精度下的在2Θ＝20.2°和23.3°和23.8°和25.3°处的最强反射谱带。
10.根据权利要求9所述的饲料添加剂，其特征在于，所述晶体混合物以在0.1:9.9至9.9:0.1范围内的重量比含有热力学亚稳晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸和热力学稳定的晶体变型形式的N-(氨基亚氨基甲基)-2-氨基乙酸。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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