JP2022540331A

JP2022540331A - Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸（ｉｉｉ）の準安定結晶変態の製造方法

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Publication number: JP2022540331A
Application number: JP2021576376A
Authority: JP
Inventors: グスナー、トーマス; タールハマー、フランツ; サンズ、ユルゲン
Original assignee: Alzchem Trostberg GmbH
Current assignee: Alzchem Trostberg GmbH
Priority date: 2019-07-12
Filing date: 2020-06-25
Publication date: 2022-09-15
Also published as: US20220289670A1; IL275659A; ES2955483T3; CN113784947A; CN114096519B; EP3997062A1; CN115594615B; CN113710648A; EP3997063C0; CN114072378A; ZA202109576B; EP3997065B1; PL3997064T3; CN114096519A; ZA202200283B; EP4296262A1; KR20220032526A; MX2022000499A; US20220388948A1; CN113710648B

Abstract

本発明は、Ｎ（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の新規な結晶変態、結晶混合物、並びに前記結晶変態および前記結晶混合物を製造する方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の新規な結晶変態、結晶混合物、並びに前記結晶変態および前記結晶混合物を製造する方法に関する。

Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノエタン酸、グアニジノ酢酸（ｇｕａｎｉｄｉｎｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）、グアニジノ酢酸（ｇｕａｎｉｄｉｎｏａｃｅａｔｅ）、グリコシアミン、Ｎ－アミジノグリシンまたはＮ－（アミノイミノメチル）－グリシンとしても知られているＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸（ＣＡＳＮｏ．３５２－９７－６、分子式Ｃ_３Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_２）は、化学製品、特に医薬品（ＷＯ２０００／０５９５２８を参照）の合成における、腎疾患（ＪＰ６００５４３２０を参照）または神経変性疾患（ＣＮ１０６３６１７３６を参照）における医薬品としての直接使用のための、ポリマーの製造（Ｄｕ，Ｓｈｕｏｅｔ．ａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓＳｃｉｅｎｃｅ（２０１８），５３（１），２１５－２２９を参照）における、金属の錯化剤としての（ＬｏｐｅｓｄｅＭｉｒａｎｄａｅｔ．ａｌ．，Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ（２００３），２２（２），２２５－２３３またはＳｉｎｇｈ，Ｐａｄｍａｋｓｈｉｅｔ．ａｌ，ＯｒｉｅｎｔａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８），２４（１），２８３－２８６を参照）および動物、特に哺乳動物、魚、鳥（ＷＯ２００５／１２０２４６を参照）およびヒト（ＷＯ２００８／０９２５９１、ＤＥ１０２００７０５３３６９を参照）の摂食のための添加剤としてのを含む、複数の用途を有するグアニジノカルボン酸である。

Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、例えば、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ，Ｍ．（Ｊａｈｒｅｓｂｅｒ．Ｆｏｒｔｓｃｈｒ．Ｃｈｅｍ．Ｖｅｒｗ．（１８６１），５３０）に従って、グリシンからシアナミドとの反応によって製造することができる。あるいは、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、例えば、塩基として水酸化カリウムを使用してグリシンをヨウ化Ｓ－メチルイソチオ尿素と反応させることによって製造することができる（ＵＳ２，６５４，７７９を参照）。グリシン塩酸塩を与えるためのクロロ酢酸のアンモニアとの反応およびシアナミドとのそれのさらなる反応も記載されている（ＵＳ２，６２０，３５４を参照）。さらに、水酸化ナトリウム溶液の添加を伴なうクロロ酢酸およびグアニジン塩酸塩からの合成が知られている（ＣＮ１０１５２５３０５を参照）。

既知の方法においては、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、かなりの粉塵含量、すなわちかなりの比率の６３μｍ未満の粒子サイズを有する粒子を有する細かい結晶性粉末として得られる。

固体形態の化学製品の取扱いについては、それらがほとんどまたは全く微粉がない結晶性で、粒状で、流動性がよく、粉塵のない形態であることがしばしば望ましい。特に、流動性が低く、粉塵性の粉末は、飼料添加物としての使用には完全に不適切である。

この問題に対処するために、例えば、０．０５から１５重量％の量のポリマー結合剤（例えばメチルセルロース）の添加および水の添加でＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を成形品、顆粒または押出物に変換することが提案されてきた（ＷＯ２００９／０１２９６０を参照）。この方法の不利な点は、異物、すなわち結合剤の添加が絶対に必要であり、顆粒または成形品を押出機、造粒機、インテンシブミキサーまたはプラウシェアミキサーなどの特別な、技術的に複雑で高価な装置を使用する、追加の方法ステップ、および引き続く乾燥で製造しなければならないことである。

上記の最新技術による方法のさらなる不利な点は、成形品または顆粒が高い結合剤含量およびすなわち低い溶解速度を有するか、または低い結合剤含量で比較的迅速に溶解するが、同時に低い強度および高い摩耗値を有し、従って粉塵の不在をもはや保証することができないことである。

従って、先行技術の不利な点を有さないが、簡単にかつ広く使用されている化学産業の標準的な装置で製造することができる、および高い溶解性も有する、流動性のよい、粉塵を出さない結晶凝集体の形態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の製造方法を提供することが、本発明の目的であった。

これらの目的は、請求項１に記載の熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の製造方法および請求項９に記載の熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物によって達成される。本発明の好ましい実施態様は、任意に互いに組み合わせ得る従属項に与えられている。

異なる結晶形または結晶変態（多形）での化学物質の発生は、物質の製造および適用並びに製剤の開発の両方にとって非常に重要である。すなわち、化学化合物のさまざまな結晶変態は、外観（晶癖）においてだけでなく、多くの他の物理的または物理化学的性質においても異なる。それらの物理的または物理化学的性質を含む結晶変態の発生および数を予測することはまだ可能ではない。特に、熱力学的安定性およびまた生体における投与後の異なる挙動は、事前に決定することはできない。

所与の圧力および温度条件下で、異なる多形結晶変態は通常、異なる格子エネルギーまたは標準生成熱を有する。最も低いエネルギーを有する結晶形は、安定形と呼ばれる。より高いエネルギーレベルを有する形態は、それらを分離することができる場合、準安定（所与の圧力および温度条件下で）と呼ばれる。準安定多形は、安定多形に変換する傾向を有する。準安定性のため、これは、例えば熱の影響、機械的エネルギーまたは溶媒の影響による、活性化エネルギーの消費を必要とする。

さらに、物質の異なる変態がモノトロピックまたはエナンチオトロピックであり得ることが、一般に知られている。モノトロピック多形の場合においては、結晶形または結晶変態は、融点までの全温度範囲にわたって熱力学的に安定な相を表すことができるが、一方、エナンチオトロピック系においては、安定性の挙動が逆転する変換点がある。

本発明の文脈において、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、すでに既知の熱力学的安定結晶変態（以下、形態Ａまたは結晶形Ａとも呼ばれる）に加えて、熱力学的準安定結晶変態でも発生することが見出された。本発明によるこの熱力学的準安定結晶形態は、以下、形態Ｂまたは結晶形Ｂとも呼ばれる。

この熱力学的準安定結晶変態（形態Ｂ）は、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸のグアニジン化合物を含有する含水溶液からの簡単な再結晶によって製造することができる。驚くべきことに、基礎研究においては、このＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸のこれまで未知の熱力学的準安定結晶変態は、グアニジン化合物を含有する溶液におけるＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の直接合成によっても製造することができることが示された。

さらに、この新しい準安定結晶変態形態Ｂがその融点まで安定であることは、驚くべきことである。形態Ｂから形態Ａへの固体変換または形態Ａ／形態Ｂの可逆的固体変換は、観察することができない。すなわち、形態Ｂは、モノトロピック多形の例である。

すなわち、本発明の第１の実施態様によれば、熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の製造方法は、本発明の目的であり、ここで、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、少なくとも１つの式（Ｉ）によるグアニジン化合物の存在下で含水溶液から結晶化され、ここで、式（Ｉ）は：

（ここで、式（Ｉ）における基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸ、Ｙおよびインデックスｋは、互いに独立して：
Ｒ^１，Ｒ^２＝互いに独立して水素、Ｃ１からＣ４アルキルまたは、一緒になって環を形成して式（ＩＩ）の基（ここで、式（ＩＩ）は

（式中、Ｙ＝ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ_３または結合）を表す）、
Ｒ^３，Ｒ^４＝独立して水素またはＣ１からＣ４アルキル、
Ｘ＝ＣＨ_３ＣＯＯ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_３、ＳＯ_３（ＮＨ_２）または１／２ＳＯ_４、
ｋ＝０または１を意味する）を表す。

この方法によって製造されるＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、結晶混合物、すなわち形態Ａおよび形態Ｂの結晶混合物として、または純粋な形態、すなわち１００％形態Ｂで存在し得る。すなわち、本発明のさらなる実施態様によれば、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の熱力学的準安定結晶変態を製造する方法を提供することも本発明の目的であり、ここで、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、少なくとも１つの式（Ｉ）のグアニジン化合物の存在下で含水溶液から結晶化される。この方法により、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を純粋な形態、すなわち１００％形態Ｂで提供することができる。

さらに、本発明は、熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する、特に熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物の製造法に関し、ここで、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、少なくとも１つの式（Ｉ）によって表されるグアニジン化合物の存在下で含水溶液から結晶化される。

本発明によれば、結晶混合物は、結晶形態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含む混合物として理解されるべきであり、ここで、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、ａ）形態Ａの結晶および形態Ｂの結晶からなるか、またはｂ）少なくとも、形態Ａからなる第１の部分領域、および少なくとも１つの、形態Ｂからなる第２の部分領域を有する結晶からなるか、またはｃ）形態Ａの結晶並びに形態Ｂの結晶並びに少なくとも１つの、形態Ａからなる第１の部分領域、および少なくとも１つの、形態Ｂからなる第２の部分領域を有する結晶からなる。

本発明によれば、結晶混合物は好ましくは、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％、さらにより好ましくは少なくとも３０重量％の形態ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を有する。好ましいのは、少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９０重量％のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸が形態Ｂで存在する結晶混合物である。形態Ｂは、特にＣｕ－Ｋα放射線を使用したＸ線粉末回折図において＋／－０．２°の測定精度で２Θ（２シータ）＝２０．２°および２３．３°および２３．８°および２５．３°で最も強い反射バンドを有する結晶変態によって特徴付けられる。

Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の残りの部分は、本発明による結晶混合物において、別の結晶形態で、好ましくは形態Ａで存在する。従って、結晶混合物は好ましくは、少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を形態Ａで含む。

これらの方法において使用される含水溶液は好ましくは、少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４５重量％、特に好ましくは少なくとも５０重量％の水（溶液の総重量に基づく）を含有する。
非常に好ましくは、水を、該方法における溶媒として使用し得る。

さらに好ましくは、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、第１の方法ステップにおいて水または含水溶液中に溶解することができ、熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、第２の方法ステップにおいて第１の方法ステップにおいて調製した溶液から式（Ｉ）のグアニジン化合物の存在下で結晶化することができる。

すでに第１の方法ステップにおいて式（Ｉ）のグアニジン化合物を含有する水または含水溶液を使用することも可能である。

しかしながら、あるいは好ましくは、該方法はまた、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸が第１の方法ステップにおいて水中または含水溶液中でシアナミドおよびグリシンから調製され、熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸が第２の反応ステップにおいて第１の方法ステップにおいて調製された反応混合物から式（Ｉ）のグアニジン化合物の存在下で結晶化されるように行うことができる。

すなわち、所望の生成物が引き続く再結晶なしに直接得られる方法を提供することができる。

すでに第１の方法ステップ、すなわちシアナミドおよびグリシンの反応において、式（Ｉ）のグアニジン化合物を含有する水または含水溶液を使用することも可能である。

グアニジン化合物の存在下での結晶化の生成物は、純粋な形態においてＣｕ－Ｋα放射線を使用したときの結晶変態のＸ線粉末回折図において＋／－０．２°の測定精度で２Θ（２シータ）＝２０．２°および２３．３°および２３．８°および２５．３°で最も強い反射バンドを示す、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の熱力学的準安定結晶変態である。

本明細書においておよび以下において使用されるとき、Ｃｕ－Ｋα放射線は、結晶学的研究において一般的に使用される波長１．５４０６Åの銅Ｋ－アルファ放射線を意味する。

グアニジン化合物の存在下での結晶化の生成物は、Ｚ＝８の、すなわち２つの結晶学的に独立した分子を有する斜方晶系空間群Ｐ２_１２_１２_１において純粋な形態で結晶化し、特に疑似正方充填を示す、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の熱力学的準安定結晶変態である。単位格子は、１０５ケルビンで＋／－０．００１Åの測定精度で格子定数ａ＝７．７６８５Å、ｂ＝７．７６８３Å、ｃ＝１７．４２６１Åを有する。単結晶測定は、１０５Ｋ（ケルビン）で波長０．７１０７３ÅのＭｏ－Ｋα放射線を用いて行った。

本発明によれば、斜方晶空間群は、単位格子が３つの直角（直角＝９０°）を有する空間群を意味し、３つの結晶軸ａ、ｂおよびｃは、異なる長さを有する。

好ましい実施態様によれば、本発明はすなわちまた、純粋な形態において好ましくはＣｕ－Ｋα放射線を使用したときの結晶変態のＸ線粉末回折図において＋／－０．２°の測定精度で２Θ＝２０．２°および２３．３°および２３．８°および２５．３°で最も強い反射バンドを示し、さらに好ましくは斜方晶系空間群Ｐ２_１２_１２_１に、特にＺ＝８の斜方晶系極性空間群Ｐ２_１２_１２_１に存在し、さらに好ましくは疑似正方充填を有する、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の熱力学的準安定結晶変態の製造方法に関する。単位格子は、１０５ケルビンで＋／－０．００１Åの測定精度で格子定数ａ＝７．７６８５Å、ｂ＝７．７６８３Å、ｃ＝１７．４２６１Åを有する。単結晶測定は、１０５Ｋ（ケルビン）で波長０．７１０７３ÅのＭｏ－Ｋα放射線を用いて行った。

適切な結晶化条件下で、この新しい結晶形Ｂは、丸みを帯びた癖およびほぼ均一の凝集体サイズを有する、多角形のまたは球状の、放射状に放射する針状部分微結晶の凝集体を形成する。すなわち、それらは、固まる傾向のない、粉塵のない、流動性のよい生成物を提供することによって、固体としての最適な取扱いを確かにする。結晶変態Ｂは、６３μｍ未満の粒子サイズ（メッシュサイズ）の結晶の比率が１０％未満、好ましくは５％未満（例を参照）であるため、粉塵が少ないとして分類することができる。細かい針状部分微結晶の構造により、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の新しい結晶形Ｂのこの癖はまた、より高い溶解速度を確かにする。さらにおよびまったく予想外に、結晶形ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸はまた、含水媒体におけるより高い絶対溶解度を提供する。

Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を、既知の方法の１つによって、特に水を含有する反応混合物から製造するとき、化合物は、よく知られている結晶形Ａで得られる。１つの同じ結晶構造が、３つの著者グループ：ＳａｎｋａｒａｎａｎｄａＧｕｈａ，ＡｃｔａＣｒｙｓｔ．Ｂ２９（１９７３），２１６３によっておよびＰａｒＪ．Ｂｅｒｔｈｏｕｅｔ．ａｌ．それぞれＡｃｔａＣｒｙｓｔＢ３２（１９７６），１５２９によっておよびＷｅｉＷａｎｇｅｔ．ａｌ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ５６（２０１５），２６８４によって記載されてきた。３つ全ての論文において、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸（ここでは形態Ａと呼ばれる）は、Ｚ＝４およびおおよその格子定数ａ＝４．９５Å、ｂ＝６．００Å、ｃ＝１７．２Å、β＝９４．５°の、約５１０Å^３の格子体積を有する空間群Ｐ２_１／ｎの単斜晶構造として記載され、それによって、Ｂｅｒｔｈｏｕｅｔ．ａｌ．において、公開されている空間群Ｐ２_１／ｃは、座標変換を介して空間群Ｐ２_１／ｎに変換された。形態ＡのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の実験的結晶密度は、約１．５０ｇ／ｃｍ^３である。形態ＡのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の特徴的な粉末回折図を、図１に示す。Ｃｕ－Ｋα放射線（銅Ｋ－アルファ放射線）を使用したとき、特に、バンド位置２Θ（２シータ）＝２０．７°および２６．０°は、形態Ａに特徴的である。粉末回折図は、公開されている単結晶構造データから計算される回折パターンと一致する。

Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を、式（Ｉ）によるグアニジン化合物の存在なしで、水、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはメタノール、エタノール、エタンジオール若しくはアセトニトリルの水との混合物などの従来の溶媒から結晶化、再結晶化または調製する場合、実験によって示されてきたように、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、もっぱら結晶形Ａで得られる。

驚くべきことに、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、水またはグアニジン化合物を含有する含水溶液からの結晶化中に結晶形Ｂで優先的に形成されることが見出された。これは、クロロ酢酸およびグアニジン塩酸塩からのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の既知の合成においては、既知の結晶形Ａに加えて何のさらなる結晶形態も形成されないため（実施例を参照）、ますます驚くべきことである。

形態Ｂ（純粋な形態）のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、２Θ（２シータ）＝２０．２°および２５．３°でのバンドおよび２Θ（２シータ）＝２３．３°／２３．８°でのより弱い二重反射が特徴的である、Ｃｕ－Ｋα放射線を用いたその粉末回折図（図２を参照）によって特徴付けられる。単結晶Ｘ線構造解析は、形態ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸について、２つの結晶学的に独立した分子を有する、すなわち、Ｚ＝８の斜方晶系極性空間群Ｐ２_１２_１２_１を明らかにした。分子の充填は、疑似正方晶系の対称性を示す。単位格子は、１０５ケルビンで＋／－０．００１Åの測定精度で格子定数ａ＝７．７６８５Å、ｂ＝７．７６８３Å、ｃ＝１７．４２６１Åを有する。ここでの単結晶測定は、波長０．７１０７３ÅのＭｏ－Ｋα放射線を用いて実施した。単位格子体積は、１０５２Å^３であり、計算されたＸ線結晶密度は、１０５ケルビンで１．４７９ｇ／ｃｍ^３である。

形態ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の実験的結晶密度は、２０℃で１．４１ｇ／ｃｍ^３＋／－０．０３ｇ／ｃｍ^３である。すなわち、形態Ｂの実験的結晶密度は、２０℃で１．５０ｇ／ｃｍ^３＋／－０．０３ｇ／ｃｍ^３である結晶形Ａのそれよりも大幅に低い。結晶密度におけるこの違いは、形態Ａと比較した形態Ｂの熱力学的不安定性を示す。

Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の結晶形Ｂは、外側の丸みを帯びた癖を有する、球状または多角形の放射状に放射する凝集体の形態で存在する。単結晶は、それから球状の凝集体が形成される最も細かい針を表す。これは、形態Ｂを、球状または多角形の粒状の耐摩耗性凝集体を含むＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の物理的形態をほぼ均一の凝集体サイズ、優れた注ぎ易さおよびほとんど粉塵なしで提供するために使用することができるという驚くべき利点を有する。形態ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の典型的な結晶凝集体を、図４に示す。比較のために、絡まった（ｍａｔｔｅｄ）細かい結晶針の癖を有する形態Ａの従来技術のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を、図３に示す。

Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の形態Ａおよび形態Ｂはまた、赤外スペクトルにおいても異なる。形態Ａの特徴は、１００５．９、９４０．３および８１６．８ｃｍ^－１でのより強いバンドであり、形態Ｂの特徴は、１１４８．０、９９７．７でのより強いバンドおよび８１５ｃｍ^－１でのただ１つの弱いバンドである。

さらに、２つの結晶形態は、それらの純粋な形態において異なる融点および分解点を示す。
－Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ａ：
ＤＳＣ開始２８０．５℃、ピーク２８６．３℃、融解熱８８７＋／－１Ｊ／ｇ
－Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂ：
ＤＳＣ開始２７２．５℃、ピーク２８０．４℃、融解熱８６０＋／－１Ｊ／ｇ

これらのデータは、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂが、２つの形態間のエネルギー差が約２７Ｊ／ｇであり融解領域の開始点が８Ｋの差を示す、形態Ａと比較して熱力学的により不安定な形態である熱力学的準安定結晶変態であることを印象的に示す。

さらなる調査は、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態ＢがＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ａのそれよりも約２０％高い水溶性を有すること、およびこの事実が５と９５℃との間の温度範囲において当てはまること（図５を参照）を示した。この効果は、完全に予測不可能である。

要約すると、特にグアニジン化合物を含有する含水溶液からのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の結晶化によって製造される結晶変態Ｂ状態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、驚くべきことに、例えば、粗く、流動性のよい粒子および同時に高い溶解速度、結合剤の添加なしでの結晶凝集体の形成などの、有利で通常は反対の性質を組み合わせ、同一の化学組成にもかかわらず、所与の温度で増加した絶対溶解度を提供することは、ここで強調されるべきである。

この新しい結晶変態は、その優れた性質により、動物用の飼料添加物としての使用に適している。すなわち、本明細書において記載されるＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の熱力学的準安定結晶変態を含む飼料添加物もまた、本発明の目的である。飼料添加物は、特に家禽に適している。

そのような飼料添加物は、プレミックスとして配合し得る。すなわち、さらに、飼料添加物の調製のための本明細書において記載されるＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の熱力学的準安定結晶変態または前記結晶変態を含有する結晶混合物の使用もまた、本発明の目的である。

驚くべきことに、基礎調査においては、このこれまで未知の、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の熱力学的準安定結晶変態並びにこの熱力学的準安定結晶変態を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸およびこの熱力学的準安定結晶変態を含有する結晶混合物が、グアニジン化合物を含有する含水溶液中でのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の直接合成によって製造することができることが示された。

すなわち、本発明はまた、ａ１）Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の熱力学的準安定結晶変態の製造方法並びにａ２）熱力学的準安定結晶変態を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の製造方法並びにａ３）熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物の、特に熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および熱力学的安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物の製造方法に関し、ここで、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、第１の方法ステップにおいて水中または含水溶液中でシアナミドおよびグリシンから調製され、ａ１）該熱力学的準安定結晶変態、またはａ２）該熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸、またはａ３）該結晶混合物が、第２の方法ステップにおいて第１の方法ステップにおいて調製された反応混合物から式（Ｉ）のグアニジン化合物の存在下で結晶化される。

本発明による方法に適したグアニジン化合物は、式（Ｉ）

（ここで、式（Ｉ）における基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸ、Ｙおよびインデックスｋは、互いに独立して：
Ｒ^１，Ｒ^２＝互いに独立して水素、Ｃ１からＣ４アルキルまたは、一緒になって環を形成して式（ＩＩ）の基（ここで、式（ＩＩ）は：

（式中、Ｙ＝ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ_３または結合）を表す）、
Ｒ^３，Ｒ^４＝独立して水素またはＣ１からＣ４アルキル、
Ｘ＝ＣＨ_３ＣＯＯ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_３、ＳＯ_３（ＮＨ_２）または１／２ＳＯ_４、
ｋ＝０または１を意味する）のものである。

本明細書において、Ｃ１からＣ４アルキルは、特にメチル、エチル、ｎ－プロピル、２－メチル－エチル、ｎ－ブチル、２－メチル－プロピルまたは１－メチル－プロピルを意味する。特に好ましくは、Ｃ１からＣ４アルキルは、メチルまたはエチルを意味する。

少なくとも１つの基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４が水素ではない式（Ｉ）のグアニジン化合物が、さらに好ましい。

さらに好ましくは、
Ｒ^１，Ｒ^２＝互いに独立して水素、メチル若しくはエチルまたは、一緒になって環を形成して式（ＩＩ）の基（ここで、式（ＩＩ）は：

（式中、Ｙ＝Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ_３）を表す）、
Ｒ^３，Ｒ^４＝水素、
Ｘ＝ＣＨ_３ＣＯＯ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_３、ＳＯ_３（ＮＨ_２）または１／２ＳＯ_４、
ｋ＝０または１である式（Ｉ）のグアニジン化合物を、使用することができる。

好ましい化合物は、（ＨＸ）_ｋが塩酸塩または臭化水素酸塩ではないものである。さらに好ましいのは、基Ｘが：
Ｘ＝ＣＨ_３ＣＯＯ、ＮＯ_３、ＳＯ_３（ＮＨ_２）または１／２ＳＯ_４
を意味する式（Ｉ）のグアニジン化合物である。

さらに好ましくは、
Ｒ^１，Ｒ^２＝独立して水素、メチルまたはエチル、
Ｒ^３，Ｒ^４＝水素、
Ｘ＝ＣＨ_３ＣＯＯ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_３、ＳＯ_３（ＮＨ_２）または１／２ＳＯ_４、
ｋ＝０または１である式（Ｉ）のグアニジン化合物を、使用することができる。

さらに好ましくは、塩を、グアニジン化合物として使用し得る。すなわち、以下：ｋ＝１が適用される式（Ｉ）のグアニジン化合物を、好ましく使用することができる。

あるいは好ましくは、電荷中性化合物を、グアニジン化合物として使用し得る。すなわち、好ましくは、ｋ＝０である式（Ｉ）のグアニジン化合物を使用し得る。これらの化合物は、塩基の添加によってその場で生成することができる。

すなわち、あるいはおよび好ましくは、以下：

（式中、Ｙ＝ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ_３または結合）を表す）、
Ｒ^３，Ｒ^４＝独立して水素またはＣ１からＣ４アルキル、
ｋ＝０を意味する）が適用される式（Ｉ）によるグアニジン化合物もまた、使用することができる。

本発明の方法に必要とされるグアニジン化合物は、部分的に既知の経路によって製造することができる。非置換グアニジン塩（すなわちＲ^１＝Ｒ^２＝Ｒ^３＝Ｒ^４＝Ｈ）は、アンモニウム塩をシアナミドまたはジシアンジアミドと反応させることによって製造することができる。Ｎ－置換グアニジンまたはＮ，Ｎ’－二置換グアニジンは、それぞれ、例えば、アミンまたはアミノ酸をシアナミドまたはＯ－アルキルイソ尿素と反応させることによって製造することができる。より高く置換されたグアニジン化合物は、クロロまたはブロモシアノゲンをアミンまたはアミノ酸と反応させることによってアクセス可能である。あるいは、これらの化合物は、チオ尿素誘導体をアミンまたはアミノ酸と反応させることによって製造することができる。

式（Ｉ）の前記グアニジン化合物は、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の結晶化の間に熱力学的準安定形態Ｂの形成を誘導するために、個々の物質としてまたは組合せで、特に２つ以上の異なる式（Ｉ）のグアニジン化合物の組合せで使用することができる。言及されたグアニジン化合物の添加量は、広い範囲内で変動することができる。

好ましくは、式（Ｉ）のグアニジン化合物は、常圧下２５℃で水中に溶解することができる最大量の８０％に相当する量で使用することができる。このようにして、形態Ｂの結晶化に必要なグアニジン化合物が、結晶化中に結晶構造中に含まれないことを確かにすることができる。さらに好ましくは、式（Ｉ）のグアニジン化合物は、少なくとも０．１重量％および最大で６０重量％の量（溶液の総重量に基づく）で使用し得る。好ましくは、式（Ｉ）のグアニジン化合物は、少なくとも０．５重量％、より好ましくは少なくとも１重量％、より好ましくは少なくとも２重量％、より好ましくは少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも８重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１５重量％、さらに好ましくは少なくとも２０重量％、特に好ましくは少なくとも２５重量％および非常に特に好ましくは少なくとも３０重量％の量で使用し得、さらに好ましくは最大６０重量％（それぞれの場合において溶液の総重量に基づく）で使用し得る。同時に、式（Ｉ）のグアニジン化合物は、好ましくは最大で５０重量％の、さらに好ましくは最大で４０重量％、好ましくは最大で３０重量％、特に好ましくは最大で２５重量％および非常に特に好ましくは２０重量％の量（それぞれの場合において溶液の総重量に基づく）で使用することができる。

Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸が少なくとも１つの式（Ｉ）のグアニジン化合物の存在下で含水溶液から結晶化され、グアニジン化合物が少なくとも８重量％および最大で６０重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％および最大で６０重量％、並びに非常に特に好ましくは少なくとも１５重量％および最大で６０重量％の量で使用される、熱力学的準安定結晶変態のＮ（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の製造方法が、好ましい。

本発明によれば、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を純粋な形態Ｂでまたは形態Ｂの可能な限り高い含量で得ようとする場合、式（Ｉ）のグアニジン化合物は、好ましくは、それぞれの場合において溶液の総重量に基づいて、少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも４０重量％およびさらにより好ましくは少なくとも５０重量％の量で使用される。

本発明による定義されたグアニジン化合物の濃度が高いほど、結晶化生成物中の形態Ｂの含量が高くなる。

すなわち、本発明はまた、含水溶液が使用され、水の量が少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも４５重量％、さらに好ましくは少なくとも５０重量％の水および特に好ましくは最大で９５重量％（溶液の総重量に基づく）であり並びに式（Ｉ）によるグアニジン化合物の量が少なくとも０．５重量％および最大で６０重量％（溶液の総重量に基づく）である、ａ１）Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の熱力学的準安定結晶変態の製造方法並びにａ２）熱力学的準安定結晶変態を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の製造方法並びにａ３）熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物の、特に熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および熱力学的安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物の製造方法に関する。

さらに好ましいのは、グリシンが少なくとも５重量％および最大で６０重量％の濃度で溶解された少なくとも１つの式（Ｉ）のグアニジン化合物を含有する水または含水溶液中に提供され、シアナミドが添加される方法である。シアナミドの添加は、それによりさらに好ましくは固体の形態でまたは溶液、特にシアナミド水溶液の形態であり得る。

含水溶液としては、グリシンおよびシアナミドを溶解することができる溶液を使用することができる。

グリシンを溶解するために提供される含水溶液は、好ましくは少なくとも４０重量％の水および式（Ｉ）による１つ以上の、特に最大２０の異なるグアニジン化合物を、全てのグアニジン化合物の合計が０．５から６０重量％の比率を構成するように、それぞれ個別に０．１から６０重量％の濃度で含有することができる。３から３０重量％の濃度でその中に溶解されたグリシン、並びに水を含有し得る他の物質または混合物（例えば水酸化ナトリウム溶液）を、加える。シアナミドの投与前の混合物は、好ましくは３５から９０重量％の含水量を有する。シアナミドは、好ましくは水溶液として、特に５から６０重量％、好ましくは２８から５２重量％の濃度（シアナミド水溶液に基づく）で投与する。

反応の反応物、すなわちシアナミドおよびグリシンを、２０から１００℃の範囲の、好ましくは６０から１００℃の範囲の反応温度で反応させ、すなわち変換することも推奨される。これは、常圧で、真空下またはさらには圧力下で起こり得る。好ましくは、反応は、常圧で２０から１００℃の温度範囲で起こることができる。

しかしながら、反応を、７．０から１０．０の範囲のｐＨで、好ましくは８．０から１０．０の範囲のｐＨで行うことも推奨される。ｐＨは、有機および無機塩基の両方であり得る適切な塩基で調整する。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアまたはそれらの含水溶液を使用し得る。水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムおよびそれらの含水溶液を、特に優先して使用することができる。

反応は、これらの条件下で複雑さなく進行し、それによって形成された生成物は、反応混合物中で徐々に形成され、反応中にすでに結晶化することができる。シアナミドの添加が完了した後、反応混合物は、しばらくの間反応し続けることができる。飽和点、すなわち反応温度での最大濃度に達するとすぐに、結晶化が始まる。本発明の方法によれば、結晶核形成および結晶化は、好ましくは形態Ｂの状態で起こり、言及されたグアニジン化合物の少なくとも１つの存在は、本発明に必須であると考えられる。所望の生成物の結晶化は、－４０から１００℃の範囲の温度で起こり得る。

驚くべきことに、反応混合物中の式（Ｉ）のグアニジン化合物の存在が、大部分のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸が、さらに結晶形Ｂで、含水溶液から得られるように、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の溶解度を、いくつかの場合においては著しく増加させることも見出された。好ましくは、該方法は、すなわち－４０から１００℃の温度範囲で、特に－４０から７０℃の温度範囲で、より好ましくは－４０から５０℃の温度範囲で、より好ましくは－４０から４０℃の温度範囲でＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を結晶化することによって行うことができる。

しかしながら、結晶化が制御された方法で起こる方法が、特に好ましい。ここで、反応混合物は、一定の時間間隔で定義された温度差にさらされる。このようにして、特に均一な結晶化を達成することができる。

すなわち、特に好ましい方法は、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸が、０．０１から５Ｋ／分の範囲の、より好ましくは０．１から５Ｋ／分の範囲の、より好ましくは０．５から５Ｋ／分の範囲の冷却速度で、－４０から１００℃の温度範囲で結晶化される方法である。

いずれの場合においても、通常の攪拌反応器が、好ましく使用される。複雑な技術装置の使用は、必要でない。

所望のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂの完全な結晶化の後、結晶化された生成物は、好ましくは濾過によって、例えば遠心分離法、圧力吸引フィルター、ベルトフィルターまたはフィルタープレスによって濾取する。過剰な反応物およびグアニジン化合物を除去するために、生成物は、好ましくは上記の溶媒または溶媒混合物で洗浄する。好ましくは、洗浄は、水を用いて行い、それにより、洗浄水の温度は、好ましくは０から５０℃である。

もちろん、方法の経済性を改善するために、結晶形ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の分離から得られた母液を、任意にさらなるグアニン化合物を加えることによっておよび／または濃度を増加させることによって、例えば蒸発によって該方法にリサイクルすることが可能である。

乾燥後、好ましくは４０から１００℃の温度範囲で、本発明による方法は、放射状に放射する多角形のまたは丸みを帯びた凝集体からなる、乾燥した、流動性のよい、粒状の生成物をもたらす。結晶凝集体は、１５０から３，０００μｍ、好ましくは３００から１，５００μｍの外形寸法、特にメッシュサイズおよび５重量％未満の粉塵含量（すなわち６３μｍ未満の粒子含量）を有する。

そのようにして製造したＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂは、高い、典型的には＞９９．０％の純度を有し、取扱いが容易であり、ほとんどいかなる機械的摩耗も示さない。これらの性質により、本発明によるＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の結晶形Ｂは、特に食品添加物としてまたは薬用薬剤として、上記の用途に特に適している。

すなわち、さらなる考えによると、本発明はまた、食品サプリメントの調製のためまたは飼料添加物の調製のためのそれぞれの場合における、ａ１）Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の熱力学的準安定結晶変態並びにａ２）熱力学的準安定結晶変態を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸並びにａ３）熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物、特に熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および熱力学的安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物の使用に関する。

本発明によれば、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、熱力学的準安定結晶変態で提供することができ、ここで、Ｎ（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、完全に、すなわち１００％、形態Ｂである。

すなわち、Ｎ－（アミノイミノエチル）－２－アミノ酢酸の熱力学的準安定結晶変態を製造する方法もまた、本発明の目的であり、それによって、熱力学的準安定結晶変態は、１０５ケルビンおよび＋／－０．００１Åの測定精度で格子定数ａ＝７．７６８５Å、ｂ＝７．７６８３Åおよびｃ＝１７．４２６１Åを有するＺ＝８の斜方晶系空間群Ｐ２_１２_１２_１を有する。

あるいは、本発明によるＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、結晶混合物として存在し得、ここで、形態Ｂのおよび形態ＡのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、異なる結晶において並んでまたは結晶内で並んで結晶化する。

すなわち、熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物を提供することも、本発明の目的である。好ましくは、結晶混合物は、熱力学的準安定結晶変態のＮ（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および熱力学的安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する。

さらに好ましくは、結晶混合物は、熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および熱力学的安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を０．１：９．９から９．９：０．１の範囲の、より好ましくは１：９から９：１の範囲の、より好ましくは１：１から９：１の範囲の、より好ましくは２：１から９：１の範囲のおよび特に好ましくは４：１から９：１の重量比で含有する。

これらの結晶混合物は、それらの結晶特性により、動物を繁殖させるおよび肥育させるための飼料添加物として素晴らしく適している。すなわち、熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および熱力学的安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物を含む動物を繁殖させるおよび肥育するための飼料添加物もまた、本発明の目的である。

特に好ましいのは、結晶混合物が熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および熱力学的安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を０．１：９．９から９．９：０．１の範囲の、より好ましくは１：９から９：１の範囲の、より好ましくは１：１から９：１の範囲の、より好ましくは２：１から９：１の範囲のおよび特に好ましくは４：１から９：１の重量比で含有する飼料添加物である。

以下の実施例は、本発明の本質をさらに説明する。

図面の説明
図面は、以下を示す：
実施例１の形態ＡのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸のＸ線粉末回折図。実施例２．１の形態ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸のＸ線粉末回折図。実施例１に従って製造した形態ＡのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の顕微鏡写真（画像幅８ｍｍ）。実施例２．１に従って５０％含水グアニジン塩酸塩溶液からの再結晶によって製造した形態ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の多角形の凝集体の顕微鏡写真（画像幅８ｍｍ）。それぞれ形態Ａおよび形態ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の水中の溶解度曲線。単結晶Ｘ線構造解析からの２つの結晶学的に独立した分子Ｎ（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の図。結晶構造におけるＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の分子のパッキングの図。視線の方向は、ａ軸に沿っている。互いに垂直に配置され、Ｈ架橋によって結合された独立した分子鎖は、ａおよびｂ軸に平行にはっきりと見ることができる。これらの鎖は、ｃ軸に沿って積み重ねられている。形態Ｂの濃度に依存したかさ密度。結晶形Ａに対する結晶形Ｂの比率の検量線。ＤＳＣＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ａ。ＤＳＣＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂ。

使用したグアニジン化合物
技術的に入手可能なグアニジン化合物は、市販品として購入した。
グアニジン塩酸塩：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ注文番号Ｇ４５０５
グアニジンスルファミン酸塩：ＴＣＩケミカルズ注文番号Ｇ００２２
グアニジン硝酸塩：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ注文番号２３４２４９
グアニジン酢酸塩：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ注文番号５０９２０
Ｎ，Ｎ’－ジメチルグアニジン塩酸塩：ＡｌｚＣｈｅｍＡＧ
Ｎ，Ｎ’－ジメチルグアニジン硫酸塩：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ注文番号２７６６６９
Ｎ，Ｎ’－ジエチルグアニジン硫酸塩：ＴＣＩケミカルズ注文番号Ｄ２０３５、
１－（アミノイミノメチル）－４－メチル－ピペラジン硫酸塩：ＡＢＣＲＧｍｂＨ、注文番号ＡＢ２８８５４０
４－（アミノイミノメチル）－モルホリン酢酸塩：ＡＢＣＲＧｍｂＨ、注文番号ＡＢ３０１８８８
Ｎ－メチルグアニジン硫酸塩：ＴＣＩケミカルズ、注文番号Ｍ１６９１
Ｎ－エチルグアニジン硫酸塩：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、注文番号２７５５５７

Ｘ線粉末回折測定
本実施例の範囲において、Ｘ線粉末回折測定は、シータ／２シータジオメトリ－、ＬＹＮＸＥＹＥ検出器、３０ｋＶの加速電圧および１０ｍＡのアノード電流を有する波長１．５４０６ÅのＣｕ－Ｋα放射線、ニッケルフィルター並びに０．０２°の増加を有するＢｒｕｋｅｒＤ２Ｐｈａｓｅｒ粉末回折計を使用して実施した。検査用のサンプルを、メノウ乳鉢中ですり潰し、製造元の指示に従ってサンプルプレート上に押し付け、表面を滑らかにした。

形態Ａ／Ｂの比率のＸ線写真による決定のための検量線
ＸＲＤデータを、純粋なＧＡＡ形態Ａおよび形態Ｂのサンプルの機械的混合物を使用して得た。ピーク高さを介した定量評価のために、２０．７°および２０．２°でのピーク高さを使用した。これから非常に良好な相関係数で決定した検量線（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎｃｕｒｖｅ）（検量線（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎｌｉｎｅ））を、形態Ａ／Ｂの比率を決定するために未知のサンプルに使用した（表１および図９を参照）。

Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ－エタン酸結晶形Ｂの結晶形Ａに対する比率の定量的な決定のために、それぞれの純粋な結晶形の粉末サンプルの機械的混合物を調製し、Ｘ線粉末回折計上で測定した。混合比率は、１００：０、９５：５、９０：１０、８０：２０、６７：３３、５０：５０、３３：６７、２０：８０、１０：９０、５：９５および０：１００であった。２シータ２０．２°（形態Ｂ）でのシグナル高さ（カウント率）を、２シータ２０．７°（形態Ａ）および２シータ２０．２°（形態Ｂ）でのシグナル高さの合計に関連付け、検量線は、これから決定した。相関係数Ｒ^２＝０．９９８で、以下の線形関係が見出された。

この式は、結晶形Ａおよび結晶形Ｂのそれぞれの比率を決定するために以下の実施例において使用した。

単結晶Ｘ線構造解析
適切な結晶を、Ｎ，Ｎ’－グアニジノ二酢酸の存在下でＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の含水溶液を蒸発させることによって調製した。単結晶測定は、デュアルサイクルＢｒｕｋｅｒＤ８ＶｅｎｔｕｒｅＴＸＳ回折計を使用して、波長０．７１０７３Åの単色Ｍｏ－Ｋα（モリブデンＫ－アルファ）放射線を使用して、寸法０．０２＊０．０２＊０．０９ｍｍの結晶上で１０５ケルビンで行った。２０７２個の独立した反射を使用したＸ線結晶データの精密化は、０．０３８１のＲ値（Ｆ_ｏｂｓ）まで最小二乗誤差法によって実施した。ＮＨおよびＯＨ水素原子の位置を精緻化し、ＣＨ水素原子の位置を計算された位置に固定した。Ｘ線単結晶構造解析の結果を、図６および７中に例示する。単結晶構造解析から逆算された粉末回折図は、図２において示される測定された粉末回折図と正確に一致した。

実施例１（比較）－水からのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の再結晶
４００ｇの水を８０℃で提供し、その中に合計１１．６６ｇの結晶形Ａで存在する９９．０％の含量のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸をスプーンごとに溶解し、最後の部分で溶解限度を超えた。次いでそれを８０℃で濾過し、濾液をさらなる１００ｇの水と混合し、８０℃に加熱した。ほぼ飽和した透明な溶液が、形成された。４時間以内にゆっくりと２０℃に冷却することによって、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸が結晶化した。沈殿した結晶を、濾取して６０℃で真空乾燥し、６．５１ｇの９９．１％の含量のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を得た。

得られた生成物は、細かい針状結晶の形態である。細かい針状結晶を、顕微鏡で調べた（図３を参照）。Ｘ線粉末回折測定は、よく知られている結晶形Ａを示す、図１において示される粉末回折図を生じた。

実施例２－グアニジン塩酸塩溶液からのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の結晶化
５０％溶液を、２５０ｇのグアニジン塩酸塩および２５０ｇの水から調製した。４００ｇのこの溶液に、実施例１におけるのと同じ組成のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を８０℃でスプーンごとに加えた。たった２６．３７ｇの添加量だけで、溶解限度を超えた。小さな固形分を８０℃で濾別し、濾液を残りの１００ｇのグアニジン塩酸塩の５０％溶液に加え、８０℃で１時間撹拌した。透明な無色の溶液が得られた。４時間以内の２０℃へのゆっくりとした冷却によって、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸が結晶化した。沈殿した結晶凝集体を、濾取し、２０℃で水で３回洗浄して６０℃で乾燥した。１５．５６ｇの９９．２％の含量のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を得た。すなわち、得られた量は、実施例１におけるものより２．４倍多く、これは、グアニジン塩酸塩溶液によって引き起こされたＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の著しく増加した溶解度のためである。

同様に記録された粉末回折図（図２を参照）は、これまで未知の結晶形Ｂを示した。多角形の丸みを帯びた結晶凝集体を、顕微鏡で調べた（図４を参照）。

実験を、水中の異なる濃度のグアニジン塩酸塩を用いて同様の方法で繰り返した。形態ＡのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸が低下する濃度とともにますます形成されることが見出された（表２を参照）。従って、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の再結晶に使用される溶媒中の使用されるグアニジン化合物の濃度は、決定的に重要である。

実施例３－他のグアニジン化合物の含水溶液からのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の再結晶
実施例２と同様に、さまざまなグアニジン化合物の水溶液を、示されたそれぞれの濃度（Ｃ）で調製した。４００ｇのそれぞれの溶液において、それぞれの示された量（Ｍ）のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を８０℃で溶解した。８０℃での濾過の後、別の１００ｇのそれぞれのグアニジン化合物の示された水溶液を加え、透明な溶液を８０℃で１時間撹拌した。４時間以内の２０℃へのゆっくりとした冷却によって、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸が結晶化した。沈殿した結晶凝集体を、濾取し、２０℃の水で３回洗浄して６０℃で乾燥した。それぞれの場合において、含量（Ｇ）を有する示された量（Ａ）のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸が、得られた（表３ａ／ｂを参照）。

それぞれの生成物の粉末回折図を取得し、形態Ａおよび形態Ｂの比率を決定するための上記の式を使用して、それぞれの結晶形の存在について調べた。

すなわち、本発明の式（Ｉ）によるグアニジン化合物は好ましくは、いくつかの場合においては形態Ａとの混合物も起こるが、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の結晶化中に結晶形Ｂを誘導する（表３ｂを参照）。本発明によらない他のグアニジンは、これを行うことができない（表３ａを参照）。

実施例４（比較）－水溶液中のグリシンおよびシアナミドからのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の合成
１１２．６ｇ（１．５モル）のグリシンを、３００ｇの水に溶解した。該溶液に、２１．６ｇ（０．２７モル）の５０％水酸化ナトリウム溶液を加え、８．４のｐＨとなった。４２ｇの水中に溶解した４２．０４ｇ（１．０モル）のシアナミドの溶液を、８０℃で４時間かけて加えた。後反応は、８０℃でさらなる１時間行った。得られた懸濁液を、２０℃に冷却し、濾過し、水で洗浄して６０℃で乾燥した。１００．６ｇの９９．１％の含量のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を得た。収率は、８５．９％であった。

得られた細かい針状結晶の粉末回折図は、形態Ａの唯一の存在（１００％形態Ａ）を示した。

実施例５（比較）－クロロ酢酸およびグアニジン塩酸塩からのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の合成
ＣＮ１０１５２５３０５中に記載されているように、２００ｇのＮａＯＨ（固体、５．０モル）を６００ｇの水中に溶解した。最高１５℃で、４８０ｇ（５．０３モル）の固体のグアニジン塩酸塩を導入した。グアニジン塩基の含水溶液を得た。４６０ｇ（４．８７モル）のクロロ酢酸を、４６０ｇの水中に溶解した。これに、７６０ｇの２５％水酸化ナトリウム溶液（４．７５モルのＮａＯＨに相当する）を２０℃で１時間かけて加えた。クロロ酢酸ナトリウムの含水溶液を得た。グアニジン溶液を、４０℃に加熱したクロロ酢酸ナトリウムの溶液に２時間かけて投与した。後反応は、４０℃で２４時間の間行った。得られた白色懸濁液を、濾過し、水で洗浄して６０℃で乾燥した。４０４ｇ（７１％）の９８％の含量のＧＡＡを得た。Ｘ線粉末回折解析は、得られたＧＡＡが１００％結晶形Ａの状態であることを示した。反応物としてのグアニジン（塩基）の存在にもかかわらず、その濃度は、ＧＡＡの結晶形に影響を与えるのに十分ではない。これは、測定可能な効果が３０重量％の濃度を超えるグアニジン塩酸塩でのみ見られたので、実施例２と一致している。そのような濃度はＣＮ１０１５２５３０５による製造方法においては達成されないので、この方法で製造された生成物については結晶形Ａのみが推定することができる。

実施例６（本発明による）－グアニジン塩酸塩の５０％溶液中でのグリシンおよびシアナミドからのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の合成。
溶液を、１５０ｇのグアニジン塩酸塩および１５０ｇの水から調製した。１１２．６ｇ（１．５モル）のグリシンをその中に溶解し、８．４のｐＨを、２２．４ｇ（０．２８モル）の５０％水酸化ナトリウム溶液で調整した。４２ｇの水中に溶解した４２．０４ｇ（１．０モル）のシアナミドの溶液を、８０℃で４時間かけて加えた。後反応は、８０℃でさらなる１時間行った。得られた懸濁液を、２０℃に冷却し、濾過し、水で洗浄して６０℃で乾燥した。１００．８ｇの９９．１％の含量のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を得た。収率は、８６．０％であった。

得られた放射状に放射する単結晶の丸みを帯びた結晶凝集体の粉末回折図は、形態Ｂの唯一の存在（１００％形態Ｂ）を示した。

実施例７－形態Ａおよび形態ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の物理化学的特性
７．１融解または分解点
４０μｌのアルミニウムるつぼを有するＭｅｔｔｌｅｒＤＳＣ３＋機器を、動的示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に使用した。加熱速度は、３０から３５０℃の温度範囲で毎分１０ケルビンであった。実施例１および２．１の生成物のそれぞれ約１．４ｍｇを、アルミニウムるつぼに量り入れ、大気圧（海抜５００ｍの高度で９６０ｍｂａｒ）で測定した。

実施例１のサンプル（＝形態ＡのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸）は、２８０．５℃の開始（ベースライン上に投影された融解曲線の変曲点）および２８６．３℃の融解曲線のピーク温度を示した。総吸熱融解熱は、８８７Ｊ／ｇであった（図１０を参照）。生成物は、溶融中に白から茶色に変わった。

実施例２．１のサンプル（＝Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂ）を、同様に測定した。それは２７２．５℃の開始および２８０．４℃でのピークを示し、融解熱は８６０Ｊ／ｇであり、変色は同じであった（図１１を参照）。

すなわち、形態Ｂは、形態Ａよりも約６から８ケルビン低く融解し、２７Ｊ／ｇ低い融解熱または２７Ｊ／ｇ高い格子エネルギーを有する。換言すると、同じエネルギー融解状態を達成するために、形態Ｂには形態Ａよりも２７Ｊ／ｇ少ないエネルギーが必要とされる。すなわち、形態Ｂは、常圧および常温条件下でのエネルギーにおいてより高い、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の準安定結晶形態または多形を表す。

この新しい準安定結晶変態形態Ｂは、融点まで安定である。形態Ｂから形態Ａへの固体変換または形態Ａ／形態Ｂの可逆的固体変換は、観察することができない。

７．２水溶性の決定
１００ｇの５℃の水が、提供された。実施例１の生成物（＝Ｎ（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ａ）を、飽和に達するまでその中に溶解し、溶解量を逆秤量によって決定した。次いで、温度を２０℃に上げ、再び飽和点に達するまでできるだけ多くのサンプルを加えた。同じことを、さらなる温度で、最高９５℃で繰り返した。同様の測定を、実施例２．１の生成物（＝Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂ）を用いて行った。両方の生成物について得られた溶解度データを、図５中にグラフで要約した。

Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸の両方の結晶形は、漸増する温度ともに水中によりよく溶解する。本発明のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂは、いずれの温度でも既知の形態Ａよりも約２０％よく溶解する。

７．３密度の決定
実施例１のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ａの結晶を２０℃でテトラクロロメタン中に導入し、ここで、それらは表面上に浮いた。ジクロロメタンを滴下することによって、液体媒体の密度は、結晶が上昇することなくおよび底に沈むことなく液体中でちょうど浮遊し始めるまで、減少した。液相の密度は、ピクノメーターで決定した。１．５０＋／－０．０３ｇ／ｃｍ^３の密度が、測定された。

実施例２．１の形態Ｂの結晶を用いて、同じ手順に従った。２０℃での密度は、１．４１＋／－０．０３ｇ／ｃｍ^３であると決定した。

すなわち、形態Ｂは、形態Ａより６％低い密度を有する。これは、上で決定した形態Ｂのより低い格子エネルギーと相関する。測定された結晶密度はまた、それぞれの格子定数から計算されるＸ線結晶密度とも一致する。

７．４粉塵含量の決定
実施例１の生成物を、メッシュサイズ６３μｍ（２３０メッシュ－メッシュサイズと同等）のふるいを通してふるいにかけた。４６重量％の微粉が得られた。多角形の丸みを帯びた結晶凝集体からなる実施例２．１のサンプルを用いて、同様の手順に従った。ここでは、３重量％未満の微粉含量を決定した。従って安全に取り扱うことができる低粉塵材料は、１０％未満の粉塵含量（すなわち＜６３μｍの粒子含量）を有するべきである。実施例２．１の生成物（結晶形ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸）はこれを満たすが、一方、比較例１（結晶形ＡのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸）は満たさない。

７．５安息角の決定
絡まった針状結晶からなる実施例１の生成物を、ＤＩＮＩＳＯ４３２４に従う装置を使用して漏斗を通して平らな表面上に注いだ。漏斗を取り除いた後、得られた円錐の安息角を、角度測定装置を用いて決定した。それは、約４５°であった。従って、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ａは、芳しくない流動挙動を示す。実施例２．１の粒状生成物を、同様に測定した。ここでは、約２５°の安息角が得られた。すなわち、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂは、優れた流動挙動を示す。

７．６かさ密度の決定
実施例１の生成物の秤量された量をメスシリンダー中に入れ、それを実験室のベンチ上でしっかりと２回軽くたたくことによって部分的に圧縮した。メスシリンダーの充填レベルから、かさ密度は、０．３７ｇ／ｃｍ^３であると決定した。実施例２．１の生成物を用いて、同じ手順に従った。ここでは、０．６２ｇ／ｃｍ^３のかさ密度を決定した。すなわち、形態ＢのＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸は、生成物の包装、輸送および取扱いに有利である、著しく増加したかさ密度を有する。

７．７Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂの熱安定性
ａ）実施例２．１のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂを、１２０℃で６時間乾燥オーブン中に入れた。次いで、結晶形を決定するために、Ｘ線粉末回折を使用した。これは、変化しない純粋な結晶形Ｂのままであった。
ｂ）実施例２．１のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂを、２０％水で湿らせ、密閉容器中で６５℃で６時間インキュベーションし、次いで乾燥した。Ｘ線粉末回折図は、何の変化も示さず、形態Ｂは安定なままであった。
ｃ）実施例２．１のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂを、水中の１０％懸濁液として調製した。この懸濁液を、８０℃で２時間撹拌した。次いで、それを冷却し、固体を濾取して乾燥した。Ｘ線粉末回折は、結晶形ＡおよびＢの混合物が存在することを示した。
ｄ）実施例２．１のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂを、８０℃で水中に溶解し、溶液を冷却することによって大部分を再結晶化し、濾取して乾燥した。Ｘ線粉末回折は、純粋な結晶形Ａを生じた。

すなわち、Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸形態Ｂは、固体形態においては非常に安定であるが、含水溶液を介して結晶形Ａに変化する傾向を有する。この挙動はまた、形態Ｂの準安定結晶構造を確認する。

７．８形態Ａおよび形態Ｂの混合物の物理的性質
実施例７．６において、ＧＡＡ形態Ａのかさ密度は０．３７ｇ／ｃｍ^３であり、ＧＡＡ形態Ｂのそれは０．６２ｇ／ｃｍ^３であると決定した。ＧＡＡ形態Ａまたは形態Ｂの純粋な物質サンプルから始めて、２つの形態の混合物を秤量し、振とうすること（すり潰すこと（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）またはすり潰すこと（ｍｏｒｔａｒｉｎｇ）ではない！）によって混合した。このようにして製造した結晶混合物のかさ密度を決定した。

ＧＡＡ形態Ｂの比率が増加すると、かさ密度が増加することがわかり、これにより、５０％の形態Ｂから、かさ密度は、２つの末端メンバーの算術平均を有利に上回る（図８も参照）。

Claims

Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を少なくとも１つの式（Ｉ）のグアニジン化合物の存在下で含水溶液から結晶化することを特徴とする、熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を製造する方法であって、ここで、式（Ｉ）は：

（ここで、式（Ｉ）における基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＸ、Ｙおよびインデックスｋは、互いに独立して：
Ｒ^１，Ｒ^２＝互いに独立して水素、Ｃ１からＣ４アルキルまたは、
一緒になって環を形成して式（ＩＩ）の基（ここで、式（ＩＩ）は

（式中、Ｙ＝ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ_３または結合）である）、
Ｒ^３，Ｒ^４＝独立して水素またはＣ１からＣ４アルキル、
Ｘ＝ＣＨ_３ＣＯＯ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ_３、ＳＯ_３（ＮＨ_２）または１／２ＳＯ_４、
ｋ＝０または１を意味する）を表す、方法。
含水溶液が少なくとも４０重量％の水（溶液の総重量に基づく）を含有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を第１の方法ステップにおいて水または含水溶液中に溶解すること、および熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を、第２の方法ステップにおいて、第１の方法ステップにおいて調製した溶液から式（Ｉ）のグアニジン化合物の存在下で結晶化させることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を第１の方法ステップにおいて水中または含水溶液中でシアナミドおよびグリシンから調製すること、および熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有するＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を、第２の方法ステップにおいて、第１の方法ステップにおいて調製した反応混合物から式（Ｉ）のグアニジン化合物の存在下で結晶化することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
熱力学的準安定結晶変態がＣｕ－Ｋα放射線を使用したときの結晶変態のＸ線粉末回折図において＋／－０．２°の測定精度で２Θ＝２０．２°および２３．３°および２３．８°および２５．３°で最も強い反射バンドを示すことを特徴とする、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。
熱力学的準安定結晶変態が１０５ケルビンでおよび＋／－０．００１Åの測定精度で格子定数ａ＝７．７６８５Å、ｂ＝７．７６８３Åおよびｃ＝１７．４２６１Åを有するＺ＝８の斜方晶系空間群Ｐ２_１２_１２_１を有することを特徴とする、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。
式（Ｉ）のグアニジン化合物を常圧下２５℃で水中に溶解することができる最大量の８０％に相当する量で使用することを特徴とする、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。
Ｎ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を第１の方法ステップにおいて常圧で２０から１００℃の範囲の温度で含水溶液中で溶解するまたは調製することを特徴とする、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。
熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および熱力学的安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物。
結晶混合物が熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および熱力学的安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を０．１：９．９から９．９：０．１の範囲の重量比で含有することを特徴とする、請求項８に記載の結晶混合物。
熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および熱力学的安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を含有する結晶混合物を含む、動物を繁殖させるおよび肥育させるための飼料添加物。
結晶混合物が熱力学的準安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸および熱力学的安定結晶変態のＮ－（アミノイミノメチル）－２－アミノ酢酸を０．１：９．９から９．９：０．１の範囲の重量比で含有することを特徴とする、請求項１１に記載の飼料添加物。