CN101525305B - 胍基乙酸及其盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胍基乙酸及其盐的合成方法。胍基乙酸盐合成方法包括以下步骤：1)盐酸胍与碱性物质C发生中和反应，得到A溶液；2)氯乙酸与碱性溶液反应，得到B溶液；3)A溶液与B溶液反应，生成胍基乙酸盐。所述碱性物质C可为氢氧化钠或碳酸钠。所述氢氧化钠∶盐酸胍∶氯乙酸的优选质量比为200∶480∶460。所述碳酸钠∶盐酸胍∶氯乙酸的优选质量比为265∶480∶460。步骤3)的反应温度优选为40℃，反应保温时间不小于24小时。胍基乙酸合成是将步骤1)直接和氯乙酸反应即可。本研究使用的方法合成工艺简单，操作方便，收率较高，副产物少，分离提纯方便，本发明的化合物产品纯度可达98％以上。
Description
技术领域
本发明涉及胍基乙酸(GAA)及其盐的合成方法。
背景技术
很长时间以来，肌酸被认为是不错的食品/饲料添加剂。肌酸在动物细胞的能量代谢中扮演重要角色。肌肉工作时能量来源于三磷酸腺苷(ATP)。如方程式(I)所示，在肌肉休息时，ATP可以将磷酸酯基团转移到肌酸上形成磷酸肌酸。在肌肉工作时，磷酸肌酸可以通过肌酸激酶将磷酸酯基转移到二磷酸腺苷(ADP)上，重新形成ATP。因此，体内磷酸肌酸与ATP是一种动态的平衡。
肌酸主要存在于动物性蛋白质原料中，肌酸在日粮中添加可以提高动物的采食量、生长性能及繁殖性能。
但是，欧盟规定除鱼粉外其它的动物性蛋白原料不允许添加到动物日粮中，而实际上鱼粉的使用也受到种种限制，因此许多动物日粮转为纯植物日粮，降低了动物生产性能和动物蛋白质量；肌酸在畜牧业中使用也受到一些限制，肌酸不稳定，口服后吸收率低，而且价格非常昂贵。
因此为了提高动物生长性能，需要寻求一种能够替代肌酸，且在消化液环境中有较好的稳定性的产品。
而在饲料添加剂方面，国内外众多试验报道认为，除激素(已被禁用)外，抗生素是效果最明显的促生长剂，而微生态制剂、中草药添加剂、酸化剂、饲用酶制剂等虽然可作为抗生素的替代产品往往达不到抗生素的促生长效果。抗生素通常具有促生长和预防疾病两大功效，能够提高畜产品产量，为养殖者带来丰厚的效益，但同时也造成动物性食品中抗生素残留较高，严重制约了畜牧业的更大发展，随着人民生活水平的提高，对畜产品品质要求越来越高，饲用抗生素添加剂正在逐步被限制或禁止使用，欧盟规定自2006年起禁止在畜禽饲料中添加抗生素，随后日本、韩国等亚洲发达国家也相应出台了的限制动物产品抗生素残留的法规。
因此，开发替代抗生素的高效安全饲料添加剂，减轻抗生素残留对畜产品品质的危害是我国畜牧业发展迫切需要解决的问题，对提高畜禽产品品质，促进畜牧业可持续发展意义重大。
综上考虑，有必要找到能够替代肌酸和抗生素的物质，来提高动物的采食量、生长性能及繁殖性能。
胍基乙酸为无色叶片状或针状结晶，溶于水，极微溶于乙醇和乙醚，大于280℃分解。胍基乙酸是动物及人体的内生性物质，在肌酸合成的过程中起相当重要的作用(见方程式(II)和(III))。在脊椎动物中胍基乙酸的合成主要在肾脏，该反应由氨基转移酶催化，胍基乙酸进一步合成肌酸的反应在肝脏中进行，此反应需要甲基转移酶参与，S-腺苷甲硫氨酸提供甲基。合成的肌酸扩散到血液中，然后被输送到靶器官，此过程需要肌酸转运物质参与。
L-精氨酸+甘氨酸→L-鸟氨酸+胍基乙酸(II)
胍基乙酸主要用于医药有机合成中间体，也可作为食品或饲料添加剂，并且最近发现胍基乙酸及其盐还有很多其他有益效果：胍基乙酸及其盐在酸性溶液中具有很好的稳定性，在吸收利用之前不会转化为肌酸酐；具有抗菌活性，动物试验也表明其能够有效防止细菌感染，比如葡萄球菌感染(Stanley Drug Products Inc.，USA)；增强动物的免疫功能、促进动物的繁殖性能；能够减低热应激对动物的影响，从而减少动物在高温环境下的死亡率，这可能是因为胍基乙酸在体内转化为肌酸，肌酸有较强的系水率，有助于高温下机体组织水的维系；胍基类化合物可以促进胰腺分泌胰岛素，在这方面，胍基乙酸的效果要强于肌酸，而胰岛素又可以促进肌肉细胞中葡萄糖与氨基酸的吸收，从而促进蛋白质合成，另外胰岛素还可以促进肌肉吸收肌酸，降低肌肉组织降解率。
通常的胍基乙酸合成路线是：由硫脲与溴乙烷反应生成S-乙基硫脲氢溴酸盐，再与甘氨酸反应制得胍基乙酸。这种方法反应过程复杂，存在过量溴乙烷和乙醇回收问题，且收率不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胍基乙酸盐的合成方法。
本发明的胍基乙酸盐的合成方法，包括以下步骤：
1)盐酸胍与碱性物质C发生中和反应，生成游离胍，得到A溶液；
2)氯乙酸与碱性溶液D反应，得到B溶液；
3)A溶液与B溶液反应，生成胍基乙酸盐。
步骤1)是中和反应，为了避免生成的游离胍聚合成三聚氰胺，该步骤的反应温度应控制在20℃以下，优选是15℃以下。如果直接将碱性物质C(如氢氧化钠)加到盐酸胍的水溶中，氢氧化钠溶于水会大量发热，加上氢氧化钠和盐酸胍的反应极易进行，也要放热，很难控制温度，因此，所述步骤1)可以将碱性物质先溶于水，降温至15℃以下，然后缓慢加入盐酸胍。
所述碱性物质C可为氢氧化钠，此时碱性物质C∶盐酸胍∶氯乙酸的质量比为(150-250)∶(430-530)∶(400-520)，优选质量比为200∶480∶460。
所述碱性物质C还可为碳酸钠，此时碱性物质C∶盐酸胍∶氯乙酸的质量比为(200-300)∶(430-530)∶(400-520)，优选质量比为265∶480∶460。
所述碱性溶液D为氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液；所述氢氧化钠溶液浓度(质量百分比)为20％-50％，优选浓度为25％；碳酸钠溶液浓度(质量百分比)为20-50％，优选为30％。
由于步骤3)反应会生成HCl气体，为了使反应液不至于爆沸，所述步骤3)的反应是将A溶液滴加到B溶液中的。
步骤3)实际上是N-烷基化反应，该反应较容易发生，且为放热反应，故应在较低温度下进行，通过实验证明，步骤3)的反应温度为35-50℃，优选为38-45℃，最优选为40℃。
所述步骤3)的反应保温时间为不小于20小时，优选不小于24小时。
本发明的另一目的在于提供胍基乙酸的合成方法，包括以下步骤：
a)盐酸胍与碱性物质C发生中和反应，生成游离胍溶液；
b)往将步骤a)得到的游离胍溶液中加入氯乙酸，这样就得到胍基乙酸。
步骤a)是中和反应，为了避免生成的游离胍聚合成三聚氰胺，该步骤的反应温度应控制在20℃以下，优选是15℃以下。如果直接将碱性物质C(如氢氧化钠)加到盐酸胍的水溶中，氢氧化钠溶于水会大量发热，加上氢氧化钠和盐酸胍的反应极易进行，也要放热，很难控制温度，因此，所述步骤a)可以将碱性物质先溶于水，降温至15℃以下，然后缓慢加入盐酸胍。
所述碱性物质C可为氢氧化钠，此时碱性物质C∶盐酸胍∶氯乙酸的质量比为(150-250)∶(430-530)∶(400-520)，优选质量比为200∶480∶460。
所述碱性物质C还可为碳酸钠，此时碱性物质C∶盐酸胍∶氯乙酸的质量比为(200-300)∶(430-530)∶(400-520)，优选质量比为265∶480∶460。
由于步骤b)反应会生成HCl气体，为了使反应液不至于爆沸，所述步骤b)的反应是将氯乙酸滴加到游离胍溶液中的。
步骤b)实际上是N-烷基化反应，该反应较容易发生，且为放热反应，故应在较低温度下进行，通过实验证明，步骤b)的反应温度为35-50℃，优选为38-45℃，最优选为40℃。
所述步骤b)的反应保温时间不小于24小时，超过24小时，胍基乙酸收率基本不变。
本研究使用的方法合成工艺简单，工艺条件易控制，操作方便，收率较高，副产物少，分离提纯方便，本发明方法生产的胍基乙酸盐的纯度可达98％；胍基乙酸的纯度可达98％，可作为饲料添加剂，也可作为食品添加剂和药品使用。本发明方法生产的胍基乙酸及其盐(结晶出的纯品)可以是固态形式，白色或者浅黄色粉末状；也可以是液体形式(酸性溶液形式)。
本发明的胍基乙酸及其盐作为饲料添加剂，饲养动物后，可在动物体内转化成肌酸，解决了欧盟等规定动物性蛋白原料和抗生素不允许添加到动物日粮中的问题，并且胍基乙酸及其盐比肌酸具有更好的稳定性，更适合作为饲料添加剂。
附图说明
图1为实施例1的实验路线图；
图2为实施例2的实验路线图；
图3为HPLC检验胍基乙酸盐纯度的结果图；
图4为HPLC检验胍基乙酸纯度的结果图。
具体实施方式
本发明所用的原料全部能够从商业途径获得。
实施例1、胍基乙酸盐的制备
本发明制备胍基乙酸盐的流程如图1所示：
一、制备胍基乙酸盐
1、游离胍溶液的制备
600ml水中加入200gNaOH(或265gNa2CO3)搅拌溶解，降温至15℃以下，缓慢加入480g盐酸胍，搅拌溶解至透明。即可得到游离胍溶液A。
2、氯乙酸钠溶液
460ml水中加入460g氯乙酸室温下搅拌至溶解，滴加25％(质量百分比)NaOH溶液760g(或30％(质量百分比)Na2CO3溶液840g)，搅拌至完全溶解。即可得到氯乙酸钠溶液B。
3、胍基乙酸盐的合成
将步骤(1)制得的游离胍溶液A在40℃下滴加到步骤(2)制得的氯乙酸钠溶液B中，搅拌反应约24个小时，生成白色固体。过滤，用少量水和乙醇洗涤后，80℃干燥得到胍基乙酸盐产物。
二、纯度检测：
HPLC测定：色谱柱：Sunchrom ODS-A 250×4.6mm 5μm；检测器：紫外210nm；流动相：0.1M Na2HPO4/乙腈(2∶1，用磷酸调pH至3.0)；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；进样量：20μL。结果如图3所示(图3a是胍基乙酸钠样品HPLC谱图；图3b是胍基乙酸钠标准品HPLC谱图)，本发明提供的方法生产的胍基乙酸盐的纯度达98％。
三、影响胍基乙酸盐合成反应的因素
1、反应温度的影响：
按照实施例1步骤一给出的物料配比和反应时间，观察不同反应温度(20、30、35、40、45、50℃)对胍基乙酸盐收率的影响。结果如表1所示：温度控制在35-50℃较合理，优选为38-45℃，最优选为40℃。
步骤一的步骤3实际是N-烷基化反应，该反应较容易进行，且为放热反应，故应采取在较低温度下进行，最优选为40℃。
表1反应温度对胍基乙酸盐收率的影响
| 试验编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 反应温度(℃) | 20 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 |
| 回收率(％) | 40.8 | 46.2 | 61.5 | 73.5 | 66.3 | 63.7 |
注：上述物料配比和反应时间等参数严格按照实施例1步骤一给出的进行。
2、反应时间的影响：
按照实施例1步骤一给出的物料配比和反应温度，观察不同反应时间(6、12、18、24、30、36小时)对胍基乙酸盐收率的影响。结果如表2所示：步骤一的步骤3的反应保温时间不能短，否则反应不完全，收率低，当反应时间为24h以后收率几乎保持稳定，因此反应时间不应小于20小时，优选为不小于24小时。
表2保温时间对胍基乙酸盐收率的影响
| 试验编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 反应时间(h) | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 |
| 回收率(％) | 32.8 | 46.6 | 65.3 | 73.5 | 73.8 | 73.9 |
注：上述物料配比和反应温度等其他参数严格按照实施例1步骤一给出的进行。
实施例2、胍基乙酸的制备
胍基乙酸合成路线图如图2所示，实施例2与实施例1的区别在于氯乙酸直接与游离胍溶液反应，生成胍基乙酸。其具体步骤如下：
一、游离胍溶液的制备
600ml水中加入250gNaOH(或300gNa2CO3)搅拌溶解，降温至20℃以下，缓慢加入480g盐酸胍，搅拌溶解至透明。即可得到游离胍溶液A。
二、胍基乙酸的生成
520ml水中加入520g氯乙酸室温下搅拌至溶解，滴加到步骤一制备的游离胍溶液中，搅拌反应约24个小时，生成白色固体。过滤，用少量水和乙醇洗涤后，80℃干燥得到胍基乙酸产物。
经实验证明，步骤二的反应温度为35-50℃，优选为38-45℃，最优选为40℃。在40℃时胍基乙酸的收率达75％；反应时间24小时，胍基乙酸收率达75％，超过24小时，胍基乙酸收率基本不变，因此反应时间不小于24小时。
胍基乙酸的纯度可由HPLC测定：色谱柱：Sunchrom ODS-A 250×4.6mm 5μm；检测器：紫外210nm；流动相：0.1M Na2HPO4/乙腈(2∶1，用磷酸调pH至3.0)；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；进样量：20μL。
结果如图4所示(图4a是GAA样品HPLC谱图；图4b是GAA标准品HPLC谱图)，本发明提供的方法生产的胍基乙酸的纯度达98％。
Claims (10)
1.胍基乙酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)盐酸胍与碱性物质C发生中和反应，生成游离胍，得到A溶液；
2)氯乙酸与碱性溶液D反应，得到B溶液；
3)A溶液与B溶液反应，生成胍基乙酸盐。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)是将碱性物质C先溶于水，降温至15℃以下，缓慢加入盐酸胍。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述碱性物质C为氢氧化钠或碳酸钠。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述碱性物质C为氢氧化钠时，所述碱性物质C∶盐酸胍∶氯乙酸的质量比为(150-250)∶(430-530)∶(400-520)；所述碱性物质C为碳酸钠时，所述碱性物质C∶盐酸胍∶氯乙酸的质量比为(200-300)∶(430-530)∶(400-520)。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于：所述碱性物质C为氢氧化钠时，所述碱性物质C∶盐酸胍∶氯乙酸的质量比为200∶480∶460；所述碱性物质C为碳酸钠时，所述碱性物质C∶盐酸胍∶氯乙酸的质量比为265∶480∶460。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述碱性溶液D为氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液；所述氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为20％-50％；碳酸钠溶液的质量百分比浓度为20-50％。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为25％；碳酸钠溶液的质量百分比浓度为30％。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)的反应温度为35-50℃；所述步骤3)的反应保温时间为不小于20小时。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)的反应温度为38-45℃；所述步骤3)的反应保温时间为不小于24小时。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)的反应温度为40℃。
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