CN102942496A

CN102942496A - (s)-n,n-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法

Info

Publication number: CN102942496A
Application number: CN2012104931501A
Authority: CN
Inventors: 顾菲
Original assignee: Yangzhou Polytechnic Institute
Current assignee: Yangzhou Polytechnic Institute
Priority date: 2012-11-28
Filing date: 2012-11-28
Publication date: 2013-02-27
Anticipated expiration: 2032-11-28
Also published as: CN102942496B

Abstract

本发明公开了一种(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法。本发明以(S)-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺为原料，以碳酸二甲酯代替现有技术的甲醛为甲基化试剂，来制备(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺。且在此基础上，将其溶解于乙酸乙酯中，进一步制得(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐。本发明提供的上述制备方法在不增加成本的同时降低了环境污染，且简化了反应操作，并降低对设备的要求，易于工业化生产。

Description

(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法，具体涉及(S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的双甲基化方法。

背景技术

(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺是盐酸达泊西汀的游离碱，盐酸达泊西汀作为抗早泄药物已在多国上市。

所涉及的(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺具有如下化学结构：

Figure 2012104931501100002DEST_PATH_IMAGE001

文献（J. Org. Chem. 2010, 75, 237～240; Tetrahedron: Asymm.2007,18 2099～2103及CN 101367739）报道其甲基化方法为甲酸和甲醛，该方法的缺点是甲醛的毒性较大，给劳动保护带来很大的压力，并产生大量含甲醛的废水。文献（中国新药杂志，2008,17(24),2119～2121）的方法采用甲酸/多聚甲醛为甲基化试剂，虽然解决了投料过程中的甲醛污染和劳动保护问题，但反应过程中同样有大量甲醛溢出，且反应完成后形成大量含甲醛的废水，不利于环境保护。

碳酸二甲酯(dimethyl carbonate,DMC)，常温时是一种无色透明、略有气味、微甜的液体，熔点4℃，沸点90.1℃，密度1.069g/cm³，难溶于水，但可以与醇、醚、酮等几乎所有的有机溶剂混溶。DMC毒性很低，在1992年就被欧洲列为无毒产品，是一种符合现代“清洁工艺”要求的环保型化工原料，价格低廉，广泛用作溶剂、甲基化试剂等。

发明内容

本发明的目的在于以价廉、清洁易回收的碳酸二甲酯代替传统的甲醛或多聚甲醛为甲基化试剂，从而实现达泊西汀游离碱的绿色合成。

本发明的其中一个目的是提供 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法，主要包含以下步骤：

以 (S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺（式Ⅰ）为底物，以碳酸二甲酯（DMC）为甲基化试剂，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中进行甲基化反应，获得所述(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺（式Ⅱ）。

Figure 2012104931501100002DEST_PATH_IMAGE003

式Ⅰ 式Ⅱ

其中，所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、甲苯、四氢呋喃或二甲苯。更优选为丙酮。

其中，所述缚酸剂优选为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐。所述碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸镁、碳酸钙、磷酸钾、磷酸钠。更优选地，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾。

所述缚酸剂还可以使用三乙胺、二异丙基乙胺或N,N-二甲基-4-氨基吡啶。

其中，所述(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法中，反应温度为15～100℃。优选地，反应温度为20～90℃。更优选地，反应温度为50～70℃。

本发明的另一目的是在上述制备的(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的基础上，将其溶解于乙酸乙酯中，进一步地制得(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐（盐酸达泊西汀）。

本发明采用的以碳酸二甲酯为甲基化试剂制备盐酸达泊西汀游离碱——(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺，(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐（盐酸达泊西汀）的方法，清洁环保、操作简便，对设备及劳动保护要求低，适合规模化生产。由于所采用的碳酸二甲酯价格低廉，且过量的碳酸二甲酯易回收利用，因此成本相对较低。

为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例作详细说明如下。

具体实施方式

实施例1 (S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备

消旋体3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺采用文献（中国新药杂志，2008，17(24)，2119～2121）的方法制备。

将消旋体3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(0.1mol)、L-(+)-酒石酸(0.25mol)加入到150mL水中加热回流至澄清透明，加入正丁醇20mL，继续回流20min，放冷至室温，析出白色固体，过滤，滤饼用50mL水+6mL正丁醇再结晶一次，所得白色结晶加入到氢氧化钠溶液(150mL,5%)中回流2h，放冷至室温，析出油状物，以甲苯萃取至水层无产物，所得(S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的甲苯溶液经饱和食盐水洗涤后直接用于下一步反应。

实施例2 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备

将实施例1所得的(S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的甲苯溶液加入到500mL三口瓶中，加入碳酸二甲酯(0.15mol)、无水碳酸钾(0.1mol)，保温60～80℃至原料(S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺完全反应，过滤，滤饼以甲苯(15mL×2)洗涤，合并滤液，减压蒸干（过量的碳酸二甲酯亦一并蒸出，用于回收套用），所得油状物物即为(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺（8.07g），其化学结构及绝对构型通过成盐酸盐后确证。

采用不同的溶剂、缚酸剂、反应温度，其结果见表1

表1：不同反应条件下的甲基化反应结果

溶剂	缚酸剂	反应温度(℃)	收率(%)
				N,N-二甲基甲酰胺	碳酸钠	70～90	82.34
丙酮	碳酸氢钠	60～80	79.83
				丙酮	碳酸氢钠	30～40	6.21
乙腈	磷酸钠	50～70	80.79
				二甲苯	三乙胺	80～100	83.47
丁酮	N,N-二甲基-4-氨基吡啶	20～30	81.55
				四氢呋喃	碳酸钙	60～80	78.64
丁酮	碳酸镁	50～70	77.25
				N,N-二甲基甲酰胺	碳酸钾	15~30	10.21
N,N-二甲基甲酰胺	碳酸氢钾	15~30	9.44
				N,N-二甲基甲酰胺	碳酸锂	15~30	72.13
N,N-二甲基甲酰胺	磷酸钾	15~30	23.66
				N,N-二甲基甲酰胺	N,N-二甲基-4-氨基吡啶	15~30	84.55
N,N-二甲基甲酰胺	二异丙基乙胺	15~30	81.38
				丙酮	二异丙基乙胺	15~30	80.61
丙酮	N,N-二甲基-4-氨基吡啶	15~30	82.39
				乙腈	二异丙基乙胺	15~30	84.33
乙腈	N,N-二甲基-4-氨基吡啶	15~30	86.17
				丁酮	二异丙基乙胺	15~30	80.97
甲苯	二异丙基乙胺	15~30	67.29
				甲苯	二异丙基乙胺	60~80	78.57
甲苯	无水碳酸钾	60~80	72.43

实施例3 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐（盐酸达泊西汀）的制备

将实施例2中所得(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(3.05g,10mmol)溶解于乙酸乙酯(16mL)中，缓慢滴加0.1mol.L^-1无水氯化氢的乙酸乙酯溶液至体系的pH值=2～3，加毕搅拌1h，析出白色固体，离心后倒出上层清液，继续加入乙酸乙酯(15mL)，搅拌后过滤，滤饼以乙酸乙酯(10mL)洗涤。M.p.=175.5～176.8℃, [ɑ]²⁰ _D=+127.2°(C=1g·mL^-1,CH₃OH)。¹H NMR (DMSO-d ⁶): 2.567(d,3H,J=4Hz,CH₃) , 2.845(d,3H,J=4Hz, CH₃), 2.683～21757(m,1H,2-位CH₂), 2.916～2.971(m,1H,2-位CH₂), 3.655～3.712(m,1H,3-位CH), 4.101～4.149(m, 1H,3-位CH₂), 4.713～4.742(m,1H,1-位CH), 6.73(d,J=8 Hz,1H,萘环-2-位CH), 7.31(t,1H,J=8Hz,萘环-3-位CH), 7.43(d,1H,J=8Hz,萘环-4-位CH), 7.449～7.544(m,5H,萘环-6,7-位CH, 苯环-3,4-位CH), 7.660～7.674(m,2H,苯环-2-位CH), 7.84(d,1H,J=8Hz, 萘环-5-位CH), 8.07(d,1H, J=8Hz,萘环-8-位CH),11.54(s,1H,HCl)。

¹³C NMR (DMSO-d ⁶)：29.68(2-位CH₂), 41.51(-CH₃), 39.52(-CH₃), 64.56(3-位CH₂), 67.28(1-位CH), 105.07(萘环-2-位CH), 120.29 (萘环-4-位CH), 121.90 (萘环-8-位CH), 124.89(萘环氧邻位季碳), 125.38(萘环-7-位CH), 126.25萘环-3-位CH), 126.64 (萘环-6-位CH), 127.52(萘环-5-位CH), 129.16(苯环-3-位CH), 129.76(苯环-4-位CH), 130.00(苯环-2-位CH), 132.75(苯环-1-位季碳), 134.11(萘环氧间位季碳), 153.75(萘环-1-位季碳)。

ESI-MS：m/z=306(M+H⁺);

EI-MS: m/z=305（分子离子峰）;134（基峰）;143。

虽然本发明已以较佳实施例披露如上，然其并非用以限定本发明，任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的更动与改进，因此本发明的保护范围当视权利要求所界定者为准。

Claims

1.一种 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

以 (S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺为底物，以碳酸二甲酯为甲基化试剂，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中进行甲基化反应，获得所述(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、甲苯、四氢呋喃或二甲苯。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸镁、碳酸钙、磷酸钾、磷酸钠。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺或N,N-二甲基-4-氨基吡啶。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为15～100℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，反应温度为50～70℃。

10.一种(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包含步骤：

1）按照权利要求1所述的方法制备(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺；

2）将步骤1）制备的(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺与乙酸乙酯进行反应，获得所述(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐。