CN109232579B - 一种合成培美曲塞中间体培美苯甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成培美曲塞中间体培美苯甲酸的方法，包括下列步骤：步骤1，将式(II)化合物和醋酸胍溶在有机溶剂中，回流反应得式(III)化合物；步骤2，将式(III)化合物与式(IV)所示的烷基硼酸溶于混合溶剂中，在催化剂和碱作用下发生Suzuki偶联反应，制得式(V)化合物；步骤3，式(V)化合物与氢氧化钠发生酯水解反应，而后经酸化即制得目标产物。本发明提供的培美曲塞重要中间体培美苯甲酸的合成方法步骤短、合成效率高、无细胞毒性物质产生，杂质少，工艺稳定，适于工业化生产，为制备培美曲塞及中间体提供了一条新的途径。

Description

一种合成培美曲塞中间体培美苯甲酸的方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种培美曲塞中间体培美苯甲酸的合成新方法。
背景技术
培美曲塞，化学名为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，英文名称为ALIMTA，中文名为力比泰，系礼来公司研制开发，2004年在美国首次上市。临床上主要用其二钠盐。培美曲塞二钠是一种新型的多靶位抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，阻断癌细胞分裂和增生过程中需要的多种酶，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长，目前临床上主要用于四个适应症：一是与顺铂联用，治疗不宜手术的恶性胸膜间皮瘤，已成为治疗恶性胸膜间皮瘤的第一个也是唯一的一个药物；二是单独用于治疗局部晚期或转移性非小细胞性肺癌；三是与顺铂联用，一线治疗非小细胞性肺癌；四是维持治疗晚期或转移性非鳞癌型非小细胞性肺癌，培美曲塞二钠是具有该适应症的第一个药物。
式(I)化合物4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-氯-6-溴-8-环戊基-5-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基苯甲酸，又名培美苯甲酸，是合成培美曲塞的关键中间体，对于培美曲塞的化学合成具有重要意义。
目前文献报道的式(I)化合物培美苯甲酸的合成方法主要为专利Drugs future,1998,23(5),498的方法，该方法是以对溴苯甲酸甲酯为起始原料，与3-丁烯醇在醋酸钯、氯化锂、醋酸锂和相转移催化剂作用下，发生缩合反应得到4-(4-甲氧基)苯基丁醛后与饱和亚硫酸氢钠反应、与溴素发生溴代反应、再与2,4-二氨基-6-羟基嘧啶在碱作用下发生环合成环，得到培美苯甲酸甲酯，然后进行水解等5步反应制得式(I)化合物培美苯甲酸。
该合成方法工艺路线长，总收率低于20％，最大缺点还在于第一步缩合反应中得到中间体4-(4-甲氧基)苯基丁醛，还会产生杂质3-甲基-3-(4-甲氧基)苯基丙醛，与4-(4-甲氧基)苯基丁醛为很难分离的同分异构体；这两种醛还皆为具有严重细胞毒性的物质；另外，溴代后得到的溴代芳基丁醛更不稳定，也具有严重细胞毒性，因此，使得该合成工艺稳定性较差，安全性也不高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有报道的制备式(I)化合物培美苯甲酸的技术中存在的工艺步骤多、收率低、易产生细胞毒性物质、工艺不稳定，不利于工业化规模生产的缺陷，提供一种有效的制备培美苯甲酸的方法，该方法步骤短、收率高、杂质少，工艺稳定，适合工业化生产。
本发明的技术方案概述如下：
步骤(1)，将式(II)化合物2-氨基-4溴-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和醋酸胍溶在有机溶剂中，回流反应得式(III)化合物2-氨基-5溴-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮；步骤(2)，式(III)化合物与式(IV)所示的烷基硼酸在催化剂和碱作用下发生Suzuki偶联反应，制得式(V)化合物培美苯甲酸乙酯；步骤(3)，式(V)化合物培美苯甲酸乙酯与氢氧化钠发生酯水解反应即制得式(I)化合物培美苯甲酸。
合成路线为：
Figure GDA0003111774530000021
所述的步骤(1)中的溶剂为乙醇、乙腈、二卤代烷等常用的极性有机溶剂，其中优选乙醇。
所述的步骤(2)中的催化剂为零价Pd(0)和Ni(0)的化合物，Pd(0)包括Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、POPd2、Pd(OAC)2等；Ni(0)包括NiCl2、NiBr2、NiI2、NiCl2(PCy3)2、Ni(cod)2等；其中优选Pd(dppf)Cl2，且其用量为式(II)化合物物质的量的2％-5％。
所述的步骤(2)中的碱为有机胺、醇钠、碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐等；
其中优选碳酸钠。
所述的步骤(2)中的溶剂为二氧六环、乙腈、二卤代烷、醇、甲苯等常用的有机溶剂和水的混合物，其中优选二氧六环和水的混合物，且水和溶剂的体积比为1:1～3。
用本工艺制备的式(I)化合物培美苯甲酸只需3步，杂质少，易控制，总收率达60％以上。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式(III)化合物2-氨基-5溴-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮的制备
将50mmol式(II)化合物2-氨基-4溴-1H-吡咯-3-甲酸乙酯、75mmol醋酸胍和200mL干燥乙醇加入反应瓶中，搅拌混合均匀。加热，将体系温度升至回流，并在此温下搅拌回流反应10h，TLC检测反应终点，停止加热，冷却至室温，抽滤析出的固体，并用乙醇洗涤滤饼，干燥后用蒸馏水重结晶，得式(III)化合物，收率88％。化合物结构通过MS和1HNMR确证。MS[M+H]＝229.9987；1HNMR(DMSO-d6):δ7.39(s,1H),7.56(br s,2H),9.55(br s,1H),9.68(br s,1H)。
实施例2式(III)化合物2-氨基-5溴-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮的制备
将50mmol式(II)化合物2-氨基-4溴-1H-吡咯-3-甲酸乙酯、65mmol醋酸胍和200mL干燥乙腈加入反应瓶中，搅拌混合均匀。加热，将体系温度升至回流，并搅拌回流反应16h，TLC检测反应终点，停止加热，冷却至室温，抽滤析出的固体，并用乙腈洗涤滤饼，干燥后用蒸馏水重结晶，得式(III)化合物，收率73％。化合物结构通过MS和1HNMR确证。
实施例3式(V)化合物培美苯甲酸乙酯的制备
在氮气保护下，将50mmol式(III)化合物、55mmol式(IV)化合物、2mmol Pd(dppf)Cl2、2M碳酸钠75mL和100mL二氧六环加入反应瓶中，搅拌混合均匀。加热，将反应体系温度升至回流，并搅拌回流反应10h，TLC检测反应终点，停止加热，冷却至室温，向反应体现中加入乙酸乙酯100mL，分出有机层，并用30mL乙酸乙酯洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸去溶剂，得式(V)粗产物，该粗产物不用纯化，直接进行下一步的实验。
实施例4式(V)化合物培美苯甲酸乙酯的制备
在氮气保护下，将50mmol式(III)化合物、60mmol式(IV)化合物、2.5mmol Pd(OAC)2、2M磷酸钾50mL和100mL甲苯加入反应瓶中，搅拌混合均匀。加热，将体系温度升至回流，并在此温下搅拌回流反应13h，TLC检测反应终点，停止加热，冷却至室温，向反应体现中加入乙酸乙酯100mL，分出有机层，并用30mL乙酸乙酯洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后减压蒸去溶剂，得式(V)粗产物，该粗产物不用纯化，直接进行下一步的实验。
实施例5式(I)化合物培美苯甲酸的制备
将实施例3中制备的式(V)化合物、2N氢氧化钠50mL加入反应瓶中，于30℃搅拌反应2h，TLC检测至原料点消失，过滤过滤出不溶物，向滤液中加入50mL乙醇冷却至10℃，搅拌下滴加6N的盐酸10mL，再用1N的盐酸调节pH至4，析出大量固体，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，干燥后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶，得式(I)化合物，收率69％[以式(III)化合物计]。化合物结构通过MS和1H NMR确证。MS[M+H]＝299.1322；1H NMR(DMSO-d6):δ2.89(t,2H,J＝7.4Hz),2.99(t,2H,J＝7.4Hz),6.93(br s,2H),7.34(d,2H,J＝8.0Hz),7.86(d,2H,J＝8.0Hz),8.17(s,1H),9.37(br s,1H),9.25(br s,1H),11.18(br s,1H)。高压液相检测显示纯度大于98％。
实施例6式(I)化合物培美苯甲酸的制备
将实施例4中制备的式(V)化合物、2N氢氧化钠50mL加入反应瓶中，于30℃搅拌反应2h，TLC至原料点消失，加入50mL乙醇冷却至10℃，搅拌下滴加6N的盐酸10mL，再用1N的盐酸调节pH至4，析出大量固体，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，干燥后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶液重结晶，得式(I)化合物，收率60％[以式(III)化合物计]。化合物结构通过MS和1HNMR确证。高压液相检测显示纯度大于98％。

Claims (3)

1.一种如式(I)所示的培美曲塞二钠中间体培美苯甲酸的合成方法，其特征在于该合成方法的反应式为：
Figure FDA0003111774520000011
步骤为：
步骤(1)，将式(II)化合物2-氨基-4溴-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和醋酸胍溶在有机溶剂中，回流反应得式(III)化合物2-氨基-5溴-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮；
步骤(2)，将式(III)化合物与式(IV)所示的烷基硼酸溶在混合溶剂中，在催化剂和碱作用下发生Suzuki偶联反应，制得式(V)化合物培美苯甲酸乙酯；
步骤(3)，式(V)化合物培美苯甲酸乙酯与氢氧化钠发生酯水解反应，而后经酸化即制得式(I)化合物培美苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠中间体培美苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤(1)中有机溶剂为乙醇、乙腈。
3.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠中间体培美苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的混合溶剂为二氧六环、乙腈、甲苯与水的混合物，且水和有机溶剂的体积比为1:1～3。
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