CN104610076A - 一种s-达泊西汀及其盐的合成方法 - Google Patents

一种s-达泊西汀及其盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种S-达泊西汀的合成方法，包括以下各步骤：(1)将1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺利用拆分剂进行至少一次拆分，得到拆分混合体系；(2)分离所述拆分混合体系得S-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，回收母液；(3)将S-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺进行甲基化反应生成S-达泊西汀。本发明与现有的工业化生产方法相比，在现有技术的基础上，首次对拆分后母液中剩余的中间体(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺进行回收，消旋化后继续用D-(-)酒石酸再次拆分，反复循环，这样即提高了产率，也避免了产品的浪费，提高了经济效益。

Description

一种S-达泊西汀及其盐的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种S-达泊西汀及其盐的合成方法。
背景技术
达泊西汀(Dapoxetine)，化学名(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙胺盐酸盐，白色或灰白色粉末状，无臭、微甜、易溶于水、甲醇、丙二醇、微溶于乙醇、有吸湿性、性质比较稳定。化学结构式如下：
达泊西汀是一种新型快速的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，由美国礼来制药公司(EliLilly)研制，结构上类似于氟西汀并同样具有抗抑郁作用。早期的临床试验中，达泊西汀作为一种抗抑郁药并没有得到人们的一致认可，但研究者发现了该药物的新用途，它可以有效控制年轻男性的早泄，临床上用其盐酸盐。美国礼来制药公司、PPD制药公司和强生公司(Johnson&Johnson)先后对达泊西汀开展临床试验。2009年，达泊西汀首先在芬兰和瑞典上市，随后在德国、意大利、澳大利亚、墨西哥、新西兰、韩国和西班牙等国获得批准，2013年3月14号，达泊西汀在我国获得批准上市，商品名为“必利劲(PRILIGY)。其中S-达泊西汀的活性是R-达泊西汀的3.5倍，因此临床上用其S构型异构体。该药物是世界上首个用于治疗早泄的口服处方药，其半衰期短，不良反应少，效果显著。
关于达泊西汀的制备，目前已有方法报道如下：
W.J and P.D.B文摘，合成方法有两种，第一种：
第二种：
欧洲专利EP0288188(同族专利CN88102018A和US5135947A)公开了一种达泊西汀的制备方法(反应式如下)，该方法以苯甲醛为原料，依次经Knoevenagel缩合、胺甲基化反应、酯化、LiAH4还原、与1-氟萘缩合成醚得达泊西汀消旋体，再经L-(+)-酒石酸拆分得目标物。
中国专利CN1709859公开了一种达泊西汀的制备方法(反应式如下)，该方法以苯甲醛为原料，首先经Knoevenagel缩合制备β-氨基苯丙酸，再经L-(+)-酒石酸拆分制备右旋β-氨基苯丙酸，然后依次经胺化、还原、缩合、成盐得目标物。
中国专利CN102229538A公开了一种达泊西汀的制备方法(反应式如下)，
该方法以苯甲醛为原料，首先经Knoevenagel缩合制备β-氨基苯丙酸，再经还原、胺甲基化、成醚、L-(+)-酒石酸拆分、成盐得目标产物。
世界专利WO2008035358公开了一种达泊西汀的制备方法(反应式如下)，以苯为原料，首先经傅克酰基化反应制备3-氯代苯丙酮，再依次经还原、缩合、磺酰酯化、胺化得达泊西汀消旋体，然后经D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分、成盐得目标物。
中国专利CN1821212A公开了一种达泊西汀的制备方法(反应式如下)，以苯丙酮氯为起始原料，经硼氢化钠还原后，与1-萘酚直接缩合，N-甲基化后，用L-(+)-酒石酸拆分，最后盐酸成盐得目标产物。
中国专利CN102746170A公开了一种达泊西汀的制备方法(反应式如下)，以苯乙酮为原料，经过羧基化，酯化，羟亚胺化，还原，Boc保护氨基，缩合，甲基化，L-(+)-拆分制得达泊西汀。
上述各方法中制备的起始原料虽然不同，但均存在反应条件苛刻，原料不易采购，或是工艺复杂的问题。工业上S-达泊西汀采用酒石酸拆分获得，但是这种拆分方法得到的最高理论收率只能达到50％，而拆分得到的R-达泊西汀回收难度大，无法回收利用，这就造成了产品的大量浪费，增加了成本。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种S-达泊西汀的合成方法，该方法够提高S-达泊西汀的产率。
本发明所述S-达泊西汀的合成方法，包括以下各步骤：
(1)将1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺利用拆分剂进行至少一次拆分，得到拆分混合体系；
(2)分离所述拆分混合体系得S-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，回收母液；
(3)将(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺进行甲基化反应生成S-达泊西汀。
本发明所述的达泊西汀的合成方法，步骤(1)具体为：将1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺在乙醇中溶解，滴加溶于水的D-(-)酒石酸，搅拌，得拆分混合体系。
进一步地，步骤(1)中所述1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的质量、乙醇的体积、溶解D-(-)酒石酸的水的体积和D-(-)酒石酸的质量比为1g:8～15mL:5mL:0.42-0.54g，优选为1g:10mL:5mL:0.54g。
在拆分过程中通过对乙醇和水的体积比的限定，使拆分效果更好。水的体积过多，导致产品略微淡黄色，乙醇体积过多，导致拆分收率较低。
本发明所述的达泊西汀的合成方法，步骤(2)具体为：将所述拆分混合体系过滤，滤渣以20％～40％(优选为20％)乙醇洗涤，得白色固体，将所述白色固体溶于水，调节pH≥12，有机溶剂(优选为乙酸乙酯)萃取后干燥、除溶剂后得(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，母液回收。
为了提高(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的纯度和产率，所述步骤(2)还包括将所述白色固体按步骤(1)进行至少一次拆分，得白色固体，合并所述拆分混合体系过滤后的母液。
步骤(1)操作简便，所用试剂廉价易得，步骤(2)中实现了母液的回收，减少了1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的浪费，从而有助于提高产率，节约生产成本。
本发明所述的达泊西汀的合成方法，步骤(3)具体为：将(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶于甲酸，-5℃～0℃下缓慢滴加甲醛，滴加完毕后在95℃～100℃(优选95℃)下搅拌反应6～10h(优选为8h)，反应完成后，冰浴下调节溶液pH≥12，有机溶剂(优选为乙酸乙酯)萃取，干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物即S-达泊西汀。
进一步地，步骤(3)中所述(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺、甲酸和甲醛的摩尔比为1:4～8:2.5～5，优选为1:5:3。
步骤(3)中甲酸既作为溶剂，也作为反应试剂，无需使用其他溶剂。操作简便，副产物少，产率高。
本发明为了提高S-达泊西汀，降低原料浪费，实现S-达泊西汀合成反应的连续性，本发明所述的S-达泊西汀合成方法还包括步骤(4)：将所述母液调节pH≥13，有机溶剂(优选为乙酸乙酯)萃取，得(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺；将(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺消旋化，生成1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，作为步骤(1)的反应物循环利用。
进一步地，本发明中，步骤(4)采用两种方式对所述(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺消旋化：
第一种消旋方式具体为：将(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶于酸，85～95℃(优选为90℃)下加入醛，恒温搅拌2～4h(优选为2.5h)，冰浴下调节溶液pH≥13，有机溶剂(优选为乙酸乙酯)萃取，得消旋化的1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，作为步骤(1)的反应物循环利用。
进一步地，上述消旋步骤中，所述(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺和酸的质量体积比为1g:5～10mL，优选为1g:6mL；(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺和醛的摩尔比为1:1.1～2，优选为1:1.2；所述酸为乙酸、甲酸、丙酸、正丁酸中的一种，优选为乙酸；所述的醛为水杨醛、苯甲醛、丙醛、正丁醛中的一种，优选为水杨醛。
该消旋方法与其他氨基消旋化方法相比，该方法条件温和，无需在高温、高压下进行，也没有用到昂贵的催化剂，对设备要求较低。
第二种消旋方式具体为：将(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺、二甲亚砜、叔丁醇钾在油浴85～100℃(优选为90℃)反应2～4h(优选为3h)，冷至室温，加入冰水，水层加酸调溶液pH为0.5～1.5(优选为1)，有机溶剂(优选为甲苯)萃取，水层调节溶液pH≥13后用有机溶剂(优选为乙酸乙酯)萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，作为步骤(1)的反应物循环利用。
进一步地，上述消旋步骤中，(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺与二甲亚砜的质量体积比为1g:9～11mL，优选为1g:10mL，(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺与叔丁醇钾的摩尔比为1:3～5，优选为1:4。
该消旋化方法操作简便，无需使用昂贵的催化剂，对设备要求低。
上述步骤(4)实现了母液的循环套用，减少了1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的浪费，提高了S-达泊西汀盐的产率。
本发明的另一个目的是提供一种S-达泊西汀盐的合成方法，包括以下各步骤：
(1)按上述任一种所述方法合成S-达泊西汀；
(2)将所述S-达泊西汀与盐酸反应生成盐酸达泊西汀。
进一步地，本发明所述的达泊西汀盐的合成方法中，所述S-达泊西汀与盐酸反应生成盐酸达泊西汀具体为：将S-达泊西汀溶于丙酮，冰浴下缓慢滴加浓盐酸至无沉淀析出，过滤，固体用异丙醇重结晶，得白色固体盐酸达泊西汀。
本发明调节溶液pH值时，可根据需要选择用常规的酸碱试剂进行酸调或碱调。
本发明中乙醇均为体积百分数。
本发明的方法中采用有机溶剂萃取时，除特殊说明外均保留有机相。
本发明与现有的工业化生产方法相比，在现有技术的基础上，本申请对1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺先进行拆分，再进行甲基化，然后首次对拆分后母液中剩余的中间体(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺进行回收，消旋化后继续用D-(-)酒石酸再次拆分，反复循环，这样即实现了S-达泊西汀合成反应的连续性、提高了产率，也解决了现有技术中对N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺拆分后，(R)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺难以回收的问题，避免了产品的浪费，提高了经济效益。
附图说明
图1为本发明实施例1合成的(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的氢谱图；
图2为本发明实施例1合成的(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的碳谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
本发明实施例中反应物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺可通过市售购得，或选择以下方式制备：
(1)3-氨基-3-苯基丙酸的制备
于500mL三口瓶中，依次加入丙二酸(20.8g，0.2mol)、乙酸铵(30.8g，0.4mol)、苯甲醛(21.2g，0.2mol)和300mL无水乙醇，控制温度80℃，冷凝回流8h，反应完成后，冷却至室温，过滤，少量冷乙醇洗涤沉淀，得白色固体，用水270mL重结晶，得到白色固体3-氨基-3-苯基丙酸15.6g。其中所述苯甲醛、丙二酸和乙酸铵摩尔用量比可根据需要限定为1:1.1～1.3:2～2.5，优选为1:1:2。
(2)3-氨基-3-苯基丙醇的制备
3-氨基-3-苯基丙酸(8.3g，0.05mol)、THF(130ml)加至500ml三口瓶中，冰浴搅拌10min后缓慢加入NaBH4(4.8g，0.13mol),搅拌10分钟，缓慢滴加溶于50ml THF的I2(12.7g，0.05mol),放出大量氢气(每向原料液中滴加一滴I2-THF时,原料液的颜色由红棕色变浅至无色，直到红棕色完全消失再滴加下一滴碘溶液)，约50min滴毕，氢气放出速度减慢后升温回流(66℃)反应18h。经薄层色谱(乙醇：乙酸乙酯＝1:2，三乙胺一滴)分析，反应完毕。冷至室温，冰浴下缓慢滴加无水甲醇淬灭反应，至反应液澄清，且无气泡放出，撤去冰浴，室温搅拌30min后，减压蒸除溶剂，加入20％KOH溶液100ml，室温搅拌4h，用CH2Cl2(100ml×3)提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，剩余物用正己烷100ml重结晶，得白色固体3-氨基-3-苯基丙醇7.1g，其中所述3-氨基-3-苯基丙酸、硼氢化钠和碘的摩尔用量比可根据需要限定为1:2.1～2.7:1，优选为1:2.6:1。
(3)甲磺酸-N-苯甲酰基-3-苯基-3-氨基丙醇酯的制备
3-氨基-3-苯基丙醇(15.1g，0.1mol)、二氯甲烷(150mL)三乙胺(15mL)加至250mL三口瓶中，溶解后，置于-5℃～0℃条件下，缓慢滴加苯甲酰氯(14g，0.1mol)，滴加完毕后，撤去冰浴，继续搅拌0.5h，经薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分析，反应完毕，反应混合物在0℃条件下，缓慢滴加甲磺酰氯(11.5g，0.1mol)，完毕后撤去冰浴，继续搅拌1h，反应完成后，反应液依次用水及5％氢氧化钠溶液各洗涤两次，分出有机层干燥，减压蒸除溶剂，得无色粉末状固体甲磺酸-N-苯甲酰基-3-苯基-3-氨基丙醇酯29.9g，其中所述3-氨基-3-苯基丙醇、苯甲酰氯和甲磺酰氯的摩尔用量比可根据需要限定为1:1:1～1.2，优选为1:1:1。
(4)N-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙基苯甲酰胺的制备
甲磺酸-N-苯甲酰基-3-苯基-3-氨基丙醇酯(3.33g，0.01mol)、无水碳酸钾(5.0g，0.03mol)、无水丙酮(15mL)、1-萘酚(1.3g，0.009mol)加至100mL单口瓶中，加热回流(70℃)0.5h,薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测，反应完毕后，减压蒸除丙酮，将预冷的5％NaOH溶液(50mL)加入到残余物中，搅拌，析出灰色固体，过滤，滤饼用80％的乙醇重结晶，得无色粉末状固体N-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙基苯甲酰胺3.5g。其中所述甲磺酸-N-苯甲酰基-3-苯基-3-氨基丙醇酯、无水碳酸钾和1-萘酚的摩尔用量比可根据需要限定为1:3～3.5:0.9～1.1，优选为1:3:0.9。
(5)1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制备
N-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙基苯甲酰胺(3.8g，0.01mol)、冰醋酸(20mL)加至100mL单口瓶中，加热回流(120℃)2h,加压蒸除冰醋酸，冰浴下缓慢加入25mL5％NaOH，搅拌20min，析出淡黄色油状物，乙酸乙酯30mL×3萃取，干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.7g，其中所述N-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙基苯甲酰胺和乙酸的质量体积比为1g:5.3mL。
实施例1：一种S-达泊西汀的合成方法
本实施例的合成方法可参考如下路线中的部分：
本实施例所述S-达泊西汀的合成方法，包括以下各步骤：
(1)1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的拆分
室温下将1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5g，0.018mol)溶于50mL乙醇中，缓慢滴加溶于25mL水的D-(-)酒石酸(2.7g，0.018mol)，逐渐析出固体，得到拆分混合体系；
(2)(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制备
将上述拆分混合体系在室温下静置过夜，过滤，滤渣以20％乙醇-水溶液洗涤，得白色固体，再将白色固体采用步骤(1)拆分方式多次拆分、20％乙醇-水溶液洗涤后得白色固体S-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺酒石酸盐3.3g，将所述白色固体加水50mL，加入20％NaOH至溶液PH≥12，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.1g，将拆分母液合并回收。
(3)(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制备
将(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5.0g，0.018mol)加至100ml三口瓶中，冰浴下加入88％甲酸(4.5g，0.09mol)，搅拌至溶解后，冰浴下缓慢滴加36％甲醛溶液(4.3g，0.054mol)，完毕后置于95℃搅拌反应8h。经薄层色谱分析(展开剂为乙醇:乙酸乙酯＝1:2，三乙胺一滴)，反应完毕。冷至室温，冰浴下缓慢滴加20％NaOH溶液，此时溶液由澄清变浑，调PH≥12，加水(20ml)稀释，置于室温下搅拌30min，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色透明油状物(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺4.8g(HPLC:99.80％，e.e值大于99.9％)。产物的氢谱和碳谱核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ8.39-8.17(1H,Ar-H),7.92-7.72(1H,Ar-H),7.56-7.47(2H,Ar-H),7.44-7.39(1H,Ar-H),7.39-7.26(6H,Ar-H),6.77-6.57(1H,Ar-H),4.11(1H,CH2),3.94(1H,CH2),3.64(1H,CH),2.68(1H,CH2),2.45-2.30(1H,CH2),2.28(6H,CH3).
13C NMR(126MHz,CDCl3)：δ154.6(C-9),139.5(C-5),134.4(C-15),128.6(2C,C-7),128.2(2C,C-6),127.4,127.3,126.3,125.8,125.6,125.0(C-8+C10+C-12+C-13+C-14+C-17),122.0(C-11),120.0(C-16),104.5(C-18),67.6(C-1),65.6(C-3),42.8(2C,C-4),33.0(C-2).
实施例2：一种S-达泊西汀的合成方法
与实施例1相比，区别点在于：本实施例所述方法还包括步骤(4)(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的回收循环利用，具体步骤如下：
将回收的母液减压蒸除大部分溶剂，剩余溶液加入20％氢氧化钠溶液至PH≥13，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，加压蒸除溶剂，得(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺；
取(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)加入18mL乙酸，90℃条件下加入水杨醛(1.5g，0.012mol)，恒温搅拌2.5h，冷至室温，冰浴条件下缓慢滴加20％氢氧化钠至溶液PH≥13，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.8g(e.e值：0.76％)，作为步骤(1)的反应物循环利用。
实施例3：一种S-达泊西汀的合成方法
与实施例2相比，区别点仅在于：步骤(4)(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的消旋方法不同，具体步骤如下：
将(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)、30mL二甲亚砜、叔丁醇钾(4.5g，0.04mol)加至500mL单口瓶中，油浴90℃反应3h，冷至室温，加入冰水100mL，水层缓慢滴加浓盐酸至PH为1，甲苯100mL×3萃取，水层加20％氢氧化钠至PH≥13，乙酸乙酯100mL×3萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.7g，(e.e值：0.62％)，作为步骤(1)的反应物循环利用。
实施例4：一种盐酸达泊西汀的合成方法
本实施例涉及盐酸达泊西汀的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)按实施例1所述方法制备S-达泊西汀；
(2)将(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)溶于无水丙酮(20mL)，冰浴下缓慢滴加浓盐酸(0.45mL)至无白色沉淀，过滤，回收母液，滤饼干燥，固体用异丙醇重结晶，得盐酸达泊西汀2.9g(HPLC:99.85％，e.e值:99.91％)。
实施例5：一种S-达泊西汀的合成方法
本实施例所述S-达泊西汀的合成方法，包括以下各步骤：
(1)1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的拆分
室温下将1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5g，0.018mol)溶于40mL乙醇中，缓慢滴加溶于25mL水的D-(-)酒石酸(2.1g，0.014mol)，逐渐析出固体，得到拆分混合体系；
(2)(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制备
步骤(2)与实施例1相同，得淡黄色油状物(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.0g。
(3)(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制备
将(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5.0g，0.018mol)加至100ml三口瓶中，冰浴下加入88％甲酸(7.2g，0.144mol)，搅拌至溶解后，冰浴下缓慢滴加36％甲醛溶液(7.2g，0.09mol)，完毕后置于100℃搅拌反应6h。经薄层色谱分析(展开剂为乙醇:乙酸乙酯＝1:2，三乙胺一滴)，反应完毕。冷至室温，冰浴下缓慢滴加20％NaOH溶液，此时溶液由澄清变浑，调PH≥12，加水(20ml)稀释，置于室温下搅拌30min，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色透明油状物(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺4.9g((HPLC:99.80％，e.e值：99.89％)。
实施例6：一种S-达泊西汀的合成方法
本实施例所述S-达泊西汀的合成方法，包括以下各步骤：
(1)1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的拆分
室温下将1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5g，0.018mol)溶于75mL乙醇中，缓慢滴加溶于25mL水的D-(-)酒石酸(2.7g，0.018mol)，逐渐析出固体，得到拆分混合体系；
(2)(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制备
步骤(2)与实施例1相同，不同之处仅在于用40％乙醇-水溶液洗涤滤渣，最终得淡黄色油状物S-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.1g。
(3)(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制备
将(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5.0g，0.018mol)加至100ml三口瓶中，冰浴下加入88％甲酸(3.6g，0.072mol)，搅拌至溶解后，冰浴下缓慢滴加36％甲醛溶液(3.6g，0.045mol)，完毕后置于100℃搅拌反应10h。经薄层色谱分析(展开剂为乙醇:乙酸乙酯＝1:2，三乙胺一滴)，反应完毕。冷至室温，冰浴下缓慢滴加20％NaOH溶液，此时溶液由澄清变浑，调PH≥12，加水(20ml)稀释，置于室温下搅拌30min，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色透明油状物(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺4.6g((HPLC:99.80％，e.e值：99.92％)。
实施例7：一种S-达泊西汀的合成方法
本实施例与实施例1相比，区别点仅在于：
(3)(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制备
将(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(5.0g，0.018mol)加至100ml三口瓶中，冰浴下加入88％甲酸(7.2g，0.144mol)，搅拌至溶解后，缓慢滴加36％甲醛溶液(5.8g，0.072mol)；
最终得淡黄色透明油状物(S)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺5.0g(HPLC:99.80％，e.e值99.92％)。
实施例8：一种S-达泊西汀的合成方法
本实施例与实施例2相比，区别点仅在于：将(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)加入31mL乙酸，95℃条件下加入水杨醛(2.4g，0.02mol)，恒温搅拌4h，冷至室温，冰浴条件下缓慢滴加20％氢氧化钠至溶液PH≥13，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.8g(e.e值：0.71％)，作为步骤(1)的反应物循环利用。
实施例9：一种S-达泊西汀的合成方法
本实施例与实施例2相比，区别点仅在于：将(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)加入15.5mL乙酸，85℃条件下加入水杨醛(1.2g，0.011mol)，恒温搅拌2h，冷至室温，冰浴条件下缓慢滴加20％氢氧化钠至溶液PH≥13，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.8g(e.e值：0.76％)，作为步骤(1)的反应物循环利用。
实施例10：一种S-达泊西汀的合成方法
本实施例与实施例2相比，区别点仅在于：将(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)加入18mL乙酸，90℃条件下加入水杨醛(2.4g，0.02mol)，恒温搅拌2.5h,冷至室温，冰浴条件下缓慢滴加20％氢氧化钠至溶液PH≥13，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.7g(e.e值：0.62％)，作为步骤(1)的反应物循环利用。
实施例11：一种S-达泊西汀的合成方法
本实施例与实施例3相比，区别点仅在于：将(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(3.1g，0.01mol)、34.1mL二甲亚砜、叔丁醇钾(6.25g，0.05mol)加至500mL单口瓶中，油浴100℃反应4h，冷至室温，加入冰水100mL，水层缓慢滴加浓盐酸至PH为1，甲苯100mL×3萃取，水层加20％氢氧化钠至PH≥13，乙酸乙酯100mL×3萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.6g(e.e值：0.58％)，作为步骤(1)的反应物循环利用。
实施例12：一种S-达泊西汀的合成方法
本实施例与实施例3相比，区别点仅在于：将(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺粗品(3.1g，0.01mol)、27.9mL二甲亚砜、叔丁醇钾(3.75g，0.03mol)加至500mL单口瓶中，油浴85℃反应2h，冷至室温，加入冰水100mL，水层缓慢滴加浓盐酸至PH为1，甲苯100mL×3萃取，水层加20％氢氧化钠至PH≥13，乙酸乙酯100mL×3萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得油状物1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺2.7g(e.e值：0.68％)，作为步骤(1)的反应物循环利用。
对比实验1
本实验例制备得S-达泊西汀的方法，包括以下步骤：
(1)3-氨基-3-苯基丙酸和3-氨基-3-苯基丙醇的制备采用上面所述方法制备。
(2)3-二甲胺基-3-苯基-丙醇的制备
3-氨基-3-苯基-丙醇(6.5g，0.043mol)加至100ml三口瓶中，冰浴下加入88％甲酸(11.3g，0.22mol)，搅拌至溶解后，缓慢滴加36％甲醛溶液(7.5g，0.09mol)，完毕后置于95℃反应8h。冰浴下缓慢滴加20％NaOH溶液，此时溶液由澄清变浑，调PH≥12，加水(20ml)稀释，置于室温下搅拌30min，用二氯甲烷(70ml×3)提取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色透明油状物3-二甲胺基-3-苯基丙醇粗品6.9g。
(3)N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制备
NaH(24.3g,0.6mol)置于1000mL三口瓶中，通入N2，室温加入N,N-二甲基甲酰胺210mL，搅拌约20min，自恒压滴液漏斗缓慢滴加溶于230mL的3-二甲胺基-3-苯基-丙醇(31.0g,0.173mol)至三口瓶中，完毕后置于50℃反应1.5h，缓慢滴加1-氟萘(30.4g,0.2mol),完毕后升温至100℃反应6h，加冰水1000mL,用乙酸乙酯300mL×3萃取，合并有机相，滴加浓盐酸至PH≈3，乙酸乙酯200mL×3萃取，水相加20％NaOH调节PH≈13，乙酸乙酯萃取，有机相加无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得棕黄色油状物38.6g。
(4)S-N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺的制备
N,N-二甲基-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺(4.6g,0.015mol)置于100mL茄形瓶中，加无水乙醇46mL，搅拌至溶，缓慢滴加溶于23mL水的D-(-)-酒石酸(2.3g,0.015mol)，析出大量固体。过滤，20％乙醇洗涤滤饼，得白色固体3.5g，30％的乙醇多次重结晶后得白色固体2.7g。白色固体加20％NaOH至PH≈13，析出油状物，乙酸乙酯50mL×3萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物1.8g，产率：39.1％，e.e值：80.1％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种S-达泊西汀的合成方法，其特征在于：包括以下各步骤：
(1)将1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺利用拆分剂进行至少一次拆分，得到拆分混合体系；
(2)分离所述拆分混合体系得S-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，回收母液；
(3)将S-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺进行甲基化反应生成S-达泊西汀。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)具体为：将1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺在乙醇中溶解，滴加溶于水的D-(-)酒石酸，搅拌，得拆分混合体系。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)具体为：将所述拆分混合体系过滤，滤渣以20％～40％的乙醇洗涤，得白色固体，将所述白色固体溶于水，调节pH≥12，有机溶剂萃取后干燥、除溶剂后得(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，母液回收。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)还包括将所述白色固体按步骤(1)进行至少一次拆分，得白色固体，合并所述拆分混合体系过滤后的母液。
5.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)具体为：将(S)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶于甲酸，-5℃～0℃下缓慢滴加甲醛，滴加完毕后在95℃～100℃下搅拌反应6～10h，反应完成后，冰浴下调节溶液pH≥12，有机溶剂萃取，干燥，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物即S-达泊西汀。
6.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于：所述合成方法还包括步骤(4)：将所述母液调节pH≥13，有机溶剂萃取，得(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺；将所述(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺消旋化，生成1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，作为步骤(1)的反应物循环利用。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺消旋化具体步骤为：将(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺溶于酸，85～95℃下加入醛，恒温搅拌2～4h，冰浴下调节溶液pH≥13，有机溶剂萃取，得消旋化的1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，作为步骤(1)的反应物循环利用。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺消旋化具体步骤为：将(R)-1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺、二甲亚砜、叔丁醇钾在油浴85～100℃反应2～4h，冷至室温，加入冰水，水层加酸调溶液pH为0.5～1.5，有机溶剂萃取，水层调节溶液pH≥13后用有机溶剂萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得1-苯基-3-(萘基-1-氧基)丙胺，作为步骤(1)的反应物循环利用。
9.一种S-达泊西汀盐的合成方法，其特征在于：包括以下各步骤：
(1)按权利要求1-8任一项所述方法合成S-达泊西汀；
(2)将所述S-达泊西汀与盐酸反应生成盐酸达泊西汀。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)具体为：将S-达泊西汀溶于丙酮，冰浴下缓慢滴加浓盐酸至无沉淀析出，过滤，固体用异丙醇重结晶，得白色固体盐酸达泊西汀。
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