CN110078632A - 一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体 - Google Patents

一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体 Download PDF

Info

Publication number
CN110078632A
CN110078632A CN201910307976.6A CN201910307976A CN110078632A CN 110078632 A CN110078632 A CN 110078632A CN 201910307976 A CN201910307976 A CN 201910307976A CN 110078632 A CN110078632 A CN 110078632A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
dapoxetine hydrochloride
synthesis method
biological synthesis
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910307976.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110078632B (zh
Inventor
黄燕鸽
游庆红
袁君
张世忠
许莹
李进
徐纬川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Yishenrui Technology Co ltd
Hainan Hongxiang Banner Rong Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.
Original Assignee
Huaiyin Institute of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Huaiyin Institute of Technology filed Critical Huaiyin Institute of Technology
Priority to CN201910307976.6A priority Critical patent/CN110078632B/zh
Publication of CN110078632A publication Critical patent/CN110078632A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110078632B publication Critical patent/CN110078632B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体，该方法由化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经相转移催化取代反应制得化合物(4)，化合物(4)经生物酶转化反应最终制得达泊西汀中间体化合物(1)，其反应式如下所示：

Description

一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体。
背景技术
达泊西汀(通用名：(S)-Dapoxetine，商品名为：Priligy)，化学名为:S-(+)-N,N-二甲基-a-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。达泊西汀的分子量：305.413；CAS登记号：119356-77-3；结构式为式1所示：
达泊西汀是目前唯一针对早泄(PE)研发的药物，也是唯一获得CFDA批准的早泄(PE)适应症的治疗药物。
达泊西汀现已在全球近60个国家被批准用于早泄(PE)的治疗。基于涉及全世界范围内16000名以上男性的临床试验，证明达泊西汀能够显著改善早泄(PE)的所有指标，包括增强射精控制能力、提高性生活满意度以及延长阴道内射精潜伏时间(IELT)，并且具有良好的耐受性。首次服用该药物，即可起效，在性生活开始前1-3小时服用即可，能够在体内迅速消除且副反应发生率低的特性使得达泊西汀是用于治疗早泄(PE)的理想药物。
现有专利文献：US19925135947；非专利文献：1：Tetrahedron Letters 53(2012)3680–3682；2:Synthetic Communications,42:3061–3067,2012；都介绍达泊西汀中间体的合成工艺，但是现有技术中，达泊西汀中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种达泊西汀中间体的生物合成方法，该合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产，具有合成产率高、产品纯度好等优点。
本发明还提供一种达泊西汀中间体化合物(1)，该达泊西汀中间体化合物(1)为达泊西汀合成提供新的原料。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种达泊西汀中间体的生物合成方法，由化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经相转移催化取代反应制得化合物(4)，化合物(4)经生物酶转化反应最终制得达泊西汀中间体化合物(1)，其反应式如下所示：
。
其中，所述化合物(2)与化合物(3)的摩尔比为1:1～1.2。
作为优选，所述化合物(2)与化合物(3)相转移催化取代反应的温度为0～50℃；反应溶剂选自四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，甲苯，叔丁基醚，水和2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种。
进一步地，所述化合物(2)与化合物(3)相转移催化取代反应中所使用的催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的一种或者几种；化合物(2)与催化剂的摩尔比为200:1～20。
其中，所述化合物(4)经生物酶转化反应的生物酶为ABJ05767或者该酶的定向突变体，ABJ05767的氨基酸序列为SEQ ID NO.1所示：
SEQ ID NO.1：MVYPNLDVSE MFAEREAQRS SMHARHLNEQ LVKVLKTIGY DVGFQKGQGQYLFDRSGARY LDLLSGFGVF AIGRNHPVLR AALKGVLDAD LPNLVQLDVS TLAGILAERL LDYVPYLDKVFFSNSGAEAV EAAIKFARCA TGRSGIVHCR HSFHGLSYGA LSLTDDSNFR SGFEPLLPGC TGIPFNDLEALEKALSSRQV AAFIVEPIQG KGVNVPSDDF LPGAAALCKR YGTLLIADEI QTGIGRTGRF LAIEHWNVEPDMVLLAKALS GGHVPVGAVL TRKAIFDKVF NRMDRAVVHG STFAKNDLAM AAGIATLEVI KAERLVEAAAKRGAELRLAL TRLVPGYEML KEVRGKGLMI GVEFGPPQSL RLKASWTMLE TANKGLFCQL ITVPLFKDHKILTQVSGHGS HTIKLLPSLT ITEDDCKWIE TSFDAVIGDS HKVPGAIWSL GKTLVDNAVR KSA；
所述定向突变体为S152E，L161V，A194S和A201N中的一种或者几种；其中S152E的为母体ABJ05767的152位的S变成E，其他等同。本发明中化合物(4)经生物酶转化反应的生物酶可以采用ABJ05767或者该酶的定向突变体，最优选的是四个位置一起突变的突变体。
作为优选，所述化合物(4)和生物酶在反应溶剂中的质量浓度比为1:1～75:1。
进一步地，所述化合物(4)经生物酶转化反应中化合物(4)的在反应溶剂中的质量浓度为2-150g/L。
作为优选，所述化合物(4)经生物酶转化反应的反应溶剂选自水/二甲基亚枫、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/二甲基亚枫/甲醇和水/二甲基亚枫/丙酮中的一种或者几种。
作为优选，所述化合物(4)经生物酶转化反应中还包括氨源，其选自异丙胺、三乙胺、丙胺、乙胺和丁胺中的一种或者几种，氨源在反应溶剂中的浓度为0.25-1.25M。
本发明所述的达泊西汀中间体的生物合成方法所合成的达泊西汀中间体化合物(1)，其结构式为：
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明提供了达泊西汀中间体合成方法，该方法相对于现有技术中达泊西汀中间体合成步骤多，合成工艺复杂等缺陷，具有合成路线新颖，简单易行，成本较低，合成产率高，收率高，产品纯度好、产品质量较好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，同时所合成的达泊西汀中间体为达泊西汀制备提供了新的中间体原料。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明达泊西汀中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件：以OD-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 1 99
30 5 95
50 25 75
60 45 55
紫外检测波长：252nm。
实施例1
化合物(4)的制备
在室温条件下，在20L反应釜中加入化合物(2)1.69kg(10mol)和化合物(3)1.59kg(11mol)于7L二氯甲烷和5L水中，加入催化剂四丁基溴化铵16g(0.05mol)和苄基三乙基氯化铵12g(0.05mol)，TLC监控反应完成后(42小时)，将反应液分液，有机相用5％碳酸氢钠水溶液5L洗涤，将有机相在减压条件下(0.02mmHg)浓缩得化合物(4)2.68kg(9.7mol)，摩尔收率为97％，HPLC检测纯度：98.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14–7.94(m,2H),7.71–7.24(m,9H),7.01–6.59(m,1H),4.13(t,J＝7.8Hz,2H),2.97(t,J＝7.8Hz,2H).
ESI+[M+H]+＝277.
化合物(1)的制备
在25℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂，然后加入氨源，用盐酸调节pH至8.0，再加入PLP和生物酶(S152E，L161V，A194S，A201N)，缓慢搅拌至全部溶解，随后加入化合物(4)后反应16小时，反应结束后用盐酸调节pH至2.0，加入乙酸异丙酯萃取，留下水相，用氢氧化钠水溶液调节pH至12.0，加入乙酸异丙酯萃取，将乙酸异丙酯经减压浓缩得化合物(1)。
反应溶剂为水和二甲亚枫，两者体积比为1:1。
氨源为异丙胺和三乙胺，在反应溶剂浓度为0.5M，两者的摩尔比为1:1。
化合物(4)在反应溶剂的质量浓度为120g/L。
化合物(4)和生物酶(S152E，L161V，A194S，A201N，ABJ05767的四个位置一起突变)的质量浓度比为40:1。
按前述方法检测所得中间体化合物(1)，其质量收率为98％，HPLC检测纯度：99.81％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34–8.10(m,1H),7.88–7.72(m,1H),7.64–7.07(m,9H),6.87(ddd,J＝7.3,1.8,0.4Hz,1H),4.71–4.13(m,2H),4.06–3.74(m,1H),2.47–1.99(m,2H),1.42(s,2H).
ESI+[M+H]+＝278.
实施例2
按照实施例1的合成方法，不同之处在于：化合物(4)的制备中化合物(2)和化合物(3)的摩尔比为1:1.2，反应温度为50℃，反应溶剂为甲苯和水(体积比1:1)，化合物(2)与催化剂四丁基氯化铵的摩尔比为200:20；摩尔收率为95.2％。HPLC检测纯度：97.2％。
化合物(1)的制备中反应溶剂为水/乙醇，氨源为丁胺，浓度为1.25M；化合物(4)的质量浓度为150g/L；化合物(4)和生物酶(S152E，L161V)的质量浓度比为75:1；其质量收率为95.5％，HPLC检测纯度：97.8％。
实施例3
按照实施例1的合成方法，不同之处在于：化合物(4)的制备中化合物(2)和化合物(3)的摩尔比为1:1，反应温度为0℃，反应溶剂为四氢呋喃，化合物(2)与催化剂苄基三乙基氯化铵的摩尔比为200:1；摩尔收率为92.1％。HPLC检测纯度：95.6％。
化合物(1)的制备中反应溶剂为水/甲醇，氨源为丙胺，浓度为0.25M；化合物(4)的质量浓度为2g/L；化合物(4)和生物酶(ABJ05767)的质量浓度比为1:1；其质量收率为90.5％，HPLC检测纯度：94.8％。
实施例4
按照实施例1的合成方法，不同之处在于：化合物(4)的制备中化合物(2)和化合物(3)的摩尔比为1:1，反应温度为30℃，反应溶剂为乙醚，化合物(2)与催化剂十二烷基三甲基氯化铵的摩尔比为200:10；摩尔收率为96.4％。HPLC检测纯度：97.5％。
化合物(1)的制备中反应溶剂为水/二甲基亚枫/甲醇(体积比体积比为1:1：1)，氨源为乙胺，浓度为0.75M；化合物(4)的质量浓度为75g/L；化合物(4)和生物酶(A194S和A201N)的质量浓度比为50:1；其质量收率为97.0％，HPLC检测纯度：98.2％。
序列表
<110> 淮阴工学院
<120> 一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 463
<212> PRT
<213> ABJ05767(ABJ05767)
<400> 1
Met Val Tyr Pro Asn Leu Asp Val Ser Glu Met Phe Ala Glu Arg Glu
1 5 10 15
Ala Gln Arg Ser Ser Met His Ala Arg His Leu Asn Glu Gln Leu Val
20 25 30
Lys Val Leu Lys Thr Ile Gly Tyr Asp Val Gly Phe Gln Lys Gly Gln
35 40 45
Gly Gln Tyr Leu Phe Asp Arg Ser Gly Ala Arg Tyr Leu Asp Leu Leu
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Val Phe Ala Ile Gly Arg Asn His Pro Val Leu Arg
65 70 75 80
Ala Ala Leu Lys Gly Val Leu Asp Ala Asp Leu Pro Asn Leu Val Gln
85 90 95
Leu Asp Val Ser Thr Leu Ala Gly Ile Leu Ala Glu Arg Leu Leu Asp
100 105 110
Tyr Val Pro Tyr Leu Asp Lys Val Phe Phe Ser Asn Ser Gly Ala Glu
115 120 125
Ala Val Glu Ala Ala Ile Lys Phe Ala Arg Cys Ala Thr Gly Arg Ser
130 135 140
Gly Ile Val His Cys Arg His Ser Phe His Gly Leu Ser Tyr Gly Ala
145 150 155 160
Leu Ser Leu Thr Asp Asp Ser Asn Phe Arg Ser Gly Phe Glu Pro Leu
165 170 175
Leu Pro Gly Cys Thr Gly Ile Pro Phe Asn Asp Leu Glu Ala Leu Glu
180 185 190
Lys Ala Leu Ser Ser Arg Gln Val Ala Ala Phe Ile Val Glu Pro Ile
195 200 205
Gln Gly Lys Gly Val Asn Val Pro Ser Asp Asp Phe Leu Pro Gly Ala
210 215 220
Ala Ala Leu Cys Lys Arg Tyr Gly Thr Leu Leu Ile Ala Asp Glu Ile
225 230 235 240
Gln Thr Gly Ile Gly Arg Thr Gly Arg Phe Leu Ala Ile Glu His Trp
245 250 255
Asn Val Glu Pro Asp Met Val Leu Leu Ala Lys Ala Leu Ser Gly Gly
260 265 270
His Val Pro Val Gly Ala Val Leu Thr Arg Lys Ala Ile Phe Asp Lys
275 280 285
Val Phe Asn Arg Met Asp Arg Ala Val Val His Gly Ser Thr Phe Ala
290 295 300
Lys Asn Asp Leu Ala Met Ala Ala Gly Ile Ala Thr Leu Glu Val Ile
305 310 315 320
Lys Ala Glu Arg Leu Val Glu Ala Ala Ala Lys Arg Gly Ala Glu Leu
325 330 335
Arg Leu Ala Leu Thr Arg Leu Val Pro Gly Tyr Glu Met Leu Lys Glu
340 345 350
Val Arg Gly Lys Gly Leu Met Ile Gly Val Glu Phe Gly Pro Pro Gln
355 360 365
Ser Leu Arg Leu Lys Ala Ser Trp Thr Met Leu Glu Thr Ala Asn Lys
370 375 380
Gly Leu Phe Cys Gln Leu Ile Thr Val Pro Leu Phe Lys Asp His Lys
385 390 395 400
Ile Leu Thr Gln Val Ser Gly His Gly Ser His Thr Ile Lys Leu Leu
405 410 415
Pro Ser Leu Thr Ile Thr Glu Asp Asp Cys Lys Trp Ile Glu Thr Ser
420 425 430
Phe Asp Ala Val Ile Gly Asp Ser His Lys Val Pro Gly Ala Ile Trp
435 440 445
Ser Leu Gly Lys Thr Leu Val Asp Asn Ala Val Arg Lys Ser Ala
450 455 460

Claims (10)

1.一种达泊西汀中间体的生物合成方法，其特征在于，由化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经相转移催化取代反应制得化合物(4)，化合物(4)经生物酶转化反应最终制得达泊西汀中间体化合物(1)，其反应式如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的达泊西汀中间体的生物合成方法，其特征在于，所述化合物(2)与化合物(3)的摩尔比为1:1～1.2。
3.根据权利要求1所述的达泊西汀中间体的生物合成方法，其特征在于，所述化合物(2)与化合物(3)相转移催化取代反应的温度为0～50℃；反应溶剂选自四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，甲苯，叔丁基醚，水和2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种。
4.根据权利要求1所述的达泊西汀中间体的生物合成方法，其特征在于，所述化合物(2)与化合物(3)相转移催化取代反应中所使用的催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的一种或者几种；化合物(2)与催化剂的摩尔比为200:1～20。
5.根据权利要求1所述的达泊西汀中间体的生物合成方法，其特征在于，所述化合物(4)经生物酶转化反应的生物酶为ABJ05767或者该酶的定向突变体，ABJ05767的氨基酸序列为SEQ ID NO.1所示，所述定向突变体为S152E，L161V，A194S和A201N中的一种或者几种。
6.根据权利要求5所述的达泊西汀中间体的生物合成方法，其特征在于，所述化合物(4)和生物酶在反应溶剂中的质量浓度比为1:1～75:1。
7.根据权利要求1所述的达泊西汀中间体的生物合成方法，其特征在于，所述化合物(4)经生物酶转化反应中化合物(4)在反应溶剂中的质量浓度为2-150g/L。
8.根据权利要求1所述的达泊西汀中间体的生物合成方法，其特征在于，所述化合物(4)经生物酶转化反应的反应溶剂选自水/二甲基亚枫、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/丙酮、水/二甲基亚枫/甲醇和水/二甲基亚枫/丙酮中的一种或者几种。
9.根据权利要求1所述的达泊西汀中间体的生物合成方法，其特征在于，所述化合物(4)经生物酶转化反应中还包括氨源，其选自异丙胺、三乙胺、丙胺、乙胺和丁胺中的一种或者几种，氨源在反应溶剂浓度为0.25-1.25M。
10.一种如权利要求1所述的达泊西汀中间体的生物合成方法所合成的达泊西汀中间体化合物(1)，其结构式为：
CN201910307976.6A 2019-04-17 2019-04-17 一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体 Active CN110078632B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910307976.6A CN110078632B (zh) 2019-04-17 2019-04-17 一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910307976.6A CN110078632B (zh) 2019-04-17 2019-04-17 一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110078632A true CN110078632A (zh) 2019-08-02
CN110078632B CN110078632B (zh) 2022-02-11

Family

ID=67415412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910307976.6A Active CN110078632B (zh) 2019-04-17 2019-04-17 一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110078632B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111763700A (zh) * 2020-06-23 2020-10-13 南京欧信医药技术有限公司 一种达泊西汀中间体的生物合成方法
CN117363667A (zh) * 2023-12-07 2024-01-09 欣雅利华生物技术(上海)有限公司 亚胺还原酶在制备达泊西汀中间体和/或达泊西汀中的用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011161690A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Symed Labs Limited Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof
WO2012054815A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies
CN102942496A (zh) * 2012-11-28 2013-02-27 扬州工业职业技术学院 (s)-n,n-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法
EP2749553A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for preparation of enantiomerically pure S-(+)-N, N-dimethyl-a-[2-(naphthalenyloxy)ethyl] benzenemethanamine
CN104610076A (zh) * 2015-01-08 2015-05-13 湖南中医药大学 一种s-达泊西汀及其盐的合成方法
CN105732445A (zh) * 2014-12-11 2016-07-06 上海医药工业研究院 达泊西汀中间体及其制备方法
CN106397227A (zh) * 2016-08-19 2017-02-15 山东省药学科学院 一种达泊西汀盐酸盐的制备方法
CN107473977A (zh) * 2017-09-21 2017-12-15 成都海杰亚医药科技有限公司 一种达泊西汀制备的中间体及达泊西汀的制备方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011161690A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Symed Labs Limited Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof
WO2012054815A1 (en) * 2010-10-22 2012-04-26 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies
US20130230577A1 (en) * 2010-10-22 2013-09-05 Duke University Slow-release formulations of 5-hydroxytryptophan as an adjunct to pro-serotonergic therapies
CN102942496A (zh) * 2012-11-28 2013-02-27 扬州工业职业技术学院 (s)-n,n-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法
EP2749553A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Process for preparation of enantiomerically pure S-(+)-N, N-dimethyl-a-[2-(naphthalenyloxy)ethyl] benzenemethanamine
CN105732445A (zh) * 2014-12-11 2016-07-06 上海医药工业研究院 达泊西汀中间体及其制备方法
CN104610076A (zh) * 2015-01-08 2015-05-13 湖南中医药大学 一种s-达泊西汀及其盐的合成方法
CN106397227A (zh) * 2016-08-19 2017-02-15 山东省药学科学院 一种达泊西汀盐酸盐的制备方法
CN107473977A (zh) * 2017-09-21 2017-12-15 成都海杰亚医药科技有限公司 一种达泊西汀制备的中间体及达泊西汀的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张德荣等: "生物法合成达泊西汀", 《生物加工过程》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111763700A (zh) * 2020-06-23 2020-10-13 南京欧信医药技术有限公司 一种达泊西汀中间体的生物合成方法
CN111763700B (zh) * 2020-06-23 2023-07-04 南京欧信医药技术有限公司 一种达泊西汀中间体的生物合成方法
CN117363667A (zh) * 2023-12-07 2024-01-09 欣雅利华生物技术(上海)有限公司 亚胺还原酶在制备达泊西汀中间体和/或达泊西汀中的用途
CN117363667B (zh) * 2023-12-07 2024-03-22 欣雅利华生物技术(上海)有限公司 亚胺还原酶在制备达泊西汀中间体和/或达泊西汀中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN110078632B (zh) 2022-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2751385B2 (ja) エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法
CN108484361B (zh) (s)-4-氯-1-(2,5)-二氟苯基丁-1-醇及其制备方法和应用
CN110078632A (zh) 一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体
CN107936029B (zh) 一种合成瑞博西尼的方法
US9556140B2 (en) Approach for synthesis of catechins
CN112110897B (zh) 一种氘代克里唑蒂尼及其衍生物的制备方法
CA3151465C (en) Process for preparing (15a,16a,17b)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrol (estetrol) and intermediates of said process
CN115627282B (zh) (s)-烟碱及其中间体的合成方法
CN105315169B (zh) 一种心血管疾病治疗药物的制备方法
CN109796457A (zh) 一种2-(3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙基-1-醇的制备方法及其应用
CN113637003B (zh) 一种制备2-氨基-6-（哌啶-4-酰基）吡啶衍生物的方法
CN103864877B (zh) 一种醋酸阿比特龙的制备方法
CN107674016B (zh) 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体
CN109575021B (zh) 一种哌柏西利的制备方法
CN113337553B (zh) Herbicidin生物合成基因簇及其应用
EP2837632B1 (en) Derivatives of triazabicyclo[3.2.1]octane useful for the treatment of proliferative diseases
CN110003022A (zh) 一种达泊西汀中间体的合成方法及其中间体
JPH04330070A (ja) ラブダン類およびその製造方法
CN112745370B (zh) 一种泰拉霉素的制备方法
CN104592253B (zh) 一种替西罗莫司的新合成方法
CA1321389C (en) Antitumor alkaloids
CN109810052A (zh) 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
CN106957296A (zh) 5‑((烷氧基亚甲基)氨基)噻吩基‑2‑甲酰基)‑l‑谷氨酸二烃基酯及其制备方法
CN107382929A (zh) 酶催化技术在奥格列汀中间体合成中的应用
CN116867789A (zh) 一种伊喜替康衍生物的制备方法及其中间体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240111

Address after: Room A5-20, Tsinghua Maker Hainan Incubation Base, No. 7 Science and Technology Avenue, National High tech Industrial Development Zone, Haikou City, Hainan Province, 570100

Patentee after: Hainan Hongxiang Banner Rong Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: No.13, 3rd floor, building 1, No.1, Tidu street, Qingyang District, Chengdu, Sichuan 610000

Patentee before: Chengdu yishenrui Technology Co.,Ltd.

Effective date of registration: 20240111

Address after: No.13, 3rd floor, building 1, No.1, Tidu street, Qingyang District, Chengdu, Sichuan 610000

Patentee after: Chengdu yishenrui Technology Co.,Ltd.

Address before: 223003 a12-2, high tech Industrial Park, No. 3, Dongqi street, Hongze District, Huai'an City, Jiangsu Province (Hongze sub center, technology transfer center of Huaiyin Institute of Technology)

Patentee before: HUAIYIN INSTITUTE OF TECHNOLOGY

TR01 Transfer of patent right