CN100519519C - 胍丁胺衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents
胍丁胺衍生物及其作为药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100519519C CN100519519C CNB2007101018553A CN200710101855A CN100519519C CN 100519519 C CN100519519 C CN 100519519C CN B2007101018553 A CNB2007101018553 A CN B2007101018553A CN 200710101855 A CN200710101855 A CN 200710101855A CN 100519519 C CN100519519 C CN 100519519C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cyano group
- diamines
- guanidine
- methyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 title claims 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000008896 Opium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229960001027 opium Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 amino butyl Chemical group 0.000 claims description 128
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 107
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 90
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 75
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenylpropanol Natural products OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 20
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 20
- ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N (2s)-hexane-1,2,6-triol Chemical compound OCCCC[C@H](O)CO ZWVMLYRJXORSEP-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 19
- JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 4-phosphonobutylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCP(O)(O)=O JKTORXLUQLQJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- ZVIFRLLFMBLADT-UHFFFAOYSA-N CNC(=N)NCCCCN1CCCCC1 Chemical compound CNC(=N)NCCCCN1CCCCC1 ZVIFRLLFMBLADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- CJJUDEPEBHYYEW-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N.NC(=N)N Chemical compound C(CCC)N.NC(=N)N CJJUDEPEBHYYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 abstract 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 224
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 156
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 90
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 86
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 78
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 68
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 47
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 47
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 39
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 39
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N agmatine Chemical class NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 37
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 30
- KHABPRMUUQCJLV-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;guanidine Chemical compound NC(N)=N.OC(=O)\C=C\C(O)=O KHABPRMUUQCJLV-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 29
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 17
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N heptane-1,7-diamine Chemical compound NCCCCCCCN PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical group [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- AYTKETGHXBTBOY-UHFFFAOYSA-N [3-(methylaminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC(CN)=C1 AYTKETGHXBTBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKEVGNUTTFYTTI-UHFFFAOYSA-N [4-(methylaminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(CN)C=C1 CKEVGNUTTFYTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 244000309466 calf Species 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1-diamine Chemical class NC(N)=C BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- ULJOOYGJXGWHKP-UHFFFAOYSA-N CC(C(CN)(C)C)NC Chemical class CC(C(CN)(C)C)NC ULJOOYGJXGWHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOTGNGWHALQGSZ-UHFFFAOYSA-N CCCNC(=C[N+](=O)[O-])C(CCCCCN)N Chemical class CCCNC(=C[N+](=O)[O-])C(CCCCCN)N GOTGNGWHALQGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGBSUSSWUQGWFZ-UHFFFAOYSA-N CCCNC(C(CCCCCCN)N)=C[N+]([O-])=O Chemical class CCCNC(C(CCCCCCN)N)=C[N+]([O-])=O VGBSUSSWUQGWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIYKXZCUCXTYHL-UHFFFAOYSA-N CCCNC(C(CCCCN)N)=C[N+]([O-])=O Chemical class CCCNC(C(CCCCN)N)=C[N+]([O-])=O SIYKXZCUCXTYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009032 Imidazoline Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010049134 Imidazoline Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HQWQWYZRKZGSRH-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=C(NCCC)C(CCCN)N Chemical class [N+](=O)([O-])C=C(NCCC)C(CCCN)N HQWQWYZRKZGSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000008013 morphine dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GTZONPYZCJHPNK-UHFFFAOYSA-N 1-N'-methyl-2-nitro-1-N'-(4-piperidin-1-ylbutyl)ethene-1,1-diamine Chemical class CN(C(=C[N+](=O)[O-])N)CCCCN1CCCCC1 GTZONPYZCJHPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IRXOVUKSPWZRJB-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-3-ylmethyl)guanidine Chemical compound NC(=N)NCC1=CC=CN=C1 IRXOVUKSPWZRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=N[NH+]=NN1 QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000016893 Amine Oxidase (Copper-Containing) Human genes 0.000 description 1
- 108010028700 Amine Oxidase (Copper-Containing) Proteins 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013183 Dislocation of vertebra Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068676 Pneumoretroperitoneum Diseases 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000005727 Retropneumoperitoneum Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OXIKYYJDTWKERT-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine Chemical compound NCC1CCC(CN)CC1 OXIKYYJDTWKERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOPVJJZFWIXOS-UHFFFAOYSA-M [Na][Zn]Cl Chemical compound [Na][Zn]Cl HBOPVJJZFWIXOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940008126 aerosol Drugs 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N alpha-n-hexadecene Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- XFFFRUGIPVJPLF-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;guanidine Chemical compound NC(N)=N.CCCC(O)=O XFFFRUGIPVJPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 239000010458 rotten stone Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical class NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及式I的胍丁胺衍生物，其立体异构体或其药用盐，用于制备它们的中间体，制备它们的方法，含它们的药用组合物在治疗阿片类物质耐受、预防和治疗阿片依赖、镇痛、神经元保护方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及胍丁胺衍生物，其立体异构体或其药用盐，用于制备它们的中间体，制备它们的方法，含它们的药用组合物及胍丁胺衍生物在医药领域中用途，特别是在治疗阿片类物质耐受、预防和治疗阿片依赖、镇痛、神经元保护方面的用途。
背景技术
胍丁胺(agmatine)是左旋精氨酸脱羧酶(L-ADC)催化精氨酸脱羧基的产物，能被胍丁胺酶水解成腐胺或被二胺氧化酶氧化成胍丁酸。
先前的研究表明，胍丁胺具有很多生物学作用，主要表现在：1)可以与咪唑啉受体和α2-肾上腺素受体结合(G.Li，S.Regunathan，D.J.Reis，Science，1994，263，966-969和J.E.PIletz，D.N.Chikkala，P.Ernsberger，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，272，581-587)；2)能剂量依赖性地阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(X.C.Yang，D.J.Reis，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1999，288，544-549)；3)能调节一氧化氮合酶(NOS)的活性(E.Galea，S.Regunathan，V.Eliopoulos，et al.Biochem.J.，1996，316，247-249)；4)有可能是一种新的神经递质(D.J.Reis，S.Regunathan，Ann.N.Y.Acad.Sci.1999，881，65-80和D.J.Reis，S.Regunathan，Trends Pharmacol.Sci.，2000，21(5)，187-193)；5)能够阻断钙离子通道(X.C.Weng，X.D.Gai，et al.Acta.Pharmacol.Sin.，2003，24，746-750)。
胍丁胺同样也表现出很多药理学活性，研究表明，胍丁胺具有抗抑郁、抑制细胞增生、对吗啡成瘾动物具有戒断作用、抗焦虑等活性(苏瑞斌，秦伯益，国外医药药学分册，2001，28(2)，65-69)。
关于胍丁胺众多药理学活性的机制目前仍不十分明确，但在某些方面也取得了一些进展。如：1)对吗啡成瘾动物具有戒断作用，许多研究表明：其作用机制与影响阿片受体的功能无关，而与通过激活咪唑啉受体并减少单胺类神经递质释放、抑制长期阿片处理引起的代偿性适应有关(Li Jin，Li Xin，et al.Acta.Pharmacol.Sinica.1999，20：375-390)；2)抑制细胞过度增生，有研究表明：其作用机制主要是通过诱导抗酶而降低细胞内多胺的浓度，从而达到抑制肿瘤细胞过度增生的作用(J.Satriano，S.Matsufuji，et al.J.Biol.Chem.，1998，273，15313-15316)；3)抗抑郁作用，有研究表明：其作用机制可能与抑制NMDA诱导的细胞损伤并减弱细胞内Ca2+超载有关(龚正华，李云峰等，解放军药学学报，2003，19，417-420)。
发明内容
虽然胍丁胺具有多方面的药理学活性，但作为药物应用于临床仍存在许多不足，如：代谢较快，且多以原形排出，不易通过血脑屏障(主要的药理作用部位在神经中枢)等。因此，有必要寻找活性更强，且药代动力学性质更为理想的化合物。
本发明的目的在于寻找活性更强，且药代动力学性质更为理想的胍丁胺衍生物。
本发明人经过研究发现，具有下面通式(I)的化合物不但具有和胍丁胺相似的药理学作用，而且在代谢稳定性及透膜性质、透过血脑屏障、蛋白结合等方面性质较好。
本发明第一方面涉及通式(I)的化合物或其立体异构体或它们的可药用盐或它们的水合物
其中：
X是C-NO2或N-CN。
R1是H，C1-C15烷基，尤其是C1-C8的直链或支链烷基，C3-7环烷基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂环芳香基，取代基包括卤素，氰基，硫氢基，羟基，C1-C8的烷氧基，磺酸酯，硝基，亚硝基，C1-C8取代或未取代烷氨基，C1-C15烷基，尤其是C1-C8直链，支链和环烷基，
R2是H，C1-C8烷基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂芳香基或式(a)代表的基团
其中Y是C1-C15烷基，尤其是C1-C8的直链或支链烷基，C3-7环烷基，C3-C6的炔基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂芳香基，取代基包括卤素，氰基，硫氢基，羟基，C1-C8的烷氧基，磺酸酯，硝基，亚硝基，C1-C8取代或未取代烷氨基，C1-C15烷基，尤其是C1-C8直链，支链和环烷基，
R3是H，C1-C8烷基，环烷基；
R4是H，C1-C8烷基，环烷基；
本发明所用术语“C1-C15烷基”或“C1-C8烷基”是指含1-15个或1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明所用术语“C3-C6的炔基”是指含3-6个碳原子的直链、支链或环状炔基。
本发明中所用术语“C6-C12的取代或未取代的芳香基”意指6-12元的取代的或非取代的芳环系统，或可能包含骈合的双环或三环的芳环系统，包括但是并不局限于苯基和萘基。
本发明中所用术语“杂环芳香基”意指杂原子选自O、S或N的单环或双环杂芳香基，举例有：噻吩、呋喃、吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩等。
这里所说的卤素指由元素氟、氯、溴、碘所衍生的原子团。
根据本发明，本发明涉及的通式(I)化合物或其立体异构体或它们的可药用盐或水合物优选下面的化合物：
(1)2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲丙基]-3-甲基胍
(2)(4-氨基丁基)-2-氰基-3-甲基胍
(3)(5-氨基戊基)-2-氰基-3-甲基胍
(4)(6-氨基己基)-2-氰基-3-甲基胍
(5)N1，N1，2，2-四甲基-N3-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丙烷-1，3-二胺
(6)N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺
(7)N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺
(8)N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺
(9)N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]-2-丁炔-1，4-二胺
(10)(4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
(11)(5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
(12)(6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
(13)(7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
(14)(8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
(15)2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
(16)(7-氨基庚基)-2-氰基-3-甲基胍
(17)(8-氨基辛基)-2-氰基-3-甲基胍
(18)[[4-(氨基甲基)环己基]甲基]-2-氰基-3-甲基胍
(19)(4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍
(20)(5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍
(21)(6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍
(22)(7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍
(23)(4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍
(24)(5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍
(25)(6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍
(26)(7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍
(27)[3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍
(28)[4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍
(29)N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺
(30)N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺
(31)N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺
(32)N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺
(33)N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺
(34)N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺
(35)N1[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺
(36)N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺
(37)N-[4-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺
(38)N-[3-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺
(39)N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺
(40)N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺
(41)N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺
(42)N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺
(43)N-[4-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺
(44)N-[3-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺
(45)N-甲基-2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺
(46)2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺
(47)N-甲基-2-硝基-N-戊基乙烯-1，1-二胺
(48)N-甲基-2-硝基-N-[4-(1-哌啶基)丁基]乙烯-1，1-二胺
(49)2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍
及其可药用盐或水合物。
根据本发明，本发明还包括通式(I)所示化合物或其立体异构体的合适的可药用盐或水合物，其中可药用盐包括但是并不局限于通式(I)化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。
根据本发明，本发明通式(I)化合物的立体异构体可以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。既然通式(I)化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适的75％，更好的85％，最好至少98％的纯度(％是指重量百分比)。不纯化合物的制备方法可用来用于药用组合物中更纯的形式。这些不够纯的产物中至少含有1％，更适合的5％，更好的至少10％的如通式(I)所示的化合物或其可药用的衍生物。
本发明另一方面涉及制备通式(I)化合物的合成方法。通式(I)的化合物可以从已知的或可购得的化合物为原料，经过人工合成的方法制备。如果原料不能购得，则这里提供它们的制备方法，或它们可以通过文献报道的方法制备。
通式(I)的化合物的制备方法包括：
当通式(I)化合物的X为C-NO2时，
(i)将1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯和伯胺反应，得N取代的1-甲硫基-2-硝基乙烯胺类化合物。
其中R1的定义如前所述
(ii)N取代的1-甲硫基-2-硝基乙烯胺类化合物与H2NR2胺类化合物偶联，得到通式I化合物；
其中R1，R2如前所述
或当通式(I)化合物的X为N-CN时，
(iii)将二甲基氰基二硫代亚胺和伯胺反应，得3位取代的1-氰基-2-甲基异硫脲类化合物，
其中R1如前所述，
(iv)3位取代的1-氰基-2-甲基异硫脲类化合物与H2NR2胺类化合物偶联，得到通式I化合物，
其中R1，R2如前所述。
通式(I)化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混分方法或平行合成的方法以库(每个库中至少含两个，或5-1000个，最好是10-100个化合物)为单位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。
关于制备通式(I)化合物更详尽的资料见实施例.
本发明还涉及一种药物组合物，其包括至少一种式I化合物或其立体异构体或它们的药用盐或水合物，及药用载体或赋形剂。通式(I)的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式(I)化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。根据本发明的药物组合物，其是一种治疗阿片类物质耐受、预防和治疗阿片依赖的药物组合物。或者，根据本发明的药物组合物，其是一种治疗疼痛的药物组合物。或者，根据本发明的药物组合物，其是一种用于神经元保护的药物组合物。
本发明还涉及本发明的通式I的胍丁胺衍生物或其立体异构体或它们的可药用盐或水合物在制备具有治疗阿片类物质耐受、预防和治疗阿片依赖、镇痛、神经元保护活性药物中的用途。
本发明化合物的药用组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对非肠道给药，液态剂型通常由化合物和一种消毒或无菌的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
依据给药方式的不同，组合物中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组合物中包含单位剂量时，每个单位最好包含50-500毫克活性成分。依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。
必须认识到，通式(I)化合物的最佳给药剂量和间隔是由疾病或症状严重程度、化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等条件决定的，而这一最佳给药剂量可由临床医生确定。
具体实施方式
下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1HNMR 400MHz。
实施例
实施例1 2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲丙基]-3-甲基胍的制备
步骤1 1-氰基-2，3-二甲基异硫脲的制备
取二甲基氰基二硫代亚胺731mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取甲胺156mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将甲胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到二甲基氰基二硫代亚胺的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空浓缩反应液至约5mL，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到390mg的1-氰基-2，3-二甲基异硫脲粗品，mp：202-203℃，收率60％。
步骤2 2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲丙基]-3-甲基胍的制备
取1-氰基-2，3-二甲基异硫脲130mg(1mmol)和N1，N1，2，2-四甲基丙烷-1，3-二胺130mg(1mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲丙基]-3-甲基胍154mg，收率73％，mp：124-126℃.1H-NMR(D2O，δ ppm)：0.97(s，6H)，2.33(s，6H)，2.36(s，2H)，2.77(s，3H)，3.09(s，2H).EI-MS：211.1(M)+。元素分析：C10H21N5，计算值(％)C56.84，H10.02，N33.14，测定值(％)C57.04，H10.25，N33.07。
实施例2 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-甲基胍的制备
取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(4-氨基丁基)-2-氰基-3-甲基胍97mg，收率57％，mp：113-115℃.1H-NMR(D2O，δ ppm)1.50-1.58(m，4H)，2.67(t，2H)，2.78(s，3H)，3.30(t，2H).EI-MS：169.0(M)+。元素分析：C7H15N5，，计算值(％)C49.68，H8.93，N41.38，测定值(％)C49.99，H8.99，N41.18。
实施例3 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-甲基胍的制备
取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和1，5-戊二胺306mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(5-氨基戊基)-2-氰基-3-甲基胍103mg，收率56％，mp：112-114℃.1H-NMR(D2O，δ ppm)1.35-1.37(m，2H)，1.50-1.57(m，4H)，2.64(t，2H)，2.77(s，3H)，3.18(t，2H).EI-MS：182.0(M-H)+。元素分析：C8H17N5，，计算值(％)C52.43，H9.35，N38.22，测定值(％)C52.66，H9.46，N38.02。
实施例4 (6-氨基己基)-2-氰基-3-甲基胍的制备
取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(6-氨基己基)-2-氰基-3-甲基胍105mg，收率53％，mp：78-80℃.1H-NMR(D2O，δ ppm)1.35(m，4H)，1.48-1.55(m，4H)，2.62(t，2H)，2.78(s，3H)，3.18(t，2H).EI-MS：197.0(M)+。元素分析：C9H19N5，，计算值(％)C54.79，H9.71，N35.50，测定值(％)C54.50，H9.65，N34.73。
实施例5 N1，N1，2，2-四甲基-N3-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丙烷-1，3-二胺的制备
步骤1 N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的制备
取1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯826mg(5mmo)溶于20mL无水甲醇中，取甲胺156mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将甲胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空浓缩反应液至约5mL，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到470mg的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺粗品，mp：113-118℃，收率63％。
步骤2 N1，N1，2，2-四甲基-N3-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丙烷-1，3-二胺的制备
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺148mg(1mmol)和N1，N1，2，2-四甲基丙烷-1，3-二胺130mg(1mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1，N1，2，2-四甲基-N3-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丙烷-1，3-二胺159mg，收率69％，mp：99-100℃.1H-NMR(D2O，δ ppm)：0.97(s，6H)，2.26(s，6H)，2.36(s，2H)，2.90(s，3H)，3.14(s，2H)，6.86(s，1H).EI-MS：231.1(M+H)+。元素分析：C10H22N4O2，计算值(％)C52.15，H9.63，N24.33，测定值(％)C51.89，H9.67，N24.15。
实施例6 N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺的制备
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺106mg，收率56％，mp：104-106℃.1H-NMR(D2O，δppm)1.47-1.62(m，4H)，2.65(s，2H)，2.90(s，3H)，3.28(t，2H)，6.88(s，1H).FAB-MS：189.0(M+H)+。
实施例7 N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺的制备
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和1，5-戊二胺306mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺115mg，收率57％，mp：110-112℃.1H-NMR(D2O，δppm)1.35-1.48(m，6H)，2.61(t，2H)，2.89(s，3H)，3.26(t，2H)，6.87(s，1H).EI-MS：203.0(M+H)+。
实施例8 N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺的制备
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺119mg，收率55％，mp：111-113℃.1H-NMR(D2O，δ ppm)1.15-1.45(m，8H)，2.61(t，2H)，2.89(s，3H)，3.26(t，2H)，6.87(s，1H).BI-MS：217.2(M+H)+。
实施例9 N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]-2-丁炔-1，4-二胺的制备
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和2-炔-1，4-丁二胺168mg(2mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]-2-丁炔-1，4-二胺80mg，收率43％，mp：146-147℃.1H-NMR(D2O，δ ppm)2.96(s，3H)，3.41(s，2H)，4.13(s，2H)，6.97(s，1H).FAB-MS：185.2(M+H)+。
实施例10 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
步骤1 1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲的制备
取二甲基氰基二硫代亚胺731mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取3-氨甲基吡啶541mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将3-氨甲基吡啶的无水甲醇溶液缓慢滴加到二甲基氰基二硫代亚胺的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空浓缩反应液至约5mL，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到755mg的1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲粗品，mp：155-157℃，收率61％。
步骤2 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备
取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲207mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍155mg，收率63％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)1.05(t，2H)，1.28-1.46(m，4H)，2.50(m，2H)，3.08(t，2H)，3.43(dd，2H)，4.35(s，2H)，7.36(m，1H)，7.65(m，1H)，8.48(m，2H).EI-MS：247.1(M+H)+。
步骤3 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
取(4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍155mg(6.29mmol)和富马酸75mg(6.46mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入30mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到755mg的(4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐212mg，mp：157-159℃，收率93％。
实施例11 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
步骤1 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备
取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲(合成方法见实施例10)207mg(1mmol)和1，5-戊二胺307mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍152mg，收率58％。EI-MS：261.4(M+H)+。
步骤2 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
取(5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍152mg(5.83mmol)和富马酸69mg(5.94mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐208mg，mp：157-159℃，收率95％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)1.19(s，2H)，1.41-1.52(m，4H)，2.79(t，2H)，3.10(t，2H)，4.44(s，2H)，6.42(s，2H)，7.62(m，1H)，8.04(m，1H)，8.45(m，2H).元素分析：C13H20N6·C4H4O4，计算值(％)C54.24，H6.43，N22.33，测定值(％)C54.31，H6.55，N22.30。
实施例12 (6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
步骤1 (6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备
取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲(合成方法见实施例10)207mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍167mg，收率61％。EI-MS：274.2(M)+。
步骤2 (6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
取(6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍167mg(6.08mmol)和富马酸72mg(6.20mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐218mg，mp：158-159℃，收率92％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)1.13(m，4H)，1.36-1.43(m，4H)，2.75(t，2H)，3.03(t，2H)，4.40(s，2H)，6.38(s，2H)，7.62(m，1H)，8.04(m，1H)，8.41(m，2H).元素分析：C14H22N6·C4H4O4，计算值(％)C55.37，H6.71，N21.52，测定值(％)C55.22，H6.87，N21.40。
实施例13 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
步骤1 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备
取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲(合成方法见实施例10)207mg(1mmol)和1，7-庚二胺391mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍190mg，收率66％。EI-MS：288.4(M)+。
步骤2 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
取(7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍190mg(6.58mmol)和富马酸78mg(6.71mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐239mg，mp：149-150℃，收率90％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)1.11(m，6H)，1.32-1.45(m，4H)，2.75(t，2H)，3.02(t，2H)，4.38(s，2H)，6.36(s，2H)，7.55(m，1H)，7.96(m，1H)，8.38(m，2H).元素分析：C15H24N6·C4H4O4，计算值(％)C56.42，H6.98，N20.78，测定值(％)C56.60，H7.23，N21.27。
实施例14(8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
步骤1 (8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备
取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲(合成方法见实施例10)207mg(1mmol)和1，8-辛二胺433mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍148mg，收率49％。EI-MS：302.2(M)+。
步骤2 (8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
取(8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍148mg(4.89mmol)和富马酸29mg(2.49mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐153mg，mp：142-146℃，收率87％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)1.05(m，8H)，1.30-1.42(m，4H)，2.75(t，2H)，3.00(t，2H)，4.32(s，2H)，6.33(s，2H)，7.36(m，1H)，7.73(m，1H)，8.30(m，2H).
实施例15 2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
步骤1 2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备
取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲(合成方法见实施例10)207mg(1mmol)和N1，N1，2，2-四甲基丙烷-1，3-二胺130mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍198mg，收率68％。1H-NMR(D2O，δ ppm)1.05(m，8H)，1.30-1.42(m，4H)，2.75(t，2H)，3.00(t，2H)，4.41(s，2H)，7.36(m，1H)，7.73(m，1H)，8.55(m，2H).EI-MS：288.0(M)+。
步骤2 2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
取2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍198mg(6.86mmol)和富马酸80mg(6.89mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐352mg，mp：119-120℃，收率87％。
实施例16 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-甲基胍的制备
取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和1，7-庚二胺260mg(2mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(7-氨基庚基)-2-氰基-3-甲基胍103mg，收率49％，mp：83-86℃.1H-NMR(D2O，δ ppm)1.11-1.33(m，10H)，2.41(t，2H)，2.58(s，3H)，2.98(t，2H).EI-MS：211.0(M)+。元素分析：C10H21N5，计算值(％)C56.84，H10.02，N 33.14，测定值(％)C56.78，H10.18，N32.58。
实施例17 (8-氨基辛基)-2-氰基-3-甲基胍的制备
取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和1，8-辛二胺289mg(2mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(8-氨基辛基)-2-氰基-3-甲基胍97mg，收率43％，mp：91-92℃.1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)1.24-1.41(m，12H)，2.64(d，3H)，3.03(dd，2H)，6.87(m，2H).EI-MS：225.0(M)+。
实施例18 [[4-(氨基甲基)环己基]甲基]-2-氰基-3-甲基胍的制备
取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和(4-(氨基甲基)环己基)甲胺245mg(2mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物[[4-(氨基甲基)环己基]甲基]-2-氰基-3-甲基胍92mg，收率41％，mp：173-175℃.1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)0.79-2.01(m，10H)，2.49-2.50(dd，4H)，2.65(d，3H)，2.93(m，2H)，6.87(m，2H).EI-MS：223.0(M)+。
实施例19 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备
步骤1 1-氰基-2，3-二甲基异硫脲的制备
取二甲基氰基二硫代亚胺731mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取异丁胺366mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将异丁胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到二甲基氰基二硫代亚胺的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空旋干反应液，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到559mg的1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲，mp：119-121℃，收率65％。
步骤2 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备
取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲171mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍135mg，收率63％，EI-MS：212.3(M+H)+
步骤3 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备
取(4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍135mg(6.38mmol)和富马酸75mg(6.46mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐148mg，mp：176-178℃，收率86％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)0.74(d，6H)，1.48-1.55(m，5H)，2.85(dd，4H)，3.11(t，2H)，6.37(s，2H).
实施例20 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备
步骤1 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备
取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲(合成方法见实施例19)171mg(1mmol)和1，5-戊二胺307mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍137mg，收率61％，EI-MS：226.3(M+H)+
步骤2 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备
取(5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍137mg(6.07mmol)和富马酸36mg(3.10mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐151mg，mp：129-131℃，收率88％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)0.74(d，6H)，1.25(m，2H)，1.43-1.54(m，6H)，1.56(m，1H)，2.85(dd，4H)，3.08(t，2H)，6.46(s，1H).
实施例21 (6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备
步骤1 (6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备
取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲(合成方法见实施例19)171mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍136mg，收率57％，EI-MS：239.2(M)+
步骤2 (6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备
取(6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍136mg(5.68mmol)和富马酸67mg(5.77mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐188mg，mp：154-157℃，收率93％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)0.74(d，6H)，1.22(m，4H)，1.40-1.50(m，4H)，1.52(m，1H)，2.84(dd，4H)，3.05(t，2H)，6.41(s，2H).元素分析：C12H25N5·C4H4O4，计算值(％)C54.07，H8.22，N19.70，测定值(％)C54.63，H8.15，N19.98。
实施例22 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备
步骤1 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备
取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲(合成方法见实施例19)171mg(1mmol)和1，7-庚二胺261mg(2mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍129mg，收率51％，EI-MS：253.2(M)+
步骤2 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备
取(7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍129mg(5.09mmol)和富马酸30mg(2.58mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐168mg，mp：113-115℃，收率89％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)0.74(d，6H)，1.21(s，4H)，1.39-1.51(m，4H)，1.69(m，1H)，2.84(dd，4H)，3.05(t，2H)，6.54(s，2H).元素分析：C13H27N5·C4H4O4，计算值(％)C55.27，H8.46，N18.96，测定值(％)C55.18，H8.63，N19.09。
实施例23 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍的制备
步骤1 1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲的制备
取二甲基氰基二硫代亚胺731mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取苯乙胺606mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将苯乙胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到二甲基氰基二硫代亚胺的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空旋干反应液，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到869mg的1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲，mp：173-174℃，收率67％。
步骤2 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍的制备
取化合物1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲220mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍158mg，收率61％。EI-MS：259.2(M)+。
步骤3 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备
取(4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍158mg(6.09mmol)和富马酸72mg(6.20mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入30mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到755mg的(4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐168mg，mp：155-159℃，收率87％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)1.25-1.38(m，4H)，2.68-2.89(m，6H)，3.28(t，2H)，6.33(s，2H)，7.09-7.19(m，5H).
实施例24 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备
步骤1 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍的制备
取化合物1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲(合成方法见实施例23)220mg(1mmol)和1，5-戊二胺265mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍150mg，收率55％。EI-MS：273.2(M)+。
步骤2 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备
取(5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍150mg(5.48mmol)和富马酸64mg(5.51mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入30mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐194mg，mp：156-157℃，收率91％。1H-NMR(D2O，δ ppm)1.09-1.22(m，4H)，1.42(dd，2H)，2.67-2.87(m，6H)，3.28(t，2H)，6.49(s，2H)，7.09-7.19(m，5H).
实施例25 (6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备
步骤1 (6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍的制备
取化合物1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲(合成方法见实施例23)220mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍175mg，收率61％。EI-MS：287.2(M)+。
步骤2 (6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备
取(6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍175mg(6.09mmol)和富马酸72mg(6.20mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入30mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐179mg，mp：161-164℃，收率85％。1H-NMR(D2O，δ ppm)1.05-1.20(m，6H)，1.44(m，2H)，2.67-2.85(m，6H)，3.28(t，2H)，6.32(s，2H)，7.08-7.18(m，5H).
实施例26 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备
步骤1 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍的制备
取化合物1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲(合成方法见实施例23)220mg(1mmol)和1，7-庚二胺391mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍181mg，收率60％。EI-MS：301.2(M)+。
步骤2 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备
取(7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍181mg(6.00mmol)和富马酸70mg(6.03mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入30mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐225mg，mp：165-166℃，收率90％。1H-NMR(D2O，δ ppm)1.13-1.20(m，8H)，1.45(m，2H)，2.67-2.85(m，6H)，3.28(t，2H)，6.49(s，2H)，7.08-7.19(m，5H).
实施例27 [3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备
步骤1 (3-(氨甲基)苄基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备
取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲(合成方法见实施例19)171mg(1mmol)和[3-(氨甲基)苄基]甲胺409mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/10/120)洗脱，得到预期产物[3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍106mg，收率41％，EI-MS：259.1(M)+
步骤2 [3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备
取[3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍106mg(4.08mmol)和富马酸48mg(4.13mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到[3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐101mg，mp：178-180℃，收率78％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)0.79(d，6H)，1.76(m，1H)，2.93(t，2H)，3.86(s，2H)，4.33(d，2H)，6.38(s，1H)，7.17(d，2H)，7.30(m，3H)，7.62(t，1H).
实施例28 [4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备
步骤1 [4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍的制备
取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲(合成方法见实施例19)171mg(1mmol)和(4-(氨甲基)苄基)甲胺409mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/10/75)洗脱，得到预期产物[4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍113mg，收率43％，EI-MS：259.1(M)+
步骤2 [4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备
取[4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍113mg(4.35mmol)和富马酸52mg(4.47mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到[4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐117mg，mp：203-205℃，收率85％。1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)0.79(d，6H)，1.75(m，1H)，2.91(t，2H)，3.84(s，2H)，4.32(d，2H)，6.37(s，1H)，7.11(t，1H)，7.24(d，2H)，7.33(d，2H)，7.56(t，1H).
实施例29 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺富马酸盐的制备
步骤1 1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺的制备
取1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯826mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取3-氨甲基吡啶541mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将甲胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空旋干反应液，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到755mg的1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺，mp：130-132℃，收率67％。
步骤2 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺的制备
取1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺225mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺162mg，收率61％。1H-NMR(D2O，δ ppm)：1.53(s，4H)，2.84(s，2H)，3.22(s，2H)，4.46(s，2H)，6.34(s，1H)，7.30(t，1H)，7.65(d，1H)，8.32(s，2H).EI-MS：266.0(M+H)+。
步骤3 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺富马酸盐的制备
取N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺162mg(6.10mmol)和富马酸36mg(3.10mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：197-198℃.元素分析：C12H19N5O2·1/2 C4H4O4，计算值(％)C52.00，H6.55，N21.66，测定值(％)C51.80，H6.66，N21.33。
实施例30 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺富马酸盐的制备
步骤1 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺的制备
取1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺(合成方法见实施例29)225mg(1mmol)和1，5-戊二胺307mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺154mg，收率55％.1H-NMR(D2O，δ ppm)：1.48(s，6H)，2.79(s，2H)，3.19(s，2H)，4.47(s，2H)，6.34(s，1H)，7.31(t，1H)，7.66(d，1H)，8.33(s，2H).EI-MS：280.0(M+H)+。
步骤2 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺富马酸盐的制备
取N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺154mg(5.51mmol)和富马酸32mg(2.75mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：182-184℃.
实施例31 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺
步骤1 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺的制备
取1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺(合成方法见实施例29)225mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺150mg，收率51％.1H-NMR(D2O，δ ppm)：1.48(s，6H)，2.79(s，2H)，3.19(s，2H)，4.47(s，2H)，6.34(s，1H)，7.31(t，1H)，7.66(d，1H)，8.33(s，2H).FAB-MS：294.1(M+H)+。
步骤2 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺富马酸盐的制备
取N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺150mg(5.11mmol)和富马酸60mg(5.16mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：143-145℃。
实施例32 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺
步骤1 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺的制备
取1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺(合成方法见实施例29)225mg(1mmol)和1，7-庚二胺261mg(2mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺132mg，收率43％.1H-NMR(D2O，δ ppm)：1.13-1.44(d，10H)，2.78(t，2H)，3.15(s，2H)，4.49(s，2H)，6.35(s，1H)，7.45(t，1H)，7.81(d，1H)，8.38(s，2H).FAB-MS：308.1(M+H)+。
步骤2 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺富马酸盐的制备
取N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺132mg(4.29mmol)和富马酸50mg(4.30mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：143-145℃。
实施例33 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺
步骤1 N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1-胺
取1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯826mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取苯丙胺676mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将苯丙胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空旋干反应液，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到795mg的N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1-胺，mp：77-80℃，收率63％。
步骤2 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2--硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺的制备
取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1--胺252mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(3-苯丙胺基)--2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺149mg，收率51％，1H-NMR(CF3CO2D，δ ppm)：1.71-1.73(m，4H)，2.02-2.03(m，2H)，2.67-2.69(m，2H)，3.09-3.31(m，4H)，3.48(t，2H)，6.97(s，1H)，7.11-7.23(m，5H).EI-MS：293.1(M+H)+。
步骤3 N1-[1-(3-苯丙胺基)--2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺富马酸盐的制备
取N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]丁烷--1，4-二胺149mg(5.09mmol)和富马酸60mg(5.16mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：184-186℃。
实施例34 N1-[1--(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺
步骤1 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺的制备
取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1-胺(合成方法见实施例33)252mg(1mmol)和1，5-戊二胺307mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺143mg，收率46％，FAB-MS：307.1(M+H)+。
步骤2 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺富马酸盐的制备
取N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺143mg(4.66mmol)和富马酸55mg(4.73mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：170-172℃.1H-NMR(CF3CO2D，δ ppm)：1.32(m，2H)，1.56-1.68(m，4H)，1.96(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.95-3.07(m，3H)，3.24-3.43(t，3H)，6.67(s，2H)，6.90(s，1H)，7.04-7.16(m，5H)。
实施例35 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺
步骤1 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺的制备
取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1-胺(合成方法见实施例33)252mg(1mmol)和1，6-己二胺345mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺151mg，收率47％，EI-MS：321.1(M+H)+。
步骤2 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺富马酸盐的制备
取N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺151mg(4.71mmol)和富马酸55mg(4.73mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：177-179℃.1H-NMR(CF3CO2D，δ ppm)：1.35(s，4H)，1.61-1.73(m，4H)，2.05(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.98(t，1H)，3.15(s，3H)，3.32-3.52(m，3H)，6.68(s，2H)，6.98(s，1H)，7.04-7.13(m，5H)。
实施例36 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺
步骤1 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺的制备
取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1-胺(合成方法见实施例33)252mg(1mmol)和1，7-庚二胺391mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺137mg，收率41％，FAB-MS：335.2(M+H)+。
步骤2 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺富马酸盐的制备
取N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺137mg(4.09mmol)和富马酸48mg(4.13mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：171-173℃.1H-NMR(CF3CO2D，δ ppm)：1.25(s，6H)，1.52-1.64(d，4H)，1.94-2.01(m，2H)，2.61-2.64(m，2H)，2.88(t，1H)，3.08(s，2H)，3.25-3.45(m，3H)，6.58(s，2H)，6.91(s，1H)，7.04-7.16(m，5H)。
实施例37 N-[4-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和(4-(氨甲基)苄基)甲胺137mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/10/70)洗脱，得到预期产物N-[4-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺168mg，收率71％，mp>270℃.1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)2.52-2.96(m，3H)，3.62(s，4H)，4.37_4.78(m，3H)，6.37-6.39(m，1H)，7.32-7.38(m，4H).FAB-MS：237.1(M+H)+。
实施例38 N-[3-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和(3-(氨甲基)苄基)甲胺137mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/10/70)洗脱，得到预期产物N-[3-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺156mg，收率66％.mp：200-201℃.1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)2.69-2.95(d，3H)，3.63(s，4H)，4.38_4.63(m，4H)，6.33-6.50(m，1H)，7.22-7.39(m，4H).FAB-MS：237.1(M+H)+。
实施例39 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺
步骤1 N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺
取1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯826mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取丙胺2966mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将丙胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空旋干反应液，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到555mg的N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺，mp：56-58℃，收率63％。
步骤2 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺的制备
取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺176mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氨仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺119mg，收率55％，1H-NMR(D2O，δ ppm)：0.76(s，3H)，1.47-1.55(m，6H)，2.85(t，2H)，3.06-3.17(m，4H)，6.34(s，1H).FAB-MS：217.1(M+H)+。
步骤3 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺富马酸盐的制备
取N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺119mg(5.50mmol)和富马酸65mg(5.59mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：179-182℃。
实施例40 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺
步骤1 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺的制备
取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺(合成方法见实施例39)176mg(1mmol)和1，5-戊二胺307mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺113mg，收率49％，1H-NMR(D2O，δ ppm)0.72(s，3H)，1.23-1.50(m，8H)，2.77-2.81(t，2H)，3.04-3.10(m，4H)，6.32(s，1H).FAB-MS：231.1(M+H)+。
步骤2 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺富马酸盐的制备
取N1-(2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基)戊烷-1，5-二胺113mg(4.90mmol)和富马酸58mg(4.99mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：154-156℃.
实施例41 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺
步骤1 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺的制备
取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺(合成方法见实施例39)176mg(1mmol)和1，6-己二胺345mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺130mg，收率53％，1H-NMR(D2O，δ ppm)0.73(s，3H)，1.20-1.46(m，10H)，2.76-2.80(t，2H)，3.05-3.09(m，4H)，6.33(s，1H).
FAB-MS：245.1(M+H)+。
步骤2 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺富马酸盐的制备
取N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺130mg(5.32mmol)和富马酸63mg(5.42mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：162-163℃.
实施例42 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺
步骤1 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺的制备
取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺(合成方法见实施例39)176mg(1mmol)和1，7-庚二胺261mg(2mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺106mg，收率41％，1H-NMR(D2O，δ ppm)0.73(s，3H)，1.10-1.44(m，12H)，2.75-2.79(t，2H)，3.04-3.08(m，4H)，6.36(s，1H).
FAB-MS：259.2(M+H)+。
步骤2 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺富马酸盐的制备
取N1-(2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基)庚烷-1，7-二胺106mg(4.10mmol)和富马酸49mg(4.22mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：145-147℃.
实施例43 N-[4-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺
步骤1 N-[4-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺的制备
取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺(合成方法见实施例39)176mg(1mmol)和(4-(氨甲基)苄基)甲胺137mg(1mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温，有大量黄色固体产生，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得到预期产物N-[4-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺182mg，收率69％，mp>260℃.1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)0.80-0.94(d，3H)，1.46-1.61(d，2H)，3.05-3.28(d，2H)，3.47-3.54(m，4H)，4.34-4.78(m，4H)，6.38-6.54(d，1H)，7.30-7.36(m，4H).FAB-MS：265.1(M+H)+。
实施例44 N-[3-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺
步骤1 N-[3-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺的制备
取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺(合成方法见实施例39)176mg(1mmol)和(3-(氨甲基)苄基)甲胺137mg(1mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温，有大量黄色固体产生，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得到预期产物N-[3-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺172mg，收率65％，mp：203-204℃.1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)0.80-0.94(d，3H)，1.48-1.61(d，2H)，3.05-3.27(d，2H)，3.62-3.71(m，4H)，4.37-4.62(m，4H)，6.34-6.38(d，1H)，7.21-7.41(m，4H).FAB-MS：265.1(M+H)+。
实施例45 N-甲基-2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和3-氨甲基吡啶108mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N-甲基-2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺127mg，收率61％，mp：161-163℃.1H-NMR(D2O，δppm)2.94(s，3H)，4.52(s，2H)，6.73(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.41(d，2H).ESI-MS：209.2(M+H)+。元素分析：C9H12N4O2计算值(％)C51.92，5.81，26.91，测定值C51.75，H5.90，N26.66.
实施例46 2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺
取1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺225mg(1mmol)和浓氨水2mL(25％)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺160g，收率73％.mp：150-152℃.1H-NMR(D2O，δ ppm)：3.64(s，3H)，4.51(s，2H)，6.44(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.52(dd，2H).FAB-MS：195.0(M+H)+。
实施例47 N-甲基-2-硝基-N-戊基乙烯-1，1-二胺
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和戊胺88mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N-甲基-2-硝基-N-戊基乙烯-1，1-二胺129mg，收率69％，mp：78-80℃.1H-NMR(D6-DMSO，δ ppm)0.84(m，4H)，1.30(t，3H)，1.62(s，2H)，2.90(s，3H)，3.24(t，2H)，6.88(s，1H).EI-MS：187.2(M)+。
实施例48 N-甲基-2-硝基-N-[4-(1-哌啶基)丁基]乙烯-1，1-二胺
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和4-(1-哌啶基)丁基-1-胺157mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N-甲基-2-硝基-N-[4-(1-哌啶基)丁基]乙烯-1，1-二胺100mg，收率39％，mp：139-140℃.1H-NMR(CDCl3，δ ppm)1.57-1.68(m，10H)，2.38(s，6H)，2.88(d，3H)，3.20(s，2H)，5.53(s，1H)，5.90(s，1H)，6.60(s，1H).FAB-MS：257.2(M+H)+。
实施例49 2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍
步骤1 2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍的制备
取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和4-(1-哌啶基)丁基-1-胺157mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍121mg，收率51％。1H-NMR(CDCl3，δ ppm)1.46-1.62(m，10H)，2.36(m，3H)，2.88(d，3H)，3.23(dd，2H)，5.67-5.79(d，2H).FAB-MS：238.2(M+H)+。
步骤2 2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍富马酸盐的制备
取2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍121mg(5.09mmol)和富马酸60mg(5.16mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp：187-188℃。
实施例50
胍丁胺衍生物及其作为药物的用途
在大鼠脊髓背根神经节模型上，对本发明的部分胍丁胺衍生物的钙通道阻断作用进行了初步评价。
钙通道阻断作用实验方案：
实验试剂和药物：胍丁胺，马血清、胎牛血清、DMEM/F12培养基均为Gibcol公司产品；胶原酶、胰蛋白酶、胰蛋白酶抑制剂、L-多聚赖氨酸、HEPES均为Sigma公司产品；葡萄糖、蔗糖、NaCl、KCl、Na2HPO4·7H2O、KH2PO4、青链霉素均为国产分析纯。
脊髓背根神经节细胞(DNG)急性分散和培养：取7-10天的Wistar大鼠(120-160g，本院动物中心提供)2只，颈椎脱臼后处死，取腰骶段脊髓，置于冰的解剖液(取葡萄糖3.0g，蔗糖7.5g，NaCl 8.0g，KCl 0.4g，Na2HPO4·7H2O 0.18g，KH2PO4 0.03g，酚红0.001g及5ml青链霉素储备液，用含9.0mmol/L HEPES的缓冲液溶解，并加到1000ml，调pH＝7.3)中，沿正中线剪开，由双侧椎管内取出腰4-6节段神经节，在解剖显微镜下，用显微手术镊剥离神经节上附着的结缔组织和包膜，用油丝镊逐个将神经节撕开分成数小块，放入已加入8ml消化液(2只大鼠配8ml消化液，取DMEM/F12液8ml加胶原酶8mg，胰蛋白酶4mg，此液现用现配)的小锥形瓶中，放入37℃ CO2 5％孵温箱消化30分钟，期间进行摇晃确保充分消化，30分钟后加入胰蛋白酶抑制剂8mg终止消化。超净工作台内，将消化好的细胞悬液以500rpm离心1min，弃去上清液，在饲养液(DMEM/F12培养基约80％，灭活马血清10％，胎牛血清10％，青链霉素储备液0.5％)中用细口滴管(尖端直径1-2mm)反复轻轻吹打数十次使细胞充分分散，将分散好的细胞悬液加入涂过多聚赖氨酸的35mm培养皿中，并放入36℃ 10％ CO2培养箱中。经2小时细胞贴壁后取出用于膜片钳实验。
细胞电生理和给药方法：使用膜片钳技术的全细胞记录方式记录电压门控性离子通道。微电极放大器为美国Axopatch 1-D。记录电极选软质有芯玻璃管(外径1.4mm，长12mm)，用微电极拉制仪2步拉制成尖端开口1-3μm的微电极。给药电极选软质玻璃管拉制成单管和多管电极，用给药电极压力喷射给药和细胞外浴液给药方法。记录时电极内液与细胞内液相通，电极内液的组成(mM)是：KCl 140，HEPES 10，EGTA 10，用NaOH调pH为7.2-7.4。将电极内液的KCl全部替换为CsCl以阻断钾电流。在细胞内液中加入2mM Na2ATP能延缓钙电流的衰减。细胞外液的成分(mM)：NaCl 140，KCl 5，MgCl2 1，HEPES 10，Glucose 10，CaCl2 3，用NaOH调pH值为7.2-7.4。如果实验需要阻断钠电流，可在细胞外液中加入河豚毒素(TTX)1μM。如果实验需要阻断钾电流，而只用CsCl又不能完全阻断钾电流时，可在电极内液和细胞外液中加入四乙基铵(TEA)或4-氨基吡啶(4-AP)浓度，在阻断钠钾电流后可记录到钙电流。
实验结果
在大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤株PC12细胞模型，对本发明的部分胍丁胺衍生物的神经元保护作用进行了初步评价。
神经元保护作用实验方案：
实验材料与细胞：胍丁胺(agmatine，AG)，皮质酮(Corticosterone，Cort)，衍生物，DMEM培养基(Dulbecco’s ModifiedEagle Medium)，噻唑蓝[3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)2，5-diphenyl tetrazolium bromide，MTT]，大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤株PC12细胞。
实验方法：大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤株PC12细胞由军事医学科学院三所范明教授惠赠。用含10％胎牛血清的DMEM培养基(含青霉素钠200kU.L-1，链霉素200kU.L-1，pH7.4)调节细胞密度并接种于96孔培养板中，每孔100μL，放入CO2孵箱，37℃，5％ CO2条件下培养2-3d，待细胞长满孔底即可进行实验。吸去细胞培养液，换上含有相应浓度药物及200μmol.L-1皮质酮的无血清DMEM(对照组不含任何药物)，37℃，5％ CO2条件下继续培养48h，吸去细胞培养液。每孔加入含0.5g.L-1MTT的无血清DMEM 100μL培养4h后，每孔加入10％十二烷基硫酸钠(SDS)100μL，待蓝色颗粒完全溶解(12-16h)，用多孔扫描分光光度仪(Versamax型，美国Molecular Devices公司生产)测定标本在570nm波长处的吸光度(A570nm)值，用于定量反应活细胞数。
实验原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为蓝紫色结晶并沉淀在细胞中，而死细胞则无此功能，SDS能使结晶物溶解，在570nm波长处测定其吸光度(A570nm)，可间接反应细胞数量。PC12细胞经200μmol.L-1皮质酮处理48小时后，A570nm值显著低于正常对照组，表明细胞受到损伤或部分细胞已经死亡，但当AG或衍生物存在时，A570nm值较皮质酮处理组显著升高，表明细胞损伤显著减弱，活细胞增多。
实验结果
在小鼠醋酸扭体模型上，对本发明的部分胍丁胺衍生物的镇痛作用进行了初步评价。
镇痛作用实验方案：
实验动物：昆明种小鼠(雌雄各半，由军事医学科学院实验动物中心提供)，体重18-22g。
实验药物：盐酸吗啡，白色粉末(青海制药厂，批号910910)，胍丁胺及其衍生物，采用皮下注射(30mg/kg)途径或灌胃(40mg/kg)途径给药。
实验方法：将实验动物随机分为盐水组，胍丁胺组，衍生物组。给小鼠皮下注射药物或盐水20分钟后，腹腔注射0.6％醋酸(0.4mL/20g)，致使小鼠产生“扭体”反应；注射醋酸5分钟后，记录15分钟内各组小鼠的“扭体”次数。
结果计算：实验结果用给药后小鼠的扭体抑制百分率表示。每个衍生物都用相同模型重复实验三次，取三次所得抑制率的平均值。
抑制率％：(对照组平均扭体次数-用药组平均扭体次数)/对照组平均扭体次数×100％
实验结果：
表1：
表2：
选取部分镇痛活性较好的化合物，测定其增强吗啡镇痛活性。
增强吗啡镇痛作用实验方案：
以热辐射甩尾为实验模型，预先测定小鼠的基础痛阈值(s)，小于3s或大于8s的小鼠弃之不用。分别腹腔注射吗啡或生理盐水，30min后腹腔给予化合物，测定给药候10min后的痛阈值。计算给药前后的可能最大镇痛百分率(PMAP)，并比较各组小鼠PMAP的差别。
PMAP＝(给药后的痛阈-给药前的痛阈)/(16s-给药前的痛阈)×100％
实验结果：
实施例8和实施例15化合物40mg/kg灌胃给药，均可使吗啡的镇痛作用较腹腔氯化钠注射液合用吗啡组镇痛作用增强。实施例8和实施例15化合物分别使吗啡镇痛ED50值减少分别为29.2％和31.6％，略弱于胍丁胺(40％)。
Claims (7)
1.通式I的胍丁胺衍生物或其立体异构体或它们的可药用盐或水合物
其中：
X是C-NO2或N-CN，
R1是H，C1-C15烷基，C3-7环烷基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂环芳香基，取代基包括卤素，氰基，硫氢基，羟基，C1-C8的烷氧基，磺酸酯，硝基，亚硝基，C1-C8取代或未取代烷氨基，C1-C15烷基，
R2是H，C1-C8烷基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂芳香基或式(a)代表的基团
其中Y是C1-C15烷基，C3-7环烷基，C3-C6的炔基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂芳香基，取代基包括卤素，氰基，硫氢基，羟基，C1-C8的烷氧基，磺酸酯，硝基，亚硝基，C1-C8取代或未取代烷氨基，C1-C15烷基，
R3是H，C1-C8烷基，环烷基；
R4是H，C1-C8烷基，环烷基。
2.权利要求1的胍丁胺衍生物，选自下列化合物：
2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲丙基]-3-甲基胍
(4-氨基丁基)-2-氰基-3-甲基胍
(5-氨基戊基)-2-氰基-3-甲基胍
(6-氨基己基)-2-氰基-3-甲基胍
N1，N1，2，2-四甲基-N3-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丙烷-1，3-二胺
N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺
N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺
N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺
N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]-2-丁炔-1，4-二胺
(4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
(5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
(6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
(7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
(8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍
(7-氨基庚基)-2-氰基-3-甲基胍
(8-氨基辛基)-2-氰基-3-甲基胍
[[4-(氨基甲基)环己基]甲基]-2-氰基-3-甲基胍
(4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍
(5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍
(6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍
(7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍
(4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍
(5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍
(6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍
(7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍
[3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍
[4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍
N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺
N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺
N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺
N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺
N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺
N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺
N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺
N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺
N-[4-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺
N-[3-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺
N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺
N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺
N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺
N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺
N-[4-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺
N-[3-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺
N-甲基-2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺
2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺
N-甲基-2-硝基-N-戊基乙烯-1，1-二胺
N-甲基-2-硝基-N-[4-(1-哌啶基)丁基]乙烯-1，1-二胺
2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍。
3.一种药用组合物，其包含作为活性的成分的权利要求1～2中任何一项所述的胍丁胺衍生物，或其立体异构体或它们的可药用盐或其水合物，及药用载体或赋形剂。
4.权利要求3的药物组合物，其是一种治疗阿片类物质耐受、预防和治疗阿片依赖的药物组合物。
5.权利要求3的药物组合物，其是一种治疗疼痛的药物组合物。
6.权利要求3的药物组合物，其是一种用于神经元保护的药物组合物。
7.通式I的胍丁胺衍生物或其立体异构体或它们的可药用盐或水合物在制备具有治疗阿片类物质耐受、预防和治疗阿片依赖、镇痛、神经元保护活性药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2007101018553A CN100519519C (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-25 | 胍丁胺衍生物及其作为药物的用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200610075984.5 | 2006-04-26 | ||
| CN200610075984 | 2006-04-26 | ||
| CNB2007101018553A CN100519519C (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-25 | 胍丁胺衍生物及其作为药物的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101062907A CN101062907A (zh) | 2007-10-31 |
| CN100519519C true CN100519519C (zh) | 2009-07-29 |
Family
ID=38964220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2007101018553A Expired - Fee Related CN100519519C (zh) | 2006-04-26 | 2007-04-25 | 胍丁胺衍生物及其作为药物的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100519519C (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1520806A (zh) * | 2003-02-12 | 2004-08-18 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药 | 胍丁胺的新用途 |
| CN1834085A (zh) * | 2005-03-14 | 2006-09-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 氘和氚标记的胍丁胺及其在生化与医药研究上的应用 |
-
2007
- 2007-04-25 CN CNB2007101018553A patent/CN100519519C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1520806A (zh) * | 2003-02-12 | 2004-08-18 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药 | 胍丁胺的新用途 |
| CN1834085A (zh) * | 2005-03-14 | 2006-09-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 氘和氚标记的胍丁胺及其在生化与医药研究上的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101062907A (zh) | 2007-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2598480B1 (en) | Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors | |
| CA2806008C (en) | Arylcyclopropylamine based demethylase inhibitors of lsd1 and their medical use | |
| TW518338B (en) | Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors | |
| US20020183335A1 (en) | 2, 4-disubstituted pyrimidine-5-carboxamide derivatives as KCNQ potassium channel modulators | |
| CN102639496A (zh) | 赖氨酸特异性脱甲基酶-1抑制剂及其应用 | |
| JPH02233610A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
| HU230061B1 (hu) | Cikloalkénszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk | |
| CN1938266A (zh) | 用于治疗神经变性疾病的磺酰胺化合物 | |
| WO1999027965A1 (fr) | Agents anti-hyperlipemiques | |
| CN110139857A (zh) | 作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的亚砜亚胺、磺酰亚胺酰胺、磺酰二亚胺和二酰亚胺磺酰胺化合物 | |
| CN100522959C (zh) | 一类6-芳基-3-环氨基甲基吡喃酮类衍生物的制备及用途 | |
| EP1446402B1 (fr) | Derives de 2-amino-4-heteroarylethyl thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible | |
| KR20090047637A (ko) | 커큐민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을유효성분으로 함유하는 통증 예방 및 치료용 조성물 | |
| CN100519519C (zh) | 胍丁胺衍生物及其作为药物的用途 | |
| JPH08510222A (ja) | 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン | |
| SK2722002A3 (en) | Use of bis-sulfonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia | |
| US20140275203A1 (en) | Method for Inhibiting Differentiation of Osteoclast and Pharmaceutical Composition Comprising Thereof | |
| DE602005001434T2 (de) | Arylpiperazinderivate als selektive Liganden für den Dopamin D3 Rezeptor | |
| NO152128B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoylfenylacetamider | |
| KR20190046685A (ko) | 노나날을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물 | |
| ZA200201754B (en) | New pyrimidine,2,4,6-trioe derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds. | |
| CN101190894A (zh) | 脂肪酸合成酶抑制剂及其制药用途 | |
| TW201400447A (zh) | ３－（１５－羥基十五烷基）－２，４，４－三甲基－２－環己烯－１－酮之共結晶 | |
| IE41563B1 (en) | Sulfonamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090729 |