PT85689B - Processo para a preparacao de novos naftaleno- e indanoderivados e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de novos naftaleno- e indanoderivados e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT85689B PT85689B PT85689A PT8568987A PT85689B PT 85689 B PT85689 B PT 85689B PT 85689 A PT85689 A PT 85689A PT 8568987 A PT8568987 A PT 8568987A PT 85689 B PT85689 B PT 85689B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- group
- formula
- dimethoxy
- ethyl
- methylamino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 199
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100411338 Caenorhabditis elegans qua-1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 2
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- VTQDKFBZNZMNJB-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2CCCC2=C1.C1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1.C1=CC=CC2=CC=CC=C21 VTQDKFBZNZMNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 49
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 13
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 11
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JYNUIPDKGZKQLT-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1CC(CCC(O)=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 JYNUIPDKGZKQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LIRAMCXRJJDURG-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2CC(CCCNC)CCC2=C1 LIRAMCXRJJDURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSWLYTXTDXAZHF-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)C(=O)CCC1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1 XSWLYTXTDXAZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNXZMJFBNAUXGS-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GNXZMJFBNAUXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- PTPPVTUXJDJAGY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PTPPVTUXJDJAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- JAAJQSRLGAYGKZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCCC2=C1 JAAJQSRLGAYGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLYKMSRNVSHHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 QXLYKMSRNVSHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXIUQBQARXJTPN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-3h-inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(OC)(OC)CC2=C1 VXIUQBQARXJTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBSGXRRSSZLYBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-inden-1-ol oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 KBSGXRRSSZLYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHNJPUOMLRELT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1CCC2 DPHNJPUOMLRELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKMZZXGIORPMU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(CCN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MKKMZZXGIORPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OINGLIBOUZTHFS-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)propan-1-ol Chemical compound C1CC(CCCO)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 OINGLIBOUZTHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRAOYOOSQDUFSX-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2H-naphthalen-2-yl)-N-methyl-N-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]propanamide Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCC1CCC(=O)N(C)CCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HRAOYOOSQDUFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYEISQGQLQAANE-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)-n-methylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(=O)C(CCC(=O)NC)CCC2=C1 MYEISQGQLQAANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQHPAQTFSHMPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)benzonitrile Chemical compound BrCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 GSQHPAQTFSHMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNIPOYNUFNLQMO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(methylamino)ethyl]aniline Chemical compound CNCCC1=CC=C(N)C=C1 NNIPOYNUFNLQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- LGAQJENWWYGFSN-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-2-ene Chemical group CC=CC(C)C LGAQJENWWYGFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQWWQBFOXHRUSL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroindene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)C(C=O)C2 OQWWQBFOXHRUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNJHKOXXBIJKK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 YNNJHKOXXBIJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZMPACFDPANMBU-UHFFFAOYSA-N C(C)O.[AlH3] Chemical compound C(C)O.[AlH3] IZMPACFDPANMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEYRLYYJFQNHOO-UHFFFAOYSA-N COC(CCC1C(C2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)=O)=O Chemical compound COC(CCC1C(C2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)=O)=O NEYRLYYJFQNHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OTXANOLOOUNVSR-UHFFFAOYSA-N N-Methylmescaline Chemical compound CNCCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 OTXANOLOOUNVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCPBLVNEAMABH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-3-(6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2H-naphthalen-2-yl)-N-methylpropanamide Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCC1CCC(=O)N(C)CCC1=CC=C(N)C=C1 KUCPBLVNEAMABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UACSTJFVSYFIPA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrobromide Chemical compound Br.CCOC(C)=O UACSTJFVSYFIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000004130 indan-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C2([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AVCDRJCQXMOBRW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)propanoate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(=O)C(CCC(=O)OC)CC2=C1 AVCDRJCQXMOBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CVEXPVRWWNQJNH-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methyl-4-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=CC(N(C)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CVEXPVRWWNQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJKEMHRRBVZST-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(CCNC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BRJKEMHRRBVZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- BQDDAGUCZIAAQI-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OS(=O)(=O)C(F)(F)F BQDDAGUCZIAAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
- C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Feedback Control In General (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Memória descritiva
Na Ep-A-0.277»960 encontram-se já descritos tetrahidronaftalenos, que são substituídos na posição 2·. por um grupo hidroxilo, conforme o caso substituído por um gru·· po acilo. Estes compostos possuem um notável efeito calcio-antagonista e podem por isso empregar-se como medicamentos, em especial para o combate ou profilaxia da angina de peito, isquó mias, arritmias e hipertensão arterial.
Descobriu-se então surpreendentemente que os novos naftaleno- é indanoderivados de fórmula
os respectivos enateómeros, diastereómeros e sais de adição de ácido, em especial os sais de adição de ácido fisiológicamente assimiláveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos, apresentam outras propriedades farmacológicas valiosas, em especial um efeito moderador da frequência cardíaca e um efeito redutor da deficiência em 0^ do coração.
Θ objectivo da presente invenção são por isso os novos tetrahidronaftaleno- e indanoderivados de fórmula I acima referida, os respectivos enenateómeros, diastereómeros e sais de adição de ácido, em especial para a utilização farmacêutica os sais de adição de ácido fisiológicamente assimiláveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos, processo para a preparação destes e medicamentos que os contêm.
Na fórmula I acima referida, os substituintes e índices possuem os seguintes significados:
η o número 1 ou 2,
A um grupo carbonilo e R~ um átomo de hidrogénio, ou
A um grupo de fórmula no 4ual Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alcanoiloxi ou alcooxicarboni·· 7 loxi, e κ significa um átomo de hidrogénio, ou R„ e Rg representam em conjunto uma nova ligação,
E um grupo alquileno linear com 3 ou 4 átomos de carbono, conforme o caso substituído por um grupo alquilo,
G um grupo alquileno linear com 2 a 5 átomos de carbono, conforme o caso substituído por um grupo alquilo,
R^ um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo trifluoro·*» 2
metilo, nitro, atnino, aIquilaiino, diaIquilamino, alquilo, hidroxilo, alcoxilo ou fenilalcoóxilo, um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo hidroxilo, alcooxilo, fenilalcooxilo ou alquilo, ou
R^ e Rg, em conjunto, um grupo aIquilenodioxi com 1 ou 2 átomos: de carbono, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo alceni·· lo com 3 a 5 átomos de carbono,
R^ um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcooxicarbo·· nilamino, alquilsulfonilamino, bis-(alquilsulfonil)-amino, N-a lç]uilalquils ulf onilamino, ciano, alquilmercapto, alquilsulfinilo, ou alquilsulfonilo ou um grupo hidroxilo, conforme o caso substituído por um grupo alquilo, fenilalquilo, 2-hidroxi·· etilo, 3-hidroxi-n-propilo, 2-hidroxi-n-propilo, alquilsulfoni·· lo, cianoalquilo, alcooxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, alcooxicarbonilalquilo, trifluorometilo, difluorometilo ou trifluorornetilsulfonilo,
R um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo alquilo, hidroxilo, alcooxilo, nitro, ciano ou trifluorometilo, ou
e R„, em carbono, conjunto, e
um grupo aIquilenodioxi com 1 ou 2 átomos um átomo de hidrogénio ou de alcooxilo, podendo qualquer dos acima mencionados conter de 1 a pos alcanoilo acima mencionados halogénio, um grupo alquilo ou grupos alquilo ou alcooxilo átomos de carbono e os gru2 ou 3 átomos de carbono o
Como significados acima mencionados na definição dos grupos, referem-se por exemplo:
para o átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou bromo, o grupo metilo, etilo, n-propilb, isopropilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nitro, amino, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropiLamino, dimetilamino, dietilamino^ di-n-propilamino, diisopropilamino, metiletilamino metil-n~propilami.no, metilisopropilamino, etil-n-propilamino, benziloxi, 1-feniletoxi, 1-fenilpropoxi, 2-feniletoxi ou 3-fenilpropoxi, para Rg ° átomo de hidrogénio, cloro ou bromo, o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, benziloxi, 1-feniletoxi, 2-feniletoxi, 2-fe~
para Rr o átomo de hidrogénio, fluor, cloro, bromo ou iodo, o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, amino, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, diisopropilamino, metiletilamino, metil-n-propilamino, metilisopropilamino, etil-n~propilamino, acetilamino, propionilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, bis-(metilsulfonil)-amino, bis-(etilsulfonil)-amino, n-metilmetilsulfonilamino, ciano, metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, metilsulfinilo, etilsulfinilo, isopropilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, benziloxi, 1-feniletoxi, 2-feniletoxi, 2-fenilpropoxi, 3-fenilpropoxi, 2-hidroxietoxi, 2-hidroxi-n-propoxi 3-hidroxi-n-propoxi, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, isopropoxicarboniloxi, hidroxicarbonilmetoxi, 2~(hidroxicarbonil)-etoxi metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, isopropoxicarbonilmetoxi, 2-(metoxicarbonil)- etoxi, 2-(n-propoxicarbonil)-etoxi, cianometoxi, 2-cianoetoxi, 3-ciano-n-propoxi, trifluorometoxi ou difluorometoxi, para R^ o átomo de hidrogénio, cloro ou bromo, o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nitro, ciano ou trifluorometilo, ou e em conjunto, o grupo metilenodioxi ou etilenodioxi, r
para Rg o átomo de hidrogénio, cloro ou bromo, o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, n-propoxi ou isopropoxi,
ligação, para A o grupo metileno, hidroximetileno, acetoximetileno, propioniloximetileno, metoxicarboniloximetileno, etoxicarboniloximetileno, n-propoxicarboniloximetileno ou carbonilo, para E o grupo n-propileno, 1-inetil-n-propileno, 2-metil-n-propileno, 3-metil-n-propileno, 1-etil-n-propileno, 2-n-propil-n-propileno, 3-otil-n-propileno-, n-butileno, 1-metil-n-butileno ou 1-etil-n-butileno, e para G o grupo etileno, 1-metiletileno, 1-etiletileno, 1-propiletileno, 2-metiletileno, 2-etiletileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, 1-metil-n-propileno, 1-metil-n-butiler.o, 1-metil-n-pentileno, 1-etil-n-propileno, 2-etil-n-propileno ou 1-etil-n-butileno.
Para alem dos compostos citados nos exeia pios, referem-se ainda os seguintes compostos, que obdecem à fórmula I acima mencionada:
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-metilfenil)-etil)-metilamino)-propil/-1,2,3,4-tetrahidronafta leno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(3-metilfenil)-etil)-metilamino)-propil/-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-( (2-(3~m9't°xif enil) -etil) -metilamino) -propil/ -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-difluorornetoxifenil)-etil)-metilamino) · -propil7-1,2,3,4-tatrahidronafta leno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-(2-hidroxietoxi)-fenil)-etil)-metilamino ) -propil/- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-propil)-matila mino)-propil/-!,2,3?4-tetrahidronaftaleno, r
6.7- dimetoxi-2-/3-((2~(3,4-metilenodioxifenil)-etil)-metilamino)-propil7-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(3,4-diclorofenil)-etil)-metilamino)-prop11/-1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-( (3-(4-cianofenil)-propil)-metilamino)-propi L? -1,2,3,4-tetrahidronafta leno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-nietilsulfonilfenil)-etil)-metilainino)-propil/-l-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidrona f‘ta leno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-metoxifenil)-etil)-metilamino)-propi/7-1-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-feniletil)-metilamino)-propil7-l-hxdro- xi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((3-(4-bromofenil)-propil)-metilamino)-propil/-1-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalΛηο,
6.7- dimetoxi-2-/3-( (2-(4-metilfenil) -et 11) -me ti la mino) -propil/-1-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(3-metilfenil)-e til)metilamino)-propil/“
-1-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-J/3-( (2-(3-metoxif enil) -etil)-metilamino)-propil,7” -1-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronafta leno,
6.7- dimetoxi-2.-/3-( (2-(4-trifluorometilsulfoniloxifenil)-etil). -met ilamino) -propij.7-1-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-cianometoxifenil)-etil)-metilamino)-propi/7~l“hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalono,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-difluorometoxifenil)-etil)-metilamino I-
-propil/-1-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-trifluorornetoxifenil)-etil)-metilamino ) -propil/-l-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidronaf taleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-metanosulfonilaminofenil)-etil)-metilamino)-propil/-l-hidroxi-l,2,3,4~tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-metoxicarbonilaminofenil)-etil)-metilamino)-propil/-i_hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaf taleno, _ í _ τ
6,7-d±metoxi-2-/3-( (2-( 4-etoxicarbonilmetoxif enil) -etil)rmetilamino )-propil/-1-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidronaf ta leno,
6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-hidroxicarbonilmetoxifenil)-etil)-metilamino)-propil/-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronafta leno,
6,7“dimetoxi-2-/3-((3-(^-amino-3,5-dibromofenil)-propil)-metila mino)-propil/-l-hidroxi-l,2,3 , 4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(3,4-metilenodioxifenil)-etil)-metilamino)-propil/-l-hidroxi-l,2,3,^-tetrahidronaftaleno,
6,7~dimetoxi-2-/3-((2-(3,4-diclorofenil)~etil)-metilamino)-pr opilL?-1-hidroxi-l, 2,3/l·-te trahidronaf ta leno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((3~(4-cianofenil)-propil)-metilamino)-propil/-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-( (2-(4-metilsulf onilf enil) -etil)-metilamino)·· -propi^-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidronaf ta leno,
6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-metoxif enil)-etil)-metilamino )-propiJL/r· -1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6,7-dimetoxi-2-/3-((2-feniletil)-metilamino)-propil7-l-oxo-
-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6,7-dimetoxi-2-/3-( (3-(4-bromof enil) -propil) -metilamino) -propií'-1-oxo-1,2,3,^-tetrahidronafta leno,
6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-metilf enil) -etil) -metilamino)-propil_7-1-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-( (2-(3-metilfenil)-etil)-metilamino)-propil?-
-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(3-metoxifenil)-etil-metilamino)-propil?-1-oxo-l,2,3,4-tetrahidronafta leno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-trifluorometilsulfoniloxifenil)-etil)-metilamino) -propil.?-1-oxo-l ,2,3,4-tetrahidronafta leno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-cianometoxifenil)-etil)-metilamino)-propil7-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
-et11)-metilamino;7-dimetoxi-2~/j-( ( 2-( 4-ciif luorome toxiFenil)
-propil7~l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-metanosulfonilaminofenil)-etil) -metilamino) -propi_l/-l-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidronaf taleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-((2-(4-trifluorometoxifenil)-etil)-metilamino)-propil7-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-( (2-(4-nietoxicarbonilaminofenil)-etil)-nietilamino) -propilJZ-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno,
6.7- dimetoxi-2-/3-( (2-(4»etoxicarbonilfiietoxifenil)-et 11)-metila mino) -propil_7-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6.7- dimetoxi-2-/3~((2-(4-hidroxicarbonilmetoxi-fenil)-etil)-
-metilamino)-propÍ17-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
6,7-dimetoxi-2-/3-((3-(4-amino-3,5-dibromofenil)-propil)-metila mino ) -prop 11^7-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaf taleno,
-propil_7-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro jaf taleno e
6,7-dimetoxi~2«/3-((2-(3,4-diclorofenil)-etil)-metilamino)«pro pil7-l -oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno,
os respectivos enant iómeros, diastereómeros e sais de adição de ácido.
Preferem-se contudo os compostos de fórmula I acima mencionada, nos quais significa o número 1 ou 2, significa um grupo carbonilo e R^ um átomo de hidrogénio, í
0U R8 significa um grupo de fórmula -ÒH-, no cuai Rg significa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, e significa um átomo de hidrogénio, ou R? e Rg representam em conjunto uma nova ligação, significa o grupo n-propileno, τ
significa os R1 significa um «2 significa um H3 significa R4 significa
grupos etileno ou n-propileno, grupo metilo ou metoxi, átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi, o grupo metilo, um átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo, um grupo hidroxilo, metoxi, ciano, cianonietoxi, hidroxi carbonilmetoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, metilo, amino, acetilamino, metoxicarbonilamino, metilsul foniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, benziloxi, metilsul fonilamino ou bis-(metilsulfonil)-a.mino, K5 significa um átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo, bem de um grupo metoxi ou significa um átomo nitro, e de hidrogénio, de cloro ou de bromo, i como os respectivos enanteómeros, adição de ácido.
dias tere ómeros
Preferem-se em particular os compostos de fórmula I, nos «juais
| R1 | a R , A,E, | G e | n se | definem como anteriormente, |
| Ε4 | significa | um | grupo | metoxi, |
| R5 | significa | um | grupo | metoxi, e |
| R6 | significa | um | átomo | de hidrogénio, |
bem como os respectivos enanteómeros, diastereómeros e sais de adição de ácido.
De acordo com a invenção, os novos compostos obtem-se pelos seguintes processos:
de compostos de fórmula 1, na qual R^ e em conjunto,
a) Para a prepeiração
R representam cada um um átomo de hidrogénio ou, o uma nova ligação:
Reacção de um composto de fórmula τ
(II)
R
1’ λ2’ significa um grupo de fórmula átomo de hidrogénio, e R e Ro representam em o
Rn, n e £ se definem como anteriormente, ?8
CH-, em que Rp significa um R? significa um átomo de hidrogénio ou conjunto uma nova ligação, e rejeitado nucleófilo corno um átomo de
X representa um grupo halogenio ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo um átomo de cl ro, bromo ou iodo, o grupo metanosulfoniloxi loxi ou etoxisulfoniloxi, com uma
Ιο, p-toluenosulf oniamina de fórmula
ί III) na qual
R a e G se definem como anteriormente 3 6 reacção efectiia-se convenientemente num solvente ou numa mistura de solventes como acetona, éter dietilico, metilformamida, dimetilformamida, sulfóxido dimetilico, benzeno, clorobenzeno, tetrahidrofurano, benzeno/tetrahidrofurano, dioxano ou num excesso dos compostos utilizados de fórmulas II e/ou III, e, conforme o caso, na presença de um captor de ácido, por exemplo um alcoolato como ter-^butóxido de potássio, um hidróxido alcalino como hidróxido de sódio ou de potássio, um amideto alcalino como sodamida, um hidreto alcalino como hidreto de sódio, uma base orgânica terciária como
trimetilamina ou piridina, podendo os últimos servir também como solvente, simultaneamente, ou na presença de um acelerador da reacção como iodeto de potássio, conforme a reactividade do grupo substituível nucleofilamente, por conveniência a temperaturas entre 0 e 150°C, de preferência a temperaturas en θ «.
tre 5θ e 120 C, por exemplo a temperatura de ebulição do solvente utilizado. zi reacção pode contudo efectuar-se também sem solvente. 5 contudo particularmente vantajoso conduzir a. reacção na presença de uma base orgânica terciária ou num excesso da amina de fórmula geral III utilizada.
b) Reacção de um composto de formula
(IV) n, À, E, composto
a e R? se definem como anteriormente, fórmula com um
(V) na qual
R a Rg e G se definem como anteriormente, e
Y representa um grupo rejeitado nucleófilo como um átomo de halogénio ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo um átomo de cio ro, bromo ou iodo, o grupo metanosulfoniloxi, p~toluenosulfoniloxi ou etoxisulfoniloxi.
rt reacção efectua-se convenientemente num solvente ou numa mistura de solvente como acetona, éter dietílico, metilformamida, dimetilformamida, sulfóxido dimetílico, benzeno, clorobenzeno, tetrahidrofurano, benzeno/tetrahidrofurano, dioxano ou num excesso dos compostos de fórmulas IV e/ou V utilizados e, conforme o caso, na presença de um captor de ácido, por exemplo um alcoolato como ter-butóxido de potássio, um hidróxido alcalino como hidróxido de sódio ou de potássio, um carbonato alcalino como carbonato de potássio, um amideto alcalino como sodamida, um hidreto alcalino como hidreto de sódio, uma base orgânica terciária como trietilaeina ou piridina, podendo os últimos servir também simultâneamente como solvente, ou na presença de um acelerador da reacção como iodeto de potássio, conforme a reactividade do grupo substituível nucleofilamente, por conveniência a temperaturas entre 0 e 150 C, de preferência a temperaturas entre 50 © 120 0, por exemplo à temperatura de ebulição do solvente utilizado0 a rea ção pode contudo efectuar-se também sem solvente. í contudo pa ticularmente vantajoso conduzir a reacção na presença de uma base orgânica terciária ou num excesso da amina de fórmula IV utilizada.
|H |O
c) Para a preparação de compostos de Rp presenta um grupo de fórmula “•Gir·*·, βΠΙ de hidrogénio ou um grupo hidroxiloí fórmula I, na qual λ reg que R significa um átomc
Redução de um composto de fórmula
na qual n e R, a R, se definem como anteriormente, 1 6
A„ significa um grupo carbonilo e R significa um átomo de hi / drogénio, ou
rr > 8 representa um grupo de formula -CII-, era que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, e R um átomo de hidrogénio,
E* possui os significados acima mencionados ficados mencionados para G, devendo contudo um grupo metileno vizinho do grupo /N por um grupo carbonilo.
para E e G*
nos grupos E ou G, estar substituído
A redução efectua-se de preferência ccm um hidreto metálico como hidreto de alúminio e lítio ou diborana ou com um complexo de borano e um tioéter, por exemplo com um complexo de borano - sulfureto dimetílico, conforme o caso na presença de um ácido de Lewis como trifluoreto de boro, num solvente apropriado como éter dietílico ou tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 e 80°C, de preferência contudo à temperatura de ebulição do solvente utilizado, por exemplo a temperaturas entre 35 e 6$°C.
No caso de a9, num composto de fórmula VI utilizado, significar um grupo carbonilo, ou Rg um grupo hidroxilo, para a preparação de compostos de fórmula I em que Rg representa um átomo de hidrogénio, efectua-se a redução de preferência na presença de um ácido de Lewis, por exemplo com um complexo de borano-sulfureto dimet3zlico, na presença de trifluoreto de boro, ou no caso de A^, num composto de fórmula VI utilizado, significar o grupo carbonilo ou Ro um grupo hidroxilo, para a preparação c g de compostos de fórmula geral I, em que R representa um grupo hidroxilo, efectua-se a redução de preferência com hidreto de alumínio e lítio.
d) Para a preparação de compostos de fórmula I, em que .4 representa o grupo carbonilo:
Oxidação de um composto de fórmula
na qual
G o Rj. a
se definem como anteriormente.
A oxidação efectua-se de preferência com um oxidante como permanganato ce potássio, manganato de bário, dicromato de potássio ou com uma cetona na presença de uma base (método de Oppenauer), por exemplo com acetona/isopropóxido de alumínio ou benzofenona/ter-butóxido de potássio, num solvente apropriado como água, água/dioxano, ácido acético, água/ácido acético ou tolueno, a temperaturas entre 0 e 150°C. .λ oxidação com um oxidante inorgânico efectua-se contudo de preferência a temperaturas entre 0 e 50°C e a oxidação segundo o método de Oppenauer de preferência à temperatura de ebulição da mistura reaccional, por exemplo a temperaturas entre 50 θ 115°Co
e) Para a preparação de compostos de fórmula I, na qual representa um grupo alquilamino, alquilsulfonilamino, bis-(alquil sulfonil)-amino, N-alquilalquilsulfonilamino, alquilmercapto, alcooxi, alcooxicarboniloxi, hidroxicarbonilalcooxi, alcooxicarbonilalcooxi, fenilalcooxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, cianoalcooxi, alquilsulfoniloxi ou trifluorometilsulfoniloxi:
- 14 na qual
R1 a R ,
Rp representa um grupo hidroxilo, amino ou alquilamino com 1 a 3 átomos de carbono, com um composto de fórmula
(IX) na qual
Z significa um grupo rejeitado nucleófilo como um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, e
R.^ significa um grupo hidroxicarbonilalcjuilo alquilo, alcanoilo, alcooxicarbonilo, alcooxicarbonilalquilo, alquilsulfoni lo, fenilalquilo, trifluorometilo, difluorometilo ou cianoalçm. lo, podendo os grupos alquilo ou alcooxilo acima mencionados conter cada um de 1 a 3 átomos de carbono ou os grupos alcanoilo 2 ou 3 átomos de carbono.
λ reacção efectua-se convenientemente num solvente ou numa mistura de solventes como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetrahidro-furano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou dimetilfor·· mamida, conforme o caso ainda na presença de um agente activan·· te de ácido ou de um agente desidratante, por exemplo na presen ça de éster etílico do ácido clorofórmio, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N*-diciclohexilcarbodiimida , N,N*-diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimi·· da, N,N’-carbonildiimidazole ou N,N’-tionildiimidazole, e conforme o caso na presença de uma base inorgânica como carbonato de sódio ou uma base orgânica terciária como trietilamina ou piridina, podendo os últimos servir ainda simultâneamente como ο Λ solvente, a temperaturas entre - 25 e 250 C, de preferencia cori tudo a temperaturas entre -10 C e a temperatura de ebulição do solvente utilizado,
g) Para a preparação de compostos de fórmula I, em oue R e Rg representam em conjunto unia nova ligação:
Desidratação de um composto de fórmula
na qual n, á, Ge a R? se definem como anteriormente .a desidratação processa-se convenientemente num solvente como acetona, metanol, etanol, tetrahidrofurano ou dioxano e, de preferência, na presença de uni ácido como ácido clorídrico ou ácido sulfurico, de preferência na presença de um ácido alcoólico como ácido clorídrico metanólico, a temperaturas entre 0 e 50°C, de preferência à temperatura ambiente.
Nas reacçoes acima descritas, podem proteger-se grupos reactivos eventualmente presentes como hidroxi lo, amino ou imino, durante a reacção por meio de grupos jorotectores usuais, os quais se podem remover de novo após a reac ção.
Como exemplo, referem-se como grupos protectores para um grupo hidroxilo os grupos trimetilsililo, acetilo, benzoilo, benzilo ou tetrahidropiranilo e como grupos protectores para um grupo imino ou amino, referem-se os grupos acetilo, benzoilo, etoxicarbonilo ou benzilo.
λ eventual remoção final de um grupo pro tector utilizado efectua-se de preferenciei por via hidrolitica
num solvente aquoso, por exemplo em água, isopropanol/água, tetrahidrofurano/água ou dioxano/água, na presença de um ácido como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou na presença de uma base alcalina como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a temperaturas entre β e 100°C, de preferência à temperatura de ebulição da mistura reaccional. .·. remoção de um grupo benzilo efectua-se contudo, de preferência, por via hidrogenolitica, por exemplo com hidrogénio na presença de um catalisador como carvão de paládio, num solvente como metanol, etanol, acetato de etilo ou ácido acético, conforme o caso com adição de um ácido como ácido clorídrico, a temperaturas entre 0 e 5θ°0, de preferência contudo à temperatura ambiente, e a uma pressão de hidrogénio ae 1 a 7 bar, de preferência contudo de 3 a 5 bar
Se se obtiver, de acordo com a invenção, um composto de fórmula I, na qual R^ representa uai grupo benziloxi, pode então transformar-se este, por meio de desbenzilação, no composto hidroxilado correspondente.
,-a desbenzilação final efectua-se de preferência num solvente como água/etanol, metanol, ácido acético acetato de etilo ou dimetilformamida, por conveniência com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação como níquel-Raney, platina ou carvão de paládio, a temperaturas entre 0 e 5θ°θ, de preferência contudo à temperatura ambiente
Os compostos de fórmula I obtidos, caso possuam pelo menos um centro quiral, podem separar-se, através de métodos habituais, nos seus diastereóroeros, por exemplo por meio de cromatografia em coluna, e nos seus enanteómeros, por exemplo por meio de cromatografia em coluna numa fase quiral ou por cristalização com ácidos opticamente activos, por exemplo com ácidos D~ou L-nion.ometiltartárico, D- ou L-diacetiltartárico, D- ou L-tartárico, D- ou L-lactico, D- ou L-c°nfónico, D- ou L-diberizoiltar tárico, D- ou L-confosulfónico ou I)- ou L-confânico.
Os compostos de fórmula I obtido, podem ainda transformar-se nos seus sais de adição de ácido, em particular para aplicação farmacêutica nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Como ácidas referem-se por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succinico, ácido maleico, ácido fumáríco ou ácido oxálico.
Os compostos de fórmula II a X utilizados como reagentes de partida, são em parte conhecidos da literatura ou obtêm-se de acordo com processos de si conhecidos.
For exemplo, fórmula geral II, correspondente, de um reagente de partida de obtêm-se por redução de uni ácido carboxílico fórmula
ώ - COOH (XI) na qua1 n se definem como anteriormente, ter correspondente ao álcool respectivo, seguida de e és reacção com um agente de halogenação como tribrometo de fósfooubrometo de hidrogénio. 0 ácido carboxílico utilizado paeste fim, de fórmula geral XI, obtém-se por adição de Michae um éster acrílico correspondente a um composto de fórmula
Rp R2 E ou de um ro ra de
na qual
R^, Rg e n se definem como anteriormente, e ^11 rePresen'fca ura átomo de hidrogénio ou um grupo alcooxilo de cadeia pequena. 0 composto de fórmula XII necessário para esta reacção obtém-se por sua vez por reacção de uma cetona correspondente com um éster do ácido fórmico ou com um CEirbonato dialquilico, na presença de uma base forte como um alcoóxido alcalino ou um hidreto alcalino.
Um reagente de partida de fórmula IV obtém-se por exemplo por reacção de um ácido carboxílico de fórmula XI com uma amina correspondente na presença de N,N‘-carbonildiimidazole seguida de redução da amida assim obtida.
Um composto de fórmula VI, VII, VIII e X, utilizado como reagente de partida, obtêm-se por reacção de um composto CjJ -halogenado correspondente com uma amina correspondente.
Como já se referiu acima, os novos compostos de fórmula I e os respectivos sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos, possuem valiosas propriedades farmacológicas, em particular um efeito moderador da frequência cardiaca bem como uma redução da deficiência em 0^ do coração, com efeitos secundários centrais despresáveis.
For exemplo, testaram-se em relação às suas propriedades biológicas os seguintes compostos, como se indica a seguir!
A = 6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-metilamino) -prop11/-1-oxo-1,2,3» 4-tetrahidronaftaleno,
B = 6,7-dimetoxi-2-23-((2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-metilamino) -propiA7~l,2,3,^-tetrahidronaftaleno (cloridrato), e • C = 5,6-dimetoxi-2-/3-( (2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-metilarr.ino) . -propil/-l-hidroxiindano.
Efeito sobre a frequência cardíaca em ratos efeito das substâncias em ensaio sobre a frequência cardíaca, testou-se por dose em 2 ratos com um peso médio de 25O-3OOg. Os ratos anestesiaram-se com Fentoborbital (50 mg/kg i.p. e 10 mg/kg s.c.). As substâncias a testar injectaram-se em solução aquosa na veia jugular (0,1 ml/lOOg).
A pressão arterial mediu-se por meio de uma cânula inserida na artéria carótida e registou-se a frequência cardíaca a partir de um 2KG traçado com electrodo de agulha (2® ou 2>- derivada). a frequência cardíaca doa animais no período de controle era de 350 a 400 batidas por minuto (b/min).
Na tabela seguinte apresentam-se os resultados obtidos:
Tabela
| Substância | Drse /mg/k^7 | Diminuição da frequência cardíaca, medida 5 minutos após aplicação da substância /b/min_7 |
| À | 5,0 | 157 |
| B | 5,0 | 150 |
| C | 5,0 | 152 |
| Os compostos preparados de acordo com a invenção não apresentam, em doses terapêuticas, quaisquer efei to secundários tóxicos. Assim, por exemplo, numa aplicação intravenosa das substâncias ..1 e C a ratos, mesmo numa dose elevada de 10 mg/kg, não se observaram quaisquer efeitos secundários tóxicos para além de uma leve sedação. | ||
| - 20 - |
Devido às suas propriedades farmacológicas, os compostos preparados de acordo com-a invenção são apropriados para o tratamento de toquicardias sinusoidais de várias origens e para a profilaxia e terapia de doenças cardíacas isquémicas.
λ dosagem necessária para obter um determinado efeito á, por conveniência de uma a duas vezes por dia 0,03 a 0,4 mg/kg de peso corporal, de preferência 0,07 a 0,25 mg/kg de peso corporal. Os compostos de fórmula I preparados de acordo com a invenção, bem cerro os seus sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis com ácidos inorgânicos ou orgânicos, podem incorporar-se, conforme o caso etn combinação com outros ingredientes activos, com um ou mais veículos e/ou aditivos inertes habituais, por exemplo com amido de milho, lactose, açúcar de cana, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerina, água/sorbitol, agua/polietilenoglicol, propilenoglicol, carboximetilcelulose, ou substâncias gordas corco gordura sólida ou as suas misturas apropriadas, de modo a obter composições galénicas usuais como comprimidos, drageias, capsulas, pós, suspensões, gotas, ampolas, soluções ou supositórios.
Os exemplos seguintes destinam-se a esclarecer a invenção mais detalhadamente:
Exemplo A
6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carbaldeido
Faz-se urna suspensão de 187,5 g (0,909 Mole) de 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno em 4,01 de éter dietílico e adiciona-se sob agitação 123,4 g (1,1 Mole) de ter-butilato de potássio. -'.pôs 30 minutos adiciona-se gota a gota ao sedimento resultante 89 ®1 (1,1 Mole) de éster etilico de ácido fórmico. u.pós 5 horas adiciona-se
1 de água à suspensão azul avermelhada. aspara-se a fase aquosa e acidifica-se com ácido clorídrico concentrado, pelo que precipita um sedimento amarelo. Extrai-Se a fase de ácido cio·· rídrico 3 vezes com cloreto de metileno, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo.
Rendimento: 186,2 g (87,4^ da teoria),
Ponto de fusão: 153 - 15^°C
Exemplo B
És ter metílico do ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico__ àquece-se sob refluxo durante 6 horas uma mistura de 128,8 g (0,55 Mole) de 6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carbaldeido, 125 ml (1,38 Mole) de éster metilico de ácido acrílico e 82,5 rui (0,6 Mole) de trietilamina. Em seguida evapora-se em vácuo e cromatografa-se o resíduo obtido sobre 1600 g de óxido de alumínio (neutro, actividade II - IIl) com cloreto de metileno e em seguida com partes crescentes de etanol (até 1 ®.) .
Rendimento: 144,5 g (90$ do teórico)
Ponto de fusão: 104 - 106°C
Exemplo C ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4~tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico
Faz-se uma suspensão de 169 g (θ,57θ Mole) de éster metílico do ácido 3-(6,3-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)propiónico em 1,5 1 de hidróxido de sódio a 8$ e aquece-se a refluxo durante 90 minutos. Depois disso verte-se sobre gelo e acidifica-se com ácido clorídrico concentrado. Filtra-se o precipitado formado.
— 22 —
Rendimento: 152,1 g (94,5 do teórico)
Ponto de fusão : 156 - 158°C
Exemplo D
N-(2~(3,4-dimetoxifenil)etil)-N-metilamida do ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico_____
Faz-se uma suspensão de 8,35 g (0,03 Mole) de ácido 3-(6j7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico em 120 ml de acetato de etilo, adiciona-se 4,86 g (0,03 Mole) de N-N*-carbonildiimidazole e agita-se durante 60 minutos. A esta suspensão adiciona-se 5,86 g (0,030 Mole) de N-metilhomoveratrilamina dissolvidos em 30 ml de acetato de etilo. Uma hora depois extrai-se 2 vezes com hidroxido de sódio a 8$. Seca-se a fase organica sobre sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo.
Rendimento: 12,4 g (91 do teórico)
Valor de R^s 0,8 (Oxido de alumínio, neutro; eluente: 3^- de etanol em cloreto de metileno)
Exemplo E
N-(2-(4-benziloxifenil)-etil)-N-metilamida do ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico
Prepara-se de modo análogo ao do Exemplo D a partir de ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,j,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico, de N-Nr-carbonildiimidazole e de N-metil-(2-(4-benziloxifenil)-etilamina.
Rendimento: 91 % do teórico) Ponto de fusão : 126 - 128°C.
Exemplo F
N-(2-4-nitrofenil)~etil)-N-metilamida do ácido 3-(6,7-dimetoxi-1-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propionico_______
Prepara-se de inodo análogo ao do Exemplo D a partir de ácido 3~( 6,7-dimetoxi-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico, de N-Ν’-carbonildiimidazole e de N-metil-2-(4-nitrofenil)-etilamina
Rendimento: 87,8$ do teórico
Ponto de fusão : 128 - 130°C
Exemplo G
N-(2-(4-aminofenil)-etil)-N-metilamida do ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo~l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico
Hidrogena-.se 10,0 g (0,023 Eole) de N-(2-(4-nitrofenil)-etil)-N-metilamida do ácido 3-(6,7~dimetoxi-l-oxo-1,2,3,U~tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico em 120 ml de metanol, na presença de 1,0 g de carvão de paládio a 10^ durante duas horas à temperatura ambiente e à pressão de hidrogénio de 5 bar. Em seguida filtra-se o catalisador e destila-se o metanol em vácuo.
Rendimento: 9,3 g (100$ do teórico)
Valor de Rf: 0,4 (Õxido de alumínio, neutro, eluente: 3m de etanol em cloreto de metileno)
Exemplo H
5,6-dimetoxi-l-oxo-indano-2-carbalde íd o
Prepara-se de modc análogo ao do Exemplo A a partir de .5,6 dimetoxi-l-oxo-indano.
Rendimento: 81 do teórico , o
Ponto de fusão: 145 - 147 0
Exemplo I
Ester metílico do ácido 3-(5,6-dimetoxi-l-oxo-indano-2-il)-propióni co
Prepara-se de modo análogo ao do exemplo B a partir de 5,6-dimetoxi-l~oxo-indeno-2-carbaldeído e de éster metílio do ácido acrílico
Rendimento: 38$ do teórico
Ponto de fusão: 59-62°C
Exemplo K
Ácido 3-( 5« 6-dimetoxi-l-oxo-indano-2-ilpropiónico
Prepara-se a partir de éster metílico do ácido 3-( 5,6-dimetoxi-l-oxo->indano-2-il)-propiónico de modo análogo ao do Exemplo C.
Rendimento: 60% do teórico
Ponto de fusão: 146-148°C
Exemplo L N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-N-metilamida do ácido 3-(5,6-dimetoxi-l-oxo-indano-2-il)-propiónico_________
Prepara-se a partir do ácido 3~(5»6-dimetoxi-l-oxo-indano-2-il)-propiónico e de N-metilhomoveratrilaminc de modo análogo ao do Exemplo D.
Rendimento: 83% do teórico Valor de Rf: 0,48 (óxido de alumínio N; cloreto de metileno + 2% etanol))
Exemplo M
6,7-dimetoxi-2-(3-metilaminopropil)-l,2,3»4-tetrahidronaftalenc
a) N-metilamida do ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico
Faz-se uma suspensão de 8,35 g (θ,θ3 Mol) de ácido 3~( 6,7-dimetoxi-l-oxo-l, 2-3,4-tetrah.idronaf taleno-2-il)-propiónico em 120 ml de acetato de etilo, adiciona-se 4,86 g (0,03 Mol) de N-Nt-carbonildiimidazole e agita-se du«
rante 30 minutos a 5θ°0. A esta suspensão adiciona-se ao longo de 30 minutos 4,65 g (0,15 Mole) de metilamina. Depois desta agita-se durante mais 30 minutos, filtra-se o precipitado e lava-se com acetato de etilo
Rendimento: 6,9 g (79$ do Teórico)
Ponto de fusão: 16O-161°C
Calculado: C 65,96 H 7,27 N 4,81
Encontrado: 66,15 7,29 4,96
b) 6,7-Oimetoxi-2-(3-metilaminopropil)-l,2,3,4-tetrahidronafta· leno
Faz-se uma suspensão de 6,7 (0,03 Mole) de N-metilamida do ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il^propiónico em 80 ml de tetrahidrofurano» A esta adiciona-se sob atmosfera de azoto 3,26 g (0,023 Mole) de eterato de trifluoreto de boro e aquece-se tudo a 60°Co A esta temperatura adiciona-se então gota a gota 5,8 ml (0,058 Mole) de complexo de borano-sulfureto dimetílico (solução 10 Mola ). Em seguida aquece-se o refluxo durante 5 horas» A mistura reaccional arrefecida adiciona-se metanol gota a gota, em seguida adiciona-se 10 ml de ácido clorídrico metanólico e aquece-se novamente a refluxo durante 2 horas. Após evaporação do solvente toma-se o resíduo em hidroxido de sódio 2 molar e agita-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evapora-se em vácuo e purifica-se o resíduo sobre óxido de alumínio (neutra actividade)ll~lll) com cio· reto de metileno e partes crescentes de amoníaco metanólico» Rendimento: 33$ do teórico Valor de Rf; 0,15 (óxido de alumínio, eluente: 3$ de etanol em cloreto de metileno)
Exemplo N
6,7-dimetoxi-2-(3-bromopropil-l)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
a) 3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propanol-J ·* 26 —
Prepara-se de modo análogo ao do Exemplo Mb a partir do ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico .
Rendimentos 84$ do teórico Valor de Rf: 0,4 (placas de sílica-gel pré-preparadas Macherey-Nagel, Polygram, eluente: 3$ de etanol em cloreto de metileno)
b) 6,7-dimetoxi-2-(3-bromopropil~l)~l,2,3«4-tetrahidronaftaleno
Dissolve-se 3,8 g (0,0152 Mole) de 3 -(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propanol em 40 ml de tolueno. Depois disto adiciona-se gota a gota ao longo de 3θ minutos 1,57 ml (0,0167 Mole) de tribrometo de fósforo dissolvido em 5 ml de tolueno. Em seguida agita-se durante 1 hora â temperatura ambiente. Adiciona-se água ã mistura sob arrefecimento com gelo e em seguida extrai-se 3 vezes com acetato de etilo. Secam-se as fases orgânicas reunidas sobre solfato de magnésio, filtra-se e evapora-se em vácuo.
Rendimento: 4,4 g (92$ do teórico)
Valor de Rf: 0,9 (Placas de sílica gel pré-preparadas, Macherey -Nagel-Sluente: cloreto de metileno)
Exemplo 1
6.7-dirnetoxi-2-/3-( (2-(3,4«dimetoxifenil)-etil)metilamino)-propil.7-l-hidroxi-l, 2,3,4-tetrahidronaf taleno
Á 1,60 g (0,042 Mole )de hidreto de alumínio e lítio em 150 ml de tetrahidrofurano adiciona-se gota a gota 9,6 g (0,021 Mole) de N-(2-(3,4-dimeto.xifenil)-etil)-N—metilamida do ácido 3-(6,7—dimetoxi-1—oxo—1,2,3,4—tetrahidronaftaleno-2-il)-propiÓnico, dissolvida em 50 ml de tetrahidrofurano seco. Depois disso aquece—se a refluxo durante uma hora em seguida sob arrefecimento com agua gelada, adiciona—se 1,6 ** 2*7 **
ml de água, 1,6 ml de hidróxido de sódio a 15$ e 5 ml de água, Filtra-se o precipitado, lava-se em seguida com tetrahidrofurano e evapora-se o filtrado em vácuo.
Rendimento: 5,0 g (50$ do teórico) óleo, valor de Rf: 0,61 (óxido de alumínio, eluente: 3$ de etanol em cloreto de metileno) Calculado: C 70,40 H 8,41 N 3,16
Encontrado: 70,26 8,33 3,05
Exemplo 2
Cloridrato de 6,7wdimetoxi-2-/3~( (2-(3,4-d.imetoxifenil)-etil)» -metilamino)-propil7-l >2,3» 4-tetrahidronaftaleno
A uma solução de 2,73 g (0,006 Mole) de N-(2->(3,4-dimetoxifenil)-etil)-N-metilamida do ácido 3-(6,7 -dimetoxi-l-oxo-1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il) -propiónico em 30 ml de tetrahidrofurano absoluto adiciona-se sob atmosfera de azoto 0,74 ml (0,006 Mole) de eterato de trifluoreto de boro e em seguida, gota a gota, 1,5 ml (0,015 Mole) de complexo borano-sulfureto dimetílico (solução 10 Molar). Em seguida aquece-se sob refluxo durante 6 horas. A mistura reaccional arrefecida adiciona-se metanol gota a gota. Em seguida adiciona-se 5 ml de ácido clorídrico metanólico e aquece-se o refluxo durante mais 2 horas. Destila-se o metanol e o tetrahidrofurano e neutraliza-se o resíduo com hidróxido de sódio 2 Molar, após adição de água. Extrai-se o precipitado gordurozo com cloreto de metileno. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio? evapora-se em vácuo e purifica-se o resíduo obtido sobre 120 g de óxido de alumínio (neutro, actividade II-IXl) com cloreto de metileno e em seguida com partes crescentes de etanol (até O,5$)o Precipita-se o cloridrato de uma solução em acetona com ácido clorídrico metanólico.
Rendimento: 1,24 g (44,6$ do teórico) Ponto de fusão: 143-145°C — 28 —
Calculado: C 67,29 H 8,25 H 3,02
Encontrado: 67,16
8,18 3,07
Exemplo 3
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-^/3-( (2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)« •me ti lamino) -propij.7~l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidronaf ta leno
Aquece-se a refluxo durante 4 horas uma mistura de 4,43 g (0,01 Mole) de 6, 7-dimetoxi-2-z/3-( (2-( 3,4-dimetoxifenil)-etil)-metilamino)-propil7-l-hidroxi~l,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 2,80 g (0,025 Mole) de ter-butilato de potássio, 9,10 g (0,05 Mole) de benzenofenona e 100 ml de tolueno. Lava-se a mistura reaccional arrefecida duas vezes com água e extrai-se então 3 vezes com ácido clorídrico a l$o Reunem-se as fases clorídricas e neutralizam-se com hidróxido de sódio concentrado. Extrai-se o resíduo gorduroso com cloreto de metileno. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio evapora-se em vácuo e purifica-se sobre 3θθ g de óxido de alumí nio (neutro, actividade II-IIl) com cloreto de iiietileno o am seguida com partes crescentes de etanol (até 0,5$)· Precipita-se o cloridrato de uma solução com acetona com ácido clorídrico metanólico.
Rendimento: 1,7 g (35,6$ do TeÓrico)
Ponto de fusão: 160-162°C
Calculado: C 65,33 H 7,59 N 2,93
Encontra: 65,40 7,5θ 2,77
Exemplo 4
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-bení;iloxifenil)-etil)-metilamino) -propil.7-1,2,3,4-tetrahídronaf ta leno
Prepara-se de modo análogo ao do
Exemplo a partir de N-(2-(4-benziloxifenil)-etil)-N-metilamida do ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaf ta leno-2-il)-pro··
Rendimento! 21$ do teórico Ponto de fusão: 171-173°C
Calculado: C 72,99 H 7,90
Encontrado: 73,10 8,07
N 2,75
2,71
Exemplo 5
Dicloridrato de 6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-aminofenil)-etil)-metilamino)-propi_17-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Prepara-se de modo análogo ao do Exemplo a partir de N-(2-(4-aminofcnil)-etil)-N-metilamida do ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-te trahidronaftaleno-2-il)-propiónico ·
Rendimento: 320 mg (23$ do teórico)
Ponto de fusão: 220°C
Calculado: C 63,29 H 7,97 N 6,15
Encontrado: 63,1θ 7,91 6,08
Exemplo 6
6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-nitrofenil)-etil)-metilamino)-propil/-1,2,3,4-tetrahidronafta leno .aquece-se o refluxo durante 2 horas uma mistura de 1,0 g (0,0038 Mole) de 6,7-dimetoxi-2-(3-metilaminopropil)~l,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 0,87 g (0,038 Mole) de brometo de 2-(4~nitrofenil)-etilo e 1,1 ml (C,C08 Mole) de trietilamina· Dissolve-se a mistura reaccional arrefecida numa mistura de hidroxido de sódio 2 molar e de cloreto de metileno0 Separa-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se em vácuo e purifica-se sobre 120 g óxido de alumínio (neutro, actividade IJ-IIl) com cloreto de metileno e em seguida com partes crescentes de etanol (até 0,8$)„ Rendimento: 210 mg (16$ do teórico) óleo, valor de Rf: 0,69 (óxido de alumínio, eluente: 2$ de eta nol em cloreto de metileno)
Calculados C 69,82 H 7,82 N 6,79
Encontrados 69,87 7,61 6,67
Exemplo 7
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-/3~((2-(4-acetaminofenil)~etil)-metilamino)-propil7-l, 2,3,4-tetrahídronaf ta leno
Dissolve-se 0,76 g (0,002 Mole) de 6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-aminofenil)-etil)-metilamino)-propil7-l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno e 0,3 ml (0,0022 Mole) de trietilamina em 10 ml de cloreto de metileno e adiciona-se gota a gota soj agitação 0,16 ml (0,0022 Mole) de cloreto de acetilo, Após 30 minutos adiciona-se água. i3xtrai-se 3 vezes a fase aquosa com cloreto de metileno. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo. Precipita-se o cloridrato de uma solução do resíduo obtido em acetona com ácido clorídrico etéreo.
Rendimentos 0,25 g (27$ do teórico) Ponto de fusãos 129-131°θ
Calculados C 67,73 H 8,09 N 6,08 Cl 7,69 Ebcontrados 67,60 8,45 5,89 7,73
Exemplo 8
6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-hidroxifenil)-etil)-metilamino)-pro~ pil7-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Hidrogena-se durante 5 horas à temperatura ambiente e à pressão de hidrogénio de 5 bar, na presença de 1,2 g de carvão de paládio a 10$, ,9,1 g de 6,7-dimetoxi-2-/3_((2-(4-benziloxifenil)-etil)-metilamino)-propil7-l,2,3,4-tetra hidronaftaleno em 100 ml de ácido acético. 3m seguida filtra-se o catalisador e destila-ae o ácido acético em vácuo. Ao resíduo obtido adiciona-se hidróxido de sódio a 10$ e extrai-se 3 vezes com acetato de etilo. Seca-se a fase organica sobre sulfato de magnésio e evapora-se era vácuo.
| Rendimento: 6,1 | g | (83 % do teórico) | |
| Ponto de fusão: | 90 | - 91°C | |
| Ca 1 cuiado: | C | 51,16 H 8,67 | N 3,65 |
| Encontrado: | 75,00 8,79 | 3,73 |
Exemplo 9
Cloridrato de 6,7-dirnetoxi-2-J/3-( (2~(4-metanosulfoniloxifenil) ~etil)~metilamino)-propil7-l, 2,3,4-tetrahidronaf tale.no
Dissolve-se 0,96 g (0,0025 Mole) de 6,7 -dimetoxi-2-/3-( (2-(4-hidroxif enil)-etil)-metila.mino) -propil/ -1,2,3,4-tetrahidronaf ta leno em 5 «nl de piridina e adiciona-se gota a gota sob agitação C,27 ml (O;OO35 Mole) de cloreto do ácido rnetanosulf ónico. Uma hora depois adiciona-se hidróxido de sódio a 10%. Extrai-se 3 vezes a fase aquosa com cloreto de metileno. Seca-se a fase organica sobre sulfato de magnésio e evapora-se em vácuo e purifica-se sobre 80 g de ácido de alumínio (neutro, actividade II - IIl) com cloreto de metileno. Toma-se o resíduo obtido com eter e precipita-se o cloridrato com ácido clorídrico etéreo.
| Rendimento: 0,38 | g | (31 % do | teórico) | ||||
| Ponto de fusão: | 1’ | 15 - 146°C | |||||
| Calculado: | V | 60,29 II | 7,29 N | 2,81 S | 6,44 | 01 7, | 12 |
| Encontrado; | 60,35 | 7,38 | 2,85 | 6,27 | 7, | 39 |
Exemplo 10
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2~/3-((2-(4-benziloxifenil)-etil)-metilamino)-propil7-l> 2,3, 4-tetrahidronaftaleno
Prepara-se de modo análogo a o do 'Exemplo 6 a partir de 6,7-dimetoxi-2-(3-bromopropenil)-1,2,3»4-tetrahidronaftaleno e de N-metil-(4~benziloxifenil)-etilamina
Rendimento: 43 7 do teórico
Ponto de fusão: 171 - 173°C
Exemplo 11
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-trif luorometanosulfoniloxif enil)-et11)-i/ietilamino)-pr opil/-!,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Prepara-se a partir de 6,7dimetoxi-2-/j« -( ( 2-(4~hidroxifenil)-etil)-metilamino)-propil>7“l, 2,3,4-tetrahidronafta leno e de cloreto do ácido trifluorometanosulfónico
| de modo análogo | ao do | Exemplo 9· | |||
| Rendimento: 69 | /íí do teórico | ||||
| Ponto de fusão: | 135 | - 137°C | |||
| Calculado: C | 54,39 | H 6,03 N | 2,54 | Cl 6,42 í | ’ 5,81 |
| Encontrado: | 54,34 | 6,28 | 2,74 | 6,69 | 6,05 |
Exemplo 12
Hidrogenotartarato de 67-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-cianometoxifenil )· -eti1)-metilamino)-propil/-!,2,3,4-tetrahidronafta leno__
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-( ( 2-(4-hidroxifenil)-etil) -raetilamino) -propiJL7-l »2,3,4-tetrahidronaftaleno e de cloroacetonitrilo de modo análogo ao do Exemplo 16.
Rendimento: 31 $ do teórico
Ponto de fusão: 63 - 68°C
| Calculado: | C 62,92 H | 7,04 | N 4,89 |
| Encontrado: | 62,64 | 7,01 | 4,80 |
Exemplo 13
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-trifluorometoxifenil)
-et il/-metilamino)-propil7-l»2,3» 4-tetrahidronaftaleno
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-(3-metilaminopropil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de brome33 -
| Calculado: | C 61,53 H | 6,82 N | 2,87 Cl | 7,27 |
| Encontrado: | 61,43 | 7,03 | 2,85 | 7,55 |
Exemplo 14
Cloridrato de 6,7-dimetoxi.-2-/3-( (2-(4-metanosulfonilaminofenil·)-etil)-metilamino)-propil7-l»2,3.4-tetrahidronafta leno
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-/3-( ( 2 - (4-aminof enil) -etil) -metilamino)propil_7“i, 2,3, 'l-tetrahidronaftaleno e de cloreto do acido metanosulfónico de modo análogo ao do Exemplo 7·
| Rendimento: 3θ Ponto de fusão: | $ do 177 | teórico - 179°C | ||
| Calculado: | C | 60,40 | H 7,50 N | 5,64 |
| Encontrado: | 60,60 | 7,61 | 5,70 |
Exemplo 15
HidrogenofUm.arato de 6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-metoxicarbonilaminofenil)-etil)-metilamino)-propil/-!,2,3,4-tetrahidronafta leno
Prepara-se a partir de 6,7-dimeto.xi-2-/3-((2-(4-aminofenil)-etil)-metilamino)-propil7-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de éster metílico do ácido clorofórmico de modo análogo ao do Exemplo 7·
Rendimento: 23 $ do teéricc
Ponto de fusão: 156 - 160°C (decomposição)
Calculado; C 64,73 H 7,24 N 5,03 Encontrado: 65,03 7,08 5,20
Exemplo 16
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-etoxicarbonilinetoxifeni ) -e til )-me tilamino)-propil7-l, 2,3_, 4-tetrahidronaftaleno__ aquece-se a 5θ°0 durante uma hora uma mistura de 1,15 g 10,003 Mole) de 6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-hidroxifenil)-etil)-metilamino)~propil7-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno, 0,34 g (0,03 Mole) de ter-butilato de pota*ssio e 10 ml de sulfóxido de dirnetilo. Depois disto adiciona-se 0,5 g (0,03 mole) de brometo de acetato de etilo e aquece-se outra vez a 50°C durante 1 hora. Adiciona-se água à mistura reaccional arrefecida e extrai-se orgânica sobre sulfato rifica-se sobre 60 g de silica gel (32 cora acetato de etilo. Seca-se a fase de magnésio, evapora-se em vácuo e pu63 yU*‘i, Fa . Woelm) crescentes de com cloreto de metileno e em seguida com partes nol (até 3^)· Precipita-se o cloridrato tona com ácido clorídrico metanólico.
St a de uma solução em ace
Rendimento: 0,2 g (13 do teorico)
Ponto de fusão: 134
Calculado:
C 66,45
H 7,97 N
2,77
7,01
Encontrado s
66,31
7,91 2,74
7115
Exemplo 17
Cloridratos de 6,7~dimetoxi-2-/3-((2-(4-dimetoxifenil)-etil)-metilamino)-propi17-1,2-dihidronaftaleno __._____
Dissolve-se 5,0 g (0,011 Mole) de 6,7-diηιθΐοχί-2-/3-( (2-(4-dimetoxif enil)-etil)~metilamino)-propil.7·* -l-hidroxi-l,2,3,^~tetrahidronaftaleno em 40 ml de acetona e adiciona-se ácido clorídrico metanólico. agita-s® . à temperatura ambiente durante 30 minutos, após o que se adiciona éter gota a gota ate que surja uma ligeira turvação e agitação durante mais 30 minutos. Filtra-se o precipitado formado e seca-se
Rendimento: 4,8 g (92$ do teórico)
Ponto de fusão: 171 - 172°C
Calculado: C 67,59 H 7,85 N 3,03
Encontrado: 67,51 8,06 3,27
Exemplo 18
5.6- dimetoxi~2-/3-((2-(4-dimetoxifenil)-etil)«metilamino)-propil7-l-»hidroxiindano
Prepara-se a partir da N-(2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-N-metilamida do ácido 3-( 5,6-dimetoxi-l-oxoindano-2-il)-propionico de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 5θ$ do teórico
Ponto de fusão: 83 - 85°C
Calculado: C 69,90 H 8,11 N 3,26
Encontrado: 69,18 8,19 3,13
Exemplo 19
5.6- dimetoxi-2-/3-((2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-metilamino)-
-propil7-lQxoindano______.
Prepara-se a partir de 5,6-dimetoxi-2-/3 -((2-(3/4-d imetoxif enil) -et il) -me ti lamino )prop ±1^7-1-hidroxiindano e de benzofenonra de modo análogo ao do Exemplo 3·
Rendimento: 16$ do teórico
Ponto de fusão: 98 - 10C°C
Calculado: C 64,71 H 7,39 N 3,02
Encontrado: 64,80 7,39 2,95
Exemplo 20 ~ 36 -
6,7~dimetoxi-2-/3-((2-(4-hidroxicarhonilmetoxifenil)-etil)-metilamino)propil/-l,2,3,4-tet rahidronaf ta leno______ adiciona-se gota a gota 4,1 ml de hidróxido de sódio 0,1 N a uma solução de 700 mg (0,014 Mole) de 6,’? -dimetóxi-2-/3-((2-(4-etoxicarbonilmetoxifenil)-etil)-metilamino)-propil/-l, 2,3,4-tetrahidroliaf ta leno em 10 ml de metanol, em seguida agita-se durante 25 minutos à temperatura ambiente e finalmente adiciona-se 4,1 ml de ácido clorídrico 0,1 No Ex· traiu-se a solução várias vezes com acetato de etilo e após secagem das fases organicas reunidas sobre sulfato de magnésio evapora-se em vácuo. Toma-se o resíduo num pouco de cloreto de metileno, filtra-se e evapora-se o filtrado até à secura .
Rendimento: 240 mg (36$ do teórico)
| Ponto de fusão; 71°C | ||
| Calculado: C 70,72 | H 7,99 | N 3,17 |
| Encontrado: 7°,49 | 7,74 | 3,06 |
Exemplo 21
Cloridrato de 6,7~dimetoxi-2-J/3-( (2-(4-(N,N-bis-metanosulfeni la mino) -f enil) -et 11) -me tila mino) -propij.7-1,2,3,4-tetrahxdronaf taleno
Prepara-se a partir de 6,7-*dimetoxi-2-/3-( (2-( 4-aminof enil)-e til)-metilrAmino )-propil^/-! , 2,3,4-tetrç hidronaftaleno^ θ ge cloreto do ácido metanosulfónico de modo análogo ao do Exemplo 14.
Rendimento: 15$ do teórico
Ponto de fusão: 106 - 108°C (decomposição)
Calculado: C 54,29 H 6,83 N 4,37
Encontrados 54,10 6,77 4,62
Exemplo 22
Hidrogenofumarato de 6,7-dimetox.i-2-/3-( (2-(4-bromofenil)-propil)-metilamino)-propil7~l, 2,3,4-tetrahidronaftaleno
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-(3 -metilaminopropil)-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de 3-(4-bromo' fenil)-1-broniopropano de modo análogo ao do Exemplo 6.
Rendimento: 35% do teórico
| Ponto de fusão: | 59 C | ||
| Calculado: C | 60,42 | II 6,65 | N 2,43 |
| Encontrado: | 60,10 | 6,43 | 2,40 |
| Exemplo 23 |
Hidrogenofumarato de 6,7-dimetoxi-2-/3-((3-(4-cianofenil)-propil)-metilamino)-propil/-!,2,3, 4-tetrahidronaftaleno____
Prepara-se a partir de 6,7dimetoxi-2-(3-metilamxnopropil)-1,2,3,4-tetrahidronafta leno e de 3-(4-cianofenil)-1-bromopropano de modo análogo ao do Exemplo 6.
| Rendimento: | 58$ | i do teórico | |
| Ponto de fus | ão: | decomposição a | partir de 57°C |
| Caleulado: | C | 68,94 I-I 7,33 | N 5,36 |
| Encontrado: | 68,71 7,15 | 5,20 | |
| Exemplo 24 |
6,7-dimetoxi-2~/3-((2-(h-metilsulfonilfenil)-etil)-metilamino) -propil?!»2,3,4-tetrahidronaf taleno____________
Prepara-se a partir de 6,7-dimetox±-2~(3-metilamino-propil)-1,2,3,4-tetrabidronaftaleno e de 2-(4-metil-sulfonilfenil)-1-bromoetano de modo análogo ao do Exem- • pio 6.
•
1. - 38 -
Rendimento: 10,4$ do teorico (51eo, Valor de Rf: 0,63 (óxido de alumínio, Eluente: 37- de Eta nol em cloreto -e metileno)
Calculado C 67,32 H 7,85 N 3,14 encontrado: 67,14 7,98 3,25
Exemplo 25
6,7-dimetoxi-2-/3-((3-(4-metoxifenil)-propil)-metilaminoj-piORílZrl ,2,3.4-tetrahidronaftaleno
Frepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-(3 -metilaminopropil)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de 3-(4-metoxifenil)-l-bromopropanc de modo análogo ao do Exemplo 6.
Rendimento: 68,7$ do teórico
| Ponto de fusão: | 39°C | ||
| Calculado: C | 75,87 | H 8,82 | H 3,40 |
| Encontrado: | 75,69 | 8,94 | 3,59 |
| Exemplo 26 |
6,7~dimetoxi-2-/3-((2-feniletil)-metilamino)-propil7-l,2,3,4-te t rahidronaftaleno
Prepara-se a partir de 2-feril-l-cloroetano e de 6,7-dimetoxi-2-(3-metilaminopropil)-l,2,3,4-tetra-
| hidronaftaleno | de modo | análogo ao | do Exemplo 6. |
| Rendimento: 42 | $ do teórico | ||
| Oleo, Valor de | : 0,42 | (oxido de etanol en | alumínio, eluente: 2 7- de 1 cloreto de metileno) |
| Calculado ί | C 78,43 | H 9,05 | N 3,81 |
| Encontrado: | 78,63 | 9,29 | 3,69 |
Exemplo 2 7
6-dirnet oxi-2-/3- ( (4-benziloxif enil) -etil)-metilamino ) -propil/-1-hidroxiindano
Prepara-se a partir da N-(2-(4-benziloxifeni1)—eti1—N—metilamida do ácido 3-(5,6-dimetoxi-l-oxoindaηο-2-il)-propiónico e de hidreto de litio e alumínio de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 90% do teórico Ponto de fusão: 8O-83°C
Calculado: C 75,76 H 7,84 N 2,95 Encontrado: 75,5θ 8,01 2,79
Exemplo 28
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2~/3-( (2-(4-(2-hidroxietoxi)-fenil)»· -metilamino)-propil7-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi~2-/3-( (2-(4-etoxicarbonilmetoxif enil)-e til)-me ti lamino )-propi]_7-
| -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de | hidreto de 1. | litio e de alumí- | |
| nio de modo análogo ao do | Exemplo | ||
| Rendimento: 43% do teórico | |||
| Ponto de fusão: 141-143°C | |||
| Calculado: C 67,3θ H | 8,25 N | 3,02 Cl | 7,64 |
| Encontrado: 67,20 | 8,28 | 3,04 | 7,65 |
Exemplo 29
6,7-dimetoxi-2-/5~((2-(4-benziloxifeneil)-etil)-metilamino)-
-propil7-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Prepara-se a partir da N-(2-(4-benziloxi3Λfenil)-etil)-N~metilamida do ácido 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2, -tetrahidronaftaleno-2-il)-propiónico e de hidreto de litio e alumínio de modo análogo 4o do-Exemplo 1.
Rendimento: 53,6/j do teórico
Ponto de fusão: 75°C
Calculado: C 70,77 H 7,66
Encontrado: 71,00 7,52
N 2,66
2,56
Exemplo 30
6, 7-dime toxi-2~/3~( (2~(4-hidroxifenil) -l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno
-etil)-metilamino)~propi;L7Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-benziloxifenilptil)-metilainino)-propil.7-l-hidroxi» -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de hidrogénio de modo análogo ao do Exemplo 8
Rendimento: 47,3% do teórico Ponto de fusão: 97°C
Calculado: C 72,15 H 8,33 N 3,51
Encontrado: 72,14 8,43 3,53
Exemplo 31
6, 7-dimetoxi-2-/3-( (2->(4~metanosulfoniloxifenil)«etil)-metilamino)-propil7-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronafta leno
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-( 4-hidroxif enil) -etil) -metilamino) -propil7-l-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de cloreto do ácido metanosulfónico de modo análogo ao do Exemplo 9.
Rendimento: 16,7$ do teórico
Óleo, valor de Rf! 0,4 (óxido de alumínio, eluentej 5% do etanol em cloreto de metileno)
Calculado: C 62,87 H 7,39 N 2,93 Cl 6,71 Encontrado! 62,05 7,50 2,75 6,88
Exemplo 32
6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-trifluorometanolsulfoniloxifenil)
-etil)-metilamino)-propil7-l-hidroxi-l,2,3
4-tetrahidronaftaleno
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-/3 “((2-(4-hidroxifenil)-etil)«metilamino)-propil7~hidroxi-l,2,
3,4tetrahidronaftaleno e de cloreto do ácido trifluorometanosulfón ico de modo análogo ao do Exemplo 9«
| Rendimento: | 54,8$ do | teórico | ||
| Ponto de fus | ão: 119°C | |||
| Calculado: | C 56,49 | H 6,07 | N 2,63 | 01 6,03 |
| Ên contrado: | 56,36 | 6,01 | 2,49 | 6,86 |
Exemplo 33
6,7-dimetoxi-2-/3-( ( 2-( 4~etoxicarbonilmetoxifenil) -et il) -metilamino )-propil/~l-hidroxi-l ,2,3» 4-tetrahidronaftaleno
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2/3-( (2-(4-hidroxifenil)-etil)~metilamino)~propil7--l-hidroxi-l, 2,
3,4-tetrahidronaftaleno e de éster etilico do ácido bromoacótico de modo análogo ao do Exemplo 9·
Rendimento: 29$ do teórico
| óleo, valor de R^.: 0,2 | (óxido de alumínio nol em cloreto de | , eluente: 3% de etametileno) |
| Calculado: C 69,25 | H 8,09 N 2,88 | |
| Encontrado: 69,00 | 7,93 2,63 |
Exemplo 34
6,7-dimetoxi-2~/3-( (2-( 4-hidroxicarbonilmetoxif enil)-etil-meti·· lamino)-propil7-l-hidroxi-l,2,3» 4-tetrahidronaftaleno__
Prepara-se partir de 6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-hidroxifenil)-etil)-nietilarnino)-propi_17-l-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronafta leno e de éster etilico do ácido bromoacético/hidroxido de sódio de modo análogo ao do Exemplo 20»
Rendimento: 37 $ do teórico
- 42 Ponto de fusão: 92°C
Calculado: C 68,25
Encontrado: 68,58
Exemplo 35
Cloridrato de 6,7-dirnetoxi-2-/3-( (2-(4-benziloxifenil) -etil)-metilamino)-propil7-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-/3-( ( 2-( 4-benziloxif enil) -etil) -metilamino) -propil^7-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de ter-butilato de potássio/ /benzofenona de modo análogo ao do Exemplo 3
Rendimento: 26$ do teórico
| Ponto de fusão: 191 | C | ||
| Calculado: C 71,04 | H 7,31 * | í 2,67 | ci 6,76 |
| Encontrado: 71,12 | 7,24 | 2,61 | 6,87 |
Exemplo 36
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-benziloxifenil)-etil)-me ti lamino )-propil/-3» 4-d ibidronaf taleno
Prepara-qe a partir de 6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-benziloxifenil)-et 11)-metilamino)-propil7-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de ácido clorídrico de modo análogo ao do Exemplo 17.
Rendimento: 18,6$ do teórico
Ponto de fusão: 185°C.
Calculado: C 73,28 H 7,54 N 2,76 01 6,98
Encontrado: 73,66 7,20 2,78 7,^3
Ex.ggpl.Q-32,
6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-hidroxifenil)-etil)-metilamino)-pro- • pi 17-3,4-dihidronaf taleno_________________.__._________
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-14-hidroxifenil)-etil)-metilamino)-propiJ.7-l-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de ácido clorídrico de modo e;ná lego ao do Exemplo 17·
Rendimento: 657^ do teórico
| óleo, Valor | de | Rf: 0,83 | (óxido etanol | de alumínio, eluente: 5G de em cloreto de metileno) |
| Caleulado: | C | 75,56 H | 8,19 | N 3,67 |
| Encontrado: | 75,29 | 8,10 | 3,62 |
Exemplo 38
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-metanosulfoniloxifenil) -etil)-metilamino) -propil7-3,4-dihidron afta leno________ __
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-( 4-metanosulfoniloxifenil) -etil) -rnetilaininoj-propil/-1-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de ácido cloridrico de modo análogo ao do Exemplo 17·
Rendimento: 42,87; do teórico
Ponto de fusão: 81°C (s interização a partir 59°C)
Calculado: C 58,4 H 7,06 N 2,72 Cl 6,89 S 6,24
Encontrado: 58,60 7,07 2,54 7,00 6,37
Exemplo 39
7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-trifluorornetanosulfoniloxifenil) «etil í-metilamino)-propil/-3,4-dihidronaftaleno
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-/3-((2~(4-trifluorometanos ulfoniloxifenil)-etil)-metilamino)-propil7-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrabidronaftaleno e de ácido clorídrico de modo análogo ao do Exemplo 17·
Rendimento: 77$ do teórico óleo, Valor de R^: 0,92 (óxido de alumínio, eluente: 3$ de etanol em cloreto de metileno)
Calculado: C 58,47 H 5,89 N 2,73 01 6,24
Encontrado: 58,61 5,88 2,54 6,75
Exemplo 40
Oxalato de 5,6-dimetoxi-2-/3-((2-(4-metoxifenil)-etil)-metilamino ) -propil/-l~hidroxiindano
I repara-se a partir da N-(2-(4-metoxifenil)-etil)-N-metilamida do ácido 3-( 5,6-dimetoxi-l-oxo-indano-2-il)-propiónico e de hidreto de litio e alumínio de modo ana logo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 90 $ do teórico
Ponto de fusão: 80 - 83°C
Calculado: C 63,79 H 7,21 N 2,86
Encontrado: 63,55 7,31 3,02
Exemplo 41
Cloridrato de 5,6-dimetoxi-2-/3-((2-(4-metoxifenil)-etil)-meti· lamino) -propil/-l-o xoinda no
Prepara-se a partir de 5,6-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-me toxif enil) -etil) -meti la mino) -propil/-1-hidroxiin-
| dano e de benzofβποηει | de modo | análogo | ao do Exemplo 1 | |
| Rendimento: 21 | $ do | teórico | ||
| Ponto de fusão: | 193 - | 194°C | ||
| Calculado: C 66 | ,42 | H 7,43 | N 3,23 | Cl 8,17 |
| encontrado: 66 | ,30 | 7,5?· | 3,39 | 8,30 |
Exemplo 42 , 6-dimetoxi-2-/3- ( ( 2-(4-benziloxifenil) -et il) -metil-amino) -prp pil7-l-hidroxiindano ?repara-se a partir de N-(2»(4-benziloxifenil)-etil)-N-metilamida do ácido 3~(5,6-dimetoxi-l-oxoindano-2-il)-propiónico e de hidreto de lítio e alumínio de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 90 $ do teórico
| Ponto de fusão: | 80 - | 83 C | |
| Calculado: C | 75,76 | 11 7,Slf | N 2,95 |
| Encontrado: | 75,58 | 8,07 | 2,79 |
| Exemplo 43 |
Cloridrato de 5,6-dimetoxi-2-/5“( (2-(4-benziloxifenil)-etil)-metilamino) -propil7-l-oxoindano
Prepara-se a partir de 5,6-dimetoxi-2-/3-((2-(4-benziloxifenil)-etil)-metilamino)-propil/-l-hidroxiindano e de benzofenona de modo análogo ao do Exemplo 3·
Rendimento: 12 $ do teórico
Ponto de fusão: 189 ~ 191°C
Calculado: C 7θ,64 H 7,11 N 2,75 01 6,95
Encontrado: 70,50 7,22 2,83 7,20
Exemplo 44
5,6-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-metilfenil)-etil) -metilamino)-propij./·· -1-hidroxiindano
Prepara-se a partir de N-12-14-metilfenil)-etil)-N-metilamida do ácido 3-(5,6-dimetoxi-l-oxoindano— 46 —
-2-il)-propionico e de hidreto de litio e alumínio de modo análogo ao do Exemplo 1.
| Rendimento: | 83 $ do | teórico | |
| ponto de fus | ao: 89 - | 90°C | |
| Ca 1 c ul a d o í | C 75,16 | H 8,67 | ' 3,65 |
| Encontrado: | 74,96 | 8,65 | 3,58 |
Exemplo 45
Cloridrato όθ 5,6-dimetoxi-2-/3-((2-(4-metilfenil)-etil)-metilamino)-propil-l-oxoindano
Prepara-se a partir de 5,6-dimetoxi-2-/3-( (2-(4-metilf enil)-etil) -metilamino) -propil_7“l-hidroxiin-
| dano e de benzofenona de modo análogo | ao do Exemplo 3 | |
| Rendimento: 19 $ do Ponto de fusão : 193 | teórico - 194°C | |
| Calculado: C 68,96 | E 7,72 N 3,35 | Cl 8,48 |
| Encontrado: 6í^86 | 7,72 3,45 | 0, O_? |
Eaemplo. tá
Oxala to de 4-metil-2/3-((2-(3,5-dimetoxifenil)-etil))-metilamino ) -propil7-l-hidroxiindano________________ frepara-se a partir de N-(2-(3,5-dimeto-
| xifenil)-etil)-N-metilamida do -2-il)-propiónico e de hidreto análogo ao do Exemplo 1. | ácido 3-(4-metil-l-oxoindanode litio e de aluminio de modo | |
| Rendimento: 90$ do teórico | ||
| Ponto de fusão: 82 - 83°C | ||
| Calculado: C 65,94 H | 7,45 | N 2,96 |
| Encontrado: 66,03 | 7,55 | 3,05 |
| 47 - |
Exemplo 47
4-me ti 1-2-/3-( (2~( 3,5-dimeoti.xif enil)-et il) -tne tila mino)-propilZ
-1-oxoindano
Prepara-se a partir de 4-metil-2-/3-((2(3,5-dimetoxifenil)-etil)-metilamino)~propil7~l-hidroxiindano e de benzofenona de modo análogo ao do Exemplo 3·
Exemplo 48
Oxalato de 4-metil-2-/3~( (2-f eniletil)-metilamino)-propi]_7-l~ «hidroxiindano
Prepara-se a partir de N-(2-feniletil)-N-metilamino do ácido 3-(4-metil-l-oxoindano-2-il)-propiónico e de hidreto de lítio e alumínio de mude análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 9θ$ do teórico Ponto de fusão: 88-90°C
Calculado; C 69,71 H 7,56 N 3,39
Encontrado: 69,57 7,63 3,31
Exemplo 49
Fumarato de 4-metil-2-/3-( (2-f eniletil)-met,ilamino) ~propil.7-l<-oxoindano
Prepara-se a partir de 4-metil-2-/3~((2-feniletil)-metilamino)-propil7-l-liidroxiindano e de benzofenona de modo análogo ao do Exemplo 3·
Rendimento: 5% do teórico
Ponto de fusão: 118-121°C
Calculado: C 71,37 H 7,1^ N 3,20
Encontrado: 71,19 7,33 3,31
Exemplo 5θ
4-metil-2-/3-( (2-(3,4,5-trimetoxif enil) -etil) -metilamino)-propi L/— 48 —
-1-hidroxiindano
Prepara-se a partir de N-(2-(3,4,5-trimetoxifenil)-etil)-N-metilamida do ácido 3(4-metil-l-oxoinda« ηο-2-il)-propiónicc e de hidreto de lítio e alumínio de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento! 85$ do teórico
| Ponto de fusão | í 75“77°C | ||
| Calculado! C | 64,40 H | 7,41 | N 2,78 |
| Encontrados | 64,49 | 7,38 | 3,09 |
Exemplo 51
4-meti1-2-/3-((2-(3,4,5-trimetoxifenil)-etil)-metilamino)-pro« pil/-l-ox°indano
Prepara-se a partir de 4-nietil-2-73-( (2“(3,4,5-trimetoxif enil)-etil)-metilamino)-propiji7-l-hidroxiindano e de benzofenona de modo análogo ao do Exemplo 3·
Exemplo 52
Cloridrato de 5,6-dímetoxi-2~/3~((2-(4-benziloxifenil)-etil)-me tilamino ) -propi/7-indano
Prepara-se a partir de 5,6-dimetoxi-2-/3-((2-(4-benziloxifenil)-etil)-metilamino)~propij.7-l-hidroxi.lndano e de ácido clorídrico de modo análogo ao do Exemplo 17»
Rendimento: 88$ do teórico Ponto de fusão: 181-183°C
Calculado: C ?2,93 H 7,34 N 2,84 Cl 7,18
Encontrado: 72,5θ 7,39 2,62 7,32
Exemplo 53
Cloridrato de 5,6-dimetoxi-2-/3-((2-(4-metoxifenil)-etil)-metilamino ) -propijJZ-indano
Prepara-se a partir de 5,6-dimetoxi-2-/3 -( ( 2-( 4-metoxif enil)-etil) -me tila mino )-propil. 7-1-hidroxiindano e de ácido clorídrico de modo análogo
Rendimento: 68$ do teórico
Ponto de fusão: 188 - 190°C
Calculado; C 68,96 H 7,72 N 3,35 Cl 8,48
Encontrado:
68,86 7,72
3,25
8,68
Exemplo 54
Cloridrato de 5}è‘‘dirr.etoxi-2J/j-((2-(k-metilfenil)-etil)-<íuetilamino)-propil7-indeno____________
Prepara-se a partir de 5,6-diuietoxi-2/3-(( 2-( 4-metilf‘enil) -etil) -me tila mino) -propil7-l-hidroxiindano
| e de ácido clorídrico | de modo análogo ao | do Exemplo 17 | ||
| Rendimento: 72% | do teórico | |||
| Ponto de fusão: | 205 - | 20 7° C | ||
| Calculado: C | 71,71 | H 8,02 | N 3,48 | Cl 8,82 |
| Encontrado: | 71,63 | 8,04 | 3,48 | 8,94 |
Exemplo 55
Oxalato de 7-metil-2-j/3-( (2-( 3,5-dimetoxif enil)-etil)-;iietilamino ) -propil7-indeno______________________________________
Prepara-se a partir de 4—me111-2/3-((2-(3,5-dimetoxifenil)-etil)-metilamino)-propi,17-l-hidrcxiindano e de ácido clorídrico de modo análogo ao do Exemplo 17·
Rendimento: 37 $ do teórico
Ponto de fusão: 133 - 134°C
Calculado: C 68,55 N 7,30 H 3,07
Encontrado: 68,43 7,45 3,17
Dxemplo 56
Fumarato de 7-^^11-2-/3-( (2-feniletil)-inetilamino)-propil.7-indeno
Prepara-se a partir de 4-metil-2/3-((2~f eniletil)-metilamino~propÍjL7-l-hidroxiindar*o e de ácido cio-
| ridrico de modo í | málogo ao do | Exemplo | 1?· |
| Rendimento: 33$ | do teórico | ||
| Ponto de fusão: | 124 - 126°C | ||
| Calculado: C | 74,08 H | 7,41 | N 3,32 |
| Encontrado: | 73,83 | 7,38 | 3,52 |
Exemplo 57
Oxalato de 7-meti1-2-/3-((2-(3,4,5-tfimetoxifenil)-etil)-metilatnino ) -propil/-indeno
Prepara-se a partir de 4-metil-2-/3~((2-(3,4,5-trimetoxifenil)-etil)-metilamino)-prcpíly-l-hidroxiindano e de ácido clorídrico de modo análogo ao do Exemplo 17·
Rendimento: 28% do teórico
Ponto de 'fusão: 102 - 104°C (decomposição)
Calculado: C 66,78 H 7,27 N 2,88
Encontrado: 66,59 7,48 2,62
Exemplo 58
Cloridrato de 5,6-dimetoxi-2-/3~((2-(4-benziloxifenil)-etil)-metilamino)-propil7-l-oxoindano
Prepara-se a partir de 5,6-dimetoxi-2-/5-( (2-(4-benziloxifenil)-etil)-metilamino)-propil>7-l-hidroxiindano e de benzofenona de modo análogo ao do Exemplo 3<·
Rendimento: 12% do teórico
Ponto de fiisão: 189 - 191°C
Ca lculado:
Encontrado:
C 70,64
70,50
Exemplo 59
Cloridrato de 6,7~dimetoxi-3-/3-((2-(3-bQnziloxifenil)-etil)-metilamino) -propi17-1, f-dihidronaftaleno
Prepara-se a partir de 6,7-dir.jetoxi-3/3-((2-(3-benziloxifenil)-etil)-metilamino)-propil/-!,2,3,4-tetrahidro-l-hidroxinaftaleno e de acido clorídrico de modo análogo ao do Exemplo 17«
Rendimentoί 23^ do teórico
| Ponto de fusão: 133 - 134 | 'c | |||
| Calculado i | C 73,28 H | N 2,76 | Cl 6,98 | |
| En contrado: | 73,12 | 2,89 | 7,07 |
Exemplo 60
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(4-metanosulfcniloxifenil)
-etil)-metilamino)-propil/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno___
Frepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2/3-( (2-(4-nietanosulf onilOxifenil)-etil) -metilaniino)-propil7-1-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de benzofenona de
| modo análogo «o do Ex | ernplo 3 | ||
| Rendimento: 53 do | teórico | ||
| Ponto de fusão: 183°C | |||
| Calculado: C 5θ,64 | H 6,69 | N 2,73 Cl 6,92 | 0 6,2b |
| Encontrado: 58,48 | 6,93 | 2,68 7,22 | 6,50 |
Kxerr.pl o 61
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2/3-((2-(3-metanosulfoniloxifenil)—etil)-meti lamino)-propil7-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno
Prepara-se a partir de 6,7-dimetox.i-2-/3-( (2-(3-metanosulfoniloxifenil)-etil)-metilamino)-propil;7 — l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de beiuofenona de modo análogo ao do Exemplo 3·
Rendimento: 28% do teórico
Ponto de fusão: 81°C (sinterização a partir de 66°C)
Calculado: C 58,64 H 6,69 N 2,74
Encontrado: 58,56 6,83 2,69
Exemplo 62
Cloridrato de 6,7-dimetoxi2-/3-((3-benziloxifenil)-etil)-metilamino)-propi1/-1-oxo-1,2,3» 4-tetrahidronaftaleno___
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-/3-( (2-(3-benziloxif enil) -etil)-metilamino)-propil_7-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de benzofenona de modo análogo ao do Exemplo 3«
Rendimento: 27% do teórico
Ponto de ebulição: 170°C
Calculado: C 71,θ4 H 7,31
N 2,67 Cl 6,77
2,64 6,68
Encontrado:
70,20 7,31
Exemplo 63
Oxalato de 6,7-diinetoxi-2-/3-( (2-(3-hidroxifenil)-etil)-metila miro)-propil/-l-hidroxi-1,2,3» 4-tetrahidronaftaleno
Pre ara-se a partir de 6,7»dimetoxi-2~ -/3-((2-(3-benziloxifenil)-etil)-metilamino)-propil7-l-hidro~ xi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno e de hidrogénio na presença de carvão de paládio de modo análogo o do Exemplo 8.
Rendimento: 84% do teórico _ o
Ponto de fusão: 77 C
- 53 Ca leniado:
Encontrado:
Ν 2,86
2,68
Exemplo 64
Cloridrato de 6,7-dimetoxi-2~/3-((2-(3-hidroxifenil)-etil)-metilamino)-propil7-l,2,3» 4-tetrahidronafta leno_________
Prepara-se a partir de 6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(3-ben ziloxifen.il) -e til) -me t ilamino ) -propil/-!, 2,3,4 -tetrahidronaftaleno e de hidrogénio na presença de carvão de paládio em etanol como solvente, de modo análogo ao do Exemplo 8.
Rendimento: 650 do teórico
Ponto de fusão: sinterização a partir de 72°0
Calculado: C 68,64 II 8,16 N 3,3Xt 01 8,44
Encontrado: 68,50 7,95 3,02 8,84
Exemplo 65
Oxalato de 6,7-dimetox.i-2-/3-( ( 2-( 3-benziloxifenil)-etí 1)-nietilamino)-propilZ-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno____ trepara-se a partir da N-(2~(3-ben:<ilo· xifenil)-etil-N-metilamida do ácidn 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-il)-propionico e de hidreto de lítio e alumínio de modo análogo ao do Exemplo 1.
Rendimento: 51 % do teórico
Ponto de fusão:
1C8°C (decomposição)
Calculado:
68,3.9
Encontrado:
68,09
7,08
Exemplo I doseados a
Compromidos
2-/3-((2-(3,4-dimetoxif enil)-etil)-metilar?.ino-propil7-l-oxo-l, .2,3,4-tetra bidronaftaleno
Composição :
Comprimido contem;
| Componente activo | 10,0 | mg |
| Amido de milho | 57,0 | mg |
| La ctose | 48,0 | mg |
| Polivinilpirrolidona | 4,0 | mg |
| Estearato de magnésio | 1,0 | mg |
120,0 mg
Processo de preparação
Mistura-se o componente activo o amido de milho, a lactose e a polivinilpirrolicOna e humedece-se com água. Pressiona-se a mistura humedecida através de um peneiro com 1,5 mm de largura de malha e seca-se a cerca de 45°0o Passa-se o granulado seco através de um peneiro com 1,0 mm de largura de malha e mistura-se com o estearato de tiagrésic. Comprime-se a mistura pronta numa máquina de fazer comprimidos com um pistão de 7 mm de diâmetro de modo a obter comprimidos divididos por entalhe.
Peso do comprimido: 120 mg
Exemplo II
Drageias doseadas a 5 mg de 6,7dimetoxi-2-/3-( (2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-metilamino)-propil/-l<xo-l,2,3,4-tetrahidro.nafta leno
Drageia contem;
| Componente activo | 5,0 | mg |
| Amido de milho | 41,5 | r» cr •“to |
| Lactose | 30,0 | mg |
| Polivinilpirrolidona | 3,0 | mg |
| Estearato de magnésio | ..... 0,5 | mg |
| 80,0 | mg |
Processo de preparação
Mistura-se bem o componente activo, o amido de milho, a lactose e a polivinilpirrolidona e humedece-se com água. Comprime-se a massa humedecida através de um peneiro com 1 mm de largura de malha, seca-se a cerca de 45°C e em seguida passa-se o granuldao através do mesmo peneiro» Após mistura do estearato de magnésio cor.iprime-se numa máquina de fazer comprimidos em núcleos de drageias abobadados com um décimetro de 6 mm. Revestem-se os núcleos de drageias assim preparados de maneira conhecida com. uma camada constituída essencialmente por açúcar e talco. Podem-se as drageias prontas com cera.
Peso da drageia: 130 mg
Exemplo III ampolas doseadas a 5 mg de 6,7-dimetoxi-2-j/3-(( 2-(3, 4-dimetoxi·· f enil) -et 11) -metilamino) -propil_7-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahidronaf taleno
Ampola contem:
| Componente activo | 5,0 | mg |
| Sorbitol | 50 ;0 | mg |
| água para injecção ate perfazer | 2,0 | ml |
Processo Φ preparação
Num recipiente apropriado dissolve-se o componente activo em água para infecções e toma-se a solução isotémica com sorbitol. Após filtração num filtro de membrana enchem-se apoias limpas e esterilizadas com a solução sob atmosfera de azoto e poê**-se durante 20 minutos sob turbilhão de vapor de água.
Exemplo IV
Supositórios dosaados a 15 mg de 6,7~dimetoxi-2-/3-((2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-metilamino)-propil/-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaf taleno
Supositorio contem:
Componente activo
Gordura sólida (por exemplo ^'itepsol H 19 e W 45)
0,015 g
1.685 g
1,700 g
Processo de preparação
Funde-se a gordura sólida. A 3θ°0 dispersa-se homogeneamente o componente activo moido na massa
O z fundida. Arrefece-se a 35 C e verte-se em formas de supositórios ligeiramente pré arrefecidas.
Exemplo V
Solução para gotas com 10 mg de 6,7-dimetoxi-2-/3~((2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-metilamino)propil7-l-oxo-l,2,3,4-tetrahi·dronaftaleno
100 ml de solução contem:
| Componente activo | 0,2 | s |
| Hidroxietilcelulose | 0,15 | s |
| ácido tartárico | 0,1 | g |
| Solução de sorbitol a 7θ$ de | ||
| substância seca | 30,0 | g |
| Glicerina | 10,0 | g |
| ácido benzóico | 0,15 | g |
| água destilada até perfazer | 100 | ml |
| Processo de preparação |
a água destilada até 70°C.
o ácido o ácido tarteírico. *irrefece-se à temperatura adiciona-se a glicerina e a solução de sorbitol sob Adiciona-se o componente activo ã temperatura ambiente e agita-se até dissolução completa. Em seguida põe-se em vácuo sob agitação para desgaseificar a solução.
Aque ce-se dissolve-se ai sob agitação a hidroxietilcelulose, benzoico e
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES- 1& Processo para a preparação de novos de fórmula ç Uci 1 na signifi1 ou onumero nca de hidrogénio ou s ignifica carbonilo eA um atomo de fórmula significaA um grupo um grupoRg representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, alcanoiloxi ou cooxicarboniloxi, e R^ significa um átomo de hidrogénio R? e Rg, em conjunto, representam uma nova ligação, significa um grupo alquileno linear com 3 a 4 átomos de bono, conforme o caso substituído por um grupo alquilo, alou carsignifica um grupo alquileno linear com
- 2 a 5 átomos de bono, conforme o caso substituído por um grupo alquilo, carR^ significa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo trifluorometilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, hidroxilo, alcooxilo ou fenilalcooxilo,R^ significa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidroxilo, alcooxilo, fenilalcooxilo ou alquilo, ou e Rg, em conjunto, significam um grupo alquilenodioxi com 1 ou 2 átomos de carbono, significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo alcenilo com 3 a 5 átomos de carbono, alquilo, ami.no, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcooxicarbonilamino, alquilsulfonilarnino, bis-(alquilsulfonil)-amino, N-alcuilalquilsulfonilamino, ciano, alquilmercapto, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo, ou uíli grupo hidroxilo, conforme o caso, substituído por um grupo alquilo, f enilalquilo, 2-hidroxietilo, 3<-hidroxi-n-propilo , 2-hidroxi -n-propilo, alquilsulfonilc, cianoalquilo, alcooxicarbonilos hidroxicarbonilalquilo, alcooxicarbonilalcuilo, trifluorometilo, difluorometilo ou trifluorometilsulfonilo, significa um átomo de hidrogénio ou de halogeneo, um grupo alquilo, hidroxilo, alcooxilo, nitro, ciano, ou trifluorometilo, ou e R , em conjunto, significam um grupo alquilenodioxi com1 ou 2 átomos de carbono eR. significa um átomo de hidrogénio ou de halogeneo, ura grupo alquilo ou alcooxilo, podendo todos os grupos alquilo ou alcooxilo acima mencionados conter 1 a 3 átomos de carbono e os grupos alcanoilo acima men cionados conter 2 ou 3 átomos de carbono, bem como dos respectivos enanteómeros, diastereómeros e sais de adição de ácido, caracterizado porRg significam cada um um átomo de hidrogénio ou em conjunto representam uma nova ligação, se fazer reagir um composto de fórmulaR.na qua 1 (II) RiΛ1R^j n e E se definem como anteriormente,R:z '8 significa um grupo de formula -CH-, em cue Ro significa um J o átomo de hidrogénio e R? significa um átomo de hidrogénio ou Rp, e &o, ora conjunto, representam uma nova ligação, e7 o representa rim grupo rejeitado rucleófilo como um átomo de halogéneo ou um grupo sulfoniloxi, com uma amina ce fórmula (ill) na q ua1R^ a Rg e G se definem como anteriormente, ou b) se fazer reagir um composto de fórmula (IV) na qua1 η, λ, E, R^ a R^ e R se definem como anteriormente, com um composto de fórmula R, (V) na qual a Rg e G se definem como anteriormente e representa um grupo rejeitado nucleófilo como um átomo dec) halogéneo ou um grupo sulfoniloxi, ou para a preparação de compostos de fórmula I, na qual $8 um grupo de fórmula em que Ro sig:o hidrogénio de fórmula naΛ representa um átomo de qua 1 n e R se definem como anteriormente, átomo de A2 um composto Δ2 significa um grupo carbonilo e R? significa hidrogénio, ou ?8 significa um grupo de fórmula -CH-, em que Rg significa um á'tom© de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, e signi fica um átomo de hidrogénio, possui os significados anteriormente mencionados paraS ou G* os significados anteriormente mencionados para G, devendo contudo um grupo metileno vizinho ao grupod)N-R^ nos grupos carbonilo, ou compostos de fórmula I, na qual .i se-oxidar um composto de fórmulaR OH na qual η, E, G, e R^ a R^ se definem como anteriormente, ou e) para a preparação de compostos de fórmula I, na qualR^ significa um grupo alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, alcooxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, bis-(alquilsulfon.il) -amino, N-alquilalquilsulfonilamino, a 1ouilmercapto, alcooxilo, alcooxicarboniloxi, hidroxicarbonilalcooxilo, alcooxicarbonilalcooxilo, fenilalcooxilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, cianoalcooxilo, alquil™ sulfoniloxi ou trifluorometilsulfoniloxi, se fazer reagir ura composto de fórmula na qual a Rg,E, G e n se significa um grupo hidroxilo, definem como anteriormente, amino, ou alquilamino com 1
- 3 tomos de carbono, com um composto de fórmula na qua 1 *Z significa um grupo rejeitado nucleófilo como uin átomo de halogeneo, e &10 siSnifica um grupo alquilo, alcanoilo, alcooxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, alcooxicarbonilalquilo, alquilsulfonilo, fenilalqeilo, trifluorometilo, difluorometilo ou cianoalquilo, podendo os grupos alquilo ou alcooxilo acima mencionados conter de 1 a 3 átomos de carbono ou a parte alcanoilo conter 2 ou 3 átomos de carbono, ou se desidratar um composto de para a preparação de compostos cie fórmula I, Rg representam em conjunto uma nova ligação,G e R definem a n t e r ι o r rnen t e como se grupo pro- fórmula necessário, se proceder à tector utilizado para proteger grupos reactivos durante reacções a) a g), e as se se desejar, se transformar em seguida um composto de fórmuls I assim obtido, em que R^ representa um grupo bensiloxi, no respectivo composto hidroxilaclo, por meio de desbenzilação, e/ou se separar um composto de fórmula I assim obtido, no caso de conter pelo menos um centro quiral, nos seus diastereómeros ou nos seus enanteómeros, e/ou se transformar um composto de fórmula. I assim obtidos nos seus sais de adição de ácido, em especial nos seus sais de adição de ácido fisiológicamente assimiláveis, com ácidos inorgânicos ou orgânicos.Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado vados de fórmula porI, na qual s ignifica s ignifica drogénio, um grupo ou se obterem novos naftaleno1 ou 2, carbonilo e R? significa um e indanoderi átomo de hi~ E8 tsignifica um grupo de fórmula -CH-, em que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxilo, um átomo de hidrogénio ou R^ e Rg,R..e Ry significa em conjunto, representam uma nova ligação,
E significa o G significa os R1 significa um H2 significa uai R3 significa O ; R4 significa um grupo n-propileno, grupos etileno ou n-propileno, grupo metilo ou metoxi, átomo de hidrogénio ou um grupo metoxi, grupo metilo, átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo, um grupo hidroxilo, metoxi, ciano, cianometoxi, hidroxicarbo nilmetoxi, metoxicarbonilimetoxi, etoxicarbonilmetcxi, metil amino, acetxlamino, metoxicarbonilamino, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi, benziloxi bis-(metilsulfonil)-amino, metilsulfonilamino ou R5 significa um átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo, um grupo metoxi ou nitro, e E6 significa um átorno de hidrogénio, de cloro ou de bromo, bem como os respectivos enanteómeros, diastereomeros e sais de «Processo de acordo com as reivindicações1 e 2, caracterizado por se obterem novos naftaleno- e indano â- 9 derivados de fórmulana qua 1 E1 a R^, A, E, G e n se definem como S4 significa um grupo metoxi, E5 significa um ;rupo metoxi, e R6 significa um átomo de hidrogénio, bem como os respectivos enanteómeros, diastereómeros e sais de adição de ácido.Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por.se obter 6,7-dimetoxi-2-/3-((2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-metilamino)-propi -1-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftaleno e os seus sais de adição de á eido.„ 5§ _Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se obter 6,7-dimetoxi-2/3-((2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-metilamino)-propil/-!,2,3,4-tetrahidronaftaleno e os seus sais de adição de ácido.- 6^ Processo para a preparação de sais de adição de ácido fisiológicamente assimiláveis, dos compostos de fórmula I, quando preparados de acordo com qualquer das rei. vindicações anteriores, caracterizado por se adicionarem ácidos inorgânicos ou orgânicos.— 65Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, apropriada ao tratamento da taquicardia sinusoidal e de doenças cardíacas isquémicas, caracterizado por se incorporar, por via não química, corno ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, ou um seu sal de adição de ácido, fisiológicamente assimilável', quando preparado, de acordo com a reivindicação 6, com um ou mais veículos e/ou aditivos farmacêuticos inertes e farmacológicamente adequados»- 8& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção se efectuar num solvente.Processo de acordo com as reivindicações la, lb e 8, caracterizado por a reacção se efectuar na presença de um agente captor de ácido.- 10& Processo de acordo com as reivindicações la, lb e 8, caracterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre 0 e 150°C, por exemplo à temperatura de ebulição do solvente utilizado.- 11&Processo de acordo com as reivindicações 1c e 8, caracterizado por a redução se efectuar com um hidreto metálico, conforme o caso na presença de um ácido de Lenis.- 66 çt»f-12*Processo de acordo com as reivindicações 1c, 8 e 11, caracterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre 0 e 8C°C, de preferência, contudo, à temperatura de ebulição do solvente utilizado.- 13* -Processo de acordo com as reivindicações Id e 8, caracterizado por a oxidação se efectuar a temperaturaa entre 0 e 150°C, com um agente oxidante inorgânico de preferência a temperaturas entre 0 e 5θ°0 © com um agente oxidante orgânico de preferência à temperatura de ebulição da mistura reaccional.- 14 & -Processo de acordo com as reivindicações 1 e 8, caracterizado por a reacção se efectuar na presença de um agente activante de ácido ou de um agente desidratante.- 15* -Processo de acordo com as reivindicações le, 8 e 14, caracterizado por a reacção se efectuar na presença de uma base inorgânica ou de uma base orgânica terciária»- 16* -Processo de acordo com as reivindicações le, 8, 14 e 15, caracterizado por a reacção se efectuar a temperaturas entre -25 e 250°C, de preferência contudo a temperaturas entre -10°C e a temperatura de ebulição do solvente utilizado .- 6? -- 17- -Processo de acordo com as reivindicações lg e 8, caracterizado por a desidratação se efectuar na presen ça de um ácido, a temperaturas entre 0 e 5θ°0, de preferência à temperatura ambiente.- 18& -Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado por a remoção final de um grupo de protecçao utilizado se efectuar por via hidrolítica ou de um grupo benzílico se efectuar por via hidrogenolítica..·. requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã em 11 de Setembro de 1986, sob ο N2 p 36 3θ 9θ3·6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863630903 DE3630903A1 (de) | 1986-09-11 | 1986-09-11 | Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT85689A PT85689A (de) | 1987-10-01 |
| PT85689B true PT85689B (pt) | 1990-06-29 |
Family
ID=6309344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT85689A PT85689B (pt) | 1986-09-11 | 1987-09-11 | Processo para a preparacao de novos naftaleno- e indanoderivados e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0259782B1 (pt) |
| JP (1) | JPS6377842A (pt) |
| KR (1) | KR880003889A (pt) |
| AT (1) | ATE59378T1 (pt) |
| AU (1) | AU597719B2 (pt) |
| DD (1) | DD263525A5 (pt) |
| DE (2) | DE3630903A1 (pt) |
| DK (1) | DK472387A (pt) |
| FI (1) | FI873917A (pt) |
| HU (1) | HU206077B (pt) |
| IL (1) | IL83850A (pt) |
| NO (1) | NO166528C (pt) |
| NZ (1) | NZ221766A (pt) |
| PH (1) | PH25680A (pt) |
| PT (1) | PT85689B (pt) |
| ZA (1) | ZA876768B (pt) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8809314D0 (en) * | 1988-04-20 | 1988-05-25 | Wellcome Found | Anti-hypertensive sulfonanilides |
| DE68906340T2 (de) * | 1988-09-19 | 1993-08-12 | Akzo Nv | Tetrahydronaphthalin und indan-derivate. |
| JP2931986B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| US5166209A (en) * | 1989-04-21 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmacologically active compounds |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| SE9103745D0 (sv) * | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Wikstroem Haakan | Aryl-triflates and related compounds |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| US5508306A (en) * | 1992-11-13 | 1996-04-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aromatic amine derivatives |
| DE69411747T2 (de) * | 1993-09-09 | 1999-02-04 | Smithkline Beecham Plc | Phosphinsäure-derivate mit anti-hyperglyzemie und/oder anti-fettsucht wirkung |
| US6048877A (en) * | 1997-02-21 | 2000-04-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents |
| ATE390404T1 (de) | 1997-02-27 | 2008-04-15 | Takeda Pharmaceutical | Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta |
| CN100486957C (zh) | 2000-04-03 | 2009-05-13 | 武田药品工业株式会社 | 制备胺衍生物的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS159795B2 (pt) * | 1971-04-19 | 1975-01-31 | ||
| CH654294A5 (it) * | 1982-07-09 | 1986-02-14 | Yason Srl | Composti ad attivita bloccante del calcio a livello cardiaco e cerebrale, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche. |
| NZ213651A (en) * | 1984-10-11 | 1989-07-27 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments |
| DK691488A (da) * | 1987-12-14 | 1989-06-15 | Beecham Group Plc | Hidtil ukendte forbindelser |
-
1986
- 1986-09-11 DE DE19863630903 patent/DE3630903A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-09-03 AT AT87112865T patent/ATE59378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 EP EP87112865A patent/EP0259782B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 DE DE8787112865T patent/DE3767094D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-09 NZ NZ221766A patent/NZ221766A/xx unknown
- 1987-09-09 DD DD87306821A patent/DD263525A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-10 DK DK472387A patent/DK472387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-10 FI FI873917A patent/FI873917A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-10 PH PH35795A patent/PH25680A/en unknown
- 1987-09-10 KR KR870010008A patent/KR880003889A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-09-10 NO NO873784A patent/NO166528C/no unknown
- 1987-09-10 JP JP62227532A patent/JPS6377842A/ja active Pending
- 1987-09-10 ZA ZA876768A patent/ZA876768B/xx unknown
- 1987-09-10 IL IL83850A patent/IL83850A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-10 HU HU874035A patent/HU206077B/hu unknown
- 1987-09-11 AU AU78297/87A patent/AU597719B2/en not_active Ceased
- 1987-09-11 PT PT85689A patent/PT85689B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI873917A0 (fi) | 1987-09-10 |
| FI873917A (fi) | 1988-03-12 |
| DK472387A (da) | 1988-03-12 |
| KR880003889A (ko) | 1988-05-30 |
| EP0259782B1 (de) | 1990-12-27 |
| NZ221766A (en) | 1989-05-29 |
| DE3630903A1 (de) | 1988-03-24 |
| HU206077B (en) | 1992-08-28 |
| NO166528B (no) | 1991-04-29 |
| NO873784L (no) | 1988-03-14 |
| JPS6377842A (ja) | 1988-04-08 |
| DK472387D0 (da) | 1987-09-10 |
| NO166528C (no) | 1991-08-07 |
| AU7829787A (en) | 1988-03-17 |
| DD263525A5 (de) | 1989-01-04 |
| IL83850A (en) | 1991-09-16 |
| NO873784D0 (no) | 1987-09-10 |
| ATE59378T1 (de) | 1991-01-15 |
| IL83850A0 (en) | 1988-02-29 |
| PT85689A (de) | 1987-10-01 |
| AU597719B2 (en) | 1990-06-07 |
| ZA876768B (en) | 1989-05-30 |
| EP0259782A1 (de) | 1988-03-16 |
| DE3767094D1 (de) | 1991-02-07 |
| HUT46885A (en) | 1988-12-28 |
| PH25680A (en) | 1991-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2291293T3 (es) | Nuevos derivados amida ciclicos. | |
| PT85689B (pt) | Processo para a preparacao de novos naftaleno- e indanoderivados e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CN108884043A (zh) | 取代的哌啶化合物及其用途 | |
| RU2497819C2 (ru) | Композиции, синтез и способы применения атипичных нейролептиков на основе хинолина | |
| US4879300A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| EA003245B1 (ru) | Производные бензамида и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CA2722651A1 (en) | Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof | |
| US4191765A (en) | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes | |
| CA1296011C (en) | ¬(phenyl-sulphamoyl or sulphonamido)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-yl| alkyl acid | |
| BR112014021133B1 (pt) | Composto e composição farmacêutica | |
| KR20060004967A (ko) | 방향족 옥시페닐 및 방향족 설파닐페닐 유도체 | |
| CS197300B2 (en) | Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et | |
| US5082847A (en) | Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility | |
| PL135699B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of benzamide | |
| CN102010400A (zh) | S-5-取代-n-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US4515980A (en) | Substituted aminobenzoates, their preparation and use | |
| EP2001464A2 (en) | Duloxetine salts | |
| CN108947989A (zh) | 氘代光学异构体及其医药用途 | |
| CN101506156A (zh) | 对GlyT1转运蛋白具有活性的吡咯烷衍生物 | |
| WO2008019572A1 (en) | Meptazinol biligand derivatives and/or their salts, preparation method and uses thereof | |
| JPH02115166A (ja) | ピリジルケトオキシムエーテル誘導体 | |
| PT93515B (pt) | Processo para a preparacao de novas benzotiopiranilaminas | |
| IE893398L (en) | Compounds for the treatment of urinary incontinence | |
| US4703055A (en) | Benzamides and therapeutic use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19930630 |