JPS6377842A - 新規ナフタレンおよびインダン誘導体、これらの化合物を含有する薬理組成物およびこれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なナフタジンおよびインダンの誘導体、該
誘導体を含有する薬理組成物並びにこれらの調製法に関
するものである。

（従来の技術） ２−位においてヒドロキシル基で置換された、場合によ
りアシル基で置換されたテトラヒドロナフタレン類は既
に欧州特許出願Ａ　−１７７９６０号に記載されている
。これら化合物は顕著なカルシウム−拮抗活性を有し、
そのため特に狭心症、虚血症、不整脈および高血圧症の
治療および予防のための薬理組成物として使用できる。

驚くべきことに、以下の弐（Ｉ）で示される新規ナフタ
レンおよびインダンの誘導体、そのエナンショマー、ジ
アステレオマーおよび酸付加塩類、特に無機または有機
酸との製薬上許容される酸付加塩類が他の有用な薬理学
的特性、特に心拍数低下作用および心臓の０２−要求量
の減少作用を有することがわかった。

（Ｉ） かくして、本発明は一般式（Ｉ）の新規テトラヒドロナ
フタレンとインダンとの誘導体、そのエナンショマー、
ジアステレオマー、酸付加塩、特に薬剤用途のため、ｆ
＠機または有機酸との酸付加塩、これらの製造方法およ
びこれら化合物の製造方法に関する。

上記一般式（Ｉ）において、 ｎは１または２を表し、 Ａはカルボニル基であり、かつＲ７が水素原子を表すか
、あるいはＡが式ニーＣＨＲ，−（ここでＲ６は水素原
子またはヒドロキシル、アルコキシカルボニルオキシま
たはアルカノイルオキシ基を表し、かつＲ７が水素原子
あるいはＲ７とＲ８とが一緒にもう一つの結合を表し、 Ｅは場合によりアルキル基で置換された、炭素原子数３
または４の直鎖アルキレン基を表し、Ｇは場合によりア
ルキル基で置換された、炭素原子数２〜５の直鎖アルキ
レン基を表し、Ｒｔ　は水素またはハロゲン原子あるい
はトリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシまたはフェニルアルコキシ基を表し、Ｒｔは水素ま
たはハロゲン原子あるいはヒドロキシ、アルコキシ、フ
ェニルアルコキシまたはアルキル基、もしくは ＲＩ　とＲ２とが一諸に炭素原子数１または２のアルキ
レンジオキシ基を表し、 Ｒ３は水素片な、炭素原子数３〜５のアルケニルまたは
アルキル基を表し、 ■でイは水素またはハロゲン原子、アルキル、アミン、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミ
ノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル
アミノ、ビス（アルキル−スルホニル）−アミノ、Ｎ−
アルキル−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、アルキ
ルメルカプト、アルキルスルフィニルまたはアルキルス
ルボニル基もしくは場合によりアルキル、フェニルアル
キル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プ
ロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、アルキルスル
ホニル、シアノアルキル、アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアル
キル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはト
リフリオロメチルスルホニル基で置換されたヒドロキシ
ル基を表し、Ｒ１は水素またはハロゲン原子、もしくは
アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノま
たはトリフルオロメチル基を表し、あるいはＲ４とＲ６
とは一緒に炭素原子数１または２のアルキレンジオキシ
基を表し、および Ｒ６は水素またはハロゲン原子あるいはアルキルまたは
アルコキシ基を表し、 上記全てのアルキルまたはアルコキシ基は１〜３個の炭
素原子をもつことができ、かつ上記アルカッイル基は夫
々２または３個の炭素原子をもつことができる。

上記基の定義の例として、 Ｒ１は水素、弗素、塩素または臭素原子あるいはメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ
、エチルアミノ、ｎ−プロとルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルエチルアミ
ノ、メチル−ｎ−プロピルアミノ、メチル−イソプロピ
ルアミノ、エチル−ｎ−プロピルアミノ、ベンジルオキ
シ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシまた
は３−フェニルプロポキシ基であり得、 Ｒ１は水素、塩素または臭素原子もしくはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ベン
ジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエト
キシ、２−フェニルプロポキシまたは３−フェニルプロ
ポキシ基、もしくはＲ６と共にメチレンジオキシまたは
エチレンジオキシ基を表し、 Ｒ８は水素原子またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、アリル、クロチルまたはｎ−ペンテン−
２−イル基を表し、 Ｒ４は水素、弗素、塩素、臭素または沃素原子あるいは
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロ
キシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プ
ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、メチル−エチルアミノ、メチル−ｎ−プロ
ピルアミノ、メチル−イソプロピルアミン、エチル−ｎ
−プロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、メチルスルホ
ニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルス
ルホニルアミノ、ビス−（メチルスルホニル）−アミノ
、ビス（エチルスルホニル）−アミノ、Ｎ−メチル−メ
チルスルホニルアミノ、シアノ、メチルメルカプト、エ
チルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、メチルスル
フィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィ
ニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロ
ピルスルホニル、ベンジルオキシ、１−フェニルエトキ
シ、２−フェニルエトキシ、２−フェニル−プロポキシ
、３−フェニルプロポキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ
、２−ヒドロキシ−ｎ−プロポキシ、３−ヒドロキシ−
ｎ−プロポキシ、メチルスルホニルオキシ、エチルスル
ホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、メトキ
シカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、イソ
プロポキシカルボニルオキシ、ヒドロキシカルボニルメ
トキシ、２−（ヒドロキシカルボニル）−エトキシ、メ
トキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキ
シ、イソプロポキシカルボニルメトキシ、２−（メトキ
シカルボニル）−エトキシ、２−（Ｉｌ−プロポキシカ
ルボニル）−エトキシ、シアノメトキシ、２−シアノエ
トキシ、３−シアノ−ｎ−プロポキシ、トリフルオロメ
トキシまたはジフルオロメトキシ基を表し、 Ｒ６は水素、塩素または臭素原子、もしくはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ニ
トロ、シアノまたはトリフルオロメチル基あるいはＲ６
とＲ３とが一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオ
キシ基を表し、Ｒ６は水素、塩素または臭素原子、ある
いはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒ
ドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしく
はイソプロポキシ基を表し、 Ｒ７は水素原子またはＲ８と共に別の結合を表すことが
でき、 Ａはメチレン、ヒドロキシメチレン、アセトキシメチレ
ン、プロピオニルオキシメチレン、メトキシカルボニル
オキシメチレン、工トギシカルボニルオキシメチレン、
ｎ−プロポキシカルボニルオキシメチレンまたはカルボ
ニル基を表し、Ｅはｎ−プロピレン、１−メチル−ｎ−
プロピレン、２−メチル−ｎ−プロピレン、３−メチル
−ｎ−プロピレン、１−エチル−ｎ−プロピレン、２−
ｎ〜プロピル−ｎ−プロピレン、３−エチル−ｎ−プロ
ピレン、ｎ−ブチレン、１−メチル−ｎ−ブチレンまた
は１−エチル−ｎ−ブチレン基を表し、および Ｇはエチレン、１−メチル−エチレン、１−エチル−エ
チレン、■−プロピルエチレン、２−メチルエチレン、
２−エチルエチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、
ｎ−ペンチレン、１−メチル−ｎ〜プロピレン、１−メ
チル−ｎ−ブチレン、■−メチルーｎ−ペンチレン、１
−エチル−ｎ−プロピレン、２−エチル−ｎ−プロピレ
ンまたは１−エチル−ｎ−ブチレン基を表す。

」−起倒として記載の化合物の他に、同様に上記式（Ｉ
）に当てはまる以下の化合物も例として挙げられる。

ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（４−
メチルフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（３−
メチルフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン； ０６．７−シメトキシー２−　（３−（（２−（３−メ
トキシフェニル）−エチル）〜メチルアミノ）−プロピ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン； ｏ　６，７−ジメトギシー２−　［３−（（２−（４−
ジフルオロメトキシフェニル）−エチル）−メチルアミ
ノ）−プロピル］〜Ｉ、２，３゜４−テトラヒドロナフ
タレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（・１
−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル）−エチル）
−メチルアミノ）−プロピル〕−１゜２．３．４−テト
ラヒドロナフタレン；０６．７−シメトキシー２−（３
−（（３−（４−アミノ−３，５−ジブロモ−フェニル
）−プロピル）−メチルアミノ）−プロピル〕−１、２
，３，４−テトラヒドロナフタレン；０６．７−シメト
キシー２−　〔３−（（２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピルＥ
−１，２゜３．４−テトラヒドロナフタレン； Ｏ６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（３，４
−”クロロフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プ
ロピル：ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
； ○　６．７−シメトキシー２−　ｆ：３−　（（３−（
４−シアノフェニル）−プロピル）−メチルアミノ）−
プロピルツー１−ヒドロキシ−１゜２、　３．　４−テ
トラヒドロナフタレン；Ｏ６，７−シメトキシー２−Ｃ
３−（（２−（４−メチルスルホニルフェニル）−エチ
ル）−メチルアミノ）−プロピル〕　　Ｉ−ヒドロヰ／
−４，’　　２，３．４−テトラヒドロナフタレン；ｏ
　６，７−シメトキシー２−Ｃ３−（（２−（４−メト
キシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピル
ツー１−ヒドロキシ−１゜２．３．４〜テトラヒドロナ
フタレン；ｏ　６，７−シメトキシー２−　Ｃ３−（（
２−フェニルエチル）−メチルアミノ）−プロピルツー
１〜ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（３−（４−
ブロモフェニル）−プロピル）−メチルアミノ）−プロ
ピルツー１−ヒドロキシ−１゜２．３．４−テトラヒド
ロナフタレン；０６．７−シメトキシー２−　（３−（
（２−（４−メチルフェニル）−エチル）−メチルアミ
ノ）−プロピルツー１−ヒドロキシ−１，２゜３．４−
テトラヒドロナフタレン； Ｏ６，７−シメトキシー２−　ｒ３−　（（２−（３−
メチルフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピ
ル］−１−ヒドロキシ−１，２゜３．４−テトラヒドロ
ナフタレン； ０６．７−シメトキシー２−　（３−（（２−（３−メ
トキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピ
ルツー１−ヒドロキシ−１゜２．３．４−テトラヒドロ
ナフタレン；０６．７−シメトキシー２−　（３−（（
２−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシフヱニ
ル）−エチル）−メチルアミノ）・−プロピルツー１−
ヒドロキシ−１，２，３，，１−テトラヒドロナフタレ
ン； ０６．７−シメトキシー２−　（３−（（２−（４−シ
アノメトキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−
プロピルツー１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン；０６．７−シメトキシー２−（３−
（（２−（４−ジフルオロメトキシフェニル）−エチル
）−メチルアミノ）−プロピルツー１−ヒドロキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；ｏ　６，７−
シメトキシー２−　（３−（（２−（４−トリフルオロ
メトキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロ
ピルツー１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン； ０６．７−シメトキシー２−　（３−（（２−（４−メ
タンスルホニルアミノフェニル）−エチル）−メチルア
ミノ）−プロピルツー１−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−１２−（４−メ
トキシカルボニルアミノフェニル）−エチル）−メチル
アミノ）−プロピル〕−１−ヒドロキシーＬ　　２，３
．４−テトラヒドロナフタレン； ０６．７−シメトキシー２−　（３−１２−（４−エト
キシカルボニルメトキシフェニル）−エチル）−メチル
アミノ〉−プロピル〕−１＝ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（４−
ヒドロキシカルボニルメトキシフェニル）−エチル）−
メチルアミノ）−プロピルツー１−ヒドロキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン； ０６．７−シメトキシー２−　（３−（（３−（４−ア
ミノ−３，５−ジブロモ−フェニル）−プロピル）−メ
チルアミノ）−プロピルツー１−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）−エチル）−メチルア
ミノ）−プロピルツー１−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　Ｃ３−（（２−（２，
３−ジクロロフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−
プロピルツー１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン；ｏ　６，７−シメトキシー２−　（
３−（（３−（４−シアノフェニル）−プロピル）−メ
チルアミノ）−プロピルツー１−オキソ−１，２゜３．
４−テトラヒドロナフタレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　Ｃ３−（（２−（４−
メチルスルホニルフェニル）−エチル）−メチルアミノ
）−プロピルツー１−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン；ｏ　６，７−シメトキシー２−（３
−（（２〜（４−メトキシフェニル）−エチル）−メチ
ルアミノ）−プロピルツー１−オキソ−１，２゜３．４
−テトラヒドロナフタレン； ０６．７−シメトキシー２−　（３−（（２−フェニル
−エチル）−メチルアミノ）−プロピルツー１−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン； Ｏ６，７−シメトキシー２−［３−（（３−（４−（ブ
ロモフェニル）−プロピル）−メチルアミノ）−プロピ
ルクー１−オキソ−１，２゜３．４−テトラヒドロナフ
タレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　Ｃ３−（（２−（４−
メチルフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピ
ルツー１−オキソ−１，２，３゜４−テトラヒドロナフ
タレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（３−
メチルフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピ
ル）−１−オキソ−１，２，３゜４−テトラヒドロナフ
タレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（３−
メトキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロ
ピルツー１−オキソ−１，２゜３．４−テトラヒドロナ
フタレン： ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（４−
トリフルオロメチルスルホニルオキシフェニル）−エチ
ル）−メチルアミノ）−フロビル〕−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　［３−（（２−（４−
シアノメトキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）
−プロピル〕−１−オキソーエ。

２．３．４−テトラヒドロナフタレン；ｏ　６，７−シ
メトキシー２−　（３−（（２−（４−ジフルオロメト
キシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピル
）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン；ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−
（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチル）−メ
チルアミノ）−プロピル）−１−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン；ｏ　６，７−シメトキシ
ー２−　（３−（（２−（４−メタンスルホニルアミノ
フェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピルツー
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
； ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（４−
メトキシカルボニルアミノフェニル）−エチル）−メチ
ルアミノ）−プロピル）−１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン； ０６．７−シメトキシー２−　（３−（（２−（４−エ
トキシ力ルポニルメトキシフニニル）−エチル）−メチ
ルアミノ）−プロピルツー１＝オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン蓋 ０６．７−シメトキシー２−（３−（（２−（４−ヒド
ロキシカルボニルメトキシフェニル）−エチル）−メチ
ルアミノ）−プロピルツー１−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン； ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（３−（４−
アミノ−３，５−ジブロモ−フェニル）−プロピル）−
メチルアミノ）−プロピルツー１−オキソ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン； ０６．７−シメトキシー２−　（３−（（２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−エチル）−メチルアミ
ノ）−プロピルツー１−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン；および ｏ　６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（３，
４−ジクロロフヱニル）−エチル）−メチルアミノ）−
プロピルツー１−オキソ−１゜２．３．４−テトラヒド
ロナフタレン；並びにこれらのエナンショマー、ジアス
テレオマーおよび酸付加塩類。

しかしながら、好ましい一般式（１）の化合物は、該一
般式（Ｈにおいて、 ｎは１または２の数を表し、 Ａはカルボニル基でかつＲ７が水素原子であるか、ある
いはＡが式ニーＣＨＲ＋＋−（但し、Ｒ８は水素原子ま
たはヒドロキシル基を表す）の基を表し、かつＲ２が水
素原子を表すか、もしくはＲ７とＲ６とが一緒にもう一
つの結合を表し、Ｅはｎ−プロピレン基を表し、 Ｇはエチレンまたはｎ−プロピレン基を表し、Ｒ１はメ
チルまたはメトキシ基を表し、Ｒ２は水素原子またはメ
トキシ基を表し、Ｒ３はメチル基を表し、 Ｒ４は水素、塩素または臭素原子、ヒ）・ロキシル凸、
メトキシ基、シアノ基、シアノメトキシ基、ヒドロキシ
カルボニルメトキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基
、エトキシカルボニルメトキシ基、メチル、アミノ、ア
セチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ リフルオロメチルスルホニルオキシ、ベンジルオキシ、
メチルスルホニルアミノまたはビス（メチルスルホニル
）アミノ基を表し、 Ｒ３は水素、塩素または臭素原子あるいはメトキシまた
はニトロ基を表し、かつ Ｒ６は水素、塩素または臭素原子を表す、化合物および
そのエナンショマー、ジアステレオマー並びに酸付加塩
類である。

特に好ましい一般式（１）の化合物は、該一般式（Ｉ）
におい°ζ、 Ｒ＋　−Ｒ：ｌ　、Ａ、Ｅ、Ｇおよびｎが上記定義通り
であり、 Ｒ４がメトキシ基を表し、 Ｒ３がメトキシ基であり、かつ Ｒ６が水素原子である、 化合物並びにそのエナンショマー、ジアステレオマーお
よび酸付加塩類である。

本発明によれば、上記の新規化合物は以下の方法により
得られる。即ち、 （１）　　Ｒ，とＲ６とが夫々水素原子または一緒にも
う一つの結合を表す一般式（１）の化合物を調製するた
めに、以下の一般式（■）： （ＩＩ） 但しＲ＋、ＲｚおよびＥは上記定義通りであり、Ａ１は
式ニーＣＨＲ８−（、ここでＲ８は水素原子を表す）で
示される基を表し、かつＲ１は水素原子またはＲ１とＲ
ｅとが一緒にもう一つの結合を表し、かつＸが求核的に
交換可能な基、例えばハロゲン原子またはスルホニルオ
キシ基、例えば塩素、臭素または沃素原子、メタンスル
ホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは
エトキシスルホニルオキシ基を表す、 で示される化合物と、以下の式： ここでＲ３−Ｒ７およびＧは上記定義通りである、 を有するアミンと反応させる。

この反応は有利には溶媒または混合溶媒、例えばアセト
〉・、ジエチルエーテル、メチルホルムアミド、ジメヂ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、ク
ロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン中で、あるいはまた使用する
一般式（ＩＩ）および／または（Ｉ［［）の化合物の過
剰量の下で、場合により酸結合剤、例えばカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシド；水酸化ナトリウ
ムまたはカリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸カ
リウムなどのアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムアミドな
どのアルカリ金属アミド；水素化ナトリウムなどのアル
カリ金属水素化物；トリエチルアミンまたはピリジンな
どの３級有機塩基（後者は同時に溶媒としても機能する
）、あるいは求核的に交換可能な基の反応性に応じて反
応促進剤、例えば沃化カリウムなどの存在下で実施され
、また０〜１５０℃、好ましくは５０−１２０℃、例え
ば使用する溶媒の沸点で実施することが有利である。し
かし、この反応は溶媒なしに行うこともできる。

この反応を、３級有機塩基の存在下、あるいは過剰の使
用する一般式（ＩＩＩ）のアミンの存在下で行うことが
特に有利である。

（ｂ）　　以下の一般式： 但し、ｎ　％　Ａ　％　Ｅ　ｓ　Ｒ＋　”’　Ｒ２およ
びＲ７は上記定義通りである、 で示される化合物と、以下の一般式： 但し、Ｒ４−Ｒ８およびＧは上記定義通りであり、かつ
Ｙはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基などの求核
的に交換可能な基、例えば塩素、臭素または沃素原子、
あるいはメタンスルホニルオキシＭ、ｐ）ルエンスルホ
ニルオキシ基またはエトキシスルホニルオキシ基を表す
、 で示される化合物とを反応させる。

この反応は、有利には、アセトン、ジエチルエーテル、
メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ベンゼン、クロロベンゼン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、ジオキサン
などの溶媒または溶媒混合物中で、あるいは過剰量の使
用する一般式（■）および／または（Ｖ　）の化合物の
存在下で、および場合により該求核的に交換可能な基の
反応性に応じて沃化カリウムなどの反応促進剤あるいは
酸結合剤、例えばカリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシドなど
のアルコキシド；水酸化ナトリウムまたはカリウムなど
のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウムなどのアルカリ
全屈炭酸塩；ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミ
ド；水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物；ト
リエチルアミンまたはピリジンなどの３級有機塩基（後
者は同時に溶媒としても機能し得る）の存在下で実施さ
れ、また０〜１５０℃、好ましくは５０−１２０℃、例
えば使用する溶媒の沸点の下で実施することが有利であ
る。しかし、この反応は溶媒を使用せずに行うことも可
能である。この反応は第３有機塩基の存在下、あるいは
過剰量の使用する一般式（■）のアミンの存在下で実施
することが特に利である。

（Ｃ）　　Ａが式：　　ＣＨＲａ　　　（ここでＲ，は
水素原子またはヒドロキシル基を表す）の基を表す一般
式（１）の化合物を調製するために、以下の一般式： 但し、ｎおよびＲ９−Ｒ５は上記定義通りであり、Ａ２
はカルボニル基を表し、かつＲ１は水素原子を表すか、
あるいはＡ２が式ニーＣ）ｌＲ［＋−（ここでＲ８は水
素原子またはヒドロキシル基を表す）の基を表し、かつ
Ｒ７が水素原子を表し、Ｅ′は上で已に対して与えた意
味を有し、またＧ′は上記Ｇに与えた意味をもつが、Ｅ
またはＧにおいて、：：Ｎ−Ｒ。

基に隣接するメチレン基はカルボニル基で置換されてい
なければならない、 で示される化合物を還元する。

この還元は、水素化リチウムアルミニウムまたはジポラ
ンなどの金属水素化物、あるいはボランとチオエーテル
との錯体、例えばボラン／ジメチルスルフィド錯体によ
り、場合に応じてルイス酸、例えば三弗化硼素の存在下
で、適当な溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラ
ヒドロフラン中で、０〜８０℃の温度にて実施すること
が好ましいが、反応温度は好ましくは使用する溶媒の沸
点、例えば３５〜６５°Ｃであることが好ましい。

使用する式（ＶＴ）の化合物における、・〜２がカルボ
ニル基を表し、あるいはＲ８がヒドロキシル基を表す場
合には、Ｒ８が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を
調製するためには、この還元はルイス酸の存在下で行う
ことが好ましく、例えば三弗化硼素の存在下で、例えば
ボラン／ジメチルスルフィド錯体により実施され、ある
いは使用する一般式（Ｖｌ）の化合物のＡ２がカルボニ
ル基を表し、あるいは　Ｒ８がヒドロキシル基を表す場
合に、Ｒ８がヒドロキシル基である一般式（Ｉ）の化合
物を調製するためには、該還元は水素化リチウムアルミ
ニウムにより実施することか好ましい。

（ｃｉ）　　Ａがカルボニル基である一般式（Ｉ）の化
合物を調製するために、以下の一般式： 但し、ｎ　ｓ　Ｅ　−ＧおよびＲ＋−Ｒｓは上記定義通
りである、 で示される化合物を酸化する。

この酸化は酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、マン
ガン酸バリウム、重クロム酸カリウム；あるいは塩基の
存在下でケトンにより〔オッペナウアー法（Ｏｐｐｅｎ
ａｕｅｒ　ｍｅｔｈｏｄ）　）　、例えばアセトン／ア
ルミニウムイソプロポキシドまたはベンゾフェノン／カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシドにより、適当な溶媒、例え
ば水、水／ジオキサン、氷酢酸、水／酢酸あるいはトル
エン中で、０〜１５０℃の温度にて実施することが好ま
しい。しかし、無機酸化剤による酸化は０〜５０℃の温
度で行うことが好ましく、またオツペナウアー酸化は反
応混合物の沸点、例えば５０〜１１５℃で実施すること
が好ましい。

（ｅ）　　Ｒ，がアルキルアミ八ジアルキルアミ／、ア
ルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキ
ルスルホニルアミノ、ビス（アルキルスルホニル）アミ
ノ、Ｎ−アルキル−アルキルスルホニルアミ八アルキル
メルカプト、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ
、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボ
ニルアルコキシ、フェニルアルコキシ、トリフルオロメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、シアノアルコキシ、アル
キルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ基である一般式（Ｉ）の化合物を調製するた
めに、以下の一般式： ％式％ およびｎは上記定義通りであり、かっＲ９はヒドロキシ
、アミノまたは炭素原子数１〜３のアルキルアミ７基を
表す、 で示される化合物を、以下の一般式： ％式％（） ここでＺは求核的に交換可能な基、例えばハロゲン原子
（例えば塩素、臭素または沃素原子）を表し、かつＲ８
゜はアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル
アルキル、アルキルスルホニル、フェニルアルキル、ト
リフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはシアノアル
キル基を表し、但し、これらのアルキルまたはアルコシ
キ部分は夫々１〜３個の炭素原子をもつことができ、が
っ該アルカノイル部分は２または３個の炭素原子を含む
ことができる、 を有する化合物とを反応させる。

この反応は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムア
ミドなどの溶媒またはその混合物中で、必要ならば酸活
性化剤または脱水剤、例えばエチルクロロホルメート、
チオニルクロリド、三塩化燐、五塩化燐、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキ
シザクシンイミド、Ｎ、Ｎ’−力ルボニルジイミダゾー
ルまたはＮ、Ｎ’−チオニルジイミダゾールの存在下で
、および場合により無機塩基、例えば炭酸ナトリウムあ
るいは第３有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピ
リジン（後者の２つは同時に溶媒として使用できる）の
存在下にて、−２５〜２５０℃、好ましくは一１０℃乃
至使用する溶媒の沸点までの温度にて実施することが有
利である。

（ｇ）　　Ｒ７とＲ１１とが一緒にもう一つの結合を形
成する一般式（１）の化合物を調製するために、以下の
一般式： 但し、ｎＳ６％　ＧおよびＲ５−Ｒ７は上記定義通りで
ある、 で示される化合物を脱水する。

この脱水は、アセトン、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中で実施す
ることが有利であり、また好ましくは塩酸または硫酸な
どの酸の存在下で、好ましくはメタノール性塩酸などの
アルコール性酸の存在下で、０〜５０°Ｃ、好ましくは
周囲温度にて実施される。

上記反応において、ヒドロキシル、アミノまたはイミノ
基などの存在するすべての反応性の基は、反応中、再度
反応後に脱離し得る公知の保護基で保護することができ
る。

ヒドロキシル基に対して好ましい保護基は、例えばトリ
メチルシリル、アセチル、ベンゾイル、ベンジルおよび
テトラヒドロピラニル基を含み、またイミノまたはアミ
ノ基に適した保護基はアセチル、ベンゾイル、エトキシ
カルボニルおよびベンジル基を含む。

必要に応じて行われる、使用した保護基の脱離は水性媒
体、例えば水、イソプロパツール／水、テトラヒドロフ
ラン／水あるいはジオキサン／水中で、酸、例えば塩酸
または硫酸の存在下で、あるいはアルカリ金属塩基、例
えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で
、０〜１００℃、好ましくは反応混合物の沸点にて加水
分解することにより実施することが好ましい。しかしな
がら、ベンジル基は水添分解により、例えば水素により
、触媒、例えばパラジウム／炭素の存在下で、メタノー
ル、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸などの溶媒中
で脱離することが好ましく、また場合により塩酸などの
酸を添加して行い、反応温度は０〜５０℃、好ましくは
周囲温度であり、１〜７バール、好ましくは３〜５バー
ルの水素圧下で実施する。

本発明により、Ｒ４がベンジルオキシ基である一般式（
■）の化合物を得る場合、このものは脱ベンジル化によ
り対応するヒドロキシ化合物に転化できる。

後の脱ベンジル化は水、水／エタノール、メタノール、
氷８酸、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミドなどの
溶媒中で、有利には水素により、ラニーニッケル、プラ
チナまたはパラジウム／炭素などの触媒の存在下で、０
〜５０℃、好ましくは周囲温度下で行うことが好ましい
。

これらが、少なくとも一つのキラル中心をもつ場合、得
られる式（１）の化合物は公知の方法、例えばカラムク
ロマトグラフィーによりそのジアステレオマーに、およ
び例えばキラル相上でのカラムクロマトグラフィーまた
は光ダ的に活性な酸、例えばＤ−またはＬ−モノメチル
酒石酸、Ｄ−またはＬ−ジアセチル酒石酸、Ｄ−または
Ｌ−酒石酸、Ｄ−またはＬ−乳酸、Ｄ−またはＬ−樟脳
酸、Ｄ−またはＬ−ジベンゾイル酒石酸、Ｄ−またはＬ
−樟脳スルホン酸またはＤ−またはＩ７−カンフアノイ
ンク酸との結晶化によりそのエナンショマーに分割する
ことができる。

得られる一般式（１）の化合物は、また薬剤用途のため
に無機または有機酸との酸付加塩類、特に製薬上許容さ
れる酸付加塩類に転化できる。適当な酸は、例えば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、燐酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒
石酸、クハク酸、マレイン酸、フマール酸および修改を
含む。

出発物質として用いる一般式（ＩＩ）〜（Ｘ）の化合物
は、ある場合には文献に記載されており、またそれ自身
公知の方法で得ることができる。

例えば、一般式（ｎ）の出発化合物は以下の式：（ここ
で、Ｒ，、Ｒ２、Ｅおよびｎは上記定義通りである）を
もつ対応するカルボン酸の還元により、あるいは対応す
るエステルから対応するアルコールを得、次いで三臭化
燐または臭化水素などのハロゲン化剤と反応させること
により得られる。

必要とされる一般式（ＸＩ）のカルボン酸は対応するア
クリルエステルの以下の弐： （ここで、Ｒ＋、Ｒｚおよびｎは上記の通りであり、か
つＲ１１は水素原子または低級アルキル基を表す）で示
される化合物へのミハエル付加（Ｍｉｃｈａｅｌ　Ａｄ
ｄｉｔｉｏｎ）により得られる。このために必要な一飛
式（Ｘｌｌ）の化合物は、対応するケトンと蟻酸エステ
ルまたはジアルキルカーボネートとを、強塩基、例えば
アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水素化物
の存在下で反応させることにより得られる。

一般式（ＩＶ）の出発化合物は、例えば式（ＸＩ）のカ
ルボン酸と対応するアミンとを、Ｎ、Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾールの存在下で反応させ、次いでかくして得
られるアミドを還元することにより得られる。

出発物質として用いる式（Ｖｒ）、（■）、（■）また
は（Ｘ）の化合物は対応するω−ハロゲン化合物と対応
するアミンとの反応により得られる。

既に上記したように、一般式（１）の新規化合物および
無機または有機酸との生理的に許容されるその酸付加塩
類は有用な薬理特性、特に心拍数降下作用および心臓の
０２−要求量低下作用を有し、低い中枢神経に対する副
作用を示すにすぎない。

例えば、以下の化合物： Ａ＝６．７−ジニトキシー２−　（３−（（２−（３，
４−ジメトキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）
−プロピル ３、４〜テトラヒドロナフタレン； Ｂ＝６．７−シメトキシー２−　（３−　（（２−（３
．＝１−ジメトキシフェニル）−エチル）−メチルアミ
ノ）−プロピル）−１．２．３．４−テトラヒト′ロー
ノーフタレン・塩酸塩およびＣ＝５．６−シメトキシー
２−〔３〜（（２〜（３，４−ジメトキシフェニル）−
エチル）−メチルアミノ）−プロピルツー１−ヒドロキ
シ−インダン を、以下のようにしてその生物学的特性をテストした。

う７１−の心庇玖臣外尖至昨工 心拍数に関するテスト物質の作用は、各投与量につき平
均体重２５０〜３００ｇの２匹のラットに対して３周べ
た。これらのう・ノドをまずベンドパルビタール（５　
０　ｍｇ／ｋｇ　ｉ．ｐ．および１０ｎ・ｇ／ｋｇｓ．
ｃ．　）で麻酔した。これらテスト物質を水性溶液とし
て頚静脈に注入（０．　１ｍｌ／　Ｉ　Ｏ　Ｏ　ｇ）　
シた。

血圧を頚勤豚に挿入したカニユーレによって測定し、心
拍数を、汁状電）通により導かれたＥＣＧ（第２または
第３の導出）から記録した。コントロール期間における
これら動物の心拍数は１分光たり３５０〜４００回（ｂ
／ｍｉｎ）の籟凹内であ以下の表に示すような結果が得
られた。

Ａ　　　　　５．０　　　　　　１５７８　　　　５．
０　　　　　　１５０ Ｃ５，０１５２ 本発明に従って調製した化合物は治療投薬量で！＝与す
る限り有害な副作用を示さない。かくして、例えば物質
ＡおよびＣをマウスに静脈内投与した場合、１０ｍｇ／
ｋｇという高い投薬量においてさえ、わずかな鎮静作用
を除けば、有害な副作用は検知されなかった。

これら物質の薬理特性の観点から、本発明により調製さ
れた化合物は種々の起源の洞性頻拍の治ＩＡεおよび虚
血性心臓疾患の予防並びに治療のために適している。

この作用を達成するに要する用量は有利には体重１　ｋ
ｇ当たり０．０３１０．４曙、好ましくは０．０７〜０
．２５■であり、１日当たり１回または２回投与する。

本発明に従って咋製された一般式（Ｉ）の化合物および
その無機または有機酸との製薬上許容される酸付加塩類
；よ、必要ならば他の有効成分と共に、１または２以上
の不活性な公知の担体および／または希釈剤、例えばコ
ーンスターチ、ラクトース、グルコース、倣品質セルロ
ース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリド
ン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリ
セリン、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロー
スまたは脂肪物質、例えば硬質脂肪またはその適当な混
合物に配合して、公知のガレノス製剤、例えば錠剤、被
覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、消削、アンプル、シ
ロ７プ剤または坐剤などを調製する。

（実施例） 以下の実施例は本発明を例示するものである。

１８７．５ｇ　（０，９０９モル）の６，７−シメトキ
シー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンを４．０βのジエチルエーテルに懸濁し、１２３．
４ｇ（１，１モル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを
攪拌しつつ添加した。。３０分後に、８９ｍｊｌ！（１
，１モル）の蟻酸エチルを生成した沈殿に滴下した。５
時間後に、赤味がかった青色の：：ユ濁液を１１の水と
混合した。水性相を分離し、ン；：塩酸で酸性にしたと
ころ、黄色沈殿が生成した。

塩酸相を塩化メチレンで３回抽出し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空蒸発によりＣ，縮した。

収　　　量：　　　１８６．２ｇ（収率：８７．４％）
Ｍ、Ｐ、：１５３〜１５４℃ オネート １２８．８　ｇ　（０，５５モル）の６．７−シメトキ
シー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−カルボアルデヒド、１２５ｍＡ（１，３８モ
ル）のメチルアクリレートおよび８２．５ｍＡ　　（０
，６モル）のトリエチルアミンの混合物を６時間還流し
た。この混合物を真空蒲発させ、得られる残渣を酸化ア
ルミニウム（中性、活性ＩＩ−ＩＩ［）１６００ｇ上で
、塩化メチレンによりクロマト処理し、次いでエタノー
ルの量を１％まで増大させてクロマト処理した。

収　　量：　　１４４．５ｇ（収率：９０％）Ｍ、Ｐ、
：１０４〜１０６　”ｃ １６９ｇ（０，５７８モル）のメチル３〜（６゜７−シ
メトキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレン−
２−イル）−プロピオネートを１．５１の８％水酸化ナ
トリウム溶液に）き濁させ、９０分ＶＩ還流した。次い
で、この混合物を氷上に注ぎ、濃厚塩酸で酸性にした。

生成した沈殿を吸引濾過した。

収　　量：　　１５２．１ｇ（収率：　９−１．５％）
Ｍ、Ｐ、：１５６〜１５８°Ｃ 〕−卜 ８．３５　ｇ　（０，０３モル）の３−　（６，７−シ
メトキシー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフ・グレン−２−イル）−プロピオン酸アミドを１２
０ｍ！’の＃酸エチルに懸濁し、４．８６　ｇ（０，０
３モル）のＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと混合
し、この混合物を６０分攪拌した。

３０ｍ１の酢酸エチルに５．８６　ｇ　（０，０３０モ
ル）のＮ−メチル−ホモベラトリルアミン 溶液をこの懸濁液に加えた。１時間後、この混合物を８
％の水酸化ナトリウム溶液で２回抽出した。

有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発で濃縮
した。

収　’ｊｌ：　　１２．４．ｇ（収率：９１％）Ｒｆ（
＋！ｆ：　　０．８（酸化アルミニウム；中性；溶離液
；３％エタノールの塩化メ チレン溶ン夜） ま上 実施例りと同様に、３−　（６．７−シメトキシーＩー
オキソ−１．　　２，　　３．　　４−テトラヒドロナ
フタレン−２−イル）−プロピオンｌ、Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾールおよびＮ−メチル（２−（４−ベ
ンゾイルオキシフェニル）−エチルアミンから標記化合
物を調製した。

収　　　率：　　９　１％ Ｍ．Ｐ．：１２６〜１２８℃ フタシン−２ーイル）−Ｎ−　（２− （４−ニトロフェニル）−エチル）− この化合物は、実施例りと同様に、３−（６。

７−シメトキシー１−オキソ−１，２，３．４−テトラ
ヒドロナフタレン−２ーイル）−プロピオ７　ｎＵ、Ｎ
，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびＮ−メチル−
２−（４−ニトロフェニル）−エチルアミンから調製し
た。

収　　　率：８７．８％ Ｍ．Ｐ．：　　１２８〜１３０″Ｃ １０、０ｇ（０。０２３モル）の３（Ｇ，７−シメトキ
シー１−オキソ−１．　　２，　　３．　　４−テトラ
ヒドロナフタレニ／−２−イル）−Ｎ−　（２−　（４
−二トロフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルーブロヒオ
ン酸アミドを、１２０ｍｌのメタノール中で、１．０ｇ
の１０％パラジウム／炭素の存在下で２時間、周囲温度
下で、水素圧５パールの下で水添分解した。次いで、こ
の触媒を吸引濾過により除き、メタノールを真空蒸発さ
せた。

収　量：９．３ｇ（収率：１００％） Ｒｆ値：０．４（ｌａ化テアルミニウム中性；溶離液＝
エタノールの３％塩化メ チレン溶液） 標記化合物は、５，６−シメトキシー１−オキソ−イン
ダンから、実施例Ａと同様にして得た。

収　　　率：　　８　１％ Ｍ．Ｐ，：１４５〜１４７％ ロピオネート この標記１ヒ合物は、５．６−ジメトキシ−１＝オキソ
−インダン−２−カル：１ソアルデヒドおよびメチルア
クリレートから、実施例Ｂと同ｉη↓こして得た。

収　　　率：　　３８％ Ｍ、Ｐ、：５９〜６２℃ 一乙筐 標記化合物を、メチル３−　（５，６−シメトキシー１
−オキソ−インダン−２−イル）−プロピオネートから
、実施例Ｃと同様にして得た。

収　　　率：　　６０％ Ｍ、Ｐ、：１４６〜１４８℃ アミド 標記化合物を、３−（５，６−ジメトキシ−１−オキソ
−インダン−２−イル）−プロピオン酸とＮ−メチルホ
モベラトリルアミンとから実施例りと同様にして得た。

収率：　８３％ Ｒｆ値：０．４８（酸化アルミニウムＮ；溶離液；塩化
メチレン＋２％エタノ ール） ８．３５　ｇ　（０，０３モル）の３−　（６，７−シ
メトキシー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イル）−プロピオン酸を１２０ｍｌの
酢酸エチルに懸濁し、４．８６ｇ（０，０３モル）のＮ
、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと混合し、５０°Ｃ
で３０分攪拌した。

４．６５ｇ（０，１５モル）のメチルアミンを３０分か
けてこの：色濁液に導入した。この混合物を更に３０分
攪拌し、沈殿を吸引；慮遇し、冷酢酸エチルで洗浄した
。

収　量　：６．９ｇ（収率ニア９％） Ｍ、Ｐ、　　：　　　１６０−１６１℃元禦分析 ＣＨＮ 理論１直　　６５．９６　　７．２７　　４．８１実測
１直　　６６．１５　　７．２９　　４．９６０ナフタ
レン ６．７ｇ（０，０２３モル）の３−　＜６．７−シメト
キシー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−２−イル）−Ｎ−メチル−プロピオン酸アミド
を８０ｍ１のテトラヒドロフランに懸濁した。窒累雲囲
気下で３．２６　ｇ（０，０２３モル）のボロントリフ
ルオライドエーテレートをこれに加え、この全体を６０
℃に加熱した。この温度で、５．８＋ｔ＋ｊ！　（０，
０５８モル）のボラン−ジメチルスルフィド５１（１０
モル溶液）を摘部した。この混合物を、次に５時間還流
した。この反応混合物を冷却した後、これにメタノール
を摘部し、次いで１０ｍｌのメタノール性塩酸を加え、
得られた混合物を更に２時間還流した。溶媒の蒸発後、
該混合物を２モルの水酸化ナトリウム溶液にとり、酢酸
エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空蒸発し、得られた残渣を酸化アルミニウム（中
性；活性ＴＩ−ＩＩＩ）上で、塩化メチレンおよびメタ
ノール性アンモニアの漸増量で精製した。

収率：　３３％ Ｒｆ値：０．１５（中性酸化アルミニウム；溶甜液＝エ
タノールの３％塩化 メチレン溶液） この化合物は、３−　（６，７−ジメトキシーＩ−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イ
ル）−プロピオン酸がら、実施例Ｍ　（ｂ）に従って調
製した。

収　　　率：　８４％ Ｒｆ　　値：０．４（マシュレイーナーゲル（Ｍａｃｈ
ｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）社により製造されているシリカ
ゲルプレー トポリグラム（Ｐｏｌｙｇｒａｍ）　　；溶離液＝エタ
ノールの３％塩化メ チレン溶液〕。

３．８　ｇ　（０，０１５２モル）の３−　（６，７−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−イル）−プロパン−１−オールを４０ｍＡのトル
エンに溶解した０次いで、１．５７ｆｆｌ　（０，０１
６７モル）の三臭化燐を５１１１７！のトルエンに溶し
た溶液を３０分に亘り適温した。この混合物を周囲温度
で更に一時間攪拌した。水を加え、一方氷冷し、次いで
この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。併合した有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下での
蒸発により濃縮した。

収　　　量：４．４ｇ（収率：　９２％）Ｒｆ　　４直
：０．９（同上シリカゲルプレート；溶＃液＝塩化メチ
レン） ９．６　ｇ　（０，０２１モル）の３−（６，７−シメ
トキシー１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−イル）−Ｎ−（２−（３゜４−ジメトキ
シフェニル）−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオン酸ア
ミドを５０１の無水テトラヒドロフランに溶解し、これ
を１．６０　ｇ　　（０，０４２モル）の水素化リチウ
ムアルミニウムを１５０ｍ１の無水テトラヒドロフラン
に溶した溶液に滴下した。

次に、この混合物を１時間還流し、次いでＬ６ｍｌの水
、Ｌ６ｍｆの１５％水酸化ナトリウム溶液および５ｍｆ
！の水を加え、一方で氷水により冷却した。得られた沈
殿を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を
真空下で蒸発させた。

収　　量＋５．０ｇ（収率：５０％）；油状物Ｒｆ　　
値：０．６１（酸化アルミニウム；溶離液＝エタノール
の３％塩塩化メチ ン溶液 元素分析 ＨＮ 理論値　　７０．４０　　８．４１　　３．１６実測値
　　７０．２６　　８．３３　　３．０５２．７３ｇ　
（０，００６モル）の３−　（６，７−シメトキシー１
−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
２−イル）−Ｎ−（２−（３゜４−ジメトキシフェニル
）−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオン酸アミドを３０
ｍ７！の無水テトラヒドロフランに溶解した溶液に、０
．７４＋ｎ！！（０，００６モル）のボロントリフルオ
ライドエーテレートを窒素雰囲気下で加え、次に１．５
ｍｘ（０，０１５モル）のボラン−ジメチルスルフィド
錯体（１０モル溶液）を滴添した。次いで、この混合物
を６時間還流した。この反応混合物を冷却した後、これ
にメタノールを適温した。次いで、５ｍｌのメタノール
性塩酸を加え、得られる混合物を更に２時間還流した。

メタノールおよびテトラヒドロフランを留去し、残渣に
水を加えた後、２モルの水酸化ナトリウム溶液で中和し
た。油脂状沈殿を塩化メチレンで抽出した。この有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ、得
られた残渣を１２０ｇの酸化アルミニウム（中性、活性
ｎ−ｍ）上で、塩化メチレン次いでエタノールの０．５
％までに及ぶ漸増量で精製した。塩酸塩をメタノール性
塩酸を用いて、アセトン溶液から沈殿させた。

収　　量：１．２４ｇ（収率１４．６％）Ｍ、Ｐ、：　
　１４３−１４５℃ 元素分析 ＣＩ（Ｎ 理論値　　６７．２９　　８．２５　　３．０２実測値
　　６７．１６　　８．１８　　３．０７４．４３　ｇ
　（０，０１モル）の６，７−シメトキシー２−　（３
−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）
−メチルアミノ）−プロピル〕−１−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２．８０　ｇ　
（０，０２５モル）のカリウムｔａｒｔ−ブトキシド、
９．１０ｇ（０，０５モル）のベンゾフェ、ｌンおよび
１００ｍｊ？のトルエンの混合物を４時間還流した。冷
却後、反応混合物を水で２度洗浄し、次いで１％の塩酸
で３回抽出した。塩酸相を併合し、濃厚水酸化ナトリウ
ム溶液で中和した。油脂状沈殿を塩化メチレンで抽出し
た。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下
で蒸発することにより濃縮し、３００ｇの酸化アルミニ
ウム（中性；活性ｎ−ｍ）上で、塩化メチレンにより、
次いでエタノールの漸増量（０，５％まで）で精製した
。塩酸塩を、メタノール性塩酸を用いてアセトン溶液か
ら析出させた。

収　　雇：１．７ｇ（収率：３５．６％）Ｍ、Ｐ、：１
６０−１６２℃ 元素分析 ＨＮ 理論値　　６５．３３　　７．５９　　２．９３実測値
　　６５．４０　　７．５０　　２．７７上旦±ヱ叉之
ｌ二塩葭旦 この化合物は、３−　（６，７−シメトキシー１−オキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イ
ル）　−Ｎ−（２−（４−ベンゾイルオキシフェニル）
−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオン酸アミドから実施
例２と同様にして得た。

収　　　率：　　２１％ Ｍ、Ｐ、：　　１７１−１７３℃ 元素分析 ＨＮ 理論値　　７２．９９　　７．９０　　２．７５実測値
　　７３．１０　　８．０７　　２．７１この化合物は
、３−　（６，７−ジメトキシ−ｌ−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（
２−（４−アミノフェニル）−エチル）−Ｎ−メチル−
プロピオン酸アミドから実施例２と同様にして得た。

収　　盪：３２０ｍｇ（収率：２３％）Ｍ、Ｐ、：＞”
１２Ｑ℃ 元素骨１斤 ＨＮ 理論値　　６３．２９　　７．９７　　６．１５実測値
　　６３．１０　　７．９１　　６．０８又乞Ｚ １．０　ｇ　（０，００３８モル）の６．７−シメトキ
シー２−（３−メチルアミノプロピル）−１，２゜３．
４−テトラヒドロナフタレン、０．８７ｇ（０，０３８
モル）の２−（４−ニトロフェニル）−エチルプロミド
およびｌ’、　１ｍｊ２　　（０，００８モル）のトリ
エチルアミンの混合物を２時間ＪＲ？Ｊ：ｊ　Ｌ／た。

この反応混合物を冷却した後、２モルの水酸化ナトリウ
ムと塩化メチレンとの混合物中に熔解させた。有機相を
分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で
７発させ、１２０ｇの酸化アルミニウム（中性、活性ｎ
−１１［）上で、塩化メチレンを用い、次いでエタノー
ルの漸増ｆｆ１（０，８％まで）を用いて精製した。

収　　ｔｆｚ２１０ｍｇ（収率：１６％）；油状物 Ｒｆ　　値：０．６９（酸化アルミニウム；溶離液＝エ
タノールの２％塩塩化メチ ン）８液） 元素分析 ＣＨＮ 理論値　　６９．８８　　７．８２　　６．７９実測値
　　６９．８７　　７．６１　　６．６７０．７６　ｇ
　（０，００２モル）の６．７−シメトキシー２−　（
３−（（２−（４−アミノフェニル）−エチル）−メチ
ルアミノ）−プロピル〕−１゜２．３．４−テトラヒド
ロナフタレンおよび０．３ｍｌ　　（０，００２２モル
）のｉ〜リエテルアミンを１０ｍｊ２の塩化メチレン中
に溶解し、０．１６ｍ６（０，００２２モル）の塩化ア
セデルを攪１−ｒシつつ滴添した。３０分後に、水を加
えた。この水性相を塩化メチレンで３回抽出した。この
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発さ
せた。

塩酸塩はエーテル性塩酸を用いて、生成残渣のアセトン
溶液から析出させた。

収　　量：０．２５ｇ（収率：２７％）Ｍ、Ｐ、：１２
９−１３１℃ 元素分析 ＣＨＮ（１！ 理論値　　６７．７３　　８．０９　　６．０Ｂ　　７
．６９実測値　　６７．７０　　８．４５　　５．８９
　７．７３ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ ナフタレン ９、Ｉｇ（０，０１９モル）の６．７−シメトキシー２
−　（３−（（２−（４−ベンジルオキシフェニル）−
エチル）−メチルアミノ）−プロピル〕−１．２，３．
４−テトラヒドロナフタレンを、１００ｎ＋ｊ！の氷酢
酸中で、１．２ｇの１０％パラジウム／炭素の存在下で
、周囲温度にて５時間、５バールの水素圧下で水添分解
した。次いで、触媒を吸引濾過で除き、氷酢酸を真空下
で留去した。

得られた残渣を１０％の水酸化ナトリウム溶液と混合し
、酢酸エチルで３回抽出した。この有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。

収　　量：６．１ｇ（収率：８３％） Ｍ、Ｐ、：９０−９１℃ 元素分析 ＣＨＮ 理論値　　７５．１６　　８．６７　　３．６５実測値
　　７５．００　　　Ｂ、７９　　３．７３実施例９６
，７−シメトキシー２−、Ｃ３−０，９６ｇ　（０，０
０２５モル）の６．７−シメトキシー２−　（３−（（
２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル）−メチルア
ミノ）−プロピルツー１．２，３．４−テトラヒドロナ
フクレンを５１１１ｊ２のピリジンに？８解し、および
０．２７　ｍ　＋２　（０，００３５モル）のメタンス
ルホン酸クロリドを攪拌しつつ滴添した。１時間後に、
１０％の水酸化ナトリウム溶液を加えた。この水性相を
塩化メチレンで３回抽出した。この有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ、８０ｇの酸化ア
ルミニウム（中性；活性１ｌ−１１１）上で、塩化メチ
ルで精製した。得られた残渣をエーテルにとり、塩酸塩
をエーテル性塩酸を用いて析出させた。

収　　　星：０．３８ｇ　（収率：　３１％）Ｍ、Ｐ、
：１４５　１４６℃ 元素分析 ＣＨＮ　　　Ｓ　　　（１！ 理論値　６０．２９　７．２９　２．８１　６．４４　
７．１２実測値　６０．３５　７．３８　２．８５　６
．２７　７．３９この化合物は、６，７−シメトキシー
２−（３−プロモブロピル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンとＮ−メチル−（４−ベンジルオキシ
フェニル）−エチルアミンとから実施例６に従って得た
。

収　　　率：　４３％ Ｍ、Ｐ、：１７１−１７３℃ ル）−メチルアミノ）−プロピル −１，２，３，４−テトラヒドロナ この化合物は、実施例９と同様にして、６．７−シメト
キシー２−　（３−（（２−（４−ヒドロキシフェニル
）−エチル）−メチルアミノ）−プロピル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレンおよびトリフルオロメ
タンスルホン酸クロリドから得た。

収　　　率：　６９％ Ｍ、　　　Ｐ、　　　二　１３５−１３７　　℃元素分
析 ＣＨＮ　　（ｌ　　　Ｓ 理論値　５４．３９　６．０３　２．５４　６．４２　
５．８１実測値　５４．３４　６．２８　２．７・ｌ　
　６．６９　６．０５敢塩 この化合物は、６，７−シメトキシー２−〔３−（（２
−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル）−メチルアミ
ノ）−プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレンとクロロアセトニトリルとから、実施例１６と同
様にして得た。

収　　　率：　３１％ Ｍ、Ｐ、：６３−６８℃ 元素分析 ＨＮ 理論値　　６２．９２　　７．０４　　４．８９実測値
　　６２．６４　　７．０１　　４．８０ｋ このものは、６，７−シメトキシー２’−（３−メチル
アミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレンと２−（４４リフルオロメトキシフエニル）−エ
チルプロミドとから実施例６に従って得た。

収　　　率：　５０％ Ｍ、Ｐ、：１２４−１２５℃ 元素分析 ＣＨＮ　　Ｃ１ 理論値　　６１．５３　６．８２　２．８７　７．２７
実測値　　６１．４３　７．０３　２．８５　７．５５
隻 このものは、実施例７に従って、６．７−シメトキシー
２−　（３−（（２−（４−アミノフェニル）−エチル
）−メチルアミノ）−フロビル〕−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンとメタンスルホン酸クロリドとか
ら得た。

収　　　率：　３０％ Ｍ、　　Ｐ、　　：１７７−１７９℃ 元素分析 ＨＮ 理論値　　６０．４０　　７．５０　　５．６４実測値
　　６０．６０　　　？、６１　　５．７０この化合物
は、６，７−シメトキシー２−〔３−（（２−（４−ア
ミノフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピル
）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンとメチル
クロロホルメートとから、実施例７に従って得た。

収　　　率：　２３％ Ｍ、Ｐ、：１５６−１６０℃（分解） 元素分析 ＨＮ 理論値　　６４．７３　　７，２４　　５．０３実測ｉ
ｌｉ￥　　６５．０３　　７．０８　　５．２０１．１
５　ｇ　（０，００３モル）の６，７−シメトキシー２
−　（３−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチ
ル）−メチルアミノ）−プロピル〕−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン、０．３４ｇ（０，００３モル
）のカリウムｔｅｒ　ｔ−ブトキシＩ・および１０ｍｆ
ｆのジメチルスルホキシドの混合物を５０°Ｃにて１時
間加熱した。次いで、０．５ｇ（０，００３モル）のブ
ロモ酢酸エステルヲ添加シ、得られた混合物を５０°Ｃ
にて更に１時間加熱した。

この反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
下で蒸発させ、６０ｇのシリカゲル（３２−６３μ；メ
ッサーズ、ヴエルム（Ｍｅｓｓｒｓ。

Ｗｏｅｌｍ）　）上で塩化メチレンにより、次いでエタ
ノールの増大量（３％まで）で精製した。塩酸塩はメタ
ノール性塩酸を用いてアセトン溶液から析出させた。

収　　量：０．２ｇ（収率：１３％） Ｍ、Ｐ、：１３４−１３６”ｃ 元素分析 ＨＮＣＩ 理論値　６６．４５　７．９７　２．７７　７．０１実
測値　６６．３１　７．９１　２．７４　７．１５５．
０　ｇ　（０，０１１モル）の６，７−シメトキシー２
−　（３−（（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
エチル）−メチルアミノ）−プロピル〕−１−ヒドロキ
シ−１２，３，４−テトラヒドロナフタレンを４０ｍｆ
ｆのアセトンに溶解し、メタノール性塩酸を添加した。

生成した混合物を周囲温度で３０分攪拌し、次いでエー
テルをわずかに濁りが生ずるまで摘部し、次いでこの混
合物を更に３０分攪拌した。得られた沈（没を吸引濾過
し、乾燥した。

収　　　咀二　４．８ｇ（収率：　９２％）Ｍ、Ｐ、：
１７ｍ−１７２°Ｃ 元素分析 ＨＮ 理論値　　６７．５９　　７．８５　　３．０３実測値
　　６７．５１　　８．０６　　３．２７／グ之 このものは、実施例１と同様にして、３−（５゜６−ジ
メトキシ−ｌ−オキソ−インダン−２−・イル）−Ｎ−
（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−コニチル）−
Ｎ−メチルフ゛ロピオン酸アミドから得た。

収　　　率：　５８％ ｊ−メｆ、Ｐ、二８３−８５℃ 元素分析 ＨＮ 理論値　　６９．９０　　８．１１　　３．２６実測値
　　６９．１８　　８．１９　　３．１３この化合物は
実施例３と同様にして、５．６−シメトキシー２−　（
３−１２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル）
−メチルアミノ）−プロピル］−１−ヒドロキシ−イン
ゲンと、ベンゾフェノンとから得た。

収　　　率：　１６％ Ｍ、　　Ｐ、　　：９８−１００’ｃ 元素分析 Ｃ１１Ｎ 理論値　　６４．７１　　７．３９　　３．０２実測値
　　６４．８０　　７．３９　　２．９５ヱ ４．１ｍｊ！の０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を、１０
ｍ！！のメタノールに７００ｍｇ　（０，０１４モル）
の６．７−シメトキシー２−　（３−（（２−（４−エ
トキシ力ルボニルメ！−キシフェニル）−エチル）−メ
チルアミノ）−プロピル］−１，２，３゜４−テトラヒ
ドロナフタレンを？容した？容）夜に？Ｗｆ添した。次
いで、この混合物を周囲温度にて２５分攪拌し、最後に
４，１ｍｊ！の０．ＩＮ塩酸を加えた。

この溶液を酢酸エチルで数回抽出し、併合した打機を目
を硫酸マグネンウム上で乾燥した後、これを真空下で蒸
発させた。残渣を少量の塩化メチレンにとり、濾過し、
濾液を蒸発乾固した。

収　　　量：２４０ｍｇ（収率３６％）Ｘ・Ｉ、　　Ｐ
、　　：　７１℃ 元累分し千 ＨＮ 理論値　　７０．７２　　７．９９　　３．１７実測渣
　　７０．４９　　７．７４　　３．０にの１ヒ合物は
、実施例１４と同様にして、６゜Ｙ−ジメトキシ−２−
Ｃ３−（（２−（４−アミノフェニル）−エチル）−メ
チルアミノ）−フロビルＥ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンと、メタンスルホン酸クロリドとから調
製した。

収　　　率：　１５％ Ｍ、Ｐ、：１０６−１０８℃（分解） 元素分析 ＣＨＮ 理論値　　５４．２９　　６．８３　　４．８７実測値
　　５４．１０　　　Ｇ、７７　　４．６２この化合物
は、実施例６と同様にして、６，７−シメトキシー２−
（３−メチルアミノプロピル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレンと３−（４−ブロモフェニル）−１
−ブロモプロパンとから調製した。

収　　　率：　　３５％ Ｍ、Ｐ、：５９℃ 元素分析 ＣＨＮ 理論値　　６０．４２　　６．６５　　２．４３実測値
　　６０．１０　　６．４３　　２．４０この化合物は
実施例６と同様にして、６，７−シメトキシー２−（３
−メチルアミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンと３−（４−シアノフェニル）−１−ブ
ロモプロパンとから調製した。

収　　　率：　５８％ Ｍ、Ｐ、：５７℃から分解 元素分析 ＣＨＮ 理論値　　６８．９４　　７．３３　　５．３６実測値
　　６８．７１　　７．１５　　５．２０実施例２４６
．７−シメトキシー２−Ｃ３’＝このものを、実施例６
と同様にして、６．７−シメトキシー２−（３−メチル
アミノプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレンと２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−
ブロモエタンとから調製した。

収　　率：ｔＯ，４％；油状物 Ｒｆ　　値：０．６３（酸化アルミニラｌ、；溶離液＝
エタノールの３％塩塩化メチ ン？容ン夜） 元素分析 ＣＩ−Ｉ　　　　Ｎ 理論値　　６７．３２　　７．８５　　３．１４実測値
　　６７．１４　　７．９８　　３．２５実施例２５６
．７−シメトキシー２−Ω３−（（３−（４−メトギシ
フエ−ら屯し 一プロピル）−メチルアミノ）−ブ 実施例６と同様にして、６，７−シメトキシー２−（３
−−メチルアミノプロピル）　−１，２，３゜４−テト
ラヒドロナフタレンと３−（４−メトキシフェニル）−
１−ブロモプロパンとから標記化合物を得た。

収　　　率：６８．７％ Ｍ、Ｐ、１９℃ 元素分析 ＣＨＮ 理論値　　７５．８７　　８．８２　　３．４０実測値
　　７５．６９　　８．９４　　３．５９実施例６に従
って、２−フェニル−１−クロロエタンと６．７−シメ
トキシー２−（３−メチルアミノプロピル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレンとから標記化合物を調
製した。

収　　率：４２％；油状物 Ｒｆ　　値：０．４２（耐化アルミニウム・：溶離液＝
エタノールの２％塩（ヒメチレ ン溶液） 元素分析 ＣＨＮ 理論値　　？８．４３　　９．０５　　３．８１実測値
　　７８．６３　　９．２９　　３．６６実施例Ｉに従
って、３（５，６−シメトキシー１−オキソ−インダン
−２−イル）　−Ｎ−（２−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）−二チル）−Ｎ−メチル−プロピオン酸アミドと
水素化リチウムアルミニウムとから標記化合物を得た。

収　　　率：　９０％ Ｍ、　　Ｐ、　　：８０−８３℃ 元素分析 ＣＨＮ 理論値　　７５．７６　　７．８４　　２．９５実測値
　　７５．５８　　８．０１　　２．７９実施例１と同
様にして、６．７−シメトキシー２−　（３−（（２−
（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−エチル
）−メチルアミノ）−プロピル）−Ｌ　　２，３．４−
テトラヒドロナフタレンと水素化リチウムアルミニウム
とから標記化合物を調製した。

収　　　率：　４３％ Ｍ、Ｐ、：１４１−１４３°Ｃ 元素分析 ＣＨＮＣβ 理論値　６７．３０　８．２５　３．０２　７．６４実
測値　６７．２０　８．２８　３．０４　７．６５ヱ 実施例１と同様にして、３−　（６，７−シメトキシー
１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−イル）　　Ｎ　　（２（４−ヘンシルオキシフェ
ニル）−エチル）−Ｎ−メチルプロピオン酸アミドおよ
び水素化リチウトアルミニウムから標記化合物を得た。

収　　　率：５３．６％ Ｍ、Ｐ、ニア５”Ｃ 元素分析 ＨＮ 理論値　　７０．７７　　７．６６　　２．６６実；且
すイ直　　　７１．００　　　７．５２　　　２．５６
実施例８と同様に、６，７−シメトキシー２−Ｃ３−（
（２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル）−メ
チルアミノ）−プロピル〕−１−ヒドロキシ−Ｌ　　２
．　３．　４−テトラヒドロナフタレンと水素とから標
記化合物を得た。

収　　　率：４７．５％ Ｍ、Ｐ、：９７”Ｃ 元素分析 ＨＮ 理論値　　７２．１５　　８．３３　　３．５１実測値
　　７２．１４　　８．４３　　３．５３実施例３１６
．７−シメトキシー２−〔３一実施例９と同様にして、
６，７−シメトキシー２−　（３−（（２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−エチル）メチルアミノ）−プロピル
〕−１−ヒドロキシ−Ｌ　　２，３．４−テトラヒドロ
ナフタレンとメタンスルホン酸クロリドとから標記化合
物を調製した。

収率：１６．７％ 油状物、Ｒｆ値０．４０（酸化アルミニウム、溶出液：
５％エタノール／塩化メチ レン中） 元素分析　　　Ｃ１１Ｎ　　　　Ｓ 理論値　　６２．８７　７．３９　　２．９３　　６．
７１実測値　　Ｇ２．０５　７．５０　　２．７５　　
６．８８実施例′″２６．７−シメトキシー２−（３一
実施例９に従って、６．７−シメトキシー２−Ｃ３−（
（２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル）−メチル
アミノ）−プロピルツー１−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンとトリフルオロメタンスル
ホン酸クロリドとから標記化合物を調製した。

収　　　率：５４．８％ Ｍ、Ｐ、：　　１１９’Ｃ 元素分析　　　ＣＨＮ　　　　　Ｓ 理論値　　５６．４９　６．０７　　２．６３　　６．
０３実測値　　５６．３６　６．０１　　２．４９　　
６．８６Ｌ上土主１」ニル　−エール　− チルアミノ）−プロピルクー１−ヒ 実施例９（！：同ＦＲに、６，７−シメトキシー２−（
３−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチル）−
メチルアミノ）−プロピルツー１−ヒドロキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロフランとエチルブロモアセテー
トとから標記化合物を調製した。

収　　＄：　　２９％；油状物 Ｒｆ　　値：０．２（酸化アルミニラ１、；溶離液＝エ
タノールの３％塩化メチ レン溶液） 元素分析　　　ＣＨＮ 理論値　　６９．２５　　８．０９　　２．８８実測値
　　６９．００　　７．９３　　２．Ｇ３ヒドロキシ−
１，２，３，４−テト 実施例２０と同様に、６．７−シメトキシー２−　（３
−（、＜２−　（４−ヒドロキシフェニル）−エチル）
−メチルアミノ）−プロピルツー１−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンとエチルブロモア
セテート／水酸化ナトリウム溶液とから標記化合物を調
製した。

収　　　率：　　３７％ Ｍ、Ｐ、：９２°Ｃ 元素分析　　　ＣＨＮ 理論値　　６８．２５　　７．７１　　３．０６実測値
　　６８．５８　　７．６３　　２．９２実施例３に従
って、６，７−シメトキシー２−Ｃ３−（（２−（４−
ベンジルオキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）
−プロピルツー１−ヒドロキシ〜１．２，３．４−テト
ラヒドロナフタレンとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／
ヘンシフエノンとから標記化合物を調製した。

収　　　率：　　２６％ Ｍ、Ｐ、：１９１℃ 元素分析　　　ＣＨＮ　　　（Ｊ 理論値　　７１．０４　７．３１　２．６７　６．７６
実測値　　７１゜１２　７．２４　２．６１　６．８７
実施例１７に従って、６，７−シメトキシー２−（３−
（（２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル）−
メチルアミノ）−プロピル）−１−ヒドロキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンと塩酸とから標記化
合物を調製した。

収　　　率：１８．６％ Ｍ、Ｐ、：１８５℃ 元素分析　　　ＣＩＩ　　　　Ｎ　　　Ｃ１理騙値　　
７３．２８　７．５４　２．７６　６．９８実測値　　
７３．６６　７．２０　２．７８　７．４３実施例１７
に従って、６，７−シメトキシー２−　Ｃ３−（（２−
（４−ヒドロキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ
）−プロピルクー１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンと塩酸とから標記化合物を得た。

収　　率：　６５％；油状物 Ｒｒ　値：０．８３（酸化アルミニウム：溶出液＝エタ
ノールの５％塩塩化 子レンン容液） 元素分析　　　ＣＨＮ 理論値　　７５．５６　　８．１　！３　　３．６７実
測値　　７５．２９　　８，１０　　３．６２実施例１
７に従って、６，７−シメトキシー２−　（３−（（２
−（，４−メタンスルホニルオキシフェニル）−エチル
）−メチルアミノ）−プロピルクー１−ヒドロキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレンと、塩酸とから
］シ２記化合物を得た。

収　　　率：４２．８％ Ｍ、Ｐ、　　：　　　８１”Ｃ（５９℃力）ら？専門上
）元素分析　　ＣＩＩＮＣ／！Ｓ 理論値　５８．４１　７．０６　２．７２　６．８９　
６．２４実測値　５８．６０　７．０７　２．５４　７
．００　６．３７実施例３９６．７−シメトキシー２−
　［：３一実施例１７に従って、６，７−シメトキシー
２〜ｒ、３−　＜　（２−（４−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）
−フ知ピル〕−１−ヒドロキシ−１，２，３゜４−テト
ラヒドロナフタレンと塩酸とから標記化合キ勿を８妻製
した。

収　　率：　７７％；油状物 Ｒｆ　　１直：０．９２（酸化アルミニウム；溶＃液＝
エタノールの３％塩塩化 子レン溶液） 元素分析　　　ＣＨＮ　　　　　Ｓ 理論値　　５８．４７　　５．８９　　２，７３　　５
．２４実ｆ、ＩＩ値　　５８．６１　　５．８８　　２
，５４　　６．７５−エチル）−メチルアミノ）−プロ 実施例１と同様に、３−　（５，６−シメトキシー１−
オキソ−インダン−２−イル）−Ｎ−（２−（４−メト
キシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルプロピオン酸ア
ミドと水素化リチウムアルミニウムとから標記化合物を
調製した。

収　　　率：　　９０％ Ｍ、Ｐ、：　　８０−８３℃ 元素分析　　　　Ｃｔ（Ｎ 理論値　　６３．７９　　７゜２１　２゜８６実測値　
　６３．５５　　７．３１　　３．０２Ｌ：ｕ亀 実施例１３と同様に、５．６−シメトキシー２−　［３
−（（２−（４−メトキシフェニル）−工チル）−メチ
ルアミノ）−プロピルクー１−ヒドロキシ−インゲンと
ベンゾフェノンとから標記化合物を得た。

収　　　率：　　２１％ Ｍ、Ｐ、：　　１９３−１９４℃ 元素分析　　　ＣＨＮＣ１！ 理論１直　　　　６６．４２　　　７．４３　　　３．
２３　　　８．１７実測値　　６６．３０　　７．５８
　３．３９　８．３０ダン 実施例１に従って、３−　（５，６−シメトキシー１−
オキソ−インダン−２−イル）　−Ｎ−（２−（４−ベ
ンジルオキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルプロピ
オン酸アミドと水素化リチウムアルミニウムとから標記
化合物を得た。

収　　　率；　　９０％ Ｍ、Ｐ、：　　８０−８３℃ 元素分析　　　ＣＨＮ 理論値　　７５．７６　　７．８４　　２．９５実測値
　　７５．５８　　８．０７　　２．７９実施例４３　
５工立ユ乏メトキシユ主工」灸ニーｌ二基−朋 実施例３に従って、５．６−ジメトキノー２−Ｃ３−（
（２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル）−メ
チルアミノ）−プロピルクー１−ヒドロキシ−インゲン
とベンゾフェノンとから標記化合物を調製した。

収　　　率：　　１２％ Ｍ、Ｐ、：　　１８９−１９１℃ 元素分析　　　ＣＩＩＮＩ 理論値　　７０．（ｉ４　　７．１１　２．７５　６．
９５実測値　　７０．５０　　７．２２　２．８３　７
．２０実施例４４５．６−佐を氏不−２−−則二（（２
−（４−メチルフェニルし二 エチル）−メチルアミノ）−プロピ 実施例１に従って、３−（５，６−シメトキシー１−オ
キソ−インダン−２−イル’）　　−Ｎ−（２−（４〜
メチルフエニル）−エチル）−Ｎ−メチルプロピオン酸
アミドと水素化リチウムアルミニウムとから標記化合物
を調製した。

収　　　率：　　８３％ Ｍ、Ｐ、：　　８９−９０°Ｃ 元素分析　　　ＣＨＮ 理論値　　７５．１６　　８．６７　　３．６５実測値
　　７４．９６　　８．６５　　３．５８夷 実施例３と同様に、５．６−シメトキシー２（３−（（
２−（４−メチルフェニル）−エチル）−メチルアミノ
）−プロピル）−１−ヒドロキシ−インダンおよびベン
ゾフェノンから標記化合物を得た。

収　　　率：　　　１９９Ａ Ｍ、Ｐ、：　　１９３−１９４°Ｃ 元素分析　　　ＣＩＩＮＩＩ 理論値　　６８．９６　　７．’、２　３．３５　８．
４８実測値　　６８．８６　　７．７２　３．４５　８
．６３実施例１と同様に、３−（４−メチル−１−オキ
ソ−インダン−２−イル−）−Ｎ−（２−（３゜５−ジ
メトキシフェニル）−エチル）−Ｎ−メチルプロピオン
酸アミドと水素化リチウムアルミニウムとから１票記化
合吻を調製した。

収　　　率：　　９０％ Ｍ、Ｐ、：　　８２−８３”ｃ 元素分析　　　ＣＨＮ 理論値　　６５．９４　　７．４５　　２．９６実測値
　　６６．０３　　７．５５　　３．０５実施例３と同
様に、４−メチル−２−（３−（（２−（３，５−ジメ
トキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピ
ルシー１−ヒドロキシ−インダンとベンゾフェノンとか
ら標記化合物を得た。

実施例１と同様に、３−（４−メチル−１−オキソ−イ
ンダン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ
−メチルプロピオン酸と水素化リチウムアルミニウムと
から標記化合物を調製した。

収　　￥−：　　９０％ Ｍ、　　Ｐ、　　：　　　８８−９０°Ｃ元素分析　　
　ＣＨＮ 理論値　　６９．７１　　７．５６　　３．３９実測値
　　６９．５１　　７．６３　　３．３１フマレート 実施例３と同様に、４−メチル−２−（３−（（２−フ
ェニルエチル）−メチルアミノ）−プロピル〕−１−ヒ
ドロキシ−インゲンとヘンシフエノンとから標記化合物
を調製した。

収　　　率：　　５％ Ｍ、Ｐ、：　　　１１８−１２１°Ｃ 元素分析　　　ＣＨＮ 理論値　　７１．３７　　７゜１４　　３．２０実測値
　　７１．９１　　７．３３　　３．３１実施例５０　
±二り汗ルー２−（３−（（２−−（３，４，５−トリ
メトキシフェニ ル）−エチル）−メチルアミノ）一 実施例１と同様に、３−（４−メチル−１−オキソ−イ
ンダン−２−イル）−Ｎ−（２−（３゜・ｉ、５−１リ
メトキシフエニル）−エチル）−Ｎ−メチルプロピオン
酸アミドと水素化リチウムアルミニラｌ、とから標記化
合物を調製した。

収　　率　　：　　８５％ Ｍ、Ｐ、：　　７５−７７’Ｃ 元素分析　　　ＣＨＮ 理論（直　　　　６４．４０　　　　７．４１　　　　
　２．７８実測値　　６１１．４９　　７．３８　　３
．０９実施例３と同様に、４−メチル−２−（３−（（
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エチル）
−メチルアミノ）−プロピルシー１−ヒドロキシ−イン
ダンとヘンシフエノンとから標記化合物を調製した。

実施例１７と同様に、５．６−シメトキシー２−　（３
−（（２−（４−ベンジルオキシフェニル）−エチル）
−メチルアミノ）−プロピル）−１−ヒドロキシ−イン
ダンと塩酸とから標記化合物を８周製した。

収率：８８％ Ｍ、Ｐ、：　　　１８１−１８３°Ｃ 元素分析　　ＣＨＮ　　　　１ 理論値　７２．９３　　７．３４２．８４　　７．１８
実測値　７２．５０　　７．３９　　２．６２　　７．
３２７１ピル〕−イ乙デー乙」鼾−胆！−一実旌例１７
と同様に、５，６−シメトキシー２−　（３−（（２−
（４−メトキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）
−プロピルツー１−ヒドロキシ−インダン上塩酸きから
標記化合物を得た。

収率：６８％ Ｍ、Ｐ、：　　１８８−１９０℃ 元素分析　　ＣＨＮ　　　　Ｃ１ 理論（直　６８．９６　　７．７２　　３．３５　　８
．４８実測値　６８．８６　　７．７２　　３．２５　
　８．６８実施例１７と同様に、５．６−シメトキシー
２Ｉ：３　　　（（２（４−メチルフェニル）−エチル
）−メチルアミノ）−プロピルニー１−ヒドロキシ−イ
ンゲンと塩酸とから標記化合物を調製した。

収率ニア２％ Ｍ、ｐ、：　　２０５−２０７℃ 元素分析　　ＣＨ、Ｎ、　　　Ｃｆ 理理論立直　７１．７１　　　８．０２　　　３．４８
　　　８．８２実測１直　７１．６３　　８．０４　　
３．４８　　８．９４実施例１７と同様に、４−メチル
−２−［：３−（（２−（３，５−ジメトキシフェニル
）−エチル）−メチルアミノ）−プロピルクー１−ヒド
ロキシ−インダンと塩酸とから標記化合物を８製した。

収率：３７％ Ｍ、Ｐ、：　　１３３　１３４℃ 元素分析　　　ＣＨＮ 理論値　　６８．５５　　７．３０　　３．０７実測稙
　　６８．４３　　７．４５　　３．１７実施例Ｉ７と
同様に、４−メチル−１−（３−（（２−フェニルエチ
ル）−メチルアミノ）−プロピルクー１−ヒドロキシ−
インダンと塩酸とから標記化合物を調製した。

収率：３３％ Ｍ、Ｐ、’：　　１２４−１２６°Ｃ 元素分析　　　ＣＨＮ 理論値　　７４．０８　　７．４１　　３．３２実測値
　　７３．８３　　７，３８　　３．５２実施例１７と
同様に、４−メチル−２−（３−（［２’−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ
）−プロピル）−１−ヒドロキシ−インダンと塩酸とか
ら標記化谷物を得、ｔ。

収率：２８％ Ｍ、Ｐ、：　　ｘ０２−１ｏａ°Ｃ（分解）元素分析　
　　ＣＨＮ 理論値　　６６．７８　　７，２７　　２．８８実測値
　　６６．５９　　７．４８　　２．６２実施例３と同
様に、５，６−シメトキシー２−（３−（（２−（４−
ヘンシルオキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）
−プロピルクー１−ヒドロキシ−インダンとベンゾフェ
ノンとから標記化合物を調製した。

収率：１２％ Ｍ、Ｐ、：　　１８９−１９１℃ 元素分析　　ＣＩＩ　　　　　Ｎ　　　　Ｃ１２理論値
　７０．６７Ｉ　　　７．１１　　２．７５　　６．９
５実測値　７０．５０　　７．２２　　２．８３　　７
．１０実施例５９６’、７−ジメト；［乞−３−Ｃ３二
（（１−（３−ヘンシルｔ」シフ毛 ニル）−エチル）−メチルアミノ） 実施例１７と同様に、６，７−シメトキシー２−　Ｃ３
−（（２−（３−ヘンシルオキシフェニル）−エチル）
−メチルアミノ）−プロピル〕−１゜２．３．４−テト
ラヒドロ−１−ヒドロキシナフタリンと塩酸とから標記
化合物を調製した。

収率：２３％ Ｍ、Ｐ、：　　１３３−１３４℃ 元素分析　　ＣＨＮ　　　　Ｃ１ 理論値　７３．２８　　７．５４　　２．７６　　６．
９８実測値　７３．１２　　７．４６　　２．８９　　
７．０２実施例３と同様に、６，７−シメトキシー２−
（３−（（２−（，１−メタンスルホニルオキシフェニ
ル）−エチル）−メチルアミノ）−プロピルシー１−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テＩ・ラヒドロナフタレン
とヘンシフエノンとから標記化合物を調製した。

収率：５３％ Ｍ、Ｐ、：１８３°Ｃ 元素分析　　ＣＩＩＮＣβ　Ｓ 理論値　５８．６４　６．６９　２，７３　６．９２　
６．２６実測値　５８．４８　６．９３　２．６８　７
．２２　６．５０実施例３と同様に、６，７−シメトキ
シー２−（３−（（２−（３−メタンスルホニルオキシ
フェニル）−エチル）−メチルアミノ）−フロビルツー
１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンとベンゾフェノンから標記化合物を調製した。

収率；２８％ Ｍ、Ｐ、：８１℃（６６℃から溶融） 元素分析　　　　ＣＨＮ 理論＠　　　５８．６４　　６．６９　　２．７４実測
筐　　５８．５６　　６．８３　　２．６９塩酸塩 実施例３と同様に、６，７−シメトキシー２−Ｃ３−（
（２−（３−ベンゾイルオキシフェニル）−エチル）−
メチルアミノ）−プロピルＥ　　　、−ヒドロキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレンとベンゾフェノ
ンとから標記化合物を調製した。

収率：２７％ Ｍ、Ｐ、　　：　　　１７０℃ 元素分ｔＦｒ　　ｃＨＮ（１’ 理論値　７１．０どＬ　　　７．３１　　２．６７　　
６．７７実狽Ｐ直　　　７０．２０　　　　７．３１　
　　２．６４　　　６．６３修酸塩 実施例８と同様に、６．７−シメトキシー２−［：３−
　（（２−（３−ペンジルオキンフェニル）−エチル）
−メチルアミノ）−プロピルＥ−ｉ−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンと水素から、パラ
ジウム／炭禦存在下に標記化合士勿を言周↓蓮した。

収＝：８４％ Ｍ、　　Ｐ、　　：　　７７℃ 元素分析　　　　ＣＨＮ 理論質　　６３．７９　　７，２１　　２．８６実測１
直　　６３．５７　　７．４０　　２．６８実施例８と
同様に、６，７−ジメトキンー２−［３−（（２〜（３
−ベンジルオキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ
）−フロビル〕−１゜２−ジヒドロナフタレンと水素か
ら、パラジウム／炭素存在下に標記化合物を調製した。

収率：６５％ 〜ＬＰ、ニア２℃から溶融 元素分析　　ＣＨＮ　　　　Ｃｊ２ 理論値　６８．６４　　８．１６　　３．３４　　８．
４４実測値　６８．５０　　７．９５　　３．０２　　
８．８４−プロピルクー１−ヒドロキシ−１゜ ２．３．４−テトラヒドローナフ又 −に一ン・修改塩 実施例１と同様に、３−（６，７−ジメトキシ−ｌ−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−
イル）−Ｎ−（２−（３−ベンジルオキシフェニル）−
エチル）−Ｎ−メチルブロヒオン酸アミドと水素化リチ
ウムアルミニウムトから標記化合物を調製した。

収率：５１％ Ｍ、Ｐ、：１０８°Ｃ（分解） 元素分析　　　ＣＨＮ 理論値　　６８．３７　　７．１３　　２．４２実測値
　　６８．０９　　７．０８　　２．３８互埜■ 組成（錠剤ｌｉｔあたり） 有効成分　　　　　　　　　　　１０．０■コーンスタ
ーチ　　　　　　　　５７．０■ラクトース　　　　　
　　　　　４８．０■ポリビニルピロリドン　　　　　
　４．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　１．０■
１２０．０ｍｇ 調製法 有効成分、コーンスターチ、ラクトースおよびポリビニ
ルピロリドンを一緒に混合し、水で湿潤させる。この湿
潤混合物をメソシュ寸法１．５　＊＊のスクリーンを通
して押圧し、約４５°Ｃで乾燥する。

この乾燥顆粒を１．　Ｏ＊ｍメソシュのスクリーンに通
し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。この最終混
合物を分割ノツチを備えた径７Ｒのダイを有する錠剤プ
レス機内で圧縮し、錠剤を形成する。

錠剤１徂：１２０■。

プロピル〕−１−オキソ−１，２，３゜Ｋ、、１１成（
１錠当たり） 有効成分　　　　　　　　　　　　５．０　ｍｇコーン
スターチ　　　　　　　　４１．５■ラクトース　　　
　　　　　　　３０．０■ポリビニルピロリドン　　　
　　　３．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　０．
５　ｍｇ８０．０ｍｇ 旦盟広 有効成分、コーンスターチ、ラクトースおよびポリビニ
ルピロリドンを十分に混合し、かつ水で湿潤する。この
湿潤混合物を１鰭のスクリーンに強制的に通し、約４５
℃で乾燥し、次いでこの顆粒を同じスクリーンに通す。

ステアリン酸マグネシウムを加えた後、径６１１１の凸
状錠剤６層を錠剤製造機内で圧縮した。かくして得た錠
剤６層を木質的に糖とタルクとからなる被覆で公知の方
法により被覆した。完成した被覆（糖衣）錠剤はワソク
スで磨いた。

糖衣錠剤の重量：１３０ｍｇ。

るアンプル剤 組成（ｌアンプル当たり） 有効成分　　　　　　　　　　　　５．０■ソルビト−
ル　　　　　　　　　５０．θ■注射用水　全体を２．
０　ｍ　！４とするに必要な置網調法 適当な混合容器内で、有効成分を注射用水に溶かし、こ
の溶液をソルビトールで等張液とする。

ダイアフラムフィルタを通して濾過した後、この溶液を
Ｎ２気流中で清浄化されかつ無菌化したアンプルに移し
、蒸気ジェット中で２０分間オートクレーブ処理した。

製剤例ＩＶ１５！屡の６，７−ジメトキー’ｙ−二２−
−有する坐１ 組成（１坐剤当たり） 有効成分　　　　　　　　　　　０．０１５ｇ硬質脂肪
　　　　　　　　　　　１．６８５ｇ（例えば、ワイテ
ソプゾル （Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）　Ｉ（１９およびＷ４５） １、７００　ｇ 調製法 硬質脂肪を溶１丑する。３８°Ｃで、粉砕有効成分を該
タルト中に均一に分１１にする。これを３５°Ｃに冷し
、わずかに冷却した止剤成型器に注し込む。

−プロピル〕−１−オキソ−１，２゜ Ｕ盪徂堺履 組成（溶液１００ｍｌ当たり） を効成分　　　　　　　　　　　　０．２ｇヒドロキシ
エチルセルロース　　　０．１５　ｇ酒石酸　　　　　
　　　　　　　　０．１ｇ乾燥時の固形分７０％を含む
　　３０．０　ｇソルビトール グリセロール　　　　　　　　ｔ　ｏ．　ｏ　ｇ安息香
酸　　　　　　　　　　　　０．　１　５　ｇ蒸留水　
　　　全体を１００ｒｒｌｌとするのに要する徂 ■１店 蒸留水を７０°Ｃに加熱する。ヒドロキシエチルセルロ
ース、安息香酸および酒石酸を攪拌しっつ浸水に溶解す
る。この混合物を周囲温度まで冷し、グリセロールとソ
ルビトール溶液とをＦＡ　拌しつつ加える。周囲温度で
、有効成分を加え、完全に溶解するまで攪拌する。次に
、このシロップを攪拌しつつ全ての混入空気を脱気する
。

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. （１）以下の一般式（ I ）で表わされる新規ナフタレ
   ンおよびインダン誘導体およびそのエナンショマー、ジ
   アステレオマー並びに酸付加塩類： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 該一般式（ I ）において、ｎは１または２であり、 Ａはカルボニル基を表わし、かつＲ＿７は水素原子を表
   わし、あるいは Ａが式：−ＣＨＲ＿８−（但しＲ＿８は水素原子、アル
   カノイルオキシまたはアルコキシカルボニル基を表わし
   、かつＲ＿７が水素原子またはＲ＿７とＲ＿８が一緒に
   もう一つの結合を形成し、 Ｅは場合によりアルキル基で置換されていてもよい、炭
   素原子数３または４の直鎖状アルキレン基を表し、 Ｇは場合によりアルキル基で置換されていてもよい、炭
   素原子数２〜５の直鎖アルキレン基を表し、 Ｒ＿１は水素またはハロゲン原子あるいはトリフルオロ
   メチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル
   アミノ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはフェ
   ニルアルコキシ基を表わし、 Ｒ＿２は水素またはハロゲン原子もしくはヒドロキシ、
   アルコキシ、フェニルアルコキシ、またはアルキル基、
   または Ｒ＿１とＲ＿２とが一緒に炭素原子数１または２のアル
   キレンジオキシ基を表し、 Ｒ＿３は水素原子、炭素原子数３〜５のアルケニルまた
   はアルキル基を表し、 Ｒ＿４は水素またはハロゲン原子、アルキル、アミノ、
   アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミ
   ノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル
   アミノ、ビス（アルキル−スルホニル）−アミノ、Ｎ−
   アルキル−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、アルキ
   ルメルカプト、アルキルスルフィニルまたはアルキルス
   ルホニル基、あるいは場合によりアルキル基、フェニル
   アルキル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−ｎ
   −プロピロル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、アルキ
   ルスルホニル、シアノアルキル、アルコキシカルボニル
   、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニ
   ルアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルま
   たはトリフルオロメチルスルホニル基で置換されていて
   もよいヒドロキシル基を表し、 Ｒ＿５は水素またはハロゲン原子、またはアルキル、ヒ
   ドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノあるいはトリフ
   ルオロメチル基を表し、あるいは Ｒ＿４とＲ＿５とは一緒に炭素原子数１または２のアル
   キレンジオキシ基を表し、 Ｒ＿６は水素またはハロゲン原子もしくはアルキルまた
   はアルコキシ基を表し、また、上記すべてのアルキルま
   たはアルコキシ基は夫々１〜３個の炭素原子を含むこと
   ができ、かつ上記アルカノイル基は夫々２〜３個の炭素
   原子をもつことができる。
2. （２）上記ｎが１または２であり；Ａがカルボニル基で
   あり、かつＲ＿７が水素原子であるか、あるいはＡが式
   ：−ＣＨＲ＿８−（但し、Ｒ＿８は水素原子またはヒド
   ロキシル基を表す）で示される基でありかつＲ＿７が水
   素原子を表し、あるいはＲ＿７とＲ＿８とが一緒にもう
   一つの結合を表し；Ｅはｎ−プロピレン基を表し；Ｇは
   エチレンまたはｎ−プロピレン基を表し；Ｒ＿１はメチ
   ルまたはメトキシ基を表し；Ｒ＿２は水素原子またはメ
   トキシ基を表し；Ｒ＿３はメチル基を表し；Ｒ＿４は水
   素、塩素または臭素原子、ヒドロキシ、メトキシ、シア
   ノ、シアノメトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、
   メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメト
   キシ、メチル、アミノ、アセチルアミノ、メトキシカル
   ボニルアミノ、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロ
   メチルスルホニルオキシ、ベンジルオキシ、メチルスル
   ホニルアミノまたはビス（メチルスルホニル）アミノ基
   を表し；Ｒ＿５は水素、塩素または臭素原子あるいはメ
   トキシもしくはニトロ基を表し；かつＲ＿６は水素、塩
   素または臭素原子を表わすことを特徴とする特許請求の
   範囲第（１）項記載の一般式（ I ）で示される新規ナ
   フタレンおよびインダンの誘導体、およびそのエナンシ
   ョマー、ジアステレオマーおよび酸付加塩類。
3. （３）Ｒ＿１〜Ｒ＿３、Ａ、Ｅ、Ｇおよびｎは特許請求
   の範囲第（２）項記載の通りであり；Ｒ＿４はメトキシ
   基を表し；Ｒ＿５はメトキシ基であり、かつＲ＿６は水
   素原子を表すことを特徴とする特許請求の範囲第（１）
   項記載の一般式（ I ）で示される新規ナフタレンおよ
   びインダンの誘導体およびそのエナンショマー、ジアス
   テレオマーおよび酸付加塩類。
4. （４）６，７−ジメトキシ−２〔３−（（２−（３，４
   −ジメトキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−
   プロピル〕−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
   ロナフタレンおよびその酸付加塩類。
5. （５）６，７−ジメトキシ−２〔３−（（２−（３，４
   −ジメトキシフェニル）−エチル）−メチルアミノ）−
   プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
   およびその酸付加塩類。
6. （６）特許請求の範囲第（１）〜（５）項のいずれか１
   項に記載の化合物の無機または有機酸との、製薬上許容
   される酸付加塩類。
7. （７）特許請求の範囲第（１）〜（５）項のいずれか１
   項に記載の一般式（ I ）で示される化合物の一種ある
   いは特許請求の範囲第（６）項に記載の製薬上許容され
   る酸付加塩の一種を、一または二以上の不活性担体およ
   び／または稀釈剤を含有することを特徴とする薬理組成
   物。
8. （８）洞性頻拍および虚血性心臓疾患の治療に適した特
   許請求の範囲第（７）項記載の薬理組成物。
9. （９）特許請求の範囲第（７）項または第（８）項に記
   載の薬理組成物調製法であって、特許請求の範囲第（１
   ）〜（５）項に記載の化合物の一種または特許請求の範
   囲第（６）項記載の製薬上許容される酸付加塩の一種を
   、非化学的方法で、一または二以上の不活性担体および
   ／または稀釈剤中に配合することを特徴とする上記方法
   。
10. （１０）特許請求の範囲第（１）〜（６）項のいずれか
    １項記載の新規ナフタレンおよびインダンの誘導体の調
    製方法であって、 ａ）Ｒ＿７およびＲ＿８の各々が水素原子またはこれら
    が一緒に一結合を表す上記一般式（ I ）の化合物を調
    製するために、以下の一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ここで、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎおよびＥは特許請求の範囲
    第（１）〜（５）項に定義した通りであり、Ａ＿１は式
    ：−ＣＨＲ＿８−（但し、Ｒ＿８は水素原子を表し、Ｒ
    ＿７は水素原子を表すか、あるいはＲ＿７およびＲ＿８
    が一緒にもう一つの結合を表し、Ｘはハロゲン原子また
    はスルホニルオキシ基などの求核的に交換可能な基を表
    す、 で示される化合物と、以下の一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ここでＲ＿３〜Ｒ＿６およびＧは特許請求の範囲第（１
    ）〜（５）項に定義した通りである、 で示されるアミンと反応させ、あるいは ｂ）以下の一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ただし、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｒ＿１〜Ｒ＿３およびＲ＿７は特
    許請求の範囲第（１）〜（５）項に定義した通りである
    、 で示される化合物と、以下の一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ここでＲ＿４〜Ｒ＿６およびＧは特許請求の範囲第（１
    ）〜（５）項に定義した通りであり、Ｙはハロゲン原子
    またはスルホニル基などの求核的に交換可能な基である
    、 で示される化合物とを反応させ、あるいは ｃ）Ａが式：−ＣＨＲ＿８−（ここで、Ｒ＿８は水素原
    子またはヒドロキシル基を表す上記一般式（ I ）の化
    合物を調製するために、以下の一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 但し、Ｒ＿１〜Ｒ＿６およびｎは特許請求の範囲第（１
    ）〜（５）項に定義した通りであり、Ａ＿２はカルボニ
    ル基を表し、かつＲ＿７は水素原子を表すか、もしくは
    Ａ＿２が式：−ＣＨＲ＿８−（ここでＲ＿８は水素原子
    またはヒドロキシル基を表し、かつＲ＿７が水素原子を
    表し、Ｅ′は特許請求の範囲第（１）〜（５）項におい
    てＥに対して与えた意味をもち、またはＧ′は特許請求
    の範囲第（１）〜（５）項においてＧに対して与えた意
    味をもつが、ＥまたはＧにおいてＮ−Ｒ＿３に隣接する
    メチレン基はカルボニル基で置換されていなければなら
    ない、 を還元し、 ｄ）Ａがカルボニル基である上記一般式（ I ）の化合
    物を調製するために、以下の一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 但し、ｎ、Ｅ、ＧおよびＲ＿１〜Ｒ＿６は特許請求の範
    囲第（１）〜（５）項に定義した通りである、 を酸化し、または ｅ）Ｒ＿４がアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル
    カノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキ
    ルスルホニルアミノ、ビス（アルキルスルホニル）アミ
    ノ、Ｎ−アルキル−アルキルスルホニルアミノ、アルキ
    ルメルカプト、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキ
    シ、ヒドロキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカル
    ボニルアルコキシ、フェニルアルコキシ、トリフルオロ
    メトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノアルコキシ、ア
    ルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスル
    ホニルオキシ基を表す上記一般式（ I ）の化合物を調
    製するために、以下の一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ここで、Ｒ＿１〜Ｒ＿３、Ｒ＿５〜Ｒ＿７、Ａ、Ｅ、Ｇ
    およびｎは特許請求の範囲第（１）〜（５）項に定義し
    た通りであり、およびＲ＿９はヒドロキシ、アミノまた
    は炭素原子数１〜３のアルキルアミノ基を表す、 で示される化合物を次式（IX）： Ｚ−Ｒ＿１＿０（IX） 但し、Ｚは水素原子などの求核的に交換可能な基を表し
    、かつＲ＿１＿０はアルキル、アルカノイル、アルコキ
    シカルボニル、ヒドロキシカルボニルアルキル、アルコ
    キシカルボニルアルキル、アルキルスルホニル、フェニ
    ルアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルま
    たはシアノアルキル基を表し、一方これらのアルキルお
    よびアルコキシ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含むこ
    とができ、該アルカノイル部分は炭素原子数２または３
    をもつことができる、 で示される化合物と反応させ、あるいは ｇ）Ｒ＿７とＲ＿８とが一緒にもう一つの結合を表す上
    記一般式（ I ）の化合物を得るために、以下の一般式
    （Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 但し、ｎ、Ｅ、ＧおよびＲ＿１〜Ｒ＿７は特許請求の範
    囲第（１）〜（５）項に定義した通りである、 で示される化合物を脱水し、 但し、必要ならば反応性基を保護するために上記反応ａ
    ）〜ｇ）において使用した任意の保護基を後に脱離し、
    および 必要ならば次いで得られるＲ＿４がベンジルオキシ基の
    一般式（ I ）の化合物を脱ベンジル化により対応する
    ヒドロキシル化合物に転化し、および／または かくして得た一般式（ I ）の化合物が少なくとも一つ
    のキラル中心を含む場合にはこれをそのジアステレオマ
    ーまたはそのエナンショマーに分割し、および／または かくして得た一般式（ I ）の化合物を酸付加塩、特に
    その無機または有機酸との製薬上許容される付加塩に転
    化することを特徴とする上記誘導体の調製法。
11. （１１）上記反応を溶媒中で行うことを特徴とする特許
    請求の範囲第（１０）項記載の方法。
12. （１２）上記反応を酸結合剤の存在下で行うことを特徴
    とする特許請求の範囲第（１０ａ）、（１０ｂ）、また
    は（１１）項に記載の方法。
13. （１３）上記反応を０〜１５０℃の範囲、例えば使用す
    る溶媒の沸点の下で実施することを特徴とする特許請求
    の範囲第（１０ａ）、（１０ｂ）または（１１）項に記
    載の方法。
14. （１４）上記反応を場合によりルイス酸の存在下で金属
    水素化物により実施することを特徴とする特許請求の範
    囲第（１０ｃ）または（１１）項記載の方法。
15. （１５）上記反応を０〜８０℃、好ましくは使用する溶
    媒の沸点で実施することを特徴とする特許請求の範囲第
    （１０ｃ）、（１１）または（１４）項に記載の方法。
16. （１６）上記酸化を０〜１５０℃にて、無機酸化剤で、
    好ましくは０〜５０℃の温度で、有機酸化剤により、好
    ましくは該反応混合物の沸点の下で実施することを特徴
    とする特許請求の範囲第（１０ｄ）または（１１）項記
    載の方法。
17. （１７）上記反応を酸活性化剤または脱水剤の存在下で
    実施することを特徴とする特許請求の範囲第（１０ｅ）
    または（１１）項記載の方法。
18. （１８）上記反応を無機塩基または第三有機塩基の存在
    下で実施することを特徴とする特許請求の範囲第（１０
    ｅ）、（１１）または（１７）項記載の方法。
19. （１９）上記反応を−２５〜２５０℃、好ましくは−１
    ０〜使用する溶媒の沸点で実施することを特徴とする特
    許請求の範囲第（１０ｅ）、（１１）、（１７）または
    （１８）項に記載の方法。
20. （２０）上記脱水を酸の存在下で、０〜５０℃、好まし
    くは周囲温度下で実施することを特徴とする特許請求の
    範囲第（１０ｇ）または（１１）項記載の方法。
21. （２１）上記後の、使用した保護基の脱離を加水分解あ
    るいはベンジル基の場合には水添分解により実施するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第（１０）項記載の方法
    。