HU206077B - Process for producing new naphthylalkyl- and indanylalkylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing new naphthylalkyl- and indanylalkylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU206077B HU206077B HU874035A HU403587A HU206077B HU 206077 B HU206077 B HU 206077B HU 874035 A HU874035 A HU 874035A HU 403587 A HU403587 A HU 403587A HU 206077 B HU206077 B HU 206077B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- group
- compound
- priority
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 40
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- -1 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxy-n-propoxy, 2-hydroxy-propoxy Chemical group 0.000 claims description 135
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 111
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 80
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 79
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 18
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005085 alkoxycarbonylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005159 cyanoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N alpha-Tetralone Natural products C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 85
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 13
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- LIRAMCXRJJDURG-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2CC(CCCNC)CCC2=C1 LIRAMCXRJJDURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- JYNUIPDKGZKQLT-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1CC(CCC(O)=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 JYNUIPDKGZKQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSWLYTXTDXAZHF-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)C(=O)CCC1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1 XSWLYTXTDXAZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWCCZEHTRLABFW-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)-n-methyl-n-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]propanamide Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CCC(=O)N(C)CCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LWCCZEHTRLABFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKJBFFYDOQIXIU-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)C(CCC(O)=O)C2 YKJBFFYDOQIXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRAOYOOSQDUFSX-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2H-naphthalen-2-yl)-N-methyl-N-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]propanamide Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCC1CCC(=O)N(C)CCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HRAOYOOSQDUFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUEOEXBIIQHTPD-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpropanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)C(=O)CCC1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC1 FUEOEXBIIQHTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYEISQGQLQAANE-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-2-yl)-n-methylpropanamide Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(=O)C(CCC(=O)NC)CCC2=C1 MYEISQGQLQAANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- OQWWQBFOXHRUSL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroindene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)C(C=O)C2 OQWWQBFOXHRUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNXZMJFBNAUXGS-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2h-naphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GNXZMJFBNAUXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- AVCDRJCQXMOBRW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)propanoate Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(=O)C(CCC(=O)OC)CC2=C1 AVCDRJCQXMOBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- CPHLODVMQBMDNC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCBr)C=C1 CPHLODVMQBMDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLJPYRYMUGPOO-UHFFFAOYSA-N 1h-indene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC=CC2=C1 YOLJPYRYMUGPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPJHKSOJRCCOW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1CC(CCCBr)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HRPJHKSOJRCCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylbenzene Chemical compound ClCCC1=CC=CC=C1 MNNZINNZIQVULG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOARKAPDHTUEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)-N-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-N-methylpropanamide Chemical compound COC=1C=C2CC(C(C2=CC=1OC)=O)CCC(=O)N(C)CCC1=CC=C(C=C1)OC QOOARKAPDHTUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZFWCQPBOITQEV-UHFFFAOYSA-N 3-(5,6-dimethoxy-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)-N-methyl-N-[2-(4-methylphenyl)ethyl]propanamide Chemical compound COC=1C=C2CC(C(C2=CC=1OC)=O)CCC(=O)N(C)CCC1=CC=C(C=C1)C MZFWCQPBOITQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRMGDLIQUXJDX-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2H-naphthalen-2-yl)-N-methyl-N-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]propanamide Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCC1CCC(=O)N(C)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CLRMGDLIQUXJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNDGHWMGFUIKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2H-naphthalen-2-yl)propanamide Chemical compound C1CC(CCC(N)=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 VFNDGHWMGFUIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQHPAQTFSHMPZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)benzonitrile Chemical compound BrCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 GSQHPAQTFSHMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)CC2 IHMQOBPGHZFGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNJHKOXXBIJKK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 YNNJHKOXXBIJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NEYRLYYJFQNHOO-UHFFFAOYSA-N COC(CCC1C(C2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)=O)=O Chemical compound COC(CCC1C(C2=CC(=C(C=C2CC1)OC)OC)=O)=O NEYRLYYJFQNHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCPBLVNEAMABH-UHFFFAOYSA-N N-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-3-(6,7-dimethoxy-1-oxo-3,4-dihydro-2H-naphthalen-2-yl)-N-methylpropanamide Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCC1CCC(=O)N(C)CCC1=CC=C(N)C=C1 KUCPBLVNEAMABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- BRJKEMHRRBVZST-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(CCNC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BRJKEMHRRBVZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDJHBXRQZSIEJH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(7-methyl-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1C(C(=CC=C2)C)=C2C(=O)C1CCC(=O)N(C)CCC1=CC=CC=C1 BDJHBXRQZSIEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZEUUWNBSJZWSY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(7-methyl-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]propanamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CCN(C)C(=O)CCC2C(C3=C(C(=CC=C3)C)C2)=O)=C1 GZEUUWNBSJZWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
- C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/53—Organo-phosphine oxides; Organo-phosphine thioxides
- C07F9/5304—Acyclic saturated phosphine oxides or thioxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Feedback Control In General (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 22 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 206 077 Β alkoxi-, trifluor-metoxi-, vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport,
R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkoxi-csoport.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, színusztachikardiák és isémiás szívbetegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása.
A találmány tárgya eljárás új naftalin- és indán-származékok előállítására.
Az EP-A-0 177 960 számú európai szabadalmi bejelentés ismertetett már tetrahidronaftalinokat, amelyek a 2-helyzetben egy adott esetben acil-csoporttal szubsztituált hidroxi-csoporttal vannak szubsztituálva. Ezek a vegyületek kifejezett kalcium-antagonista hatással rendelkeznek, és ezért mint gyógyszerek, elsősorban angina pectoris, isémia, aritmiák és magas vérnyomás leküzdésére, illetve megelőzésére alkalmazhatók.
Találmányunk az (I) általános képletű új naftalin- és indán-származékok, ezek enantiomerjei, diasztereomerjei és savaddíciós sói, főképpen szervetlen vagy szerves savakkal képzezett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben η 1 vagy 2,
A karbonil-csoport és R7 hidrogénatom, vagy A egy (a) általános képletű csoport, amelyben R8 hidrogénatom vagy hidroxi-csoport és R7 hidrogénatom, vagy R7 és Rg együtt egy további kötést jelent,
E adott esetben alkil-csoporttal szubsztituált 3 vagy 4 szénatomos egyenes láncú alkilén-csoport,
G adott esetben alkil-csoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos egyenes láncú alkilén-csoport,
R, hidrogénatom vagy alkoxi-csoport,
R2 alkoxi- vagy alkil-csoport,
R3 alkil-csoport,
R4 hidrogénatom, halogénatom, alkil-, amino-, alkanoilamino-, alkoxi-karbonil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, bisz(alkil-szulfonil)-amino-, nitro-, ciano-, alkilszulfonil-, hidroxi-, alkoxi-, fenil-alkoxi-, 2-hidroxietoxi-, 3-hidroxi-n-propoxi-, 2-hidroxi-n-propoxi-, alkil-szulfonil-oxi-, ciano-alkoxi-, hidroxi-karbonilalkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi-, trifluor-metoxi-, vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport,
R5 és R<; egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkoxi-csoport, emellett valamennyi fent említett alkil- vagy alkoxi-csoport 1-3 szénatomot és valamennyi alkanoil-csoport 2 vagy 3 szénatomot tartalmazhat.
A fenti csoportok jelentése például a következő lehet:
Rí hidrogénatom, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-csoport;
R2 metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-csoport,
R3 metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoport;
R4 hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, metoxi-karbonil-amino-, etoxi-karbonil-amino-, n-propoxi-karbonil-amino-, metil-szulfonil-amino-, etil-szulfonil-amino-, n10 propil-szulfonil-amino-, bisz(metil-szulfonil)-amino-, bisz(etil-szulfonil)-amino-, ciano-, nitro-, metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, n-propil-szulfonil-, benzil-oxi-, 1-fenil-etoxi-, 2-fenil-etoxi-, 2-fenilpropoxi-, 3-fenol-propoxi-, 2-hidroxi-etoxi-, 2hidroxi-n-propoxi-, 3-hidroxi-n-propoxi-, metilszulfonil-oxi-, etil-szulfonil-oxi-, izopropil-szulfonil-oxi-, hidroxi-karbonil-metoxi-, 2-(hidroxi-karbonil)-etoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, etoxi-karbonil-metoxi-, izopropoxi-karbonil-metoxi-, 2(metoxi-karbonil)-etoxi-, 2-(n-propoxi-karbonil)etoxi-, ciano-metoxi-, 2-ciano-etoxi-, 3-ciano-npropoxi-, trifluor-metoxi-csoport;
R5 hidrogénatom, metoxi-, etoxi-, η-propoxi, izopropoxi-csoport;
R6 hidrogénatom, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-csoport;
R7 hidrogénatom vagy az Rg csoporttal együtt egy további kötés;
A metilén-, hidroxi-metilén- vagy karbonil-csoport;
E η-propilén-, 1-metil-n-propilén-, 2-metil-n-propilén-, 3-metil-n-propilén-, 1 -etil-n-propilén-, 2-(npropil)-n-propilén-, 3-etil-n-propilén-, n-butilén-, 1-metil-n-butilén- vagy 1-etil-n-butilén-csoport; és
G etilén-, 1-metilén-etilén-, 1-etil-etilén-, 1-propil-etilén-, 2-metil-etilén-, 2-etil-etilén-, η-propilén-, n-butilén-, n-pentilén-, 1-metil-n-propilén-, 1-metil-n-butilén-, Ι-metil-n-pentilén-, 1-etil-n-propilén-, 2-etil-npropilén- vág}' 1-etil-n-butilén-csoport.
Előnyösek az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metiI-fenil)-etil]-N-metilamino-propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimeíoxi-2- {3 -N- [2-(3-metil-fenil)-etil]-N-metilamino-propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(3-rnetoxi-fenil)-etil]-N-metilamino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/2-hidroxi-etoxi/-fenil)etil]-N-metil-amino-propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[3-(4-ciano-fenil)-propil]-N-metil-amino-propil]-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/metil-szulfonil/-fenil)]-Nmetil-amino-propil}-1 -hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-N-metilamino-propil}-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-[-3-N-(2-fenil-etil)-N-metil-aminopropil]-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[3-(4-bróm-fenil)-propil]-N-met il-amino-propil}-1 -hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metil-fenil)-etil]-N-metil-. amino-propil}-1-hidrox i-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(3-metil-fenil)-etil]-N-metilamino-propil}-l-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin,
HU 206077 Β
6.7- dimetoxi-2'{3-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-metilamino-propil}- 1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-trifluor-metil-szulfonil-oxifenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-l,2,3,4tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-ciano-metoxi-fenil)-etil]N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-trifluor-metoxi-fenil)-etil]N-metil-amino-propil }-l-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metán-szulfonil-amino-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/metoxi-karbonil-amino/fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-l,2,3,4tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/etoxi-karbonil-metoxi/-fenil)-etil]-N-metil-amÍno-propil}-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/hidroxi-karbonil-metoxi/fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-l, 2,3,4tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[3-(4-ciano-fenil)-propil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metoxi-feniI)-etil]-N-metilamino-propil}-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-[3-N-(2-fenil-etil)-N-metil-amino-propil]-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[3-(4-bróm-fenil)-propil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metil-fenil)-etil]-N-metilamino-propil}- 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(3-metil-fenil)-etil]-N-metilamino-propil}- 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-N-metilamino-propil }-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/trifluor-metil-szulfoniloxi/-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo-l, 2,3,4tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/ciano-metoxi/-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/trifluor-metoxi/-fenil)etil] -N-metil-amino-propil}-1 -oxo-12,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/metán-szulfonil-amino/fenil)-etil]-N-metil-ammo-propil}-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/metoxi-karbonil-amino/fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin,
6.7- dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/etoxi-karbonil-metoxi/-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és a
6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/hidroxi-karbonil-metoxi/-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo-l,2,3,4tetrahidronaftalin, valamint ezek enantiomerjeit, diasztereomerjeit és savaddíciós sóit.
Különösen előnyös (I) általános vegyületek azok, amelyek képletében η 1 vagy 2,
A karbonil-csoport és R7 hidrogénatom, vagy A egy (a) általános képletű csoport, amelyben R8 hidrogénatom vagy hidroxi-csoport és R7 hidrogénatom vagy R7 és R8 együtt egy további kötést jelent,
E n-propilén-csoport,
G etilén- vagy n-propiléncsoport,
R2 metil- vagy metoxi-csoport,
R, hidrogénatom vagy metoxi-csoport,
R3 metil-csoport,
R4 hidrogénatom, klór- vagy brómatom, hidroxi-, metoxi-, nitro-, ciano-, ciano-metoxi-, hidroxi-karbonil-metoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, etoxi-karbonil-metoxi-, metil-, amino-, acetil-amino-, metoxikarbonil-amino-, metil-szulfonil-oxi-, trifluor-metil-szulfonil-oxi-, benzil-oxi-, metil-szulfonil-amino- vagy bisz(metil-szulfonil)-amino-csoport,
R5 hidrogénatom vagy metoxi-csoport,
R^ hidrogénatom, továbbá e vegyületek enantiomerjei, diasztereomerjei és savaddíciós sói.
Kiváltképpen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rb R2, R3, A, E, G és az előbbi jelentésű,
R4 metoxi-csoport,
Rj metoxi-csoport és
Rg hidrogénatom, továbbá e vegyületek enantiomerjei, diasztereomerjei és savaddíciós sói.
Az új vegyületeket a találmány szerint a következő eljárásokkal állítjuk elő:
a) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 és Rg mindegyike hidrogénatom, vagy együtt egy további kötést jelentenek, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
Rb R2, n és E az (I) általános képletre megadott jelentésfíek, Aj egy (a) általános képletű csoport, amelyben R8 hidrogénatom és R7 hidrogénatom vagy R7 és R8 együtt egy további kötést jelentenek, és X nukleofil kilépő csoport, így halogénatom vagy egy szulfoniloxi-csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metánszulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxi-csoport - egy (III) általános képletű aminnal - a képletben R3, R4, Rj, R6 és G az (I) általános képletre megadott jelen tésűek - reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben végezzük, így acetonban, dietil-éterben, metil-formamidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrofurán keverékben, dioxánban vagy az alkalmazott (Π) és/vagy (3U) általános képletű vegyület feleslegében, és adott esetben savelvonószer, például egy alkoholét, így kálium-tercbutilát, egy alkáli-hidroxid, így nátrium- vagy káliumhidroxid, egy alkáli-karbonát, így kálium-karbonát, egy alkáli-amid, így nátrium-amid, egy alkáli-hidrid, így nátrium-hidrid, egy tercier szerves bázis, így trietilamin vagy piridin jelenlétében, ahol az utóbbiak egy3
HU 206 077 Β idejűleg oldószerként is szolgálhatnak; vagy egy reakciót gyorsító anyag, így kálium-jodid jelenlétében, a nukleofil, kicserélhető csoport reakcióképessége szerint, célszerűen 0-150 ’C, előnyösen 50-120 °C hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján. A reakciót azonban oldószer nélkül is elvégezhetjük. Igen előnyösen végezhető a reakció egy tercier szerves bázis jelenlétében vagy a (III) általános képletű amin feleslegében.
b) Egy (IV) általános képletű vegyűletet - a képletben n, A, E, Rb R2, R3 és R7 az (I) általános képletre megadott jelentésűek - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R4, R5, és G az (I) általános képletre megadott jelentésűek, és Y nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy egy szulfonil-oxi-csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, így acetonban, dietil-éterben, metilformamidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrofurán keverékben, dioxánban vagy az alkalmazott (IV) és/vagy (V) általános képletű vegyület feleslegében, és adott esetben egy savelvonószer, például egy alkoholét, így kálium-terc-butilát, egy alkáli-hidroxid, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, egy alkáli-karbonát, így kálium-karbonát, egy alkáliamid, így nátrium-amid, egy alkáli-hidrid, így nátriumhidrid, egy tercier szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében végezzük, emellett az utóbbiak egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, vagy egy reakciót gyorsító anyag, így kálium-jodid jelenlétében, a nukleofil kicserélhető csoport reakcióképességének megfelelően, célszerűen 0-150 ’C, előnyösen 50120 °C hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén végezzük. A reakció azonban oldószer nélkül is elvégezhető. A reakció igen előnyösen végezhető egy tercier szerves bázis jelenlétében, vagy az alkalmazott (IV) általános képletű amin feleslegében.
c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom vagy hidroxi-csoport, egy (VI) általános képletű vegyűletet - a képletben n, Rj, R2, R3, R4, R5 és R^ az (I) általános képletre megadott jelentésűek, A2 karbonil-csoport és R7 hidrogénatom vagy A2 egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom vagy hidroxi-csoport és R7 hidrogénatom, E’ azonos az E csoport vagy G’ azonos a G csoport (I) általános képlet szerinti jelentésével, de az E’ vagy G’ csoportban az >N-R3 csoporttal szomszédos metilén-csoportot karbonil-csoportnak kell helyettesíteni - redukálunk.
A redukciót előnyösen fém-hidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal vagy boránból és egy bioéterből álló komplexszel, például borán-dimetil-szulfid-komplexszel, adott esetben egy Lewissav, így bór-trifluorid jelenlétében, megfelelő oldószerben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, 080 ’C hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén, például 35-65 ’C hőmérsékleten végezzük.
Ha egy (VI) általános képletű kiindulási vegyületben A2 karbonil-csoport vagy Rg hidroxi-csoport, akkor az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R8 hidrogénatom, a redukciót előnyösen Lewis-sav jelenlétében, például borán-dimetil-szulfid-komplexszel bór-trifluorid jelenlétében végezzük; vagy ha az alkalmazott (VI) általános képletű vegyületben A2 jelentése karbonil-csoport vagy Rg hidroxi-csoport, akkor az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rg hidroxi-csoport, a redukciót előnyösen lítium-alumínium-hidriddel végezzük.
d) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A karbonil-csoportot jelent, egy (VII) általános képletű vegyűletet - a képletben η, E, G, R,, R2, R3, R4, R5 és R^ az (I) általános képletre megadott jelentésűek - oxidálunk.
Az oxidációt előnyösen egy oxidálószerrel, így kálium-permanganáttal, bárium-manganáttal, dikáliumdikromáttal vagy egy ketonnal bázis jelenlétében (Oppenauer-módszer), például aceton/alumínium-izopropilát vagy benzofenon/kálium-terc-butilát keverékkel megfelelő oldószerben, így vízben, víz/dioxán keverékben, jégecetben, víz/ecetsav keverékben vagy toluolban, 0-150 ’C hőmérsékleten végezzük. Az oxidációt egy szervetlen oxidálószerrel előnyösen 050 ’C-on és az Oppenauer-féle oxidációt előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén, például 50115 ’C-on végezzük.
e) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-. alkil-szulfonil-amino-, bisz(alkil-szulfonil)-amino-, alkoxi-, hidroxi-karbonil-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi-, fenil-alkoxi-, trifluor-metoxi-, ciano-alkoxi-, alkil-szulfonil-oxi- vagy trifluor-metilszulfonil-oxi-csoport, egy (VIH) általános képletű vegyűletet - a képletben
Rj, R2, R3, Rj, Rj, R7, A, E, G és n az (I) általános képletre megadott jelentésűek, és R9 hidroxi- vagy amino-csoport - egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben Z nukleofil kilépő csoport, így halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom és R10 alkanoil-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-karbonil-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, alkilszulfonil-, alkil-fenil-alkil-, trifluor-metil- vagy ciano-alkil-csoport, amelyekben az említett alkil-és alkoxirészek mindig 1-3 szénatomosak, illetve az alkanoilrész mindig 2 vagy 3 szénatomos - reagáltatunk.
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, így metilén-dikloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, aceto-nitrilben vagy dimetilformamidban, adott esetben a savat aktiváló szer vagy egy vízelvonő szer jelenlétében is, például klór-hangyasav-etilészter, szulfinil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor(V)-oxid, NJT-diciklohexil-karbodiimid, N,N’-diciklohexil-karbodiimid/N-hidrox i-szukcinimid, N,N’-kar4
HU 206077 Β ' bonil-diimidazol vagy Ν,Ν’-tionil-diimidazol jelenlétében és adott esetben egy szervetlen bázis, így nátriumkarbonát vagy egy tercier szerves bázis, így trietil-ámin vagy piridin jelenlétében, emellett a két utóbbi egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, -25-250 °C hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, g) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 és R8 együtt egy további kötést jelent, egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben, η, E, G, Rj, R2, R3, R4, R5, R^ és R7 az (I) általános képletre megadott jelentésűek- dehidratálunk.
A dehidratálást célszerűen oldószerben, így acetonban, metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban és előnyösen sav, így sósav vagy kénsav, előnyösen egy alkoholos sav, így metanolos sósav jelenlétében, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A fentiekben ismertetett reakcióknál az adott esetben jelenlévő reaktív csoportokat, így a hidroxi- vagy amino-csoportokat a reakció alatt a szokásos védőcsoportokkal megvédhetjük, amelyeket a reakció után ismét lehasíthatunk.
Egy hidroxi-csoport részére védőcsoportként a trimetil-szilil-, acetil-, benzoil-, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoport és egy imino- vagy amino-csoport részére az acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil- vagy benzil-csoport vehető számításba.
Egy alkalmazott védőcsoport adott esetben elvégzendő lehasítását előnyösen hidrolitikusan végezzük, vizes oldószerben, például vízben, izopropanol/víz, tetrahidrofurán/víz vagy dioxán/víz keverékben, sav, így sósav vagy kénsav jelenlétében vagy egy alkálibázis, így nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0100 °C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrást hőmérsékletén. Egy benzil-csoport lehasítását azonban előnyösen hidrogenolízissel végezzük, például hidrogénnel, katalizátor, így palládium/szén jelenlétében, oldószerben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben sav, így sósav hozzáadásával, 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-7 bar, előnyösen 3-5 bar hidrogénnyomáson.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R4 benzil-oxi-csoport, akkor ezt a benzil-csoport eltávolításával a megfelelő hidroxivegyületté alakíthatjuk.
A benzil-csoport utólagos eltávolítását előnyösen oldószerben, így vízben, víz/etanol keverékben, metanolban, jégecetben, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban végezzük, célszerűen hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, így Raney-nikkel, platina vagy palládium/szén jelenlétében, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
Az előállított (I) általános képletű vegyületek amennyiben legalább egy királis centrummal rendelkeznek - a szokásos módszerekkel, például oszlopkromatográfiásan diasztereomerjeikre és az egyik királis fázis oszlopkromatografálásával vagy optikailag aktív savakkal végzett kristályosítással enantiomerjeikre szétválaszthatók. Erre a célre megfelelő optikailag aktív savak például a D- vagy L-monometil-borkősav, Dvagy L-diacetil-borkősav, D- vagy L-borkősav, Dvagy L-tejsav, D- vagy L-kámforsav, D- vagy L-dibenzoil-borkősav, D- vagy L-kámfor-szulfonsav vagy Dvagy L-kamfánsav.
Az előállított (I) általános képletű vegyületeket továbbá átalakíthatjuk savaddíciós sóikká, elsősorban gyógyszerészeti alkalmazásra szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikká. Erre a célra megfelelő savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav vagy oxálsav.
A kiindulási anyagokként használt (Π)—(X) általános képletű vegyületek részben az irodalomból ismertek, illetve ezeket önmagukban ismert eljárásokkal állítjuk elő.
így például egy (Π) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (XI) általános képletű karbonsavat - a képletben R,, R2, E és n az (I) általános képletre megadott jelentésűek - vagy ennek egy megfelelő észterét a megfelelő alkohollá redukáljuk, majd az alkoholt egy halogénezőszerrel, így foszfor-tribromiddal vagy hidrogén-bromiddal reagáltatjuk A szükséges (XI) általános képletű karbonsavat úgy állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületre - a képletben Rj, R2 és n az (I) általános képletre megadott jelentésűek, és Rn hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxi-csoport - Michael-addícióval egy megfelelő akril-észtert addicionálunk. Az ehhez a reakcióhoz szükséges (ΧΠ) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő ketont egy hangyasav-észterrel vagy egy dialkil-karbonáttal reagáltatunk, erős bázis, így egy alkáli-alkoholát vagy alkáli-hidrid jelenlétében.
Egy (IV) általános képletű kiindulási vegyületet például úgy állítunk elő, hogy egy (XI) általános képletű karbonsavat Ν,Ν’-karbonil-diimidazol jelenlétében egy megfelelő aminnal reagáltatunk, és az így kapott amidot ezt követően redukáljuk.
Egy kiindulási anyagként alkalmazott (VI), (VII), (VIII) és (X) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő ω-halogénvegyületet egy megfelelő aminnal reagáltatunk.
Amint azt már a bevezetésben említettük, az új (I) általános képletű vegyületek és szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziogiásan elviselhető savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban csekély centrális mellékhatások mellett a szívfrekvenciát kiváltképpen csökkentő, valamint a szív oxigénszükségletét csökkentő hatással.
Biológiai tulajdonságaikra megvizsgáltuk például a következő vegyületeket:
A - 6,7-dimetoxi-2- {3 -N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]N-metil-amino-propil)-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin,
B=6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]N-metil-amino-propil )-1,2,3,4-tetrahidronaftalinhidroklorid, és
C=5,6-dimetoxi-2- {3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil] N-metil-amino-propil)-l-hidroxi-indán
HU 206 077 Β
Patkányok szívfrekvenciájára gyakorolt hatás
A vizsgálandó anyagok hatását a szívfrekvenciára dózisonként két, 250-300 g átlagos súlyú patkányon vizsgáltuk. A patkányokat erre a célra 50 mg/kg i. p. és 10 mg/kg s. c. pentokarbitállal narkotizáltuk. A vizsgálandó anyagokat vizes oldatban a véna jugularisba injektáltuk (0,1 ml/100 g).
A vérnyomást az artéria carotisba kötött kanülön keresztül mértük, és a szívfrenvenciát tűelektródákkal elvezetett (II. vagy III. elvezetés) EKG-ból regisztráltuk. Az állatok szívfrekvenciája a kontrollperiódusban 350-400 lüktetés/perc (S/perc). A kapott eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti.
| Vizsgálat vegyület | Dózis (mg/kg) | A szívfrekvencia csökkenése 5 perccel a hatóanyag beadása után mérve (S/pcrc) |
| A | 5,0 | 157 |
| B | 5,0 | 150 |
| C | 5,0 | 152 |
A találmány szerint előállított vegyületek terápiás dózisokban semmiféle toxikus mellékhatást nem mutatnak. így például az A és C vegyület intravénás beadásánál még az igen nagy', 10 mg/kg dózis esetében sem tapasztaltunk egereknél toxikus mellékhatásokat, csupán csekély nyugtató hatást,
A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiái tulajdonságaik alapján különböző eredetű sinustachikardiák kezelésére és isémiás szívbetegségek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis célszerűen naponta egyszer vagy kétszer 0,03-0,4 mg/kg testsúly, előnyösen 0,07-0,25 mg/kg testsúly. Erre a célra a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képezett, farmakológiásan elviselhető savaddíciós sóik, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, egy vagy több iners, szokásos hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel, például kukorica-keményítővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos celulózzal, magnézium-sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz/etanol, víz/glicerin, víz/szorbit, víz/polietilén-glikol keverékkel, propilén-glikollal, karboxi-metil-cellulózzal vagy zsírtartalmú anyagokkal, így kemény zsiradékkal vagy ezek megfelelő keverékeivel a szokásos galenusi készítményekké, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká, kanalas orvosságokká vagy kúpokká feldolgozhatók.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik.
A példa
6,7-Dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2karbaldehid
187,5 g (0,909 mól) 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalint 4,0 liter dietil-éterben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 123,4 g (1,1 mól) kálium-terc-butilátot adunk. 30 perc múlva a képződött csapadékhoz 89 ml (1,1 mól) hangyasav-etil-észtert csepegtetünk. 5 óra múlva a kékes-vörös szuszpenzióhoz 1 liter vizet adunk. A vizes fázist elkülönítjük, és tömény sósavval megsavanyítjuk, ekkor sárga csapadék válik ki. A sósavas fázist metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 186,2 g (87,4%)
Olvadáspont: 153-154 °C.
B példa
3-(6,7-Dimetoxi-l -oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2il)-propionsav-metil-észter
128,8 g (0,55 mól) 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-karbaldehid, 125 ml (1,38 mól) akrilsav-metil-észter és 82,5 ml (0,6 mól) trietil-amin keverékét 6 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és az így kapott maradékot 1600 g alumínium-oxidon (semleges, II—III aktivitású) előbb tisztán metilén-dikloriddal, majd 1%ig etanol hozzáadásával kromatografáljuk.
Kitermelés: 144,5 g (90%).
Olvadáspont: 104-106 °C.
C példa
3-(6,7-Dimetoxi-l -oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2il)-propionsav
169 g (0,578 mól) 3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)-propÍonsav-metíI-észtert 1,5 liter 8%-os nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 90 percig visszafolytatással melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A képződött csapadékot leszívatjuk. Kitermelés: 152,1 g (94,5%).
Olvadáspont: 156-158 °C.
D példa
3-(6,7-Dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2il)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil] -N-metil-propionsav-amid
8,35 g (0,03 mól) 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)-propionsav-amidot 120 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 4,86 g (0,03 mól) Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk, és 60 percig keverjük. Ehhez a szuszpenzióhoz 30 ml etil-acetátban oldott
5,86 g (0,030 mól) N-metil-homoveratril-amint adunk, 1 óra múlva az elegyet 8%-os nátrium-hidroxid-oldattal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 12,4 g (91%).
Rj-érték: 0,8 (alumínium-oxid, semleges; futtatószer: 3% etanolt tartalmazó metilén-diklorid).
E példa
3-(6,7-Dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2il)-N-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil]-N-meíil-propionsav-amid
A cím szerinti vegyületet a D példa szerint állítjuk elő 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-26
HU 206 077 B il)-p.ropionsavból, Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból és Nmetil-2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil-aminból.
Kitermelés: 91%.
Olvadáspont: 126-128 °C.
F példa
3-(6,7-Dimetoxi-l-oxo-12,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-N-metil-propionsav-amid
A cím szerinti vegyületet a D példa szerint állítjuk elő 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2il)-propionsavból, Ν,Ν’-karbonil-diimidazolból és Nmetil-2-(4-nitro-fenil)-etil-aminból.
Kitermelés: 87,8%.
Olvadáspont 128-130 °C.
G példa
3-(6,7-Dimetoxi-l -oxo-12,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-N-metil-propionsav-amid
10,0 g (0,023 mól) 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4tetrahidronaftalin-2-il)-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-N-metil-propionsav-amidot 120 ml metanolban, 1,0 g 10%os palládium/szén jelenlétében szobahőmérsékleten és 5 bar hidrogénnyomáson 2 órán át hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a metanolt vákuumban ledesztilláljuk.
Kitermelés: 9,3 g (100%).
Rf-érték: 0,4 (alumínium-oxid, semleges; futtatószer:
3% etanolt tartalmazó metilén-diklorid).
H példa
5,6-Dimetoxi-l-oxo-indán-2-karbaldehid
A cím szerinti vegyületet az A példa szerint állítjuk elő 5,6-dimetoxi-l-oxo-indánból.
Kitermelés: 81%.
Olvadáspont: 145-147 °C.
/ példa
3-(5,6-Dimetoxi-l-oxo-indán-2-il)-propionsav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet 5,6-dimetoxi-l-oxo-indán2-karbaldehidből és akrilsav-metil-észterből a B példa szerint állítjuk elő.
Kitermelés: 38%.
Olvadáspont: 59-62 °C.
K példa
3-(5,6-Dimetoxi-l-oxo-indán-2-il)-propionsav
A cím szerinti vegyületet 3-(5,6-dimetoxi-l-oxo-indán-2-il)-propionsav-metil-észterből a C példa szerint állítjuk elő.
Kitermelés: 60%.
Olvadáspont 146-148 °C.
L példa
3-(5,6-Dimetoxi-l-oxo-indán-2-il)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-meíil-propionsav-amid
A cím szerinti vegyületet 3-(5,6-dimetoxi-l-oxo-indán-2-il)-propionsavból és N-metil-homoveratrilaminból a D példa szerint állítjuk elő.
Kitermelés: 83%.
Rf-érték: 0,48 (alumínium-oxid, semleges; futtatószer: metilén-diklorid+2% etanol).
M példa
6.7- Dimeioxi-2-(3-metil-amino-propil)-l,2,3,4-tetrahidronafialin
a) 3-(6,7-Dimetoxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin2-il)-N-metil-propionsav-amid
8,35 g (0,03 mól) 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)-propionsavat 120 ml etil-acetátban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 4,86 g (0,03 mól) Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk, és 30 percig 50 °C-on keverjük. Ezután a szuszpenzióba 30 perc alatt 4,65 g (0,15 mól) metil-amint vezetünk. Az . elegyet még 30 percig keverjük, a csapadékot leszívatjuk, és hideg etil-acetáttal mossuk.
Kitermelés: 6,9 g (79%).
Olvadáspont: 160-161 °C.
Elemi összetétel:
számított: C=65,96, H=7,27, N=4,81%, talált: 0=66,15, H=7,29, N=4,96%.
b) 6,7-Dimetoxi-2-(3-metil-amino-propil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin
6,7 g (0,023 mól) 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)-N-metil-propionsav-amidot 80 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz nitrogén-atmoszférában 3,26 g (0,0,23 mól) bór-trifluorid-éterátot adunk, és 60 °C-ra felmelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 5,8 ml (0,058 mól) borán-dimetil-szulfid-komplexet 10 mólos oldat alakjában hozzácsepegtetünk. A reakciókeveréket 5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük, és a lehűtött reakciókeverékhez metanolt csepegtetünk, és 10 ml metanolos sósavat hozzáadva még 2 órán át visszafolyatással melegítjük. Az elegyről az oldószert lepároljuk, a maradékot 2 mólos nátrium-hidroxiddal felvesszük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot alumínium-oxidon (semleges, Π. ül aktivitású) előbb tisztán metilén-dikloriddal, majd fokozódó mennyiségben metanolos ammóniát tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk.
Kitermelés: 33%.
Rrérték: 0,15 (alumínium-oxid, semleges; futtatószer
3% etanolt tartalmazó metilén-diklorid).
N példa
6.7- Dimetoxl-2-(3-bróm-propil-l )-1,2,3,4-tetrahidronaftalin
a) 3-(6,7-Dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)propanol-1
A cím szerinti vegyületet az M b) példa szerint állítjuk elő 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)-propionsavból.
Kitermelés: 84%.
Rrérték: 0,4 (kovasavgél-lemezek, Macherey-Nagel,
Polygram; futtatószer 3% etanolt tartalmazó metilén-diklorid).
b) 6,7-Dimetoxi-2-(3-bróm-propil-l)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin
HU 206 077 Β
3,8 g (0,0152 mól) 3-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)-propanol-l-et 40 ml toluolban feloldunk, majd 5 ml toluolban oldott 1,57 ml (0,0167 mól) foszfor-tribromidot 30 perc alatt hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtés közben vizet adunk hozzá, és ezt követően etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 4,4 g (92%).
Rf-érték: 0,9 (kovasavgél-lemezek, Macherey-Nagel; futtatószer: metilén-diklorid).
1. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4-dimetoxi~fenil)-etil]N-metil-amino-propll}-l-hidroxi-] ,2,3,4-tetrahidronaftalin
1,60 g (0,042 mól) lítium-alumínium-hidridhez 150 ml száraz tetrahidrofuránban 9,6 g (0,021 mól) 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-propionsavamid 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. Ezután a raekcióelegyet 1 órán át visszafolyatással melegítjük, és jeges hűtés közben 1,6 ml vizet, 1,6 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd még 5 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot leszívatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 5,0 g (50%). A termék olaj.
Rf-érték: 0,61 (alumínium-oxid; futtatószer: 3% etanolt tartalmazó metilén-diklorid).
Elemi összetétel:
számított: C-70,40, H = 8,41, N-3,16%, talált: C-70,26, H-8,33, N=3,05%.
2. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-] ,2,3,4-tetrahidronaftalinhidroklorid
2,73 g (0,006 mól) 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4tetrahidronaftalin-2-il)-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etilj-N-metil-propionsav-amidot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldathoz nitrogén-atmoszférában 0,74 ml (0,006 mól) bór-trifluorid-éterátot adunk, majd 1,5 ml (0,015 mól) borán-dimetil-szulfid-komplexet 10 mólos oldat alakjában hozzácsepegtetünk, és 6 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, metanolt csepegtetünk hozzá, majd 5 ml metanolos sósavat adunk az elegyhez, és további 2 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a metanolt és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és 2 mólos nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A kenőcsszerű csapadékot metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és az így kapott maradékot 120 g alumínium-oxidon (semleges, II-III aktivitású) előbb tiszta metilén-dikloriddal, majd 0,5%-ig fokozódó mennyiségben etanolt tartal8 mazó metilén-dikloriddal tisztítjuk. A termék hidrokloridját acetonos oldatból metanolos sósavval csapjuk ki.
Kitermelés: 1,24 g (44,6%).
Olvadáspont: 143-145 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 67,29, H = 8,25, N=3,02%, talált: 0 = 67,16, H = 8,18, N = 3,07%.
3. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-Nmeiil-amino-propil}-I -oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
4,43 g (0,01 mól) 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin, 2,80 g (0,025 mól) kálium-terc-butilát, 9,10 g (0,05 mól) benzofenon és 100 ml toluol keverékét 4 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, és vízzel kétszer mossuk, majd 1%-os sósavval háromszor extraháljuk. A sósavas fázisokat egyesítjük, és tömény nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kenőcsös csapadékot metilén-dikloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és 300 g alumínium-oxidon (semleges, II—III aktivitású) előbb tiszta metilén-dikloriddal, majd 0,5%-ig fokozódó mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tiszítjuk. A termék hidrokloridját acetonos oldatból metanolos sósavval kicsapjuk.
Kitermelés: 1,7 g (35,6%).
Olvadáspont: 160-162 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 65,33, H = 7,59, N-2,93%, talált: C-65,40, H = 7,50, N-2,77%.
4. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil]N-metil-amino-propil}-l ,2,3,4-tetrahidronaftalinhidroklorld
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2il)-N-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-propionsavamidból, majd sót képezünk.
Kitermelés: 21%.
Olvadáspont: 171-173 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 72,99, H = 7,90, N = 2,75%, talált: 0 = 73,10, H-8,07, N-2,71%.
5. példa
6.7- DinietoxÍ-2-{-3-M-[2-(4-amlno-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-I,2,3,4-tetrahidronaftalin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerint állítjuk elő
3-(6,7-dimetoxi-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-N-metil-propionsav-amidból, majd sót képezünk.
Kitermelés: 320 mg (23%).
Olvadáspont: 220 °C felett.
HU 206 077 B
Elemi összetétel: számított: C-63,29, talált: 063,10,
H=7,97, N-6,15%,
H=7,91, N=6,08%.
Elemi összetétel: számított: 075,16, talált: 075,00,
H=8,67, N=3,65%,
H=8,79, N=3,73%.
6. példa 5
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-nitrofenil)-etil]-N-metilamino-propil}-I,2,3,4-tetrahidronaftalin
1,0 g (0,0038 mól) 6,7-dimetoxi-2-(3-metil-aminopropil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin, 0,87 g (0,038 mól) 2(4-nitro-fenil)-etil-bromid és 1,1 ml (0,008 mól) trietil- 10 amin keverékét 2 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, és 2 m nátrium-hidroxid-oldat és metilén-diklorid keverékében feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és 120 g alu- 15 mínium-oxidon (semleges, Π-ΙΠ aktivitású) először metilén-dikloriddal, majd 0,8%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk.
Kitermelés: 210 mg (16%). A termék olaj.
Rf-érték: 0,69 (alumínium-oxid; futtatószer: 2% etanolt 20 tartalmazó metilén-diklorid).
Elemi összetétel:
számított: C-69,88, H-7,82, N=6,79%, talált: C-69,87, H-7,61, N-6,67%.
7. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[-2-(4-acetamino-fenil)-etil]N-metil-amino-propil}-! ,2,3,4-tetrahidronaftalinhidroklorid
0,76 g (0,002 mól) 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-amino- 30 fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalint és 0,3 ml (0,0022 mól) trietil-amint 10 ml metiléndikloridban feloldunk, és keverés közben 0,16 ml (0,0022 mól) acetil-kloridot csepegtetünk az oldathoz. 30 perc múlva az elegyhez vizet adunk, és a vizes fázist me- 35 tilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A termék hidrokloridját a maradék acetonos oldatából éteres sósavval csapjuk ki.
Kitermelés: 0,25 g (27%). 40
Olvadáspont: 129-131 °C.
Elemi összetétel:
számított: 067,73, H=8,09, N=6,08, 0=7,69%, talált: 067,60, H=8,45, N=5,89, 0=7,73%.
8. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-hidroxifenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalin
9,1 g (0,019 mól) 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-benziloxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-1,2,3,4-tetrahid- 50 ronaftalint 100 ml jégecetben feloldunk, és 1,2 g 10%os palládium/szén jelenlétében szobahőmérsékleten és 5 bar hidrogénnyomáson 5 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a jégecetet vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott maradékhoz 10%-os nát- 55 rium-hidroxidot adunk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 6,1 g (83%).
Olvadáspont: 90-91 °C. 60
9. példa
6,7-Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metán-szulfonil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-aimno-propil}-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
0,96 g (0,0025 mól) 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalint 5 ml piridinben feloldunk, és az oldathoz keverés közben 0,27 ml (0,0035 mól) metán-szulfonsavkloridot csepegtetünk. Az elegyhez 1 óra múlva 10%-os nátrium-hidroxidot adunk, és a vizes fázist metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és 80 g alumínium-oxidon (semleges, H-ΙΠ aktivitású) metilén-dikloriddal tisztítjuk. Az így kapott maradékot éterrel felvesszük, és a terméket éteres sósavval kicsapjuk. Kitermelés: 0,38 g (31%).
Olvadáspont: 145-146 °C.
Elemi összetétel:
számított: C = 60,29, H-7,29, N=2,81,
S=6,44, 0=7,12%, talált: C=60,35, H-7,38, N-2,85,
S=6,27, Cl=7,39%.
10. példa
6,7-Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronafialinhidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő 6,7-dimetoxi-2-(3-bróm-propil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalinból és N-metil-4-(benzil-oxi-fenil)-N-etilaminból, majd sót képezünk.
Kitermelés: 43%.
Olvadáspont: 171-173 °C.
77. példa
6,7-Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-trifluor-metil-szulfoniloxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 9. példa szerint állítjuk elő 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-N(metil-amino)-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból és trifluor-metán-szulfonsav-kloridból.
Kitermelés: 69%.
Olvadáspont: 135-137 °C.
Elemi összetétel:
számított: C=54,39, H=6,03, N=2,54,
0=6,42, S-5,81%, talált: C=54,34, H=6,28, N=2,74, = 6,69, S=6,05%.
72. példa
6,7-Diometoxi-2-{3-N-[2-(4-lciano-metoxil-fenil)etil]-N-metil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hldrogén-tartarát
A cím szerinti vegyületet a 16. példa szerint állítjuk elő 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-N9
HU 206 077 Β metil-amino-propil}-1,2,3,4-tetrahidronaftalinból és klór-aceto-nitrilből.
Kitermelés: 31%.
Olvadáspont: 63-68 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 62,92, H = 7,04, N-4,89%, talált: 0 = 62,64, H = 7,01, N-4,80%.
13. példa
6.7- Dimetoxi-2-{-3 -N-[2-(4-trifluor-metoxi-fenil)etil]-N-metil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő 6,7-dimetoxi-2-(3-metil-amino-propil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból és 2-(4-trifluor-metoxi-fenil)-etilbromidból, majd sót képezünk.
Kitermelés: 50%.
Olvadáspont: 124-125 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0=61,53, H = 6,82, N=2,87, 01 = 7,27%, talált: 0=61,43, H = 7,03, N=2,85, 01 = 7,55%.
14. példa
6.7- DÍmetoxi-2-{3-N-[2-(4-metán-szulfonil-aminofenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-!,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 7. példa szerint állítjuk elő 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahÍdronaftalinból és metán-szulfonsav-kloridból.
Kitermelés: 30%.
Olvadáspont: 177-179 °C.
Elemi összetétel:
számított: C-60,40, H-7,50, N-5,64%, talált: C-60,60, H-7,61, N=5,70%.
75. példa
6.7- Dimetoxl-2-{3-N-[2-(4-imetoxi-karbonil-amino/-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l,2,3f4-tetrahidronaftalin-hidrogén-fumaráí
A cím szerinti vegyületet a 7. példa szerint állítjuk elő 6,7-dimetoxi-2-(3-N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-Nmeti]-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból és klór-hangyasav-metil-észterből.
Kitermelés: 23%.
Olvadáspont bomlás közben: 156-160 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 64,73, H-7,24, N = 5,03%, talált: 0=65,03, H = 7,08, N = 5,20%.
16. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/etoxi-karbonil-metoxi/fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l ,2,3,4-tetrahldronaftalin-hidroklorid
1,15 g (0,003 mól) 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalin, 0,34 g (0,003 mól) kálium-terc-butilát és 10 ml dimetil-szulfoxid keverékét 1 órán át 50 °C-on melegítjük. Az elegyhez ezután 0,5 g (0,003 mól) tx-brómetil-acetátot adunk, és még 1 órán át 50 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket lehűtjük, vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és 60 g kovasavgélen (32-63 μιπ, Woelm cég) először metilén-dikloriddal, majd 3%-ig növekvő mennyiségben etanolt tartalmazó metilén-dikloriddal tisztítjuk. A termék hidrokloridját acetonos oldatból metanolos sósavval kicsapjuk. Kitermelés: 0,2 g (13%).
Olvadáspont: 134—136 °C.
Elemi összetétel:
számított: C = 66,45, H = 7,97, N=2,77, Cl = 7,01%, talált: C = 66,31, H = 7,91, N = 2,74, 01=7,15%.
17. példa
6,7-Dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-Nmelil-amino-propil}-] ,2-dihidronaftalin-hidroklorid 5,0 g (0,011 mól) 6,7-dimetoxi-2-(3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-l,2,3,4tetrahidronaftalint 40 ml acetonban feloldunk, és az oldathoz metanolos sósavat adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd étert csepegtetünk hozzá, amíg enyhe zavarosodás lép fel, és még 30 percig keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 4,8 g (92%).
Olvadáspont: 171-172 °C.
Elemi összetétel:
számított: C = 67,59, H = 7,85, N=3,03%, talált: 0 = 67,51, H = 8,06, N»3,27%.
18. példa
5.6- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-]-hidroxi-indán
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 3-(5,6-dimetoxi-l-oxo-indán-2-il)-N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-propionsav-amidból. Kitermelés: 58%.
Olvadáspont: 83-85 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 69,90, H = 8,ll, N=3,26%, talált: 0 = 69,18, H=8,19, N-3,13%.
19. példa
5.6- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4 -dimetoxi-fenil)-etil]-Nmetil-amlno-propil}-]-oxo-lndán
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerint állítjuk elő
5,6-dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-indánból és benzofenonból. Kitermelés: 16%.
Olvadáspont: 98-100 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 64,71, H-7,39, N»3,02%, talált: C-64,80, H-7,39, N-2,95%.
20. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/hidroxi-karboniI-metoxi/-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l ,2,3,4-tetrahidronaftalln
700 mg (0,014 mól) 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/etoxi-karbonil-metoxi/-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}1,2,3,4-tetrahidronaftalint 10 ml metanolban feloldunk,
HÚ 206077 Β és az oldathoz 4,1 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk, majd az elegyet 25 percig szobahőmérsékleten keverjük, és végül 4,1 ml 0,1 n sósavat adunk hozzá. Az oldatot etil-acetáttal többször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium- 5 szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés metilén-dikloriddal felvesszük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk.
Kitermelés: 240 mg (36%).
Olvadáspont: 71 °C. 10
Elemi összetétel:
számított: C-70,72, H=7,99, N-3,17%, talált: 0=70,49, H=7,74, N=3,06%.
21. példa 15
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-N,N-biszlmetán-szulfonil/-amino)-fenil-etil]-N-metil-amino-propil}1,2,3,4-letrahidronaftalin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 14. példa szerint állítjuk elő 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-amino-fenil)-etil]-N- 20 metil-amino-propil )-1,2,3,4-tetrahidronaftalinból és metán-szulfonsav-kloridból.
Kitermelés: 15%:
Olvadáspont bomlás közben: 106-108 °C.
Elemi összetétel: 25 számított: C-54,29, H=6,83, N=4,87%, talált: C-54,10, H-6,77, N=4,62%.
22. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[3-(4-bróm-fenil)-propil]-N- 30 metil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidrogén-fumarát
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő 6,7-dimetoxi-2-(3-metil-amino-propil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból és 3-(4-bróm-fenil)-l-bróm-propán- 35 ból, majd sót képezve.
Kitermelés: 35%.
Olvadáspont 59 °C.
Elemi összetétel:
számított: C-60,42, H-6,65, N=2,43%, 40 talált: 060,10, H=6,43, N=2,40%.
23. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[3-(4-ciano-fenil)-propil]-Nmetil-amino-propil}-! ,2,3,4-tetrahidronaftalin-hid- 45 rogén-fitmürát
A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő 6,7-dimmetoxi-2-(3-metíl-amino-propil)-l,2,3,4tetrahidronaftalinból és 3-(4-ciano-fenil)-l-bróm-propánból, majd sót képezve. 50
Kitermelés: 58%.
Olvadáspont 58 °C-tól bomlik.
Elemi összetétel:
számított: 068,94, H-7,33, N-5,36%, talált: 068,71, H-7,15, 05,20%. 55
24. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metil-szulfonil-fenil)-etil]N-metil-amino-propil}-! ,2,3,4-tetrahidronaftalin
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-(3-metil- 60 amino-propil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból és 2-(4-me-. til-szulfonil-fenil)-l-bróm-etánból állítjuk elő a 6. példa szerint.
Kitermelés: 10,4%. A termék olaj.
Rrérték: 0,63 (alumínium-oxid; futtatószer· 3% etanolt tartalmazó metilén-diklorid).
Elemi összetétel:
számított: 067,32, H=7,85, N=3,14%, talált: 0=67,14, H=7,98, N=3,25%.
25. példa
6,7-Dimetoxi-2-{3-N-[3-(4-metoxi'-feml)-propil]-Nmetil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalin A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő 6,7-dimetoxi-2-(3-metil-amino-propil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalinból és 3-(4-metoxi-fenil)-1-bróm-propánból.
Kitermelés: 68,7%.
Olvadáspont: 39 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 75,87, H=8,82, N=3,4O%, talált: 0 = 75,69, H=8,94, N=3,59%.
26. példa
6,7-Dimetoxi-2-[3-N-(2-fenil-etil)-N-metil-aminopropil]-! ,2,3,4-tetrahidronaftalin A cím szerinti vegyületet a 6. példa szerint állítjuk elő 6,7-dimetoxi-2-(3-metil-amino-propil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból és 2-fenil-l-klór-etánból.
Kitermelés: 42%. A tennék olaj.
Rf-érték: 0,42 (alumínium-oxid; futtatószer: 2% etanolt tartalmazó metilén-diklorid).
Elemi összetétel:
számított: 0=78,43, H=9,05, N=3,81%, talált: 0 = 78,63, H=9,29, N=3,66%.
27. példa
5,6-Dimetoxi-2-{3-N-[4-benzil-oxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-]-hidroxi-indán
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 3-(5,6-dimetoxi-l-oxo-indán-2-il)-N-[2-(4-benziloxi-fenil)-etil]-N-metil-propionsav-amidból és lítiumalumínium-hidridből.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont: 80-83 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 75,76, H-7,84, N=2,95%, talált: 0 = 75,58, H-8,01, N=2,79%.
28. példa
6,7-Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-l2-hidroxi-etoxil-fenil)etil]-N-metil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint 6,7dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/etoxi-karbonil-metoxi/-fenil)etil]-N-metil-amino-propil )-1,2,3,4-tetrahidronaflalinból és lítium-alumínium-hidridből, majd sót képezve, állítjuk elő.
Kitermelés: 43%.
Olvadáspont: 141-143 °C.
HU 206 077 Β
Elemi összetétel:
számított: 067,30, H-8,25, 03,02, Cl-7,64%, talált: 067,20, H=8,28, N=3,04, Cl = 7,65%.
29. példa
6.7- Dimetoxi-2-.{3-N-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-l-hidroxi-1,2,3,4-telrahidronaftalin
A cím szerinti vegyületet 3-(6,7-dimetoxi-l-oxo1.2.3.4- tetrahidronaftalin-2-il)-N-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-propionsav-amidból és lítium-alumínium-hidridből az 1. példa szerint állítjuk elő. Kitermelés: 53,6%.
Olvadáspont: 75 °C.
Elemi összetétel:
számított: 070,77, H = 7,66, N=2,66%, talált: 071,00, H = 7,52, 02,56%.
30. példa
6.7- Dime toxi-2-{3-N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-!-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalin
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2(4-benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-1 hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalinból hidrogénnel állítjuk elő a 8. példa szerint.
Kitermelés: 47,5%.
Olvadáspont: 97 °C.
Elemi összetétel:
számított: O 72,15, H = 8,33, 03,51%, talált: 072,14, H=8,43, 03,53%.
.példa
6.7- Dimetoxi-2-{3~N-[2-(4-metán-szulfonil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l -hidroxi-1,2,3,4tetrahidronaftalin
A cím szerinti vegyületet 6,7-hidroxi-2-{3-N-[2-(4hidroxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}- 1-hidroxi1.2.3.4- tetrahidronaftalínból és metán-szulfonsav-kloridból állítjuk elő a 9. példa szerint.
Kitermelés: 16,7%. A termék olaj.
Rférték: 0,4 (alumínium-oxid; futtatószer: 5% etanolt tartalmazó metilén-diklorid).
Elemi összetétel:
számított: 062,87, H-7,39, 02,93, 06,71%, talált: 062,05, H=7,50, 02,75, Cl-6,88%.
32. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-ltrifluor-metán-szulfoniloxil-fenil)-etil] -N-metil-amino-propil}-l -hidroxi1,2,3,4-tetrahidronaflalin
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2(4-hidroxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalinból és trifluor-metán-szulfonsav-kloridból a 9. példa szerint állítjuk elő. Kitermelés: 54,8%.
Olvadáspont: 119 °C.
Elemi összetétel:
számított: 056,49, H=6,07, 02,63, Cl-6,03%, talált: 056,36, H=6,01, 02,49, Cl=6,86%.
33. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-/etoxi-karbonil-metoxiJfenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-1,2,3,4tetrahidronaftalin
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2(4-hidroxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalinból és bróm-ecetsav-etilészterből a 9. példa szerint állítjuk elő.
Kitermelés: 29%. A tennék olaj.
Rférték: 0,2 (alumínium-oxid; futtatószer: 3% etanolt tartalmazó metilén-diklorid).
Elemi összetétel:
számított: 069,25, H = 8,09, 02,88%, talált: 069,00, H = 7,93, 02,63%.
34. példa
6.7- Dimctoxi-2-{3-N-[2-(4-/hidroxi-karbonil-metoxi/-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi1,2,3,4-tetrah idronaftalin
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-M-[2-(4hidroxi-fenil)-etil]-N-metil-arnino-propil}-l-hidroxi1,2,3,4-tetrahidronaftalinból és bróm-ecetsav-etil-észterből, majd nátrium-hidroxiddal állítjuk elő a 20. példa szerint Kitermelés: 37%.
Olvadáspont: 92 °C.
Elemi összetétel:
számított: 068,25, H-7,71, 03,06%, talált: 068,58, H = 7,63, 02,92%.
35. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-!-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi1,2,3,4-tetrahidronaftalinból és kálium-terc-butilát/benzofenonból állítjuk elő a 3. példa szerint.
Kitermelés: 26%.
Olvadáspont: 191 °C.
Elemi összetétel:
számított: 071,04, H = 7,31, 02,67, Cl=6,76%, talált: 071,12, H = 7,24, 02,61, Cl=6,87%.
36. példa
6.7- Dlmetoxi-2-{3-N-[2-(4-benzil-oxi-feml)-etil]-Nmetil-amino-propil}-3,4-dihidronaftalin-hidroklorid A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi1,2,3,4-tetrahidronaftalinból és sósavból állítjuk elő a 17. példa szerint.
Kitermelés: 18,6%.
Olvadáspont: 185 °C.
Elemi összetétel:
számított: 073,28, H-7,54, 02,76, Cl-6,98%, talált: O73,66, H = 7,20, 02,78, Cl=7,43%.
37. példa
6.7- DÍmetoxi-2-{3-N-[2-(4-hidroxÍ-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-3,4-dihidronaftalin
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-:
HU 206 077 Β (4-hidroxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil)-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból és sósavból állítjuk elő a 17. példa szerint.
Kitermelés: 65%. A termék olaj.
Rf-érték: 0,83 (alumínium-oxid; futtatószer: 5% etanolt tartalmazó metilén-diklorid).
Elemi összetétel:
számított: C=75,56, H-8,19, N=3,67%, talált: C =75,29, H=8,10, N=3,62%.
38. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metán-szulfonil-oxi-fenil)-eíil]-N-metil-amino-propil}-3,4-dihidronaftalinhidroklarid
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2(4-metán-szulfonil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalinból és sósavból állítjuk elő, a 17. példa szerint.
Kitermelés: 42,8%.
Olvadáspont 81 °C (59 °C-tól zsugorodik).
Elemi összetétel:
számított C-58,41, H=7,06, N-2,72,
Cl-6,89, S-6,24% talált: C-58,60, H-7,07, N-2,54,
Cl-7,00, S-6,37%.
39. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-ltrifluor-metán-szulfonil0xi/-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-3,4-dihidronaftalin
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2(4-/trifluor-metán-szulfonil-oxi/-fenil)-etil]-N-metilamino-propil}- 1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronafitalinból és sósavból állítjuk elő, a 17. példa szerint.
Kitermelés: 77%. A termék olaj.
Rf-érték: 0,92 (alumínium-oxid; futtatószer: 3% etanolt tartalmazó metilén-diklorid).
Elemi összetétel:
számított C-58,47, H-5,89, N=2,73, Cl=6,24%, talált: C-58,61, H=5,88, N-2,54, Cl=6,75%.
40. példa
5.6- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-indán-oxalát
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint 3-(5,6dimetoxi-l-oxo-indán-2-il)-N-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-N-metil-propionsav-amidból és lítium-alumínium-hidridből, majd sóképzéssel állítjuk elő.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont 80-83 °C.
Elemi összetétel:
számított C—63,79, H-7,21, N-2,86%, talált: C-63,55, H-7,31, N-3,02%.
41. példa
5.6- Dimetoxl-2-{3-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo-indán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 5,6-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-indánból és benzofenonból állítjuk elő a 13. példa szerint.
Kitermelés: 21%.
Olvadáspont 193-194 °C.
Elemi összetétel:
számított: C=66,42, H=7,43, N=3,23, Cl = 8,17%, talált: C=66,30, H=7,58, N=3,39, Cl=8,30%.
42. példa
5.6- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-l-hidroxi-indán
A cím szerinti vegyületet 3-(5,6-dimetoxi-l-oxo-indán-2-il)-N-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-propionsav-amidból és lítium-alumínium-hidridből állítjuk elő az 1. példa szerint.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont: 80-83 °C.
Elemi összetétel:
számított: C=75,76, H=7,84, N=2,95%, talált: C=75,58, H=8,07, N=2,79%.
43. példa
5.6- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-benzil-oxi-fenii)-etil]-Nmetil-amino-propil}-l-oxo-indán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 5,6-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxiindánból és benzofenonból állítjuk elő a 3. példa szerint. Kitermelés: 12%.
Olvadáspont: 189-191 °C.
Elemi összetétel:
számított: C-70,64, H=7,ll, N=2,75, Cl-6,95%, talált: C=70,50, H=7,22, N-2,83, Cl-7,20%.
44. példa
5.6- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metil-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-indán
A cím szerinti vegyületet 3-(5,6-dimetoxi-l-oxo-indán-2-il)-N-[2-(4-metil-fenil)-etil]-N-metil-propionsavamidból és lítium-alumínium-hidridből állítjuk elő az 1. példa szerint.
Kitermelés: 83%.
Olvadáspont: 89-90 °C.
Elemi összetétel:
számított: C=75,16, H=8,67, N=3,65%, talált: C=74,96, H=8,65, N=3,58%.
45. példa
5.6- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-tnetil-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo-indán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 5,6-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4metil-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-indánból és benzofenolból állítjuk elő a 3. példa szerint. Kitermelés: 19%.
Olvadáspont: 193-194 °C.
Elemi összetétel:
számított: C=68,96, H=7,72, N-3,35, Cl-8,48%, talált: C-68,86, H=7,72, N-3,45, Cl-8,63%.
46. példa
4-Metil-2-{3-N-[2-(3fi-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metilamino-propil}-I-hidroxi-indán-oxalát
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint 3-(4-me13
HU 206 077 Β til-l-oxo-indán-2-iI)-N-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]N-metil-propionsav-amidból és lítium-alumínium-hidridből, majd sót képezve állítjuk elő.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont: 82-83 °C.
Elemi összetétel:
számított; 0 = 65,94, H = 7,45, N = 2,96%, talált: 0 = 66,03, H = 7,55, N = 3,05%.
47. példa
4-Metil-2-{3-N-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo-indán
A cím szerinti vegyűletet 4-metil-2-{3-N-[2-(3,5dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxiindánböl és benzofenonból állítjuk elő a 3. példa szerint.
48. példa
4-Metil-2-[3-N-(2-fenil-etil)-N-metil-amino-propil]1 -hidroxi-indán-oxalát
A cím szerinti vegyűletet az 1. példa szerint 3-(4metil-l-oxo-indán-2-Íl)-N-(2-feni1-etil)-N-metil-propionsav-amidból és lítium-alumínium-hidridből, majd sóképzéssel állítjuk elő.
Kitermelés: 90%.
Olvadáspont 88-90 °C.
Elemi összetétel:
számított: C-69,71, H-7,56, N-3,39%, talált: C-69,57, H-7,63, N-3,31%.
49. példa
4-Metil-2-[3-N-(2-fenil-etil)-N-metil-amino-propil]1 -oxo-indán-fumarát
A cím szerinti vegyűletet 4-metil-2-[3-N-(2-feniletil)-N-metil-amino-propil]-l-hidroxi-indánból és benzofenonból állítjuk elő a 3. példa szerint.
Kitermelés: 5%.
Olvadáspont: 118-121 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 71,37, H = 7,14, N=3,20%, talált: 0=71,19, H = 7,33, N=3,31%.
50. példa
4-Metil-2-{3-N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-Nmeti!-amino-propil}-l-hidroxi-indán
A cím szerinti vegyűletet 3-(4-meíil-l-oxo-indán-2il)-N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-propionsav-amidból és lítium-alumínium-hidridből állítjuk elő az 1. példa szerint.
Kitermelés: 85%.
Olvadáspont: 75-77 ’C.
Elemi összetétel:
számított: C-64,40, H-7,41, N-2,78%, talált: 0 = 64,49, H-7,38, N-3,09%.
51. példa
4-Metil-2-{3-N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-l-oxo-indán
A cím szerinti vegyűletet 4-metil-2-{3-N-[2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}- 1-hidroxiindánból és benzofenonból állítjuk elő a 3. példa szerint.
52. példa
5.6- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-benziToxi-fenil)-etil] -Ninetil-amino-propil}-indén-hidroklorid
A cím szerinti vegyűletet 5,6-dimetoxi-2-{3-N-[2-(4benzil-oxi-fenil)-etiI]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxiindánból és sósavból állítjuk elő a 17. példa szerint. Kitermelés: 88%.
Olvadáspont: 181-183 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 72,93, H = 7,34, N = 2,84, 01 = 7,18%, talált: 0 = 72,50, H = 7,39, N = 2,62, Cl = 7,32%.
53. példa
5.6- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metoxi-fenÍl)-etil]-N-metil-amino-propil}-indén-hidroklorid
A cím szerinti vegyűletet 5,6-dimetoxi-2-{3-N-[2(4-metoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxi-indánból és sósavból állítjuk elő a 17. példa szerint.
Kitermelés: 68%.
Olvadáspont: 188-190 DC.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 68,96, H = 7,72, N = 3,35, Cl = 8,48%, talált: 0 = 68,86, H = 7,72, N = 3,25, 01 = 8,68%,
54. példa
5.6- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metil-fenil)-etil]-N-metil-amino-propilj-indén-hidroklorid
A cím szerinti vegyűletet 5,6-dimetoxi-2-{3-N-[2(4-metil-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxiindánból és sósavból állítjuk elő a 17. példa szerint. Kitermelés: 72%.
Olvadáspont: 205-207 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0 = 71,71, H = 8,02, N=3,48, 01 = 8,82%, talált: 0 = 71,63, H = 8,04, N = 3,48, 01 = 8,94%.
55. példa
7-Metil-2-{3-N-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-indén-oxaláí
A cím szerinti vegyűletet 4-metil-2-{3-N-[2-(3,5dimetoxi-fe«il)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-hidroxiindánból és sósavból állítjuk elő a 17. példa szerint. Kitermelés: 37%.
Olvadáspont: 133-134 °C,
Elemi összetétel:
számított: 0 = 68,55, H = 7,3O, N = 3,O7%, talált: 0 = 68,43, H = 7,45, N = 3,17%.
56. példa
7-Metil-2-[3-N-(/2-fenil-etill-N-inetil-amino)-propil]-indén-fiimarát
A cím szerinti vegyűletet 4-metil-2-[3-N-(2-feniletil)-N-metil-amino-propiI]-l-hidroxi-indánból és sósavból állítjuk elő a 17. példa szerint.
Kitermelés: 33%.
Olvadáspont: 124-126 °C.
Elemi összetétel:
számított: 0=74,08, H = 7,41, N=3,32%, talált: 0 = 73,83, H = 7,38, N=3,52%.
HU 206 077 Β
57. példa
7-Metil-2-{3-N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-indén-oxalát A cím szerinti vegyületet 4-metil-2-{3-N-[2-(3,4,5trimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil)-l-hidroxiindánból és sósavból állítjuk elő a 17. példa szerint. Kitermelés: 28%.
Olvadáspont: bomlás közben 102-104 °C.
Elemi összetétel:
számított: C=66,78, H=7,27, N=2,88%, talált: C-66,59, H=7,48, N=2,62%.
58. példa
5.6- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-etil] -Nmetil-amino-propil}-l-oxo-indán-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 5,6-dimetoxi-2-{3-N-[2(4-benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil)-lhidroxi-indánból és benzofenonból állítjuk elő a 3. példa szerint.
Kitermelés: 12%.
Olvadáspont 189-191 °C.
Elemi összetétel:
számított C-70,64, H-7,11, N=2,75, Cl-6,95%, talált C-70,50, H-7,22, N-2,83, Cl-7,10%.
59. példa
6.7- Dimetoxi-3-{3-N-[2-(3-benzil-oxi-feml)-etil]-Nmetil-amino-propil}-l,2-dihidronaftalin-hidroklorid A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(3benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil )-1,2,3,4tetrahidro-l-hidroxi-naftalinból és sósavból állítjuk elő a 17. példa szerint.
Kitermelés: 23%.
Olvadáspont 133-134 °C.
Elemi összetétel:
számított C=73,28, H=7,54, N=2,76, Cl=6,98%, talált C=73,12, H-7,46, N=2,89, Cl=7,07%.
60. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(4-metán-szulfonil-oxi-feml)-etil]-N-metil-amino-propil}-]-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2(4-metán-szulfonil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil)-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból és benzofenonból állítjuk elő a 3. példa szerint.
Kitermelés: 53%.
Olvadáspont 183 °C.
Elemi összetétel:
számított C=58,64 H-6,69 N=2,73
Cl=6,92, S=6,26%, talált: C-58,48, H-6,93, N=2,68
Cl=7,22, S-6,50%.
61. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(3-metán-szulfonil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2(3-metán-szulfonil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil)-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból és benzofenonból állítjuk elő a 3. példa szerint.
Kitermelés: 28%:
Olvadáspont: 81 °C (66 °C-tól zsugorodik).
Elemi összetétel:
számított: C=58,64, H=6,69, N=2,74%, talált: C=58,56, H=6,83, N=2,69%.
62. példa
6.7- Dimeloxi-2 -{3 -N-[2 -(3-benzil-oxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-I-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(3benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil)-1 -hidroxi1,2,3,4-tetrahidronaftalinból és benzofenonból állítjuk elő a 3. példa szerint.
Kitermelés: 27%.
Olvadáspont: 170 °C.
Elemi összetétel:
számított: C-71,04, H=7,31, N=2,67, Cl=6,77%, talált: C=70,20, H=7,31, N=2,64, Cl=6,68%.
63. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3 -N-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-Nmeül-amino-propil}-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-oxalát
A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(3benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil)-l-hidroxi1,2,3,4-tetrahidronaftalinból hidrogénnel, palládium/szén jelenlétében, a 8. példa szerint, majd sóképzéssel állítjuk elő.
Kitermelés: 84%.
Olvadáspont: 77 °C.
Elemi összetétel:
számított: C=63,79, H=7,21, N=2,86%, talált: C=63,54, H=7,40, N=2,68%
64. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-N-metilamino-propil}-! ,23,4,-tetrahidronaftalin-hidroklorid A cím szerinti vegyületet 6,7-dimetoxi-3-{3-N-[2(3-benzil-oxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil)-1,2dihidronaftalinból hidrogénnel, palládium/szén jelenlétében, etanol oldószerben, a 8. példa szerint, majd sóképzéssel állítjuk elő.
Kitermelés: 65%.
Olvadáspont: 72 °C-tól zsugorodik.
Elemi összetétel:
számított: C-68,64, H-8,16, N=3,34, Cl = 8,44%, talált: C-68,50, H=7,95, N=3,02, Cl-8,84%.
65. példa
6.7- Dimetoxi-2-{3-N-[2-(3-benzil-oxi-fenil)-etil]-Nmetil-amino-propil}-!-hidroxi-1,2,3,-4-tetrahidronaftalin-oxalát
A cím szerinti vegyület bázisát 3-(6,7-dimetoxi-loxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-2-il)-N-[2-(3-benzil-oxi -fenil)-etil]-N-metil-propionsav-amidból, és lítiumalumínium-hidridből állítjuk elő az 1. példa szerint, majd sót képezünk.
HU 206 077 Β
Kitermelés: 51%.
Olvadáspont bomlás közben: 108 °C.
Elemi összetétel:
számított: C-68,37, H=7,13, N = 2,42%, talált: C = 68,09, H = 7,08, N = 2,38%.
A következő példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik.
I. példa
Tabletták, 10 mg 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etiI]-N-metil-amino-propil}-l-oxo1,2,3,4-tetrahidronaftalinnal
Összetétel tabletta tartalma:
| hatóanyag | 10,0 mg |
| kukorica-keményítő | 57,0 mg |
| tejcukor | 48,0 mg |
| polivinil-pirrolidon | 4,0 mg |
| magnézium-sztearát | 1,0 mg 120,0 mg |
| Előállítási eljárás: | |
| a hatóanyagot, kukorica-keményítőt, tejcukrot és poli- |
vinil-pirrolidont összekeverjük, és a keveréket vízzel megnedvesítjük. A nedves keveréket 1,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, és körülbelül 45 °C-on megszárítjuk. A száraz granulátumot 1,0 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, és a magnézium-sztearáttal összekeveijük. A kész keverékből tablettázógépen 7 mm átmérőjű, osztóvájattal ellátott tablettákat préselünk. 1 tabletta súlya: 120 mg.
11. példa
Drazsék, 5 mg 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}- 1-oxo1,2,3,4-tetrahidronaftalinnal drazsémag tartalma:
| hatóanyag | 5,0 mg |
| kukorica-keményítő | 41,5 mg |
| tejcukor | 30,0 mg |
| polivinil-pirrolidon | 3,0 mg |
| magnézium-sztearát | 0,5 mg 80,0 mg |
| Előállítási eljárás: | |
| a hatóanyagot, kukorica-keményítőt, tejcukrot és |
polivinil-pirrolidont alaposan összekeverjük, és a keveréket vízzel megnedvesítjük. A nedves masszát 1 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, a granulátumot körülbelül 45 °C-on szárítjuk, és a fenti szitán megszitáljuk. A termékhez keverjük a magnézium-sztearátot, és tablettázógépen 6 mm átmérőjű, domború drazsémagokat préselünk. Az ily módon előállított drazsémagokat ismert módon bevonjuk egy lényegileg cukorból és talkumból álló réteggel. A kész drazsékat viasszal polírozzuk. A drazsé súlya: 130 mg.
III. példa
Ampullák, 5 mg 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiI]-N-metil-amino-propil)-l-oxo1,2,3,4-tetrahidronaftalinnal ampulla tartalma:
hatóanyag 5,0 mg szőréit 50,0 mg víz, injekciós célokra 2,0 ml-re
Előállítási eljárás:
a hatóanyagot megfelelő edényben injekciós célokra alkalmas vízben feloldjuk, és az oldatot szorbittal izotóniásra beállítjuk. Az oldatot membránszűrőn megszűrjük, tisztított és sterilizált ampullákba nitrogén-atmoszférában letöltjük, és az ampullákat 20 percig áramló vízgőzben autoklávban sterilizáljuk.
IV. példa
Kúpok, 15 mg 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}- 1-oxo1,2.3,4-tetrahidronaftalinnal kúp tartalma:
hatóanyag 0,015 g kemény zsiradék (például Witepsol H és W 45) 1,685 g
1,700 g
Előállítási eljárás:
a kemény zsiradékot megolvasztjuk, és 38 °C-on homogénen diszpergáljuk benne a megőrölt hatóanyagot. A masszát 35 °C-ra lehűtjük, és kissé előhűtött kúpformákba kiöntjük.
V. példa
Cseppoldat, 10 mg 6,7-dimetoxi-2-{3-N-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo1,2.3,4-tetrahidronaftalinnal 100 ml oldat tartalma:
hatóanyag 0,2 g hidroxi-etil-cellulóz 0,15 g borkősav 0,1 g szorbit-oldat 70% szárazanyaggal 30,0 g glicerin 10,0 g benzoesav 0,15 g desztillált víz 100 ml-re
Előállítási eljárás:
a desztillált vizet felmelegítjük 70 °C-ra, és keverés közben feloldjuk benne a hidroxi-etil-cellulózt, benzoesavat és borkősavat. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, és keverés közben hozzáadjuk a glicerint és a szorbit-oldatot. Szobahőmérsékleten az oldathoz adjuk a hatóanyagot, és teljes oldódásáig keverjük, majd az oldatot légtelenítés céljából keverés közben evakuáljuk.
Claims (33)
1. Eljárás az (I) általános képletű új naftil-alkil- és indanil-alkil-aminok, ezek enantiomerjei, diasztereomerjei és savaddíciós sói előállítására - a képletben η 1 vagy 2,
A karbonil-csoport és R7 hidrogénatom, vagy A egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom vagy hidroxi-csoport és R7 hidrogénatom, vagy R7 és Rg együtt egy további kötést jelent, '
E adott esetben alkil-csoporttal szubsztituált 3 vagy 4 szénatomos egyenes láncú alkilén-csóport,
HU 206 077 B
G adott esetben alkil-csoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos egyenes láncú alkilén-csoport, .
R[ hidrogénatom vagy alkoxi-csoport,
R2 alkoxi- vagy alkil-csoport,
R3 alkil-csoport,
R4 hidrogénatom, halogénatom, alkil-, amino-, alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, bisz(alkil-szulfonil)-amino-, nitro-, ciano-, alkil-szulfonil-, hidroxi-, alkoxi-, fenil-alkoxi-, 2-hidroxi-etoxi-, 3-hidroxi-n-propoxi-, 2-hidroxiη-propoxi-, alkil-szulfonil-oxi-, ciano-alkoxi-, hidroxi-karbonil-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi-, trifluor-metoxi- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport,
R5 és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkoxi-csoport, emellett valamennyi fent említett alkil- vagy alkoxi-csoport 1-3 szénatomot és valamennyi alkanoil-csoport 2 vagy 3 szénatomot tartalmazhat -, azzal jellemezve, hogy (a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 és Rg mindegyike hidrogénatom vagy együtt egy további kötést jelentenek, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, n és E a tárgyi kör szerinti jelentésű, Aj egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom és R7 hidrogénatom, vagy R7 és Rg együtt egy további kötést jelent, és X nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy egy szulfonil-oxi-csoport - egy (ΠΓ) általános képletű aminnal - a képletben R3, R4, R5, R6 és G a tárgyi kör szerinti jelentésű - reagáltatunk; vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben n, A, E, Rb R2, R3 és R7 a tárgyi kör szerinti jelentésű - egy (V) általános képletű vegyülettel a képletben R4, R5, R^ és G a tárgyi kör szerinti jelentésű, és Y nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy egy szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk; vagy (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletéhez A egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom vagy hidroxicsoport, egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben n, Rj, R2, R3, R4, R5 és R$ a tárgyi kör szerinti jelentésű, A2 karbonil-csoport és R7 hidrogénatom vagy A2 egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom vagy hidroxi-csoport és R7 hidrogénatom, E’ azonos az E csoport, vagy G’ azonos a G csoport tárgyi kör szerinti jelentésével, de az E’ vagy G’ csoportban az N-R3 csoporttal szomszédos metilén-csoportot karbonil-csoportnak kell helyettesíteni - redukálunk; vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A karbonil-csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben η, E, G, Rb R2, R3, R4i R5 és R6 a tárgyi kör szerinti jelentésű - oxidálunk; vagy (e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 alkanoil-amino-, alkoxikarbonil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, bisz(alkilszulfonil)-amino-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi-, hidroxi-karbonil-alkoxi-, fenil-alkoxi-, trifluormetoxi-, ciano-alkoxi-, alkil-szulfonil-oxi- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben
Rb R2, R3 R5, R6, R7, A, E, G és n a tárgyi kör szerinti jelentésű, és R9 hidroxi- vagy amino-csoport - egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben Z nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom, és R10 alkanoil-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-karbonil-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, alkil-szulfonil-, alkil-, fenil-alkil-, trifluormetil- vagy ciano-alkil-csoport, amelyekben az említett alkil- és alkoxi-részek mindig 1-3 szénatomosak, illetve az alkanoilrész mindig 2 vagy 3 szénatomos reagáltatunk;
(g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 és Rg együtt egy további kötést jelent, egy (X) általános képletű vegyületet a képletben η, E, G, Rb R2, R3, R4, R5, R6 és R7 a tárgyi kör szerinti jelentésű - dehidratálunk;
emellett szükség esetén az a)-e) reakciók elvégzése után a reaktív csoportok megvédése céljából alkalmazott észter-csoportokat hidrolizáljuk, vagy hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk, és kívánt esetben ezt követően egy előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 benzil-oxi-csoport, a benzil-csoport eltávolításával a megfelelő hidroxi-vegyületté alakítunk; és/vagy egy előállított (I) általános képletű vegyületet, amennyiben legalább egy királis centrumot tartalmaz, diasztereomerjeire vagy enantiomerjeire szétválasztunk; és/vagy egy előállított (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává, elsősorban szervetlen vagy szerves savval képezett, fiziológiásán elviselhető sójává alakítunk.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében η 1 vagy 2 egész szám,
A karbonil-csoport és R7 hidrogénatom, vagy A egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom vagy hidroxi-csoport és R7 hidroténatom, vagy R7 és Rg együtt egy további kötést jelent,
E n-propilén-csoport,
G etilén- vagy n-propilén-csoport,
R2 metil- vagy metoxi-csoport,
Rv hidrogénatom vagy metoxi-csoport,
R3 metil-csoport,
R4 hidrogénatom, klór- vagy brómatom, hidroxi-, metoxi-, nitro-, ciano-, ciano-metoxi-, hidroxi-karbonil-metoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, etoxi-karbonil-metoxi-, metil-, amino-, acetil-amino-, metoxikarbonil-amino-, metil-szulfonil-oxi-, trifluor-metil-szulfonil-oxi-, benzil-oxi-, metil-szulfonil-amino- vagy bisz(metil-szulfonil)-amino-csoport,
R5 hidrogénatom vagy metoxi-csoport,
R6 hidrogénatom, valamint ezek enantíomerjei, diasztereomerjei és savaddíciós sói előállítására, azzaljellemezve, hogy
HU 206 077 Β megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R,, R2, R3, A, E, G, és n az előbbi jelentésű,
R4 metoxi-csoport,
R5 metoxi-csoport és
R6 hidrogénatom, valamint ezek enantiomerjei, diasztereomerjei és savaddíciós sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,7-dimetoxi-2-{3N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 6,7-dimetoxi-2(3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és savaddíciós sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1987.09,10.)
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói előállítására, azzaljellemezve, hogy az a)—g) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
7. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben végezzük.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b), vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savelvonó szer jelenlétében végezzük.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
9. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b), vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-150 °C hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén végezzük.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
10. Az 1. igénypont szerinti c) vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a redukciót fém-hidriddel, adott esetben egy Lewis-sav jelenlétében végezzük.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
11. Az 1. igénypont szerinti c), vagy a 7. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a reakciót 0-80 °C hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén végezzük.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
12. Az 1. igénypont szerinti d) vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy az oxidációt 0150 °C hőmérsékleten, egy szervetlen oxidálószerrel előnyösen 0-50 °C hőmérsékleten vagy egy szerves oxidálószerrel, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
13. Az 1. igénypont szerinti e) vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a savat aktiváló szer vagy egy vízelvonó szer jelenlétében végezzük.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
14. Az 1. igénypont szerinti e), vagy a 7., vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy szervetlen bázis vagy egy tercier szerves bázis jelenlétében végezzük.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
15. Az 1. igénypont szerinti e), vagy a 7., 13. és 14. igénypontok bármelyike szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -25-250 °C hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és az alkalmazott oldószer forrási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
16. Az 1. igénypont szerinti g), vagy a 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dehidratálást sav jelenlétében, 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
17. Eljárás (I) általános képletű vegyületet - Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, E, G és n az 1. igénypontban meghatározott -, enantiomerjét, diasztereomerjét vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
(Elsőbbsége: 1987.09.10.)
18. Eljárás az (I) általános képletű új naftil-alkil- és indanil-alkil-aminok, ezek enantiomerjei, diasztereomerjei és savaddíciós sói előállítására - a képletben η 1 vagy 2,
A karbonil-csoport és R7 hidrogénatom, vagy A egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom vagy hidroxi-csoport, és R7 hidrogénatom,
E adott esetben alkil-csoporttal szubsztituált 3 vagy 4 szénatomos egyenes láncú alkilén-csoport,
G adott esetben alkil-csoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos egyenes láncú alkilén-csoport,
R] hidrogénatom vagy alkoxi-csoport,
R2 alkoxi- vagy alkil-csoport,
R3 alkil-csoport,
R4 hidrogénatom, halogénatom, alkil-, amino-, alkanoil-amino-, alkoxi-karbonil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, bisz(alkil-szulfonil)-amino-, nitro-, ciano-, alkil-szulfonil-, hidroxi-, alkoxi-, fenil-alkoxi-, 2-hidroxi-etoxi-, 3-hidroxi-n-propoxi-, 2-hidroxiη-propoxi-, alkil-szulfonil-oxi-, ciano-alkoxi-, hidroxi-karbonil-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi-, trifluor-metoxi- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport,
R5 és R6egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkoxi-csoport, emellett valamennyi fent említett alkil- vagy alkoxi-csoport 1-3 szénatomot és valamennyi alkanoil-csoport 2 vagy 3 szénatomot tartalmazhat -, azzaljellemezve, hogy
HU 206 077 Β (a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R7 és Rg mindegyike hidrogénatom, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, n és E a tárgyi kör szerinti jelentésű, Aj egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom, és R7 hidrogénatom, és X nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy egy szulfonil-oxi-csoport - egy (III) általános képletű aminnal - a képletben R3, R4, R5, R6 és G a tárgyi kör szerinti jelentésű - reagáltatunk; vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben n, A, E, Rj, R2, R3 és R7 a tárgyi kör szerinti jelentésű - egy (V) általános képletű vegyülettel a képletben R4, R5, Rj és G a tárgyi kör szerinti jelentésű, és Y nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom vagy egy szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk; vagy (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom vagy hidroxicsoport, egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben n, Rj, R2, R3, R4, Rj és Rj a tárgyi kör szerinti jelentésű, A2 karbonil-csoport, és R7 hidrogénatom, vagy A2 egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom vagy hidroxi-csoport, és R7 hidrogénatom, E’· azonos az E csoport, vagy G’ azonos a G csoport tárgyi kör szerinti jelentésével, de az E’ vagy G’ csoportban az N-R3 csoporttal szomszédos metilén-csoportot karbonil-csoportnak kell helyettesíteni - redukálunk; vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A karbonil-csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben η, E, G, Rj, R2j R3, R4i Rj és R6 a tárgyi kör szerinti jelentésű - oxidálunk; vagy (e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rg alkanoil-amino-, alkoxikarbonil-amino-, alkil-szulfonil-amino-, bisz(alkilszulfonil)-amino-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi-, hidroxi-karboníl-alkoxi-, fenil-alkoxi-, trifluormetoxi-, ciano-alkoxi-, alkil-szulfonil-oxi- vagy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben
Rj, R2, R3, Rj, R6i R7, A, E, G és n a tárgyi kör szerinti jelentésű, és R9 hidroxi- vagy amino-csoport - egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben Z nukleofil kilépőcsoport, így halogénatom, és R10 alkanoil-, alkoxi-karbonil-, hidroxi-karbonil-alkil-, alkil-szulfonil-, fenil-alkil-, trifluor-metil- vagy ciano-alkil-csoport, amelyekben az említett alkil- és alkoxi-részek mindig 1-3 szénatomosak, illetve az alkanoilrész mindig 2 vagy 3 szénatomos - reagáltatunk;
emellett szükség esetén az a)-e) reakciók elvégzése után a reaktív csoportok megvédése céljából alkalmazott észter-csoportokat hidrolizáljuk, vagy hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk, és kívánt esetben ezt követően egy előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 benzil-oxi-csoport, a benzil-csoport eltávolításával a megfelelő hidroxi-vegyületté alakítunk; és/vagy egy előállított (I) általános képletű vegyületet, amennyiben legalább egy királis centrumot tartalmaz, diasztereomerjeire vagy enantiomerjeire szétválasztunk; és/vagy egy előállított (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává, elsősorban szervetlen vagy szerves savval képezett, fiziológiásán elviselhető sójává alakítunk.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
19. A18. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében η 1 vagy 2 egész szám.
A karbonil-csoport és R7 hidrogénatom, vagy A egy (a) általános képletű csoport, amelyben Rg hidrogénatom vagy hidroxi-csoport, és R7 hidrogénatom,
E n-propilén-csoport,
G etilén- vagy n-propilén-csoport,
R2 metil- vagy metoxi-csoport,
Rj hidrogénatom vagy metoxi-csoport,
R3 metil-csoport,
R4 hidrogénatom, klór- vagy brómatom, hidroxi-, metoxi-, nitro-, ciano-, ciano-metoxi-, hidroxi-karbonil-metoxi-, metoxi-karbonil-metoxi-, etoxi-karbonil-metoxi-, metil-, amino-, acetil-amino-, metoxikarbonil-amino-, metil-szulfonil-oxi-, trifluor-metil-szulfonil-oxi-, benzil-oxi-, metil-szulfonil-amino- vagy bisz(metil-szulfonil)-amino-csoport,
Rj hidrogénatom vagy metoxi-csoport,
Rj hidrogénatom, valamint ezek enantiomerjei, diasztereomerjei és savaddíciós sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
20. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2, R3, A, E, G és n az előbbi jelentésű,
R4 metoxi-csoport,
Rj metoxi-csoport és
Rj hidrogénatom, valamint ezek enantiomerjei, diasztereomerjei és savaddíciós sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
21. A 18. igénypont szerinti eljárás 6,7-dimetoxi-2{3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és savaddíciós sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
22. A 18. igénypont szerinti eljárás 6,7-dimetoxi-2{3-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino-propil}-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és savaddíciós sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
23. A 18-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szer19
HU 206 077 Β vés savakkal képezett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy az a)e) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk..
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
24. A 18. igénypont szerinti bármely eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerben végezzük.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
25. A 18. igénypont szerinti a) vagy b), vagy a 24. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a reakciót savelvonó szer jelenlétében végezzük.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
26. A 18. igénypont szerinti a) vagy b), vagy' a 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-150 °C hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén végezzük.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
27. A 18. igénypont szerinti c) vagy' a 24. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a redukciók fémhidriddel, adott esetben egy' Lewis-sav jelenlétében végezzük.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
28. A 18. igénypont szerinti c), vagy a 24. vagy 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-80 °C hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén végezzük, (Elsőbbsége: 1986.09.11.)
29. A 18. igénypont szerinti d) vagy a 24. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy az oxidációt ΟΙ 50 °C hőmérsékleten, egy szervetlen oxidálószerrel előnyösen 0-50 °C hőmérsékleten vagy egy szerves oxidálószerrel, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékleten végezzük.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
30. A 18. igénypont szerinti e) vagy a 24. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a reakciót a savat aktiváló szer vagy egy vízelvonó szer jelenlétében végezzük.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
31. A 18. igénypont szerinti e), vagy a 24., vagy 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy szervetlen bázis vagy egy tercier bázis jelenlétében végezzük.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
32. A 18. igénypont szerinti e), vagy a 24., 30. és 31. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a reakciót -25-250 °C hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és az alkalmazott oldószer forrási hőmérséklete közötti hőfokon végezzük.
(Elsőbbsége: 1986.09.11.)
33. Eljárás (I) általános képletű vegyületet - Rb R2, R3, R4, Rs, R6, R7, A, E, G és n a 18. igénypontban meghatározott -, enantiomerjét, diasztereomerjét vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 18. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863630903 DE3630903A1 (de) | 1986-09-11 | 1986-09-11 | Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46885A HUT46885A (en) | 1988-12-28 |
| HU206077B true HU206077B (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=6309344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874035A HU206077B (en) | 1986-09-11 | 1987-09-10 | Process for producing new naphthylalkyl- and indanylalkylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0259782B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6377842A (hu) |
| KR (1) | KR880003889A (hu) |
| AT (1) | ATE59378T1 (hu) |
| AU (1) | AU597719B2 (hu) |
| DD (1) | DD263525A5 (hu) |
| DE (2) | DE3630903A1 (hu) |
| DK (1) | DK472387A (hu) |
| FI (1) | FI873917A (hu) |
| HU (1) | HU206077B (hu) |
| IL (1) | IL83850A (hu) |
| NO (1) | NO166528C (hu) |
| NZ (1) | NZ221766A (hu) |
| PH (1) | PH25680A (hu) |
| PT (1) | PT85689B (hu) |
| ZA (1) | ZA876768B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8809314D0 (en) * | 1988-04-20 | 1988-05-25 | Wellcome Found | Anti-hypertensive sulfonanilides |
| DE68906340T2 (de) * | 1988-09-19 | 1993-08-12 | Akzo Nv | Tetrahydronaphthalin und indan-derivate. |
| JP2931986B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| US5166209A (en) * | 1989-04-21 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmacologically active compounds |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| SE9103745D0 (sv) * | 1991-12-18 | 1991-12-18 | Wikstroem Haakan | Aryl-triflates and related compounds |
| DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
| US5508306A (en) * | 1992-11-13 | 1996-04-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aromatic amine derivatives |
| DE69411747T2 (de) * | 1993-09-09 | 1999-02-04 | Smithkline Beecham Plc | Phosphinsäure-derivate mit anti-hyperglyzemie und/oder anti-fettsucht wirkung |
| US6048877A (en) * | 1997-02-21 | 2000-04-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents |
| ATE390404T1 (de) | 1997-02-27 | 2008-04-15 | Takeda Pharmaceutical | Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta |
| CN100486957C (zh) | 2000-04-03 | 2009-05-13 | 武田药品工业株式会社 | 制备胺衍生物的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS159795B2 (hu) * | 1971-04-19 | 1975-01-31 | ||
| CH654294A5 (it) * | 1982-07-09 | 1986-02-14 | Yason Srl | Composti ad attivita bloccante del calcio a livello cardiaco e cerebrale, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche. |
| NZ213651A (en) * | 1984-10-11 | 1989-07-27 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronapthalene derivatives and medicaments |
| DK691488A (da) * | 1987-12-14 | 1989-06-15 | Beecham Group Plc | Hidtil ukendte forbindelser |
-
1986
- 1986-09-11 DE DE19863630903 patent/DE3630903A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-09-03 AT AT87112865T patent/ATE59378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 EP EP87112865A patent/EP0259782B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 DE DE8787112865T patent/DE3767094D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-09 NZ NZ221766A patent/NZ221766A/xx unknown
- 1987-09-09 DD DD87306821A patent/DD263525A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-10 DK DK472387A patent/DK472387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-10 FI FI873917A patent/FI873917A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-09-10 PH PH35795A patent/PH25680A/en unknown
- 1987-09-10 KR KR870010008A patent/KR880003889A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-09-10 NO NO873784A patent/NO166528C/no unknown
- 1987-09-10 JP JP62227532A patent/JPS6377842A/ja active Pending
- 1987-09-10 ZA ZA876768A patent/ZA876768B/xx unknown
- 1987-09-10 IL IL83850A patent/IL83850A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-10 HU HU874035A patent/HU206077B/hu unknown
- 1987-09-11 AU AU78297/87A patent/AU597719B2/en not_active Ceased
- 1987-09-11 PT PT85689A patent/PT85689B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI873917A0 (fi) | 1987-09-10 |
| FI873917A (fi) | 1988-03-12 |
| DK472387A (da) | 1988-03-12 |
| KR880003889A (ko) | 1988-05-30 |
| EP0259782B1 (de) | 1990-12-27 |
| NZ221766A (en) | 1989-05-29 |
| DE3630903A1 (de) | 1988-03-24 |
| NO166528B (no) | 1991-04-29 |
| NO873784L (no) | 1988-03-14 |
| JPS6377842A (ja) | 1988-04-08 |
| DK472387D0 (da) | 1987-09-10 |
| NO166528C (no) | 1991-08-07 |
| AU7829787A (en) | 1988-03-17 |
| DD263525A5 (de) | 1989-01-04 |
| IL83850A (en) | 1991-09-16 |
| NO873784D0 (no) | 1987-09-10 |
| ATE59378T1 (de) | 1991-01-15 |
| IL83850A0 (en) | 1988-02-29 |
| PT85689A (de) | 1987-10-01 |
| AU597719B2 (en) | 1990-06-07 |
| ZA876768B (en) | 1989-05-30 |
| EP0259782A1 (de) | 1988-03-16 |
| PT85689B (pt) | 1990-06-29 |
| DE3767094D1 (de) | 1991-02-07 |
| HUT46885A (en) | 1988-12-28 |
| PH25680A (en) | 1991-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100265529B1 (ko) | 고지혈증 치료에 유용한 벤조티아제핀 화합물 | |
| KR0165667B1 (ko) | 퀴누클리딘, 약제로서의 이의 용도 및 이의 제조방법 | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| JP2634190B2 (ja) | 新環状アミン誘導体及びこれらの化合物を含む薬学的組成物 | |
| EP0505376B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| EP0712387A1 (en) | 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands | |
| HU206077B (en) | Process for producing new naphthylalkyl- and indanylalkylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH0819065B2 (ja) | ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体 | |
| US4459306A (en) | Tricyclic ethers, their process of preparation and their use as medicines | |
| AU5818590A (en) | Novel 8-substituted-2-aminotetralines | |
| KR20020069215A (ko) | 신규한 치환기를 갖는 3환성 화합물 | |
| CZ224098A3 (cs) | Derivát chinolin-2-(1H)-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0179855B1 (en) | Dopamine agonists | |
| GB2176785A (en) | Annellated benzamide derivatives | |
| AU612471B2 (en) | Benzocycloheptene derivatives | |
| US5063246A (en) | Phenethylamine derivative compositions and use | |
| EP0364123B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| US5198587A (en) | Phenethylamine derivatives | |
| JPH07100688B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| GB1586486A (en) | 3-amino-2-phenyl-benzo(b)thiophenes and compounds | |
| PT93515B (pt) | Processo para a preparacao de novas benzotiopiranilaminas | |
| FR2580648A1 (fr) | Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| WO2001014385A1 (fr) | Derives de dihydrobenzofuran, leur procede de preparation et agents | |
| JP3908798B2 (ja) | ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤 |