MX2007006239A - Benzoquinolisinas sustituidas como inhibidores de dipeptidil peptidasa iv (dpp-iv) para tratamiento de diabetes. - Google Patents

Benzoquinolisinas sustituidas como inhibidores de dipeptidil peptidasa iv (dpp-iv) para tratamiento de diabetes.

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MX2007006239A
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Hans Peter Wessel
Bernd Kuhn
Markus Boehringer
Fabienne Ricklin
Daniel Hunziker
Bernd Michael Loeffler
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) (ver formula (I)) en donde R1 a R4 son como se han definido en la descripcion y reivindicaciones, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que estan asociadas con DPP-IV tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, e intolerancia a la glucosa.

Description

BENZOQUINOLISINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE DIPEPTIDI PEPTIDASA IV (DPP-IV) PARA TRATAMIENTO DE DIABETES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados pirido [2 , l-a] isoquinolina, su elaboración y su uso como medicamentos . En particular , la invención se refiere a compuestos de fórmula general en donde R se selecciona de hidrógeno o metoxi; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi , alcoxi inferior, excepto que R2 no es metoxi cuando R1 es metoxi, alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi inferior, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, tetrazolilo, REF„ 181976 -O- (CH2)m-C(0) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 o S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, -0- (CH2)n-COOR10, en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno ó alquilo inferior, -O- (CH2)p-NH-C(0) -OR11, en donde p es 1 ó 2 y en donde R11 es alquilo inferior, -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior, -NR13R14, en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior y R14 es alquilo inferior o bencilo, y -NH-CO- (CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi , alcoxi inferior, alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, tetrazolilo, y -0- (CH2)m-C(0) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, ó R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O ó S, y que puede ser sustituido pro alquilo inferior, -0- (CH2)n-COOR10, en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno ó alquilo inferior, -0- (CH2)p-NH-C(0) -ORll1l1, en donde p es 1 o 2 y en donde R >?? es alquilo inferior, -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior, -NR13R14, en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior y R14 es alquilo inferior o bencilo, y -NH-CO- (CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo; R^ es en donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; o R5 también puede ser hidrógeno cuando R2 es seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)m-C(0) -NR8R9, -0- (CH2)p-NH-C(0)-0Rn, -0-S02-R12, -NR13R14, -NH-CO- (CH 2 1 -R 15 y alcoxi inferior que es mono-disustituido por un grupo seleccionado de hidroxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino o ciano; R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; R7 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxialquilo inferior, halógeno y halogenoalquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La enzima dipeptidil peptidasa IV (EC .3. .14.5, abreviado a continuación como DPP-IV) está implicada en la regulación de las actividades de varias hormonas. En particular DPP-IV degrada eficientemente y rápidamente péptido 1 similar a glucagón (GLP-1), que es uno de los estimulantes más potentes de la producción y secreción de insulina. Inhibiendo DPP-IV se potenciaría el efecto de GLP-1 endógeno, y llevaría a concentraciones plasmáticas de insulina más altas. En pacientes que sufren intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus de tipo 2, las concentraciones plasmáticas de insulina más altas moderarían la hiperglucemia peligrosa y por lo tanto reducirían el riesgo de daño tisular. Consecuentemente, los inhibidores de DPP-IV se han sugerido como fármacos candidatos para el tratamiento de la intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus de tipo 2 (por ejemplo Villhauer, W098/19998) . Otro estado actual de la materia se puede encontrar en WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 y US6011155. Además, DPP IV contribuye a la generación y modulación de una respuesta inmune de célula T. DPP IV (también conocido como CD26) tiene un papel esencial en la regulación inmunológica como molécula de activación de células T y como regulador de la función de quimiocinas sugiriendo así un papel para DPP-IV en la fisiopatología de alteraciones mediadas por el sistema inmune así como enfermedades autoinmunes (Hosano O. et al., Modern Rheumatology 2003, 13(3), 199-204). Se encuentra expresión anómala de DPP-IV en caso de enfermedades autoinmunes, enfermedades relacionadas con el HIV y cáncer. Los sustratos naturales para DPP-IV están implicados en la inmunomodulación, psico/neuro-modulación y procesos fisiológicos en general (Boonacker E . ; Van Noorden C. J. F, European Journal of Cell Biology 2003, 82(2), 53-73). Además, se ha mostrado que hay una correlación entre DPP-IV y la proteína clave topoisomerasa alfa nuclear (Aitac U., Dang, N. H., Current Drug Targets: Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2004, 4(1), 11-18). Así, los inhibidores DPP-IV pueden ser útiles como medicamentos para el tratamiento de varias enfermedades en que está implicado DPP-IV. Hemos encontrado que nuevos inhibidores de DPP-IV que disminuyen muy eficientemente los niveles plasmáticos de glucosa. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, particularmente diabetes mellitus no-insulino dependiente, y/o intolerancia a la glucosa, así como otras condiciones en donde la amplificación de la acción de un péptido normalmente inactivado por DPP-IV da un beneficio terapéutico. Además, los compuestos de la presente invención también pueden usarse en el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, síndrome metabólico, protección de células ß, enfermedades autoinmunes tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, encefalitis periaxialis de la esclerótica y artritis reumatoide, colitis ulcerosa, Enfermedad de Crohn, psoriasis, liquen plano y/o hipertrofia benigna de próstata. Los compuestos pueden ser útiles para la prevención del SIDA (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida) o para prevenir metástasis, particularmente prevenir metástasis de cáncer de mama y próstata hasta pulmón. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar como agentes diuréticos y para el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión. Inesperadamente, los compuestos de la presente invención exhiben propiedades terapéuticas y farmacológicas mejoradas comparadas con otros inhibidores de DPP-IV conocidos en la técnica, tales como por ejemplo en contexto de farmacocinética y biodisponibilidad. Objetivos de la presente invención son compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables por sí mismas y como sustancias farmacéuticamente activas, su elaboración, medicamentos basados en un compuesto de fórmula I y su producción, así como el uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención en el control o prevención de enfermedades del tipo que antes se ha mencionado, y, respectivamente, para la producción de los medicamentos correspondientes . A menos que se indique lo contrario, las definiciones siguientes están publicadas para ilustrar y definir el significado y alcance de varios términos usados para describir la invención hasta aquí. En esta especificación el término "inferior" se usa para definir un grupo que consiste de uno a seis, preferiblemente de uno a cuatro átomo (s) de carbono. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferidos flúor y cloro. El halógeno más preferido es cloro. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena ramificada o simple de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. El término "alquilo inferior", sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o simple de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término además se ejemplifica mediante radicales tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. Preferiblemente los residuos alquilo inferior son metilo y etilo, siendo metilo especialmente preferido. El término "halogenoalquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior en donde al menos uno de los hidrógenos del grupo alquilo inferior se reemplaza por un átomo halógeno, preferiblemente flúor o cloro, más preferiblemente flúor. Entre los grupos halogenoalquilo preferidos grupos son trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo y clorometilo, con fluorometilo y trifluorometilo siendo específicamente preferidos.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, con metoxi siendo especialmente preferido. El término "hidroxialquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior en donde al menos uno de los hidrógenos del grupo alquilo inferior se reemplaza por un grupo hidroxi. Entre los grupos hidroxialquilo preferidos están hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2, 3-dihidroxipropilo, y l-hidroximetil-2-hidroxietilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de tres a seis, preferiblemente de tres a cinco átomos de carbono. Este término además se ejemplifica mediante radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, con ciclopropilo siendo preferido. El término "R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O ó S" significa que R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo tal como pirrolidinilo, piperidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo o tiomorfolinilo, con morfolinilo y piperazinilo siendo específicamente preferido. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos en los organismos que residen. Sales preferidas con ácidos son formatos, maleatos, citratos, clorhidratos, hidrobromuros y sales del ácido metanosulfónico, con clorhidratos que son especialmente preferidos . Con detalle, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general en donde R1 se selecciona de hidrógeno o metoxi; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior, excepto cuando R2 no es metoxi cuando R1 es metoxi, alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi inferior, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionado del grupo alquilo, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, tetrazolilo, -O- (CH2)m-C (O) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, -O- (CH2)n-COOR10, en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno ó alquilo inferior, -O- (CH2)P-NH-C(0) -OR11, en donde p es 1 ó 2 y en donde R ,11 es alquilo inferior, -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior, -NR13R14, en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior y R14 es alquilo inferior o bencilo, y -NH-CO- (CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por tres grupos seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, tetrazolilo, y -O- (CH2)m-C (0) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, -0- (CH2)n-COOR10, en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno o alquilo inferior, -0- (CH2)p-NH-C(0) -OR11, en donde p es 1 ó 2 y en donde R11 es alquilo inferior, -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior, -NR13R14, en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior y R14 es alquilo inferior o bencilo, y -NH-CO- (CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo; R*1 es en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; o R5 también puede ser hidrógeno cuando R2 se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)m-C(0)-NR8R9, -0-(CH2)p-NH-C(0) -OR11, -0-S02-R12, -NR13R14, -NH-CO- (CH2) q-R15 y alcoxi inferior que es mono- o disustituido por un grupo seleccionado de hidroxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino o ciano; R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; R7 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxialquilo inferior, halógeno y halogenoalquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención además incluye todos los esteroisómeros específicos y enantiómeros de los compuestos de fórmula I . En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de fórmula I como se ha definido antes, en donde R4 es fenilo y R2 es seleccionado del grupo que consiste de - (CH2)m-C(0)-NR8R9, -0-(CH2)p-NH-C(0)-OR11, -0-S02-R12, -NR13R14, -NH-CO- (CH2) q-R15 y alcoxi inferior que es mono- o disustituido por un grupo seleccionado de hidroxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino o ciano, con aquellos compuestos en donde R4 es fenilo y R2 es - (CH2) m-C (O) -NR8R9 siendo especialmente preferidos . Los compuestos preferidos de fórmula I como se han definido antes son aquellos compuestos, en donde R4 es y en donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; y R7 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxialquilo inferior, halógeno y halogenoalquilo inferior. Más preferidos son los compuestos de fórmula I de la presente invención, en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior, a menos que R2 no es metoxi cuando R1 es metoxi, alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi inferior, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, tetrazolilo, -O- (CH2)m-C (O) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, -0- (CH2)n-COOR10, en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno o alquilo inferior, -0- (CH2)p-NH-C(0) -OR11, en donde p es 1 ó 2 y en donde R11 es alquilo inferior, -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior, -NR13R14, en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior y R14 es alquilo inferior o bencilo, y -NH-CO- (CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo; y R3 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi inferior. Más preferidos son los compuestos de fórmula I de la presente invención, en donde R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi , alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, benciloxi, amino, ciano, fenilo o tetrazolilo, -O- (CH2)m-C (0) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, -0- (CH2)n-COOR10, en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno o alquilo inferior, -0-(CH2)p-NH-C(0)-0R1:L, en donde p es 1 ó 2 y en donde R11 es alquilo inferior, -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior, -NR13R14, en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior y R14 es alquilo inferior o bencilo, y -NH-CO- (CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo. En este grupo, los compuestos de fórmula I son preferidos en donde R2 es hidroxi o alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, benciloxi, amino, ciano, fenilo o tetrazolilo . Más preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R2 es -O- (CH2)ra-C(0)-NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, con aquellos compuestos de fórmula I, en donde R2 es -0- (CH2) m-C (0) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo. También son preferidos los compuestos de fórmula I, en donde R2 es -0- (CH2) n-COOR10, en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno o alquilo inferior. Además, los compuestos de fórmula I son preferidos, en donde R2 es -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior. Más preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R2 es -NH-CO- (CH2) q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo. Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula I, en donde R2 está definido tal como se ha descrito antes y R3 es hidrógeno. Además, los compuestos de fórmula I de la presente invención son preferidos, en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi , alcoxi inferior, alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, tetrazolilo, y -0- (CH2)m-C (0) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, y R2 es hidroxi o alcoxi inferior. En este grupo, los compuestos de fórmula I son preferidos, en donde R3 es hidroxi o alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi, benciloxi o fenilo. También son preferidos los compuestos de fórmula I, en donde R3 es -0- (CH2) m-C (0) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior. Además, los compuestos de fórmula I de la presente invención son preferidos, en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi , alcoxi inferior, alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con uno a tres grupos seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, tetrazolilo, y -O- (CH2)m-C (O) -NR,8BnR9 en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado N, 0 ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, y R2 es metoxi . Además, los compuestos de fórmula I de la presente invención son preferidos, en donde R4 es R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; y R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo, con aquellos compuestos, en donde R5 es alquilo inferior o halogenoalquilo inferior, y R6 es hidrógeno o alquilo inferior, siendo específicamente preferidos. También son preferidos los compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención, en donde R4 es y R7 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxialquilo inferior, halógeno y halogenoalquilo inferior, con aquellos compuestos, en donde R7 es alquilo inferior, siendo especialmente preferidos . Los compuestos preferidos de la fórmula general I son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- (2-amino-etoxi) -3-(2, 5-dimetil-fenil ) -10-metoxi-l, 3, , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-ol, Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - { 2- [2-amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -etil } -carbámico, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-9- [2- (lH-tetrazol-5-il) -etoxi] -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -3- [2-amino-3- (2, 5- dimetil -fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -propionitrilo, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -metanosulfonato 2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il éster, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4 , 6, , 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -etanol Clorhidrato de ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2 -amino- 3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, Ubhexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N- (1H-tetrazol-5-il ) -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N-metil-acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il ) -1,3,4,6,7, llb- hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il] -2- ( ÍH-tetra zol-5-il ) -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N9-bencil-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2, 9-diamina, (2S, 3R, 11RS)- y (2R, 3S, llbS) -N9-bencil-10-metoxi-3-(4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2 , 9-diamina, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -10-metoxi-9-metilamino-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4, 6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2, 9-diamina, Clorhidrato de ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -[2 -amino- 10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il )-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi- 3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N- (2H-tetrazol-5-il) -acetamida, 2-amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -metanosulfonico, (2S,3S,llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi- 3-fenil- 1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -etanol, (2S,3S, llbS) - y (2R,3R, llbR) -9- (2-benciloxi-etoxi) -10-metoxi-3-fenil-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -9- (2-amino-etoxi) -10-metoxi-3-fenil-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3, 4 , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -N-metil-acetamida, (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -N, N-dimetil-acetamida, (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi- 3-fenil-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -acetamida, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahi ro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-ol, (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- (2-benciloxi-etoxi) -10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1- a] isoquinolin-2-ilamina, (2S,3S, llbS) - y (2R,3R,llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l ,3,4,6,7, llb-hex hidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-iloxi) -etanol, (2R,3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi- 3-m-tolil-l , 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, (2R, 3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-1 , 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-ol, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -1-morfolin-4-il-etanona, (2R, 3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3-(4-metil-piridin-2-il) -1,3, , 6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il)-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-ol, (2R, 3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3-(4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- (2-benciloxi-etoxi) -10 -metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pírido[2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-9-iloxi] -etanol, (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) ) -9- (2-benciloxi-l-benciloximatil-etoxi) -10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il)-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a] isoquinolin- 9- iloxi] -propan-1, 3-diol, (S) -3- [ (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3-( 4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -propan-1, 2 -diol, (R) -3- [ (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3- ( -metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -propano- 1 , 2 -diol, Clorhidrato de (2R, 3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -1-morfolin-4-il-etanona, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6, 7, llb- hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -1-morfolín-4-il-etanona, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- ( -metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2,la]isoquinolin-9-iloxi] -acetamida, Metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-3- ( -fluorometil-piridin-2-il) -10-metoxi-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético, (2S, 3S, llbS) - y (2R,3R, llbR) -9-benciloxi-3- (2,5-dimetil-fenil ) -10-metoxi-l, 3,4,6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos preferidos de fórmula son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: rae- (2S, 3S, llbS) -8-benciloxi-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, rae- (2S, 3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-ol, rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-l , 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi ) -acetamida, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R, 3S, llbS) , rac-2- ( (2S, 3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) - 1-morfolin-4-il-etanona, rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -1- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R,3S, llbS) , rac-2- ( (2S, 3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1 , 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -N, N-dimetil-acetamida, rac-9-metoxi-8- (2-metoxi-etoxi) -3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R, 3S, llbS) , rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -etanol, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R, 3S, llbS) , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos más preferidos de la fórmula general I son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- (2-amino-etoxi) -3-(2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S, 3S,llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-3~ (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-9- [2- (lH-tetrazol-5-il) -etoxi] - 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -3- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pírido[2, l-a]isoquinolin-9-iloxi] -propionitrilo, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -metanosulfonato de 2-amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil ) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 9- i 1 éster, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -etanol Clorhidrato del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, Ubhexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil ) -10-metoxi-l, 3, , 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi ] -N- (1H-tetrazol-5-il) -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida, (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N-metil-acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N- [2-Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il] -2- ( lH-tetrazol-5-il) -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -10-metoxi-9-metilamino-3- ( -meti1-piridin-2-il) -1,3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2, 9-diamina, Clorhidrato del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6, 7, libhexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS ) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi ] -N- (2H-tetrazol-5-il) -acetamida, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -metansulfonato de 2-amino-10-metoxi-3-fenil-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, l-a]isoquinolin-9-il éster, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi ) -N-metil-acetamida, (2S,3S,llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-fenil-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -N, N-dimetil-acetamida, (2S, 3S,llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9- ol, (2S, 3S,llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l ,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-iloxi) -etanol, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l , 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi ) -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -1-morfolin-4-il-etanona, (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-ol, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4, 6, 7 , llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -etanol, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-9-iloxi] -propan-1, 3-diol, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -1-morfolin-4-il-etanona, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb- hexahidro-2H-pirido [2, la] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida, Metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-3- (4-fluorometil-piridin-2-il) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 9-iloxi] -acético, rae- (2S, 3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-ol, rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6, , 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi ) -acetamida, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R, 3S, llbS) , rac-2- ( (2S, 3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -N, N-dimetil-acetamida, rac-9-metoxi-8- (2-metoxi-etoxi) -3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R, 3S, llbS) , rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -etanol, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R, 3S, llbS) , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Especialmente los compuestos preferidos de fórmula general I son aquellos seleccionados del grupo que consiste de: Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -3- (2, 5-dimetil-fenil ) -10-metoxi-9- [2- ( lH-tetrazol-5-il) -etoxi] - 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, Clorhidrato del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -[2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2,l-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N- ( 1H-tetrazol-5-il ) -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l , 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4, 6, 7, Ubhexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N-metil-acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il] -2- (lH-tetrazol-5-il) -acetamida, Clorhidrato del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -[2-amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3, 4, 6, 7, llb- hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N- (2H-tetrazol-5-il) -acetamida, (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -metanosulfonato de 2-amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-il éster, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 9-ol, (2S, 3S,llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-iloxi) -etanol, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-9-iloxi) -acetamida, (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-ol, (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -etanol, rac-2- ( (2S, 3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -N, N-dimetil-acetamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula I tienen tres o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros óptimamente puros, mezclas de diasterómeros, racematos, o mezclas de racematos diastereoméricos . La invención abarca todas estas formas. En una modalidad preferida, R1 y el hidrógeno en posición llb de la parte principal de pirido [2 , la] isoquinolina están en configuración cis, mientras que el grupo amino en posición 2 de la parte principal de pirido [2 , la] isoquinolina está en configuración trans-, es decir En otra modalidad preferida, R1, el grupo amino en posición 2 y el hidrógeno en posición llb de la parte principal de pirido [2, la] isoquinolina son todos en configuración cis, es decir Se apreciará, que los compuestos de fórmula general (I) en esta invención pueden ser derivados a grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de la reconversión al compuesto parental in vivo. La presente invención también se refiere a un proceso para la elaboración de compuestos de fórmula I, el cuál comprende a) convertir un compuesto de la fórmula en donde X es hidrógeno o terc-butoxicarbonilo, X2 es -OH ó -NH2, R1 y R4 con como se ha definido aquí antes y R3 es hidrógeno, por transformación de la cadena lateral en un compuesto de la en donde R1, R2 y R4 se definen como aquí antes y R3 es hidrógeno, o alternativamente, b) convertir un compuesto de la fórmula en donde Rx es hidrógeno o bencilo y desde R1 hasta R4 son como se han definido aquí antes, por reducción catalítica del hidrógeno a un compuesto de la fórmula en donde desde R1 hasta R4 se define aquí como antes, y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula a una sal farmacéuticamente aceptable. Con más detalle, los compuestos de fórmula I pueden ser elaborados mediante los métodos dados más adelante, mediante los métodos en los Ejemplos o mediante métodos análogos. Condiciones de reacción apropiadas para los pasos individuales de la reacción son conocidos por los expertos en la técnica. Los materiales de inicio son cualquiera de los que están comercialmente disponibles o pueden ser preparados mediante métodos análogos a los métodos dados más adelante o en los Ejemplos o mediante métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden ser preparados como se ha indicado en los Esquemas de reacción 1 y 2 de más adelante: La síntesis de los derivados de pirido [2,1-a] isoquinolina de fórmula 5 se resume en el Esquema 1 y se puede conseguir usando apropiadamente 2-feniletanaminos sustituidos de fórmula 1 como material de partida, compuestos bien conocidos en la técnica. Los a inos de fórmula 1 pueden ser transformados en las formamidas por reacción con ácido fórmico y empleando un reactivo acoplante tal como N,N'-carbonildiimidazol (CDI) o N, N' -diciclohexil-carbodiimida (DCC) . Las formamidas entonces reaccionan con P0C13 o con cloruro de oxalilo y FeCl3 para proporcionar los derivados de fórmula 3, 4-dihidroisoquinolina de fórmula 2. Cuando Xi es Br, el compuesto de fórmula 2 puede ser transformado en los derivados bencilamino correspondientes con la ayuda del catalizador paladio (0) tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2 (dba) 3) , rac-2, 2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo (BINAP) y terc-butóxido sódico . La reacción subsiguiente de 2 con clorhidrato de 4-dimetilamino-2-butanona o clorhidrato de 4-dimetilamino-3-fenil-2-butanona proporciona las cetonas de fórmula 3 en donde R4 es hidrógeno o fenilo, respectivamente. Compuestos de fórmula 3 en donde R4 es fenilo o piridilo sustituidos pueden ser obtenidos mediante la reacción del compuesto de fórmula 3 con R4 = hidrógeno con un benceno o piridina apropiado bajo condiciones adecuadas (base, exclusión de oxígeno) y la ayuda del catalizador de paladio tal como acetato de paladio o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (Pd2 (dba) 3) /BINAP . Las cetonas de fórmula 3 entonces se convierten en funciones amino mediante métodos conocidos. Una posibilidad es la conversión del grupo ceto a una oxima de fórmula 4 usando clorhidrato de hidroxilamino y acetato de sodio o acetato de amonio en un solvente tal como etanol. Oximas pueden ser reducidas mediante por ejemplo Hidrogenación catalítica a los aminos de fórmula 5, en donde X2 es hidroxi o amino. Por ejemplo, la hidrogenación puede ser realizada en presencia de un catalizador tal como níquel Raney, platino o paladio en un solvente inerte, tal como etanol, a una temperatura alrededor de 20 a 80°C. El isómero 2a, 3ß, llbß normalmente es el producto predominante que se separa fácilmente a partir del otro estereoisómero por cromatografía. La separación de la mezcla enantiomérica en sus componentes quirales se pueden conseguir por cromatografía en una fase quiral. Los compuestos de fórmula I en donde R2 indica residuos diferentes de hidroxi o amino que pueden ser preparados a partir de un compuesto de fórmula 5 mediante la subsiguiente transformación de la cadena lateral. Tal transformación de cadena lateral es por ejemplo la formación de un éter. La síntesis de éteres son ampliamente descritos en la literatura y son bien conocidos por los entendidos en la materia. La transformación puede ser efectuada por el empleo de la las condiciones de reacción que son comúnmente utilizadas en la llamada "reacción Mitsunobu". Encontramos conveniente acoplar el compuesto de fórmula 5 o el derivado amino protegido de fórmula 6 (cualquiera es más adecuado) con alcoholes HO-R1 bajo condiciones empleando una fosfina como trialquilfosfina tal como tributilfosfina ((n-Bu)3P), trifenilfosfina (F3P) y similares, y un reactivo acoplante tal como di-terc-butil-azodicarboxilato, dietil-azodicarboxilato (DEAD), diisopropil-azodícarboxilato (DIAD) (opcionalmente enlace polimérico) , tetrametil azodicarboxamida y similares en un solvente tal como tetrahidrofurano (THF) , tolueno, diclorometano y similares, para proporcionar compuestos de fórmula 7 o 8 en donde X3 significa -0-R?. Esquema de Reacción 1 Dencnamina Pd2( Mdbna)tD3,, , BINAP 0 (COCl)2 /FeC¿ x2: OH, NH 2 1 ) transformación de la Transformación de la cadena lateral cadena lateral 2) HCl, dioxano 7 8 Los alcoholes HO-R? (R? significa un grupo seleccionado de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, cianoalquilo inferior, aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, alquilo inferior sustituido por fenilo que está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, alquilo inferior sustituido por tetrazolilo, (CH2)m-C(0) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, ó R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, - (CH2) n-COOR10, en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno o alquilo inferior, o - (CH2) P-NH-C (0) -OR11, en donde p es 1 ó 2 y en donde R11 es alquilo inferior) cualquiera de ellos está comercialmente disponible o accesibles mediante métodos descritos en referencias o mediante métodos bien conocidos en la técnica. Los derivados amino protegidos de compuestos de fórmula 5 tales como derivados terc-butoxicarbonilo (Boc) 6 pueden ser fácilmente preparados mediante métodos conocidos. Además grupo protectores amino son benciloxicarbonilo (Z) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) . La desprotección se puede realizar mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo el grupo Boc puede ser desprendido empleando condiciones acídicas tales como ácido clorhídrico en un solvente como dioxano o THF. Una transformación más de la cadena lateral es la reacción de compuestos de fórmula 6 en donde X2 es -OH, con un cloruro alquilsulfonilo bajo la presencia de una base tal como la base de Hunig (N, N-diisopropiletilamino, DIPEA) para obtener compuestos de fórmula 8, en donde X3 es -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior. Otra transformación de la cadena lateral es la formación de la amida por reacción de un compuesto de 6 en donde X2 es -NH2 con un ácido carboxílico apropiado para obtener un compuesto de fórmula 8 en donde X3 es -NH-CO-(CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo o tetrazolilo inferior. Esta reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones básicas, por ejemplo usando una base tal como trietilamina en un solvente inerte como diclorometano y con la ayuda de un reactivo para la activación del grupo carboxílico tal como cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil ) fosfínico (BOP-Cl). Una formación más de la cadena lateral es la alquilación de un compuesto de fórmula 6 en donde X2 es -NH2 para obtener un compuesto de fórmula 8 en donde X3 es -NR13R14, en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior y R14 es alquilo inferior o bencilo. La síntesis de compuestos de fórmula I de acuerdo con la presente invención en donde R3 es un grupo aparte de hidrógeno se resume en el Esquema de Reacción 2. 19 Y significa C ó N, R' simboliza los sustituyentes R5, R6 y R7 como se ha definido aquí antes, X4 es hidrógeno o bencilo, y R-X es un alquilohalogenuro apropiadamente sustituido tal como por ejemplo bromoacetato de metilo, 2-bromoetil-benciléter ó 2-cloroetil-metiléter . Estos halogenuros de alquilo están comercialmente disponibles o pueden ser preparados mediante métodos conocidos. Las cetonas de fórmula 13 o fórmula 16 pueden ser transformadas en analogía con el método descrito en el esquema de reacción 1 en los aminos de fórmula 15. Alternativamente, la reacción de cetonas de fórmula 16 con O-bencilhidroxilamino y acetato de sodio o acetato de amonio lleva a derivados O-bencil-oxima de fórmula 17. Los compuestos de fórmula 17 entonces reaccionan con un halogenuro de alquilo apropiado y una base fuerte tal como terc-butilato de potasio o terc-butilato de sodio en un solvente inerte tal como dimetilformamida (DMF) para obtener derivados 8-RO-sustituido O-bencil oxima de fórmula 18 en donde RO significa un grupo R3 como se ha definido antes aquí o en donde RO puede ser convertido mediante la transformación de la cadena lateral en un grupo R*0 que corresponde a un grupo R3 como se ha definido antes aquí. Finalmente, los derivados O-bencil oxima de fórmula 18 pueden ser reducidos mediante por ejemplo hidrogenación catalítica a los aminos de fórmula 19, en donde I es C ó N, R' simboliza los sustituyentes R5, R6 y R7 como se ha definido antes aquí y RO o R*0 corresponde a R3 como se ha definido antes aquí. Por ejemplo, la hidrogenación puede ser realizada en presencia de un catalizador tal como níquel Raney, platino o paladio en un solvente inerte, tal como etanol, a una temperatura de alrededor de 20 a 80°C. La separación de los diastereoisómeros normalmente pueden ser hechos por cromatografía. La separación de la mezcla enantiomérica en sus componentes quirales se pueden conseguir por cromatografía en fase quiral. La invención además se refiere a compuestos de fórmula I como se ha definido antes, cuando se elaboran de acuerdo con un proceso como se ha definido antes. Tal como se ha descrito antes, los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden ser usados como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se asocian con DPP-IV tal como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, intolerancia a la glucosa, enfermedad inflamatoria del intestino, Colitis Ulcerosa, Enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólica o protección de células ß, preferiblemente diabetes mellitas no dependiente de insulina y/o intolerancia a la glucosa. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser usados como agentes diuréticos o para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión.
La invención en consecuencia también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido antes y un portador y/o coadyuvante farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere a compuestos como se ha definido para el uso como sustancias terapéuticas activas, particularmente como sustancias activas terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se asocian con DPP-IV tal como diabetes, particularmente diabetes mellitas no dependiente de insulina, intolerancia a la glucosa, enfermedad inflamatoria del intestino, Colitis Ulcerosa, Enfermedad del Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico o protección de células ß, preferiblemente para el uso como sustancias activas para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o intolerancia a la glucosa. Además, la invención se refiere a compuestos como se ha definido antes para el uso como agentes diuréticos o para el uso como sustancias activas para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se asocian con DPP-IV tal como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, intolerancia a la glucosa, enfermedad inflamatoria del intestino, Colitis Ulcerosa, Enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico o protección de células ß, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o intolerancia a la glucosa, cuyo método comprende la administración de un compuesto como se ha definido antes a un ser humano o animal. Además, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis como se ha definido antes, en donde la enfermedad es hipertensión o en donde un agente diurético tiene un efecto beneficioso . La invención además se refiere al uso de compuestos como se ha definido antes para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se asocian con DPP-IV tal como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, intolerancia a la glucosa, enfermedad inflamatoria del intestino, Colitis Ulcerosa, Enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico o protección de células ß, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o intolerancia a la glucosa. Además, la invención se refiere al uso como se ha definido antes, en donde la enfermedad es hipertensión o al uso como agente diurético. Además, la invención se refiere al uso de compuestos como se ha definido antes para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP-IV tales como diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, intolerancia a la glucosa, enfermedad inflamatoria del intestino, Colitis Ulcerosa, Enfermedad de Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico o protección de células ß, preferiblemente para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o intolerancia a la glucosa. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se ha definido antes. Además, la invención se refiere al uso como se ha definido antes, en donde la enfermedad es hipertensión o el uso para la preparación de agentes diuréticos . En contexto con los métodos y usos definidos antes, las siguientes enfermedades se relacionan con una modalidad preferida: diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, intolerancia a la glucosa, obesidad, y/o síndrome metabólico o protección de células ß, preferiblemente diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o intolerancia a la glucosa. Los siguientes tests se llevaron a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I. La actividad de los inhibidores DPP-IV se prueba con DPP-IV natural humana derivada de líquido plasmático o con DPP-IV recombinante humana. Plasma citrato humano de diferentes donantes se combinan, se filtran a través de una membrana de 0,2 micrones bajo condiciones estériles y alícuotas de lml se congelan y se almacenan a -120°C hasta que se usen. En el ensayo colorimétrico de DPP-IV de 5 a 10 µl de plasma humano y en el ensayo fluorimétrico se usa 1.0 µl de plasma humano en un volumen de ensayo total de 100 µl como fuente enzimática. El cDNA de la secuencia DPP-IV humana del aminoácido 31 al 766, restringido por el N-terminal y el dominio transmembrana, se clona en Pichia pastoris. DPP-IV humana se expresa y se purifica a partir del medio de cultivo usando cromatografía en columna convencional de tamaño de exclusión y cromatografía aniónica y catiónica. La pureza de la preparación final de la enzima de Coomassie blue SDS-PAGE es > 95 %. En el ensayo colorimétrico de DPP-IV se usa 20 ng rec.-h DPP-IV en un volumen total del ensayo de 100 µl como fuente de enzima. En el ensayo fluorogénico Ala-Pro-7-amido-4-trifluorometilcoumarina (Calbiochem No 125510) se usa como un sustrato. Una solución stock 20mM en 10% DMF/H20 se almacena a -20°C hasta su uso. En determinaciones de CI50 se usa una concentración final de sustrato de 50µM. En ensayos para determinar lo parámetros cinéticos como Km, Vmax, K? , la concentración de sustrato varía entre 10 µM y 500 µM. En ensayos colorimétricos H-Ala-Pro-pNA. HCl (Bachem L-1115) se usa como un sustrato. Una solución stock lOmM en 10% Me0H/H20 se almacena a -20°C hasta usarse. En determinaciones de CI50 se usa una concentración final de sustrato de 200 µM. En ensayos para determinar los parámetros cinéticos como Km, Vmax, Kj. , la concentración de sustrato varía entre 100 µM y 2000 µM. La fluorescencia se detecta en un Espectrofotómetro Perkin Elmer Luminescence LS 50B a una longitud de onda de excitación de 400nm y una longitud de onda de emisión de 505nm continuamente cada 15 segundos durante 10 a 30 minutos. Las constantes iniciales de velocidad se calculan por el mejor ajuste de regresión lineal. La absorción de pNA liberada a partir del sustrato colorimétrico se detecta en un Packard SpectraCount a 405 nm continuamente cada 2 minutos durante 30 a 120 minutos. Las constantes iniciales de velocidad se calculan por el mejor ajuste de regresión lineal. Los ensayos de la actividad de DPP-IV se realizan en placas de 96 pocilios a 37°C en un volumen total del ensayo de lOOµl. El tampón del ensayo consiste en 50 mM Tris/HCl- pH 7.8 que contiene 0.1 mg/ml BSA y lOOmM NaCl. Los compuestos de prueba se disuelven en 100% DMSO, se diluyen a la concentración deseada en 10% DMS0/H20. La concentración final de DMSO en el ensayo es 1% (v/v) . A esta concentración la inactivación de la enzima mediante DMSO es < 5%. Los compuestos con (10 minutos a 37°C) y sin pre-incubación están con la enzima. Las reacciones enzimáticas se empiezan con la aplicación de sustrato seguida de la mezcla inmediata.
Las determinaciones de CI50 de los compuestos de prueba se calculan mediante el mejor ajuste de regresión no lineal de la inhibición de DPP-IV de al menos 5 concentraciones de compuesto diferentes. Los parámetros cinéticos de la reacción enzimática se calculan al menos a 5 concentraciones de sustrato diferentes y al menos a 5 concentraciones de compuesto diferentes. Los compuestos de la presente invención muestran los valores de CI50 de 0.1 nM a 10 µM, más preferiblemente de 0.1-100 nM, como se muestra en la siguiente tabla: Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usadas como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Pueden ser administradas, por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertos, grageas, cápsulas duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables o soluciones para infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral. La producción de preparaciones farmacéuticas puede ser efectuada de una manera que será familiar para cualquier persona entendida en la materia llevando los compuestos descritos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una administración galénica forman junto con materiales portadores adecuados, no-tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, sólidos o líquidos y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos comunes. Los materiales portadores adecuados no son solamente materiales portadores inorgánicos, sino que también materiales portadores orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales pueden usarse como materiales portadores para tabletas, tabletas recubiertos, grageas y cápsulas duras de gelatina. Materiales portadores adecuados para cápsulas blandas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, no deben requerirse, sin embargo, portadores en el caso de cápsulas blandas de gelatina). Materiales portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Materiales portadores adecuados para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Materiales portadores adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y glicéridos sintéticos, aceites hidrogenados, grasas líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, glicoles polietilenos y derivados de celulosa. Los estabilizantes comunes, conservadores, humectantes y agentes emulsificantes, agentes para mejorar la consistencia, agentes para mejorar el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes que vienen en consideración como coadyuvantes farmacéuticos . La dosis de los compuestos de la fórmula I puede variar en amplios límites dependiendo de la enfermedad a ser controlada, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se tiene en consideración una dosis diaria de alrededor de 1 a lOOOmg, especialmente alrededor de 1 a lOOmg. Dependiendo de la severidad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso el compuesto podría ser administrado con una o varias dosis unitarias diarias, por ejemplo de 1 a 3 dosis unitarias. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen alrededor de 1-500 mg, preferiblemente de 1-100 mg, de un compuesto de fórmula I. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle. Sin embargo se pretende limitar su alcance de alguna manera. Ejemplos : Ejemplo 1 (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- (2-Amino-etoxi) -3-(2, 5-d?met?l-fenil) -10-metox?-l, 3,4,6,7, llb-hexah?dro-2H-pirido [2, 1-a] ?soqu?nolm-2-?lam?na a) (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-Benc?lox?-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] ?soqu?nol?n-2-ona Una mezcla de acetato de paladio (0.41 g) , terc-butóxido sódico (5.4 g) y rac-9-benciloxi-10-metox?-1, 3, 4 , 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] ?soqumolin-2-ona (CAS 68360-33-8; 6.18 g) se secó bajo vacío alto a 80°C y se purgó con argón tres veces. Se añadió tetrahidrofurano desgaseado (65 ml) a TA bajo argón. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, se enfrió y se añadió tri-terc-butil-fosfma (0.51 g) y l-bromo-2,5- dimetilbenceno (4.3 g) simultáneamente con una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante lh y durante otras 3h a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción en bruto se purificó sobre hielo/agua, y se extrajo con CH2C12- La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, AcOEt/heptano, 3/2) para proporcionar (3S,llbS)- y (3R,llbR)-9-benciloxi-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, , 6, 7, libhexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona (l,9g) como un sólido blanco. EM: 442.4 (M+H)+ b) (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-Benciloxi-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4 , 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima Una suspensión de (3S,llbS)- y (3R,llbR)-9-benciloxi-3- (2, 5-dimetil-fenil ) -10-metoxi-l , 3, , 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona (218 mg), clorhidrato de hidroxilamino (100 mg) y acetato de sodio (lOOmg) en etanol (10 ml) se agitó 4h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de metanol/agua para obtener (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-benciloxi-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pírido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima (186 mg) como un sólido blanco.
EM: 457.6 (M+H)+ c) (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-ol Una suspensión de (3S,llbS)- y (3R,llbR)-9-benciloxi-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l , 3, , 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona oxima (100 mg) , níquel Raney (500 mg) y 1 ml NH4OH en 5 ml de metanol y 5 ml de THF se agitó 18h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró, se evaporó y se cromatografió (gel de sílice, AcOEt /heptano, 1/1) para proporcionar un sólido blanco (32 mg) . EM: 353.0 (M+H)+ d) (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - { 2- [2-Amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -etil } -carbamato de terc-butilo (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-ol (48 mg) , trifenilfosfina (66 mg) , di-terc-butil-azodicarboxilato (62 mg) y Boc-etanolamino (50 mg) en 4ml de THF se agitaron 18h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo/heptano, 1/1) para dar el producto (42 mg) .
EM: 496.4 (M+H)+ e) (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -9- (2-Amino-etoxi ) -3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - { 2- [2-amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -etil } -carbamato de terc-butilo (36 mg) en lml de THFA se agitó lh a 0°C, luego se evaporó y se cromatografió (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NHOH, 10/1/0,1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (24 mg) . EM: 396.3 (M+H)+ Ejemplo 2 Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -3- (2 , 5-Dimetil-fenil) -10-metoxi-9- [2- (lH-tetrazol-5-il) -etoxi] - 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina a) terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [3- (2 , 5-Dimetil-fenil) -9-hidroxi-10-metoxi-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Una solución de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-ol (l,5g) y di-terc-butil-dicarbonato (l,llg) en 50 ml de CH2C12 se agitó 18h a temperatura ambiente, se evaporó y se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo (AcOEt ) /heptano, 1/1) para obtener el producto como un sólido amarillo (1.5 g) . EM: 453.3 (M+H)+ b) terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R,3R, llbR) -{3- (2 , 5-Dimetil-fenil) -10-metoxi-9- [2- ( 1H-tetrazol-5-il) -etoxi] -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il} -carbámico . A una solución de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [3- (2 , 5-dimetil-fenil) -9-hidroxi-10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (113 mg) en lOml de THF se añadieron 5- (2-cloro-etil) -lH-tetrazol (40 mg) y terc-butilato de sodio (29 mg) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 22h, se diluyó con AcOEt, se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con AcOEt, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporó y se cromatografió (gel de sílice, AcOEt/MeOH) . La precipitación a partir de metanol/AcOEt dio el producto como un sólido marrón (45 mg) . EM: 549.5 (M+H)+ c) Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -3-(2, 5-Dimetil-fenil) -10-metoxi-9- [2- (lH-tetrazol-5-il) -etoxi] -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamína; terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - {3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-9- [2- ( 1H-tetrazol-5-il) -etoxi] -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il} -carbámico (45 mg) en 3 ml de dioxano y 1 ml de 4M HCl/dioxano se agitó 4 días a temperatura ambiente, precipitó con dietil éter y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg) . EM: 449.1 (M+H)+ Ejemplo 3 (2S,3S,llbS)- y (2R, 3R, llbR) -3- [2-Amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil ) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -propionitrilo a) terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [9- (2-Bromo-etoxi ) -3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1 ,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Una suspensión de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [3- (2 , 5-dimetil-fenil) -9-hidroxi-10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (100 mg) en 1 , 2-dibromo-etano (lml) y NaOH 1M (2 ml) con algunos cristales de BuN+Br" se agitaron vigorosamente 36h a 60 C. La mezcla de la reacción se enfrió, se diluyó con AcOEt, se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con AcOEt, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron y se cromatografiaron (gel de sílice, AcOEt/MeOH) para proporcionar 84 mg como un sólido blanco. EM: 559.5 (M+H)+ b) (2S,3S,llbS)- y (2R, 3R, llbR) - [9- (2-Ciano-etoxi) -3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l , 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-il] -carbamato de terc-butilo A una solución de terc-butil éster del ácido (2S,3S,llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- (2-bromo-etoxi) -3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l , 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (100 mg) en 5 ml DMF bajo argón y refrigeración mediante hielo, se añadieron NaCN (23 mg) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (10 mg) . La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre 1M NaOH/hielo y se extrajo con AcOEt. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera secados sobre sulfato magnésico, se evaporaron y se cromatografiaron (gel de sílice, AcOEt/heptano) para proporcionar 54 mg. EM: 506.5 (M+H)+ c) (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -3- [2-Amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l , 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -propionitrilo Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [9- (2-Ciano-etoxi ) -3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (80 mg) se prepararon con un método similar como se describe en el ejemplo 2c pero seguido por un procedimiento básico y una cromatografía (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 10/1/0.1) para dar el producto como un sólido blanco (14 mg) . EM: 406.5 (M+H)+ Ejemplo 4 Clorhidrato de de 2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-9-il-éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -metansulfónico; a) (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -Metanosulfonato de 2-terc-butoxicarbonilamino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il éster A una solución de terc-butil éster del ácido (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [3- (2 , 5-dimetil-fenil) -9-hidroxi-10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il ] -carbámico (200 mg) en 5 ml de THF bajo refrigeración en hielo se añadieron sucesivamente base de Hunig (0.51 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0.078 ml) . La mezcla de reacción se agitó lh a 0°C, se mantuvo 18h a 4°C, se diluyó con AcOEt, se lavó con salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con AcOEt, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron y se cromatografiaron (gel de sílice, AcOEt/MeOH) . La precipitación a partir de AcOEt/heptano dio el producto como un sólido blanco (217 mg) . EM: 531.4 (M+H)+ b) clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -Metanosulfonato de 2-amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil ) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-i1 éster; De acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2c, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [metanosulfonato de 2-terc-butoxicarbonilamino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 9-ilo (210 mg) se convirtieron en el compuesto del título, un sólido blanco (70 mg) . EM: 431.4 (M+H)+ Ejemplo 5 Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2- Amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 9-iloxi] -etanol a) terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -[9- (2-Benciloxi-etoxi) -3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Por analogía al ejemplo Id, terc-butil éster del ácido (2S,3S,llbS)- y (2R, 3R, llbR) - [3- (2, 5-dimetil-fenil) -9-hidroxi-10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (144 mg) se convirtió en el compuesto del título proporcionando 135 mg de un sólido blanco . EM: 587.6 (M+H)+ b) clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-[2-Amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l , 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -etanol, Hidrogenación de terc-butil éster del ácido (2S,3S, llbS) - y (2R,3R, llbR) - [ 9- (2-benciloxi-etoxi ) -3- (2,5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (110 mg) en 10 ml MeOH y 2 ml de 4M HCl/dioxano con Pd/C 10 % seguido por una cromatografía (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 10/1/0.1) proporcionó un sólido, que bajo tratamiento con 4M HCl/dioxano proporcionó el compuesto del título como una sal blanca ( 15 mg) . EM: 397.4 (M+H)+ Ejemplo 6 clorhidrato de ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -[2 -Amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l , 3, 4 , 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético; a) Metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-terc-Butoxicarbonilamino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4, 6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético A una solución de terc-butil éster del ácido (2S,3S, llbS) - y (2R,3R, llbR) -[3-(2,5-dimetil-fenil)-9-hidroxi-10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (110 mg) en lml THF a 0°C, se añadieron tBuONa (28 mg) y bromoacetato de metilo (0.030 ml). La mezcla de reacción se agitó durante lh a 0°C durante 2h a temperatura ambiente, se diluyó con AcOEt y se lavó con salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con AcOEt, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron y se cromatografiaron (gel de sílice, AcOEt/heptano) proporcionando metil éster del ácido (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético como un sólido amarillo (100 mg) . EM: 525.3 (M+H)+ b) Ácido (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-terc-Butoxicarbonilamino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético La saponificación de metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, la] isoquinolin-9-iloxi] -acético (380 mg) con hidróxido de litio (125 mg) en 5 ml THF/lml de agua a temperatura ambiente y un procedimiento acídico proporcionó el compuesto del título como un aceite (153 mg) . EM: 511.3 (M+H)+ c) Clorhidrato del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-Amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético Un procedimiento similar descrito en el ejemplo 2c pero que usa ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-terc-butoxicarbonilamino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético (17 mg) y una cristalización (AcOEt/tBuOMe) dio el compuesto del título como un sólido blanco (18 mg) . EM: 411.3 (M+H) + Ejemplo 7 Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2- Amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4 , 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-9-iloxi]-N-(lH-tetrazol-5-il) -acetamida a) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -{3- (2, 5-Dimetil-fenil) -10-metoxi-9- [ (1H-tetrazol-5-ilcarbamoil) -metoxi] -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-il} -carbámico Una solución de Ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-terc-butoxicarbonilamino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] - acético (153 mg) , base de Hunig (0.17 ml), EDCl (96 mg) y aminotetrazol (85 mg) en 5 ml de acetonitrilo se agitó durante 18h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con AcOEt, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron y se cromatografiaron (gel de sílice, AcOEt/heptano) para proporcionar terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -{3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-9- [ (1H-tetrazol-5-ilcarbamoil) -metoxi] -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-il } -carbámico como un aceite amarillo (32 mg) . EM: 578.3 (M+H)+ b) Clorhidrato de (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) -2- [2-Amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4 , 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N- (1H-tetrazol-5-il ) -acetamida Este compuesto se preparó por analogía al ejemplo 2c empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S,3S, llbS)- y (2R,3R,llbR)-{3-(2,5-dimetil-fenil)-10-metoxi-9- [ ( lH-tetrazol-5-ilcarbamoil) -metoxi] -1,3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il } -carbámico (32 mg) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg) . EM: 478.5 (M+H)+ Ejemplo 8 Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-Amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida, a) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 9-Carbamoilmetoxi-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -[2-terc-Butoxicarbonil-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 9- iloxi] -acético (50 mg) en 1 ml NH3/MeOH se agitó durante 20h a temperatura ambiente, se evaporó y se cromatografió (gel de sílice, AcOEt/heptano, 1/1) para proporcionar el producto como un aceite amarillo (35 mg) . EM: 510.8 (M+H)+ b) Clorhidrato de (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) -2- [2-Amino-3- (2, 5-dimetil-fenil ) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2c, clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3-(2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4 , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida se obtuvieron después de una cristalización (AcOEt/dietiléter) como un sólido blanco (28 mg) .
EM: 410.6 (M+H)+ Ejemplo 9 Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-Amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N-metil-acetamida; Por analogía al ejemplo 8a y 8b, los compuestos del título se obtuvieron como un sólido blanco (40 mg) . EM: 424.5 (M+H)+ Ejemplo 10 Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N- [2-Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il] -2- ( lH-tetrazol-5-il) -acetamida a) N- [2- ( 3-bromo-4-metoxi-fenil) -etil] -formamida A una solución de 1, 1' -carbonil-diimidazol (7,27g) en THF (146 ml ) , ácido fórmico (1,7 ml ) en THF (44 ml) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de que se vertieran 10.32 g de 2- (3-bromo-4-metoxi-fenil) -etilamino (J. Med. Chem. 1994, 37, 4317-4328) en THF (140 ml ) a la mezcla al cabo de 40min. La solución se agitó durante 18h. Se añadió AcoEt y la mezcla se lavó con ÍN HCl y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. Se obtuvo N- [2- (3-bromo-4-metoxi-fenil) -etil] -formamida como un sólido blanco (9.42g) .
EM: 257.8 / 259.8 (M+H)+ b) 6-bromo-7-metoxi-3, 4-dihidro-isoquinolina A una solución de N- [2- (3-bromo-4-metoxi-fenil) -etil] -formamida (9.00g) en CH2C1 (350 ml) se añadió cloruro de oxalilo (3.25 ml) gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 min y luego se enfrió hasta -20°C. A esta temperatura, FeCl3 (6.79 g) se añadió en una porción. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18h. HCl acuoso ÍN (0.71) se añadió para acabar la reacción. La mezcla se agitó bien a temperatura ambiente durante lh, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Este residuo se diluyó en H2S04 concentrado con MeOH (19:1, 248 ml ) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2h. La mezcla se enfrió y los volátiles se evaporaron bajo vacío. Se añadieron agua y AcOEt. La capa orgánica se lavó dos veces con ÍN HCl. Las capas acuosas combinadas se basificaron hasta pH 11. El producto se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El aceite obtenido se cromatografió (gel de sílice, AcOEt) para proporcionar 6-bromo-7-metoxi-3, 4-dihidro-isoquinolina (5.29g). EM: 239.1 / 241.0 (M+H)+ c) Bencil- (7-metoxi-3, 4-dihidro-isoquinolin-6-il) - amino A una solución de 6-bromo-7-metoxi-3, 4-dihidro-isoquinolina (4.44 g) en 106 ml de tolueno se añadieron bencilamino (2.4 ml), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.071 g) , rac-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, l'-binaftilo (0.132 g) y terc-butóxido sódico (2,49 g) . La mezcla se calentó a 100°C durante l,4h bajo argón y se enfrió. Se añadieron terc-butilmetiléter y agua. La capa acuosa se extrajo con terc-butilmetiléter . Las capas orgánicas se lavaron sucesivamente con agua, NaHC03 y agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite naranja (4.93 g) . EM: 267.2 (M+H)+ d) (3R,llbS)- y (3S, llbR) -9-Bencilamino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona Una solución de clorhidrato de bencil- (7-metoxi-3, 4-dihidro-isoquinolin-6-il) -amino (454 mg) y 4-(dimetilamino) -2-butanona (387 mg) en H20/THF 3:4 (7 ml) se agitó 1 día a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (AcOEt) y la mezcla se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron sucesivamente con agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, AcOEt) proporcionó un sólido naranja (428 mg) . Bajo argón, se disolvieron 209 mg del intermediario obtenido antes en tolueno (10 ml) . Después de añadir 2-bromo-4-met?l-p?r?d?na (127 mg) , tris (dibencilidenacetona) -d?palad?o(O) (2.5 mg) , rac-2, 2' -bis (difenilfosfmo) -1, 1' -binaftilo (4,4 mg) y terc-butoxido sódico (84 mg) la mezcla se calentó 4h a 83°C. La mezcla se vertió cobre hielo/agua y se extrajo con terc-butilmetiléter . La capa acuosa se reextrajo con terc-butilmetileter . Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua, NaHC03 y agua, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. La cromatografía (gel de sílice, AcOEt /MeOH, 19/1) proporciono un aceite naranja (16 mg) . EM: 428.5 (M+H)+ e) (3R,llbS)- y (3S,llbR)-(Z ó E) -9-Benc?lammo-10-metox?-3- (4-met?l-p?pd?n-2-?l) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pindó [2, 1-a] ?soqu?nol?n-2-ona oxima A una suspensión de (3R,llbS)- y (3S,llbR)-9-bencílamino-10-metox?-3- (4-met?l-p?r?d?n-2-?l )-l,3,4,6,7,llb-exahidro-pipdo [2, 1-a] ?soqu?nol?n-2-ona (0.4338 g) en 20ml EtOH, se añadieron acetato de sodio anhidro (0.0916 g) y clorhidrato de hidroxilammo (0.0776 g) . La mezcla se agito 17h a temperatura ambiente. Luego se añadieron 13ml de agua y 13ml de una solución saturada de NaHC03. El solvente se evaporo parcialmente. El precipitado sólido se filtro y se lavo con agua y heptano. Se obtuvieron (3R,llbS)- y (3S,llbR)-(Z o E) -9-benc?lammo-10-metox?-3- (4-met?l-p?pd?n- 2-?l)-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] ?soqu?nolm-2-ona oxima como un sólido amarillo (0.45 g) . EM: 443.5 (M+H)+ f) Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N9-Bencí1-10-metox?-3- (4-met?l-p?r?d?n-2-?l) -1,3,4,6,7,11b-hexah?dro-2H-p?r?do[2, 1-a] ?soqu?nol?n-2 , 9-diamina y (2S, 3R, 11RS) - y (2R, 3S, llbS) -N9-benc?l-10-metox?-3- ( 4-met?l-p?r?d?n-2-?l) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexah?dro-2H-p?pdo [2, 1-a] ?soqu?nol?n-2, 9-d?am?na A una suspensión de níquel Raney (0.65 g) en 6.5 ml EtOH y 6.5 ml dioxano, se añadieron (3R,llbS)- y (3S,llbR)-( 9-benc?lam?no-10-metox?-3- (4-met?l-p?pd?n-2-?l) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexah?dro-p?r?do[2, 1-a] -?soqu nol?n-2-ona oxima (0.17 g) y una solución de hidróxido de amonio (0.65 ml) . La mezcla se agito bajo H2 a temperatura ambiente durante 22h. El catalizador se filtró bajo decalito y el filtrado se evaporó. El sólido amarillo obtenido se cromatografíó (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9/1/0.05) proporcionando dos racematos, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N9-benc?l-10-metox?-3- (4-met?l-p?pd?n-2-?l)-l,3,4,6,7, llb-hexah?dro-2H-p?r?do [2,1-a] ?soqu?nol?n-2, 9-d?am?na (30 mg) y (2S, 3R, 11RS) - y (2R, 3S, llbS) -N9-benc?l-10-metox?-3- (4-met?l-p?pdm-2-?l) -1,3,4,6,7, llb-hexah dro-2H-p?pdo [2, 1-a] ?soqu?nol?n-2, 9-diamina (152 mg) , respectivamente. El isómero 2,3-trans se trato más con HCl 4M/d?oxano para proporcionar la sal como un sólido amarillo (0.15 g) . EM: 429.6 (M+H)+ g) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( [ 9-bencilamino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il)-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico. A una solución de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N9-benci1-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2, 9-diamina (250 mg) en 2.5 ml CH2C12, se añadió Boc20 (128 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 2h a temperatura ambiente, se evaporó y se croamtografió (SPE Isolute Flash NH2, AcOEt /heptano, 2/1) para proporcionar el producto como un sólido blanco (210 mg) . EM: 529.3 (M+H)+ h) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 9-Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il)l,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Una suspensión de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 9-bencilamino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (0.1962 g) y paladio sobre carbón activo (10% Pd, 0.325 g) en 6ml de MeOH y 4ml de CH2C12 se agitó bajo hidrógeno durante 22h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre decalito, bajo argón, el filtrado se evaporó y se cromatografió (gel de sílice, AcOEt /MeOH, 4/1) proporcionando terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) -y (2R, 3R, llbR) - [ 9-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (66 mg) . EM: 439.4 (M+H)+ i) Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N- [2-Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il] -2- ( lH-tetrazol-5-il) -acetamida A una solución de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) - [ 9-amino-10-metoxi-3- (4-metíl-piridin-2-il) 1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (17 mg) , ácido lH-tetrazol-5-acético (6 mg) y trietilamino (0.013 ml) en diclorometano (1 ml) 0°C, se añadió cloruro de bis (2-OXO-3-oxazolidinil) fosfínico (12 mg) . Después de 36h a temperatura ambiente el solvente se evaporó. HPLC (RP-8 (Lichroprep, 40-63µm, Merck) , H20/MeCN) proporcionó sobre evaporación un sólido blanco. Este residuo (31 mg) se disolvió en 3ml de dioxano y se trató con 4M HCl/dioxano durante 18h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó mediante HPLC (Combi HT SB C18, 50 mm, 5 mm, H20/NEt3/MeCN) . La liofilización y el tratamiento del residuo con 4M HCl/dioxano proporcionó clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N- [2-ammo-10-metoxi-3- (4-met?l-p?pdm-2-?l ) -1,3,4,6,7, llb-hexah?dro-2H-pir?do [2, 1-a] isoquinolin-9-?l] -2- (2H-tetrazol-5-il) -acetamida como un sólido blanco (4 mg) . EM: 449.2 (M+H)+ Ejemplo 11 Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -10-Metoxi-9-metilamino-3- (4-metil-p?r?din-2-?l) -1, 3,4,6, 7, 11b-hexah?dro-2H-p?r?do [2, 1-a] isoqumolina-2, 9-diamma Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 10-Metox?-9-met?lammo-3- (4-metil-p?r?d?n-2-?l)-l,3,4,6,7, llb-hexah?dro-2H-pirido [2, 1-a] isoqu?nolin-2-íl] -carbámico (17 mg) obtenidos como subproducto en el ejemplo lOh se trataron de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2c proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg) . EM: 353.4 (M+H)+ Ejemplo 12 Clorhidrato de ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -[2-Am?no-10-metox?-3- (4-met?l-p?ridin-2-?l) -1, 3,4,6,7, 11b-hexah?dro-2H-p?r?do [2, 1-a] isoqumol?n-9-?lox?] -acético, a) (3R,llbS)- y ( 3S, llbR) -9-Benc?lox?-10-metox?-3-(4-met?l-p?r?d?n-2-?l) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] ?soquinolm-2-ona El compuesto se sintetizó a partir de rac-9- benciloxi-10-metoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona (CAS 68360-33-8; 30 g) y 2-bromo-4-metilpiridina de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo la para proporcionar un sólido amarillo (9.9 g) . EM: 429.6 (M+H)+ b) (3R,llbS)- y (3S, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima (3R, llbS)- y (3S, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il)-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona (8.2 g) se trataron bajo las mismas condiciones descritas en el ejemplo lb proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (8.59 g) . EM: 444.0 (M+H)+ c) (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina (3R,llbS)- y (3S, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il)-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona oxima (2.55 g) se trataron bajo las condiciones descritas como en el ejemplo le para dar el compuesto del título como una espuma (1.08 g) . EM: 430.4 (M+H)+ d) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 9-benciloxi-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) - 1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina (1.08 g) se convirtieron en el compuesto del título, un sólido blanco (520 mg) , usando el procedimiento descrito por ejemplo 2a. EM: 530.4 (M+H)+ e) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 9-Hidroxi-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Una suspensión de terc-butil éster del ácido (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [9-benciloxi-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (440 mg) y paladio sobre carbón activo (10% Pd, 0.060 g) en 15 ml de MeOH y 15 ml de AcOEt, se agitó bajo hidrógeno durante 3h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre decalito bajo argón y el filtrado se evaporó proporcionando terc-butil éster del ácido (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 9-hidroxi-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il)-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico como un sólido blanco (327 mg) . EM: 440.4 (M+H) + f) Clorhidrato de ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético . Clorhidrato de ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético se prepararon con el procedimiento descrito en los ejemplos 6a a 6c, pero empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 9-hidroxi-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il)-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico . El producto se obtuvo como un sólido blanco (38 mg) . MS (ISN) : 396.2 (M-H)" Ejemplo 13 Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2- Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N- (2H-tetrazol-5-il) -acetamida a) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -10-Metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -9- [ (2H-tetrazol-5-ilcarbamoil) -metoxi] -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il } -carbámico El procedimiento descrito en el ejemplo 7a, pero usando ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-terc-butoxicarbonilamino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) - 1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin- 9-iloxi] -acético (160 mg) , dio terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -9- [ (2H-tetrazol-5-ilcarbamoil) -metoxi] -1,3, , 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il } -carbámico como un sólido amarillo (37 mg) . EM: 565.5 (M+H)+ b) Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-[2 -Amino- 10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, libhexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N- (2H-tetrazol-5-il ) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 7b para proporcionar un sólido amarillo (29 mg) . EM: 465.4 (M+H)+ Ejemplo 14 (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -Metanosulfonato de 2-amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il éster a) (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3-fenil-1,3,4, 6,7, llb-hexahidro-pirido [2, l-a]isoquinolin-2-ona Una suspensión de 6-benciloxi-7-metoxi-3, -dihidro-isoquinolina (CAS 68360-22-5, 4 g) y bencenoetanamino-ß-acetil-N,N,N-trimetil-yoduro (CAS 31034-99-8; 7,48 g) en lOOml de etanol y 0.75 ml de NaOH 1M se calentó a reflujo durante 2h. Bajo enfriamiento, el producto precipitó como un sólido amarillo (3.07 g) . EM: 414.2 (M+H)+ b) (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3-fenil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3-fenil-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona (358 mg) se trataron como se ha descrito en el ejemplo lb para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (358 mg) . EM: 429.6 (M+H)+ c) (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3-fenil-l, 3, , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina y (2R, 3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3-fenil-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3-fenil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] ísoquinolin-2-ona oxima (350 mg) se hidrogenaron bajo las mismas condiciones como se ha descrito en el ejemplo le. Se separaron dos diastereoisómeros por cromatografía (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 9/1/0.05), (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3-fenil-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H- pindó [2, 1-a] ?soqu?nol?n-2-?lam?na (171mg, 50%, Rf = 0.25) y (2R, 3S, llbS)- y (2S, 3R, llbR) -9-benciloxi-10-metox?-3-fenil-1, 3, , 6, 7, llb-hexahidro-2H-p?rido [2, 1-a] isoqu?nolin-2-?lamina (27 mg, 8%, Rf =0.5) . EM: 415.5 (M+H)+ d) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-Benc?lox?-10-metox?-3-fen?l-1, 3,4,6,7, 11b-hexah?dro-2H-p?r?do [2, 1-a] isoqumol?n-2-?l) -carbámico (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9-Benc?lox?-10-metox?-3-fen?l-l,3,4,6,7, llb-hexah?dro-2H-p?rido [2, 1-a] ísoquinolin- 2-?lam?na (200 mg) se convirtieron en el compuesto del título usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2a. Se obtuvieron terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-Benc?loxi-10-metox?-3-fen?l-1, 3,4,6,7, Ubhexah?dro-2H-p?r?do [2, 1-a] ?soqu?nolm-2-?l) -carbámico como un sólido blanco (243 mg) . EM: 515.5 (M+H) + e) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R,3R, llbR) - ( 9-H?droxi-10-metox?-3-fenil-1, 3, 4 , 6,7, 11b-hexah?dro-2H-p?pdo [2, 1-a] isoquinolin -2-il ) -carbámico Empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-benc?loxi-10-metoxi-3-fenil-1,3,4,6,7, llb-hexah?dro-2H-p?r?do [2, 1-a] isoquinol?n-2-?l) -carbámico (2.6 g) y usando el mismo procedimiento como para el compuesto 2c, el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (1.58 g) . EM: 425.5 (M+H)+ f ) 2 -terc-butoxicarbonilamino- 10-metoxi-3-fenil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il-éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -metansulfónico A una solución de terc-butil éster del ácido (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - (9-hidroxi-10-metoxi-3-fenil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (130 mg) en 5 ml de THF bajo enfriamiento con hielo se añadieron sucesivamente terc-butilato de potasio (51 mg) y cloruro de metanosulfonilo (0.031 ml) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo 18h, se diluyó con CH2C12, se lavó con NaHC03 y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron con CH2C12, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron y precipitaron a partir de tBuOMe a través del cual el producto se liberó como un sólido amarillo (148 mg) . EM: 503.4 (M+H)+ g) (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -Metanosulfonato de 2-amino-10-metoxi-3-fenil-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il éster 2-terc-butoxicarbonil-amino-10-metoxi-3-fenil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il-éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -metansulfónico (140 mg) en 2 ml 4M HCl/dioxano se agitó 2 días a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó, se diluyó con CH2C12 y 1M NaOH. Las capas acuosas se extrajeron con CH2CI2, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron y la precipitación a partir de tBuOMe proporcionó el producto como un sólido amarillo (76 mg) . EM: 403.5 (M+H)+ Ejemplo 15 (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -etanol a) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [9- (2-Benciloxi-etoxi) -10-metoxi-3-fenil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico . Una suspensión de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-hidroxi-10-metoxi-3-fenil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (100 mg) , bencil-2-bromoetiléter (0.044 ml) y terc-butirato de potasio (39 mg) en 4ml THF se llevó a reflujo durante 20h. La mezcla se diluyó con CH2C12 y NaHC03. Las capas acuosas se extrajeron con CH2C12, los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se evaporaron y la precipitación a partir de tBuOMe dio el producto como un sólido amarillo (57 mg) . EM: 559.7 (M+H)+ b) !2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- (2-Benciloxi- etoxi) -10-metoxi-3-fenil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [9- (2-Benciloxi-etoxi) -10-metoxi-3-fenil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (50 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14g proporcionando el producto como un sólido amarillo (19 mg) . EM: 459.6 (M+H)+ c) (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi-3-fenil-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-iloxi) -etanol Una solución de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -[9- (2-benciloxi-etoxi) -10-metoxi-3-fenil-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (280 mg) en 7 ml de metanol se trató con HCl/dioxano y Pd/C 10% bajo una atmósfera de H2 durante 3h. La mezcla de reacción se filtró (dicalito) , se evaporó, y se cromatografió (gel de sílice, AcOEt/MeOH/NH4OH, 95/4/1) para proporcionar un sólido amarillo (107 mg) . EM: 369.4 (M+H)+ Ejemplo 16 (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -9- (2-amino-etoxi) -10- metoxi-3-fenil-l, 3, 4 , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina a) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [9- (2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi) -10-metoxi-3-fenil- 1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Este compuesto se prepare de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 15a empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-hidroxi-10-metoxi-3-fenil-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (300 mg) y 2-boc-amino-etilbromuro para proporcionar un sólido blanco (203 mg) . EM: 568.6 (M+H)+ b) (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- (2-Amino-etoxi ) -10-metoxi-3-fenil-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ilamina Este compuesto se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 14g empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-hidroxi-10-metoxi-3-fenil-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (190 mg) para proporcionar un sólido naranja (86 mg) . EM: 368.4 (M+H)+ Ejemplo 17 (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi- 3-fenil-l, 3,4,6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -N-metil-acetamida a) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 10-Metoxi-9-metilcarbamoilmetoxi-3-fenil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico Este compuesto se sintetiza por analogía al ejemplo 14f empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) - ( 9-hidroxi-10-metoxi-3-fenil-1,3,4,6,7, llb-hexahídro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (200 mg) y 2-cloro-N-metil-acetamida para dar un sólido amarillo (160 mg) . EM: 496.3 (M+H)+ b) (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3, , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-iloxi) -N-metil-acetamida Este compuesto se sintetizó por analogía al ejemplo 14g empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) - ( 10-metoxi-9-metilcarbamoilmetoxi-3-fenil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (150 mg) para proporcionar un sólido marrón claro (96 mg) . EM: 396.3 (M+H)+ Ejemplo 18 (2S, 3S, llbS)- y (2R,3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -N, N-dimetil-acetamida a) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R,3R,llbR)-( 9-Dimetilcarbamoilmetoxi-10-metoxi-3-fenil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico Este material se obtuvo como se ha descrito en el ejemplo 14f empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) - ( 9-hidroxi-10-metoxi-3-fenil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (180 mg) y 2-cloro-N, N-dimetilacetamida para obtener un sólido amarillo (190 mg) . EM: 510.5 (M+H)+ b) (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-iloxi) -N, N-dimeti1-acetamida El compuesto del título se obtuvo como se ha descrito en el ejemplo 14g empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-dimetilcarbamoilmetoxi-10-metoxi-3-fenil-l, 3,4,6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (180 mg) . Se aisló como un sólido amarillo (59 mg) . EM: 410.6 (M+H) + Ejemplo 19 (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi-3-feni 1-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 9-iloxi) -acetamida a) Metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - (2-terc-Butoxicarbonilamino-10-metoxi-3-fenil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -acético Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14f empezando a partir de (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) - ( 9-hidroxi-10-metoxi-3-fenil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico terc-butil éster del ácido (300 mg) y bromoacetato de metilo para proporcionar un sólido amarillo (337 mg) . EM: 497.2 (M+H)+ b) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-carbamoilmetoxi-10-metoxi-3-fenil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámíco Una suspensión de metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - (2-terc-butoxicarbonilamino-10-metoxi-3-fenil-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-iloxi) -acético (250 mg) en 5 ml NH3/MeOH se agitó durante 72h a temperatura ambiente, luego precipitó a partir de tBuOMe y heptano para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (106 mg) . EM: 482.6 (M+H)+ c) (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi ) -acetamida Este compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14g empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-carbamoilmetoxi-10-metoxi-3-fenil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (96 mq) para proporcionar un sólido amarillo (50 mg) . EM: 382.3 (M+H)+ Ejemplo 20 (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ilamina a) (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-1 , 3, 4, 6, 7, llb-hexahidropirido [2, 1-a] isoquinoli -2-ona Este compuesto se preparó por analogía al ejemplo la empezando a partir de rac-9-benciloxi-10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona (2.05 g) y 3-bromotolueno (1.08 g) para obtener (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona (0.53 g) como una espuma amarilla clara.
EM (ISP) : 428.5 (M+H)+ b) (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidropirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima Este compuesto se preparó por analogía al ejemplo lb empezando a partir de (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona (0.52 g) , clorhidrato de hidroxilamino (0.093 g) y acetato de sodio (0.11 g) en etanol (15 ml) para obtener (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima (0.52 g) como un sólido blanquecino. EM (ISP) : 443.4 (M+H)+ c) (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ilamina A una solución de (3S,llbS)- y (3R,llbR)-9-benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6, 7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a ] isoquinolin-2-ona oxima (0.52 g) en etanol/dioxano (60 ml) se añadió Ni Raney (3,5 g) . Se eliminó el aire de la mezcla de reacción y se reemplazó por hidrógeno. Se añadió hidróxido amónico concentrado (2.0 ml) mediante jeringa, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspensión se filtró a través de un microfiltro. El filtrado se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico conc. Como eluyente para obtener (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ilamina (0.21 g) como un sólido amarillo claro. Este producto se eluyó segundo durante la cromatografía (ver también el Ejemplo 21) . EM (ISP) : 429.4 (M+H)+ Ejemplo 21 (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-10-metoxi-3-m-tolí 1-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 9-ol Este compuesto se preparó por analogía al ejemplo 20c empezando a partir de (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-l ,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona oxima (0.52 g) . Se obtuvo como un sólido rojo claro (0.182 g) . Este producto se eluyó cuarto durante la cromatografía, (ver también EL Ejemplo 20c) EM (ISP) : 339.4 (M+H)+ Ejemplo 22 (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -9- (2-Benciloxi-etoxi) -10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ilamina Una solución de trifenilfosfina (0.36 g) en THF abs. (10 ml) se enfrió hasta 0°C, se añadió dietílazodicarboxilato (0.32 g) gota a gota más de 2 minutos, y la mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 30 minutos. Una mezcla de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l , 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-ol (0.155 g) y benciloxietanol (0.28 g) en THF asb. (10 ml) se añadieron en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de silice usando cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico conc. como eluyente para obtener (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- (2-benciloxi-etoxi) -10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina (0.18 g) como un sólido amarillo claro. EM (ISP) : 473.4 (M+H)+ Ejemplo 23 (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -etanol A una solución de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9-(2-benciloxi-etoxi) -10-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ilamina (0.125 g) en dioxano/etanol 1:1 (12 ml) se añadió 10%Pd/C (0.05 g) y ÍN HCl (0.4 ml) . La mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente y 1,1 bar durante 2h y luego se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando cloruro de metileno/metanol/ hidróxido amónico conc. como eluyente para obtener el compuesto del título (0.075 g) como una espuma amarilla clara. EM (ISP) : 383.3 (M+H)+ Ejemplo 24 (2R, 3S, llbS) - y (2S,3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ilamina Este producto se obtuvo en la cromatografía final descrita en el ejemplo 20c eluyéndose como el primer compuesto (0.048 g) como cristales rojos claros. EM (ISP) : 429.4 (M+H)+ Ejemplo 25 (2R, 3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) -2-Amino-10-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol El compuesto del título se obtuvo en la cromatografía final descrita en el ejemplo 20c eluyéndose como el tercer compuesto (0.019 g) como un sólido rojo. EM (ISP) : 339.3 (M+H)+ Ejemplo 26 Clorhidrato de ( (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -acetamida a) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - (9-Hidroxi-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-2-il) -carbámico A una solución de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol (0.34g, ver también el Ej . 21) en diclorometano (25 ml) se añadió di-terc-butíl-dicarbonato (0.24 g) . La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 2h, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (25 g) usando cloruro de metileno/metanol 19:1 como eluyente para obtener el compuesto deseado (0.43 g) como una espuma amarilla . EM (ISP) : 439.3 (M+H)+ b) Metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - (2-terc-Butoxicarbonil-amino-10-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi ) -acético Este producto se preparó por analogía al ejemplo 6a empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-hidroxi-10-metoxi-3-m-tolil- 1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (0.40 g) , terc-butilato de potasio (0.123 g) bromoacetato de metilo (0.167 g) para obtener el compuesto deseado (0.34 g) como cristales incoloros. EM (ISP) : 511.5 (M+H)+ c) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-Carbamoilmetoxi-10-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico Este producto se preparó por analogía al ejemplo 8a empezando a partir de metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - (2-terc-butoxicarbonil-amino-10-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -acético (0.30 g) y 20% NH3/MeOH para obtener el compuesto deseado (0.25 g) como cristales incoloros. EM (ISP) : 496.5 (M+H)+ d) Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-9-iloxi) -acetamida Una suspensión de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-carbamoilmetoxi-10-metoxi-3-m-tolil-1, 3, , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (0.105 g) en dioxano (5 ml) se trató con 6M HCl/dioxano (0.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se añadió éter (10 ml), el precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó para obtener el compuesto del título (0.09 g) como un polvo incoloro. EM (ISP) : 396.5 (M+H)+ Ejemplo 27 Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-Amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-9-iloxi) -1-morfolin-4-il-etanona a) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 10-Metoxi-9- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi) -3-m-tolí1-1, 3, 4, 6., 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Este producto se preparó por analogía al ejemplo 26a empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - ( 9-hidroxi-10-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico (0.43 g) , terc-butilato de potasio (0.132 g) y 4-2-(cloroacetil) morfolina (0.192 g) para obtener después de la cromatografía el compuesto deseado (0.47 g) como cristales incoloros . EM (ISP) : 566.5 (M+H)+ b) Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-(2-Amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -1-morfolin-4-il-etanona Este producto se preparó por analogía al ejemplo 26d empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) - [10-metoxi-9- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi) -3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (0.10 g) y 4N HCl/dioxano (0.5 ml) en dioxano para obtener el compuesto del título (0.085 g) como un polvo incoloro. EM (ISP) : 466.4 (M+H)+ Ejemplo 28 (2R,3S, llbS)- y (2S, 3R, llbR) -9-Benciloxi-10-metoxi- 3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a] isoquinolin-2-ilamina Este producto se preparó por analogía al ejemplo 20c empezando a partir de (3S,llbS) y ( 3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona oxima (0.49 g) para obtener el compuesto del título después de la cromatografía (0.064 g) como una espuma amarilla. Este producto eluyó primero durante la cromatografía. EM (ISP) : 430.5 (M+H) + Ejemplo 29 (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-ol Este producto se preparó por analogía al ejemplo 20c a partir de (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona oxima (7,2 g) para obtener el compuesto del título (1,90 g) como un sólido rosa. Este producto se eluyó cuarto durante la cromatografía (ver también el Ejemplo 28) EM (ISP) : 340.5 (M+H)+ Ejemplo 30 (2R,3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) -2-Amino-10-metox?-3- (4-met?l-p?r?din-2-?l) -1,3,4,6,7, llb-hexah?dro-2H-p?r?do [2,1-a] ?soqu?nolin-9-ol Este producto se preparó por analogía al ejemplo 20c empezando a partir de (3S,llbS)- y ( 3R, llbR) -9-benc?lox?-10-metox?-3- (4-met?l-??pdm-2-?l) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pindó [2, 1-a] ?soqu?nol?n-2-ona oxima (3.9 g) para obtener el compuesto del título (0.49 g) como una espuma naranja. Este producto eluyó tercero durante la cromatografía (ver también ejemplo 28) EM (ISP) : 340.3 (M+H)+ Ejemplo 31 (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- ( 2-Benc?lox?-etox? ) -10-metox?-3- (4-met?l-p?r?d?n-2-?l) -1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-p?r?do[2, 1-a] ?soquinolin-2-?lamina Este producto se preparó por analogía al ejemplo 22 empezando a partir de (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) -2-am?no-10-metox?-3- ( 4-met?l-p?r?dm-2-?l) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pipdo [ 2 , 1-a ] isoqumolin- 9-ol ( 0 . 34 g) , tpf enilf osf ina ( 1 . 05 g ) , benciloxietanol ( 0 . 76 g) y di-terc-butilazodicarboxilato ( 0 . 92 g ) para obtener el compuesto del título ( 0 . 43 g ) como una espuma naranj a .
EM (ISP) : 474.5 (M+H)+ Ejemplo 32 (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2- [2-Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4, 6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin- 9-iloxi] -etanol Este producto se preparó por analogía al ejemplo 23 empezando a partir de (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) -9- (2-benciloxi-etoxi) -10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina (0.34 g) para obtener el compuesto del título (0.205 g) como una espuma de color marrón claro. EM (ISP) : 384.1 (M+H)+ Ejemplo 33 (2S,3S,llbS)- y (2R, 3R, llbR) ) -9- (2-Benciloxi-l-benciloximatil-etoxi) -10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina Este producto se preparó por analoqía al ejemplo 22 empezando a partir de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3- ( -metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro- 2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-ol (0.325 g) , trifenilfosfina (1.26 g) , 1, 3-di-benciloxi-2-propanol (1.30 g) y diisopropilazodicarboxilato (0.97 g) para obtener el compuesto del título (0.54 g) como una espuma naranja. EM (ISP) : 594.3 (M+H)+ Ejemplo 34 (2S,3S,llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2- [2-Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il)-l,3,4, 6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -propano-1, 3-diol Este producto se preparó por analogía al ejemplo 23 empezando a partir de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- (2-benciloxi-1-benciloximatil-etoxi) -10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ilamina (0.30 g) para obtener el compuesto del título (0.18 g) como una espuma de color marrón. EM (ISP) : 414.6 (M+H)+ Ejemplo 35 (S) -3-[ (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -propano-1, 2-diol a) (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -9- ( (R) -2, 2-Dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi ) -10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina Este producto se preparó por analogía al ejemplo 22 empezando a partir de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol (0.339 g) , trifenilfosfina (1.05 g) , [ (R) -2, 2-dimetil- [1,3] -dioxolan-4-il] -metanol (0.66 g) y di-terc-butilazodicarboxilato (0.92 g) para obtener el compuesto deseado (0.345 g) como una espuma marrón claro.
EM (ISP) : 454.6 (M+H)+ b) (S)-3-[ (2S,3S,llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-9-iloxi] -propano-1 , 2-diol A una solución de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- ( (R) -2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ilamina (0.325 g) en tetrahidrofurano (30 ml ) se añadió 2N HCl (10.0 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20h, luego se filtró sobre una columna de Amberlite IRA-400. el filtrado se evaporó, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo/metanol/hidróxido amónico conc. 8:2:0.2 como un eluyente para obtener el compuesto del título (0.029 g) como una espuma marrón claro. EM (ISP) : 414.5 (M+H) + Ejemplo 36 (R) -3- [ (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1 , 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, l-a]isoquinolin-9-iloxi] -propano-1, 2-diol a) (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9- ( (S) -2, 2-Di etil-[1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) -10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina Este producto se preparó por analogía al ejemplo 35a empezando a partir de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- am?no-10-metox?-3- (4-met?l-p?r?d?n-2-?l) -1, 3,4,6, 7, 11b-hexah?dro-2H-p?r?do [2, 1-a] ?soqu?nol?n-9-ol (0.339 g) , tpfenilfosfma (1.05 g) , [ (S) -2, 2-d?met?l- [ 1, 3] -d?oxolan-4-íl] -metanol (0.66 g) y di-terc-butilazodicarboxilato (0.92 g) para obtener el compuesto deseado (0.322 g) como una espuma naranja . EM (ISP) : 454.8 (M+H)+ b) (R)-3- (2S,3S, llbS) y (2R, 3R, llbR) -3- [2-Ammo-10-metox?-3- (4-met?l-p?r?d?n-2-?l) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexah?dro-2H-pirido [2, 1-a] ?soqu?nol?n-9-?lox?] -propano-1 , 2-diol Este producto se preparó por analogía al ejemplo 35b empezando a partir de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -9-( (S) -2, 2-dimetíl- [1, 3] d?oxolan-4-?lmetox?) -10-metox?-3- (4-met?l-p?r?d?n-2-?l)-l,3,4,6,7, llb-hexah?dro-2H-p?r?do [2,1-a] ?soqu?nol?n-2-?lam?na (0.29 g) para obtener después de la cromatografía después de la cromatografía el compuesto del titulo (0.042 g) como una espuma marrón claro. EM (ISP) : 414.6 (M+H)+ Ejemplo 37 Clorhidrato de ( 2R, 3S , llbS ) - y ( 2S , 3R, llbR) -2- [ 2-Am?no-10-metox?-3- ( 4-met?l-p?pd?n-2-?l ) -1 , 3 , 4 , 6 , 7 , 11b-hexah?dro-2H-p?r?do [2 , 1-a ] ?soqu?nolm-9-?lox? ] -1-morf ol?n-4-íl-etanona a) terc-butil éster del ácido (2R, 3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) - [9-Hidroxi-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Este producto se preparó por analoqía al ejemplo 2a empezando a partir de (2R, 3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-ol (1,22 g) para obtener el compuesto deseado después de la cromatografía (0.74 g) como una espuma amarilla clara. EM (ISP) : 440.5 (M+H)+ b) Terc-butil éster del ácido (2R, 3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) - [10-Metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il ) -9- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Este compuesto se preparó por analogía al ejemplo 27a empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2R, 3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) - [ 9-Hidroxi-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (0.445 g) para obtener el compuesto deseado después de la cromatografía (0.17 g) como una espuma amarilla clara. EM (ISP) : 567.5 (M+H)+ c) Clorhidrato de (2R, 3S, llbS) - y (2S, 3R, llbR) -2- [2-Amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3, 4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -1-morfolin-4-il-etanona Este producto se preparó por analogía al ejemplo 26d empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2R, 3S, llbS) - y (2S,3R, llbR) - [10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -9- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (0.15 g) para obtener el compuesto del título (0.132 g) como un polvo amorfo . EM (ISP) : 467.1 (M+H)+ Ejemplo 38 Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-Amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -1-morfolin-4-il-etanona a) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 9-Hidroxi-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Este producto se preparó por analogía al ejemplo 26a empezando a partir de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol (0.34 g) y di- tercbutildicarbonato (0.24 g) para obtener el compuesto deseado (0.405 g) como una espuma amarilla clara. EM (ISP) : 440.4 (M+H) + b) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 10-Metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -9- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Este producto se preparó por analogía al ejemplo 27a empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) -y (2R, 3R, llbR) - [ 9-hidroxi-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-piri-do [2 , 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (0.24 g) , terc-butilato de potasio (0.075 g) y 4-2-cloroacetil) morfolina (0.107 g) para obtener después de la cromatografía el compuesto deseado (0.267 g) como una espuma incolora. EM (ISP) : 567.5 (M+H)+ c) Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-[2-Amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-9-iloxi] -1-morfolin-4-il-etanona El compuesto del título se preparó por analogía al ejemplo 26d empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -9- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico (0.24 g) para obtener el compuesto deseado (0.21 g) como un polvo amorfo. EM (ISP) : 467.0 (M+H)+ Ejemplo 39 Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-Amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, la] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida a) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [ 9-Carbamoilmetoxi-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Este producto se preparó por analoqía al ejemplo 8a empezando a partir de metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-terc-Butoxicarbonil-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético (ver también Ejemplo 12f) (0.19 g) para obtener el compuesto deseado (0.18 g) como un sólido incoloro . EM (ISP) : 497.5 (M+H)+ b) Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-[2-Amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, la] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida El compuesto del título se preparó por analogía al ejemplo 26d empezando a partir de terc-butil éster del ácido (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) - [ 9-carbamoilmetoxi-10-metoxi-3-(4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1- a] isoquinolin-2-il] -carbámico (0.16 g) para obtener el producto deseado (0.135 g) como un polvo incoloro. EM (ISP) : 397.3 (M+H)+ Ejemplo 40 Metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-3- (4-fluorometil-piridin-2-il) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] ísoquinolin-9-iloxi] -acético a) 2-bromo-4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximatil) -piridina A una solución de 2-bromo-4- (hidroximetil) piridina (Lancaster, [CAS 118289-16-0]) (7,3 g) e imidazol (2,65 g) en diclorometano (80 ml) se añadió gota a gota más de 15 minutos a 0-5cC una solución de cloruro de terc-butildimetilsililo (5,85 g) en diclorometano (20 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 3h, se vertió sobre hielo/agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, solución sat. de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El compuesto en bruto se filtró sobre gel de sílice (200 g) con diclorometano como un eluyente. El producto que contenía fracciones se evaporaron hasta secarse para obtener 2-bromo-4- (terc-butil-dimetil-silaniloximatil) -piridina (10.3 g) como un líquido incoloro. b) (3R,llbS)- y (3S, llbR) -9-Benciloxi-3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloximatil) -piridin-2-il] -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2 -ona Este compuesto se sintetizó por analogía al Ejemplo la empezando a partir de rac-9-benciloxi-10-metoxi-1, 3, 4 , 6, 7 , llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona (1 g) y 2-bromo-4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximatil ) -piridinato para producir un aceite amarillo (606 mg) . EM: 559.5 (M+H)+ c) Z/E- (3R, llbS) - y (3S, llbR) -9-Benciloxi-3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloximatil) -piridin-2-il] -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima Usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo lb, el compuesto del título se obtuvo a partir de (3R,llbS) y ( 3S, llbR) -9-benciloxi-3- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximatil) -piridin-2-il] -10-metoxi-l , 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona (600 mg) después de una cromatografía (gel de sílice, AcOEt/MeOH, 19/1) como una espuma amarilla (469 mg) . EM: 574.5 (M+H)+ d) Z/E- (3R, llbS) - y (3S, llbR) -3-[4- (terc-Butil-dimetil-silaniloximatil) -piridin-2-il] -9-hidroxi-10-metoxi-1, 3, 4 , 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima Este compuesto se sintetizó por analogía al Ejemplo 15c empezando a partir de Z/E- ( 3R, llbS) - y (3S,llbR)-9- benciloxi-3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloximatil) -piridin-2-il] -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona oxima (400 mg) para obtener una espuma amarilla (327 mg) . EM: 484.6 (M+H)+ e) (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloximatil) -piridin-2-il ] -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol (2S, 3S,llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-3- [4- (tercbutil-dimetil-silaniloximatil) -piridin-2-il] -10-metoxi- 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,l-a]isoquinolin-9-ol se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14g empezando a partir de Z/E- (3R, llbS) - y (3S,llbR)-3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloximatil) -piridin-2-il] -9-hidroxi- 10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona oxima (400 mg) para producir una espuma roja (83 mg) . EM: 470.4 (M+H)+ f) Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -{3- [4- (terc-Butil-dimetil-silaniloximatil) -piridin-2-il] -9-hidroxi-10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-2-il} -carbámico (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-3- [4- (terc-butil-dimetil-silaniloximatil) -piridin-2-il] -10-metoxi-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol (80 mg) se trató de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 2a para dar el compuesto del título como una espuma amarilla ( 97 mg) . EM: 570.5 (M+H)+ g) (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-terc-butoxicarbonilamino-3- (4-hidroximatil-piridin-2-il) -10-metoxi-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 9-iloxi] -acético Terc-butil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -(3- [4- ( terc-butil-dimetil-silaniloximatil ) -piridin-2-il ] -9-hidroxi-10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-il } -carbámico (100 mg) se disolvió en DMF. Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6a, el producto del título se obtuvo como un sólido blanco (68 mg) . EM: 528.3 (M+H)+ h) Metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-3- ( 4-fluorometil-piridin-2-il ) -10-metoxi-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético (2S,3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) - [2-terc- Butoxicarbonil-amino-3- (4-hidroximatil-piridin-2-il) -10-metoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, l-a]isoquinolin-9-iloxi] -acético (65 mg) se disolvió en 2 ml de diclorometano bajo refrigeración por hielo. Trifluoruro de dietilaminoazufre (59 mg) se añadió y la solución se agitó durante 2 horas a 0°C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado /NaHC03 y se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron y se cromatografiaron (gel de sílice, CH2C12/ MeOH/ NH4OH, 9/1/0.05). El residuo se disolvió en 2ml de dioxano y 0.5 ml 4M HCl/ dioxano se agitó 4h a temperatura ambiente, precipitó con dietiléter y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (14 mg) . EM: 431.0 (M+H)+ Ejemplo 41 (2S,3S, llbS) - y (2R,3R,llbR) -9-Benciloxi-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a] isoquinolin-2-ilamina (3S,llbS)- y (3R,llbR) -9-Benciloxi-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] isoquinolin-2-ona oxima se disolvió en metanol. Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo le y reduciendo el tiempo de reacción hasta lh, el producto del título se obtuvo como un sólido blanco. EM: 443.4 (M+H)+ Ejemplo 42 (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-Amino-10-metoxi-3-fenil-1, 3, , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo le empezando a partir de (3S,llbS)- y (3R, llbR) -9-benciloxi-10-metoxi-3-fenil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2 -ona oxima . La cromatoqrafía (gel de sílice, CH2C12/ MeOH/ NH4OH, 10/1/0.1) proporcionó un sólido naranja. EM: 325.5 (M+H)+ Ejemplo 43 rae- (2S, 3S, llbS) -8-Benciloxi-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina a) N- [2- (2-benciloxi-3-metoxi-fenil) -etil] -formamida Carbonildiimidazol (CDI, 662 mg) se disolvió en THF (15 ml) najo nitrógeno y una solución de ácido fórmico (0.15 ml) en THF (5 ml ) se añadió lentamente durante más de 5 minutos. La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego una solución de 2- (2-benciloxi-3-metoxi-fenil) -etilamino (l.Og, hecho de acuerdo con Chim. Ther. 1973, 8 (3), 308-313) en THF (10 ml) se añadió gota a gota sobre un periodo de 10 minutos. La mezcla se agitó y el análisis TLC confirmó el consumo completo del material de partida después de 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con diclorometano (100 ml) se lavó con solución ac. de HCl (1M, 100 ml) y salmuera, se secó y se evaporó para dar el producto en bruto como un aceite amarillo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (50g de gel de sílice, gradiente de heptano en acetato de etilo (50% a 0%) y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para dar un aceite incoloro que solidificó al cabo de un tiempo (0.96g, 87%) . X RMN (d, CDC13) : 8.00 (s, ÍH) , 7.45-7.35 (m, 5H) , 7.04-6.98 (m, ÍH) , 6.86 (dd, ÍH) , 6.77 (dd, ÍH) , 5.80 (br s, ÍH) , 5.03 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.46 (q, 2H) , 2.76 (t, 2H) . EM (ESI) : 303.2 (MNH4+) . b) 5-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihidro-isoquinolina, sal de hidrocloruro y base libre Se añadió P0C13 recientemente destilado (2.03 ml) a CH3CN (60 ml) bajo argón. Una solución de N- [2- (2-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -etil] -formamida (2,5 g) en CH3CN (15 ml) se añadió mediante una bomba de jeringa sobre un periodo de 2 horas y la mezcla resultante se dejó agitar durante 3h adicionales. Se añadió metanol (60 ml) cuidadosamente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró al vacío y se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo con agitación. El producto precipitado se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo y se secó al vacío para dar un sólido incoloro (0.65 g) . El filtrado se evaporó y la precipitación de acetato de etilo/éter 1:1 dio un segundo cultivo de producto (0.27 g) . XH RMN (d, DMSO-D6) : 13.18 (br s, ÍH) , 9.01 (s, ÍH) , 7.76 (d, ÍH) , 7.44-7.36 (m, 5H) , 7.28 (d, ÍH) , 5.01 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.74 (t, 2H) , 2.94 (t, 2H) . EM (ESI): 268.4 (MH+) . Liberación de la base libre: 5-benciloxi-6-metoxi- 3, 4-dihidro-isoquinolina, sal de hidrocloruro (5.0 g) se trató con 3N NaOH (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se evaporó y se secó al vacío para dar 5-benciloxi-6-metoxi-3, 4-dihidro-isoquinolina como o un aceite marrón claro (3.12 g) . X RMN (d, CDC13) : 8.21 (t, ÍH) , 7.42-7.32 (m, 5H) , 7.04 (d, ÍH) , 6.84 (d, ÍH) , 4.99 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.58 (td, 2H) , 2.59 (t, 2H) . c) Sal de clorhidrato de 4-dimetilamino-3-m-tolil-5 butan-2-ona Se añadieron 3-Metilfenilacetona (1.0 g) , clorhidrato de dimetilamino (0.825 g) y paraformaldehído (0.304 g) a etanol absoluto (5 ml) y 4 gotas de HCl conc. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió y se o concentró al vacío. Se añadió acetona (10 ml ) al residuo con agitación y la suspensión se mantuvo a 0°C durante 1 hora. El sólido se filtró y se secó al vacío durante toda la noche (0.972 g) . Este material se usó sin más purificación. X RMN (d, DMSO-D6) : 10.28 (br s, ÍH) , 7.31 (t, ÍH) , 5 7.18-7.10 ( , 3H) , 4.51 (dd, ÍH) , 3.81 (dd, ÍH) , 3.25-3.10 (m, ÍH) , 2.71 (s, 6H) , 2.31 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) . EM (ESI): 206.3 (MH+) . d) rae- (3S, llbS) -8-Benciloxi-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona Clorhidrato de 5-benciloxi-6-metoxi-3.4-dihidro-isoquinolina (3,65 g) y 4-dimetilamino-3-m-tolil-butan-2-ona (8,24 g) se disolvieron en THF (25 ml) y agua (25 ml) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 36 horas. La mezcla se vertió en una mezcla de hielo, NaHC03 sat. y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para producir - después de secarse al vacío - rae- (3S, llbS) -8-benciloxi-9-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2 -ona (4.06 g) como una espuma amarilla clara. EM (ESI) : 428.8 (MH+) . e) rae- (3S, llbS) -8-Benciloxi-9-metoxi-3-m-tolil- 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima rae- (3S, llbS) -8-benciloxi-9-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4 , 6, 7 , llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona (0.135 g) se disolvió en metanol abs . (5 ml) y agua (2 ml) y se añadieron acetato de amonio (64 mg) y clorhidrato de hidroxilamino (65 mg) . La mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 horas y la suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó. Siguiendo la adición de agua (8 ml) y metanol (0.5 ml), la mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío durante toda la noche para producir rae- (3S, llbS) -8-benc?lox?-9-metox?-3-m-tol l-l, 3, 4 , 6, 7 , 11b-hexahidro-pipdo [2 , 1-a] ?soqu?nol?n-2-ona oxima (126 mq) como un sólido blanco. EM (ESI) : 443.5 (MH+) . f) rae- (2S, 3S, llbS) -8-Benc?lox?-9-metox?-3-m-tol?l- 1,3,4,6,7, llb-hexah?dro-2H-p?r?do [2, 1-a] ?soqu?nol?n-2-?lamma rae- (3S, llbS) -8-Benc?lox?-9-metox?-3-m-tol?l-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] ?soqumolm-2-ona oxima (108 mg) se disolvió en metanol (5 ml) y THF (5 ml) y se añadió NH4OH (25%, 1 ml) . Se añadió níquel Raney (500 mg) y una atmosfera de H2 se introdujo por evacuación/introducción de H2. La mezcla se hidrogenó durante toda la noche y - junto a mucho material de partida - se observó un nuevo producto. La mezcla se evaporó y el residuo se cromatografíó sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol en diclorometano que contenía 0.5% NH4OH como eluyente. Junto con el material de partida (84 mg) , el producto deseado reducido rac-(2S, 3S, llbS) -8-benc?lox?-9-metox?-3-m-tol?l-l,3, 4,6,7, 11b-hexah?dro-2H-p?pdo [2 , 1-a] ?soqu?nol?n-2-?lamma se obtuvo como una espuma amarilla clara (10 mg) .
EM (ESI) : 429.6 (MH+) . Ejemplo 44 rae- (2S, 3S, llbS) -2-Amino-9-metoxi-3-m-tolil-1 , 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-8-ol a) rae- (3S, llbS) -8-Hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil- 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona rae- (3S, llbS) -8-benciloxi-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona (0.486mq, del Ejemplo 43d) se disolvió en metanol abs . (7 ml) y se añadió THF abs. (7 ml) y 10%Pd en carbón (85 mg) . Una atmosfera de H2 se introdujo por evacuación/introducción de H2 repetidas. La agitación continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la pasta del filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar rae- ( 3S, llbS) -8-hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona (0.148 g) como un sólido amarillo claro. EM (ESI) : 338.1 (MH+) .
En cantidades similares, el producto secundario rae- (3S, llbS) -9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolina-2, 8-diol (0.178 g) se aisló como una mezcla de diasterómeros. EM (ESI) : 340.4 (MH+) . b) rae- (3S, llbS) -8-Hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6, 7 , llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima A rae- (3S, llbS) -8-hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona (80 mg) disuelto en metanol (4 ml) y agua (2 ml) se le añadió acetato de amonio (48 mg) e clorhidrato de hidroxilamino (49 mg) . La suspensión incolora se calentó hasta 60°C durante la noche, se enfrió hasta TA y se evaporó al vacío. Se añadió agua (8 ml) y metanol (0.5 ml) y la suspensión se dejó agitar durante 45 minutos. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. Se obtuvo rae- (3S, llbS) -8-hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima (72 mg) como un sólido blanco. EM (ESI) : 353.3 (MH+) . c) rae- (2S, 3S, llbS) -2-Amino-9-metoxi-3-m-tolil- 1, 3, 4 , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-ol Se disolvió rae- (3S, llbS) -8-hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil-1 , 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona oxima (65 mg) en etanol (3 ml) y dioxano (3 ml) y se añadió níquel Raney (1.5 ml de una suspensión etanólica) . Una atmosfera de H2 se introdujo por evacuación/introducción de H2 y luego se añadió NHOH conc. (solución ac. 25%, 0.5 ml) . La mezcla se agitó vigorosamente a 60°C durante 2horas y luego se filtró a través de celite. La costra de lodo se lavó con acetato de etilo y el filtrado se evaporó al vació. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol en diclorometano (conteniendo 0.5% NH4OH conc.) como un eluyente. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado rae- (2S, 3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-ol (40 mg) como un sólido blanco. EM (ESI) : 339.4 (MH+) . Ejemplo 45 rac-2- (2-Amino-9-metoxi-3-m-tolil-l , 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -acetamida, (2S,3S,llbS) y (2R,3S,llbS) diasterómeros a) rae- (3S, llbS) -8-Hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6, 7 , llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona-O-bencil-oxima rae- (3S, llbS) -8-Hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6, 7 , llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona (0.2g, del Ejemplo 44a) , O-bencilhidroxilamino (0.365 g) y acetato de sodio (0.255 g) se añadieron a etanol/agua 1:1 (12 ml) . La suspensión resultante se calentó hasta 60°C durante 12 horas. La mezcla se vertió en hielo/ solución sat. de NaHC03 que se saturó con NaCl y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo en heptano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para dar un sólido amarillo viscoso que se trató con n-hexano a 0°C durante 60 min. La suspensión se filtró, el sólido se lavó con hexano y se secó al vacío para dar rae- (3S, llbS) -8-hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona-O-bencil-oxima (0.164 g) como un sólido blanco. EM (ESI) : 443.4 (MH+) . b) Metil éster del ácido rae- { (3S, llbS) -2- [ (E) y/o ( Z ) -benciloxiimino] - 9-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi} -acético rae- (3S, llbS) -8-Hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona-O-bencil-oxima (75 mg) se disolvió en DMF (4 ml) y se enfrió hasta 0°C bajo argón. Se añadió terc-butilato de potasio (22 mg) en una porción y la mezcla se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos. Se añadió bromoacetato de metilo (0.02 ml) gota a gota y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo/solución sat. NaHC03 saturada con NaCl y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de acetato de etilo en heptano como un eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para dar - después de secarse al vacío - rac-( (3S, llbS) -2-[ (E) y/o metil éster del ácido (Z)-benciloxiimino] -9-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-8-iloxi }-acético (59 mg) como una espuma amarilla clara. EM (ESI) : 515.5 (MH+) . c) rac-2-{ (3S,llbS) -2- [ (E) y/o (Z) -benciloxiimino] -9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-8-iloxi } -acetamida rac-{ (3S, llbS)-2- [ (E) y/o metil éster del ácido (Z) -benciloxiimino] - 9-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi} -acético (50 mg) se trató con metanol saturado con NH3 (3.5 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó al vacío para dar rac-2- { ( 3S, llbS) -2- [ (E) y/o ( Z ) -benciloxiimino] -9-metoxi-3-m-tolil-l ,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-8-iloxi } -acetamida (48 mg) que se usó sin más purificació . EM (ESI) : 500.5 (MH+) . d) rac-2- (2-Amino-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -acetamida, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R,3S,llbS) rac-2-{ (3S,llbS)-2-[(E) -benciloxiimino] - 9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 8-?lox? } -acetamida (45 mg) se disolvió en etanol abs. (2 ml) y dioxano (2 ml) y se añadió níquel Raney (1 ml de una suspensión etanólica). Se introdujo una atmosfera de H2 por evacuación/introducción de H2. Se añadió NH4OH conc. (25%, 0.35 ml) y la reacción se agitó vigorosamente a 60°C durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celite y la costra de lodo se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar rac-2- (2-Am?no-9-metoxi-3-m-tol?l-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexah?dro-2H-p?rido [2, 1-a] ?soqu?nol?n-8-?lox?) -acetamida como el diastereómero (2R,3S,llbS) (6 mg) ; EM (ESI): 396.5 (MH+) y el diastereómero (2S,3S,llbS) (23 mg) ; EM (ESI) : 396.5 (MH+) . Ejemplo 46 rac-2- ( (2S, 3S, llbS) -2-ammo-9-metox?-3-m-tol?l- 1,3,4,6,7, llb-hexah?dro-2H-pipdo [2 , 1-a] ?soqu?nolm-8-?lox?) -1-morfol?n-4-?l-etanona a) rae- (3S, llbS) -9-Metoxi-8- (2-morfolin-4-?l-2-oxo-etoxi) -3-m-tol?l-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2,1-a] ?soqu?nol?n-2-ona O-bencil-oxima Se añadió morfolina (17 mg, 0.02 ml) a tolueno (3.5 ml) a temperatura ambiente y se añadió una solución de trimetilaluminio en tolueno (2M, 0.06 ml) mediante jeringa. La mezcla se dejó agitar durante lhora y luego una solución de rac-{ (3S, llbS) -2- [ (E) -benciloxii ino] -9-metox?-3-m-tol?l- 1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi}-acético metil éster del ácido (50 mg, obtenido en el ejemplo 45b) en tolueno (2 ml) se añadió antes de calentar la mezcla a 110°C. La TLC confirmó la consumición completa del material de partida después de 1 hora; se continuó agitando a TA durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua hielo frío y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de metanol en DCM (conteniendo 0.5% NH40H conc.) como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron para dar rac- (3S, llbS) -9-metoxi-8- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi) -3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona 0-bencil-oxima (50 mg) como una espuma amarilla. EM (ESI) : 570.7 MH+) . b) rac-2- ( (2S, 3S, llbS) -2-Amino-9-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -1-morfolin-4-il-etanona Este compuesto se obtuvo por analogía al Ejemplo 45d por hidrogenación de rae- (3S, llbS) -9-metoxi-8- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etoxi) -3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona O-bencil-oxima (25 mg) para dar rac-2- ( (2S, 3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) - 1-morfolin-4-il-etanona como un diastereómero individual (13 mg) . EM (ESI) : 466.6 (MH+) . Ejemplo 47 rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -1- (4-metil-piperazin-1-il ) -etanona, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R,3S, llbS) a) rae- (3S, llbS) -9-Metoxi-8- [2- ( 4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etoxi] -3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona-O-bencil-oxima Este compuesto se obtuvo por analogía al Ejemplo 46a a partir de rae- { (3S, llbS) -2- [ (E) y/o metil éster del ácido ( Z ) -benciloxiimino] -9-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6, 7, Ubhexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-8-iloxi } -acético (100 mg) y N-metilpiperazina (40 mg) para dar rae- (3S, llbS) -9-metoxi-8- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etoxi] -3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona-0-bencil-oxima (95 mg) . EM (ESI) : 583.5 (MH+) . b) rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -1- (4-metil-píperazin-1-il) -etanona, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R, 3S, llbS) Este compuesto se obtuvo por analogía al Ejemplo 46b a partir de rae- (3S, llbS) -9-metoxi-8- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2 -oxo-etoxi] -3-m-tolil-l ,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona-0-bencil-oxima (85 mg) por hidrogenación para dar rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1 , 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -1- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona como el diastereómero (2R,3S,llbS) (6 mg) ; EM (ESI): 479.4 (MH+) y el diastereómero (2S,3S,llbS) (22 mg) . EM (ESI): 479.8 (MH+) . Ejemplo 48 rac-2- ( (2S, 3S, llbS) -2-Amino-9-metoxi-3-m-tolil- 1,3,4, 6.7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -N,N-dimetil-acetamida a) rac-2-{ (3S, llbS)-2- [ (E) y/o (Z) -benciloxiimino] -9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi} -N,N-dimetil-acetamida Este compuesto se obtuvo por analogía al Ejemplo 45b a partir de rae- (3S, llbS) -8-hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona-0-bencil-oxima (0.2 g) por tratamiento con terc-butilato potásico (58 mg) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (0.06 ml) para dar rac-2- { (3S, llbS) -2- [ (E) y/o (Z) -benciloxiimino] -9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-8-iloxi}-N,N-dimetil-acetamida (161 mg) . EM (ESI) : 528.5 (MH+) . b) rac-2- ( (2S, 3S, llbS) -2-Amino-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -N, N-dimetil-acetamida Este compuesto se obtuvo por analogía al Ejemplo 45d a partir de rac-2- { (3S, llbS) -2- [ (E) y/o (Z)-benciloxi imino] -9-metoxi-3-m-tolil-l ,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-8-iloxi}-N, -dimetil-acetamida (156 mg) por hidrogenación para dar rac-2- ( (2S,3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 8 -iloxi ) -N, N-dimetil-acetair?da (82 mg) como un diasterómero individual. EM (ESI) : 424.5 MH+ . Ejemplo 49 rac-9-metoxi-8- (2-metoxi-etoxi) -3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ilamina, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R,3S,llbS) a) rae- (3S, llbS) -9-Metoxi-8- (2 -metoxi -etoxi ) -3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2 -ona -0-bencil -oxima Este compuesto se obtuvo como se ha descrito en el Ejemplo 45b a partir de rae- (3S, llbS) - 8 -hidroxi -9 -metoxi -3 -m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2 -ona-O-bencil-oxima (200 mg) por tratamiento con terc-butilato potásico (90 mg) y 2-cloroetil-metiléter (0.09 ml) en DMF (6 ml) para dar rae- (3S, llbS) -9-metoxi-8- (2-metoxi-etoxi) -3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 2 -ona- O-bencil-oxima (88 mg) como una goma amarilla. EM (ESI) : 501.5 MH+) . b) Diasterómeros rac-9-Metoxi-8- (2-metoxi-etoxi) -3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S,3S,llbS) y (2R,3S,llbS) Este compuesto se obtuvo a partir de rae- ( 3S, llbS) -9-metoxi-8- (2-metoxi-etoxi) -3-m-tolil-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona-O-bencil-oxima (81 mg) por hidrogenación como se ha descrito en el Ejemplo 45d para dar rac-9-metoxi-8- (2-metoxi-etoxi) -3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina como el diastereómero (2R,3S,llbS) (6 mg, no caracterizado), y el diasterómero (2S,3S,llbS) (35 mg) ; EM (ESI): 397.4 MH+. Ejemplo 50 rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoguinolin-8-iloxi) -etanol, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R,3S,llbS) a) rae- (3S, llbS) -8- (2-benciloxi-etoxi ) -9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona-O-bencil-oxima Este compuesto se obtuvo como se ha descrito en el Ejemplo 45b a partir de rae- (3S, llbS) -8-hidroxi-9-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4 , 6, 7, llb-hexahidro-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ona O-bencil-oxima (105 mq) por tratamiento con terc-butilato de potasio (31 mg) y 2-bromoetil-benciléter (0.05 ml) en DMF (4 ml) para dar rae- (3S, llbS) -8- (2-benciloxi-etoxi) -9-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4, 6, , llb-hexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona-O-bencil-oxima (113 mg) como una goma amarilla. EM (ESI) : 577.4 (MH+) . b) rac-2- (2-Amino-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4 , 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -etanol, diasterómeros (2S,3S,llbS) y (2R,3S,llbS) Este compuesto se obtuvo a partir de rae- (3S, llbS) -8- (2-benciloxi-etoxi) -9-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, libhexahidro-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-ona-0-bencil-oxima (105 mg) por hidrogenación como se ha descrito en el Ejemplo 45d para dar rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4 , 6, 7 , 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -etanol con el diastereómero (2R,3S,llbS) (8 mg) ; EM (ESI): 383.3 (MH+) y el diastereómero (2S, 3S, llbS) (43 mg) . EM (ESI): 383.3 (MH+) . Ejemplos galénicos Ejemplo A Las tabletas con cubierta pelicular que contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaborados de manera convencional: Ingredientes Por comprimido Núcleo : Compuesto de fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato sódico de almidón 12.5 mg 17.0 mg Estearato magnésico 1.5 mg 4.5 mg (peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Cubierta pelicular: Hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con la celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polovinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato sódico de almidón y estearato magnésico y se comprime para producir núcleos de 120 o 350mg respectivamente. Los núcleos se laquean con una solución ac . /suspensión de la cubierta pelicular antes mencionada.
Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes se elaboran de manera convencional: Ingredientes Por cápsula Compuesto de fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes se tamizan y se mezclan y llenan en cápsulas del tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición: Ingredientes Compuesto de fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c. s . p pH 5.0 Agua para soluciones inyectables hasta 1.0 ml El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (part) . El pH se ajusta hasta 5.0 mediante ácido acético. El volumen se ajusta hasta 1. Oml por adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtra, se llena en viales usando una cantidad apropiada y se esteriliza. Ejemplo D Las cápsulas blandas de gelatina que contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaboradas de manera convencional : Ingredientes Contenido de la cápsula Compuesto de fórmula (I) 5.0 mg Grasa amarilla 8.0 mg Aceite de soja hidrogenado 8.0 mg Aceites parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de soya 110.0 mg Peso del contenido de la cápsula 165.0 mg Cápsula de Gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol 85 % 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo se disuelve en un fundidor caliente de otros ingredientes y la mezcla se llena en cápsulas de gelatina blandas de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blandas llenas se tratan de acuerdo con los procedimientos comunes. Ejemplo E Los sobres que contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaborados de manera convencional: Ingredientes Compuesto de fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL pH 1400.0 mg 102) Carboximetilcelulosa sódica 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos Saborizantes 1.0 mg El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se llenan en los sobres. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : Compuestos de fórmula general, caracterizados porque R se selecciona de hidrógeno o metoxi; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi , alcoxi inferior, excepto que R2 no es metoxi cuando R1 es metoxi, alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi inferior, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, tetrazolilo, -O- ( CH2 ) m-C (0) -NR8R9 , en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno , alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 o S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, -0- (CH2)n-COOR10- en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno ó alquilo inferior, -0- (CH2)P-NH-C(0) -OR11, en donde p es 1 ó 2 y en donde R11 es alquilo inferior, -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior, -NR13R14, en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior y R14 es alquilo inferior o bencilo, y -NH-CO- (CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, tetrazolilo, y -O- (CH2)m-C (O) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, ó R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, -0- (CH2)n-COOR10' en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno ó alquilo inferior, -0- (CH2)p-NH-C(0) -OR11, en donde p es 1 ó 2 y en donde R11 es alquilo inferior, -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior, -NR13R14, en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior y R14 es alquilo inferior o bencilo, y -NH-CO- (CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo; R4 es en donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; o R5 también puede ser hidrógeno cuando R2 es seleccionado del grupo que consiste de - (CH2)m-C(0) -NR8R9, -0- (CH2)p-NH-C(0) -OR11, -0-S02~R12, -NR13R14, -NH-CO- (CH2) q-R15 y alcoxi inferior que es mono- o disustituido por un grupo seleccionado de hidroxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino o ciano; R6 es seleccionado del qrupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, haloqenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; R7 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxialquilo inferior, halógeno y halogenoalquilo inferior; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R4 es y en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxialquilo inferior, halógeno y halogenoalquilo inferior. 3. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi , alcoxi inferior, excepto cuando R2 no es metoxi cuando R1 es metoxi, alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi inferior, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, fenilo no sustituido, fenilo sustituido por uno a tres grupos seleccionado del grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, tetrazolilo, -O- (CH2)m-C(0)-NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, -O- (CH2)n-COOR10 en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno ó alquilo inferior, -O- (CH2)p-NH-C(0)-OR11, en donde p es 1 ó 2 y en donde R11 es alquilo inferior, -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior, -NR13R14, en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior y R14 es alquilo inferior o bencilo, y -NH-CO- (CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo; y R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, hidroxi y alcoxi inferior. 4. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi , alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, benciloxi, amino, ciano, fenilo o tetrazolilo, -0-(CH2)m-C(0)-NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, -O- (CH2)n-COOR10- en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno o alquilo inferior, -O- (CH2)p-NH-C(0)-ORn, en donde p es 1 ó 2 y en donde R ,11 es alquilo inferior, -0-S02-R12, en donde R12 es alquilo inferior, -NR13R14, en donde R13 es hidrógeno o alquilo inferior y R14 es alquilo inferior o bencilo, y -NH-CO- (CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo. 5. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 es hidroxi o alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, benciloxi, amino, ciano, fenilo o tetrazolilo. 6. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 es -O- (CH2) m-C (O) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior 7. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R2 es -0- (CH2)m-C(0)-NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo. 8. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 es -0- (CH2) n-COOR10-en donde n es 1 ó 2 y R10 es hidrógeno o alquilo inferior. 9. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 es -O-SO2-R12, en donde R12 es alquilo inferior. 10. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 es -NH-CO-(CH2)q-R15, en donde q es 1 ó 2 y en donde R15 es alquilo inferior o tetrazolilo. 11. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados porque R3 es hidrógeno. 12. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi, benciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, fenilo no sustituido, fenilo sustituido de uno a tres grupo seleccionados del alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior, tetrazolilo, y -0- (CH2)ra-C(0) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno a los que se une forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior, y R2 es hidroxi o alcoxi inferior. 13. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, ó 12, caracterizados porque R3 es hidroxi o alcoxi inferior mono- o disustituido por hidroxi, alcoxi, benciloxi o fenilo. 14. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 12, caracterizados porque R3 es -0- (CH2)m-C (0) -NR8R9, en donde m es 1 ó 2 y en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior o tetrazolilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 ó S, y que puede ser sustituido por alquilo inferior. 15. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1, 2 ó 12 a 14, caracterizados porque R2 es metoxi . 16. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque R4 es R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, halógeno y cicloalquilo; y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, halogenoálquilo inferior, halógeno y cicloalquilo. 17. Compuestos de fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque R5 es alquilo inferior o halogenoalquilo inferior, y R6 es hidrógeno o alquilo inferior. 18. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las 1 a 15, caracterizados porque R4 es y R7 es alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxialquilo inferior, halógeno o halogenoalquilo inferior. 19. Compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 ó 18, caracterizados porque R7 es alquilo inferior. 20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: (2S,3S, llbS) - y (2R,3R,llbR) -9- (2-amino-etoxi) -3-(2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-9- [2- (lH-tetrazol-5-il) -etoxi] -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, (2S, 3S, llbS) - y ( 2R) 3R, llbR) -3- [2-amino-3- ( 2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -propionitrilo, clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -metanesulfonic acid 2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-1, 3, 4, 6, 7 , llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il éster, clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2- amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -etanol Clorhidrato del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4 , 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N- (1H-tetrazol-5-il) -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi- 1,3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, 11R) -2- [2-amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4, 6, 7, Ubhexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N-metil-acetamida, clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N- [2-amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-il] -2- ( ÍH-tetrazol-5-il) -acetamida, clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -10-metoxi-9-metilamino-3- (4-metil-piridín-2-il) -1,3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolina-2 , 9-diamina, clorhidrato de ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -[2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3, 4, 6, 7, llb- hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético, clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N- (2H-tetrazol-5-il) -acetamida, 2-amino-10-metoxi-3-feni1-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-il éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -metanesulfónico, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-fenil-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -N-metil-acetamida, (2S,3S,llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-fenil-l, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -N, N-dimetil-acetamida, (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4 , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-ol, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pitido [2,1-a] isoquinolin-9-iloxi) -etanol, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a] isoquinolin-9-iloxi) -acetamida, clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2- amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7) llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 9- iloxi ) -1-morfolin-4-il-etanona, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3-(4-metil-piridin-2-il) -1,3, 4, 6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-ol, (2S, 3S, llbS)- y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -etanol, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -propan-1, 3 -diol, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-pitidin-2-il) -1, 3,4,6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -1-morfolin-4-il-etanono, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida, metil éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-3- ( -fluorometil-piridin-2-il) -10-metoxi- 1, 3, 4 , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ilo i] -acético, rae- (2S, 3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4 , 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-ol, rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-l ,3, 4, 6, 7, llb- hexahidro-2Hr-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -acetamida, diasterómeros (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3S, llbS) , rac-2- ( (2S, 3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 8 -iloxi) -N, N-dimetil-acetamida, rac-9-metoxi-8- (2-metoxi-etoxi) -3-m-tolil-1 , 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, diasterómeros (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3S, llbS) , rac-2- (2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-l, 3, 4, 6,7, libhexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi ) -etanol, diasterómeros (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3S, llbS) , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 21. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-9- [2- ( lH-tetrazol-5-il) -etoxi] -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-ilamina, Clorhidrato del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) - [2 -amino- 3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N- (ÍH- tetrazol-5-il) -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2 , 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4 , 6, 7 , 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-3- (2, 5-dimetil-fenil) -10-metoxi-l, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin- 9-iloxi] -N-metil-acetamida, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -N- [2-amino- 10 -metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-9-il]-2-(lH-tetrazol-5-il ) -acetamida, Clorhidrato del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -[2-amino-10-metoxi-3- ( 4-metil-piridin-2-il) -1,3, 4, 6, 7, Ubhexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -acético, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -N- (2H-tetrazol-5-il) -acetamida, 2-amino-10-metoxi-3-fenil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro- 2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-il-éster del ácido (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -metansulfónico, (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin- 9-ol, (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l,3, 4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -etanol, Clorhidrato de (2S, 3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- (2-amino-10-metoxi-3-m-tolil-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi) -acetamida, (2S,3S,llbS) y (2R, 3R, llbR) -2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-ol, (2S,3S, llbS) - y (2R, 3R, llbR) -2- [2-amino-10-metoxi-3- (4-metil-piridin-2-il) -1, 3, 4, 6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-9-iloxi] -etanol, rac-2- ( (2S, 3S, llbS) -2-amino-9-metoxi-3-m-tolil-1, 3, 4, 6, 7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-8-iloxi) -N, N-dimetil-acetamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 22. Proceso para la elaboración de compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque comprende a) convertir un compuesto de la fórmula en donde X es hidrógeno o terc-butoxicarbonilo, X2 es -OH ó -NH2, R1 y R4 son de conformidad con la reivindicación 1 y R3 es hidrógeno, por transformación de la cadena lateral en un compuesto de la fórmula en donde R1, R2 y R4 son de conformidad con la reivindicación 1 y R3 es hidrógeno, o alternativamente, b) convertir un compuesto de la fórmula en donde Rx es hidrógeno o bencilo y R1 a R4 son de conformidad con la reivindicación 1, por reducción catalítica del hidrógeno a un compuesto de la fórmula en donde R R" son de conformidad con la reivindicación 1, y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula a una sal farmacéuticamente aceptable. 23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque se elaboran mediante un proceso de conformidad con la reivindicación 22. 24. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un portador y/o coadyuvante farmacéuticamente aceptable. 25. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticas activas. 26. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizados porque se usan como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP-IV. 27. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, intolerancia a la glucosa, enfermedad inflamatoria del intestino, encefalitis periaxialis de la esclerótica, artritis reumatoide, Colitis Ulcerosa, Enfermedad de Crohn, psoriasis, liquen plano, hipertrofia benigna de próstata, hipertensión, enfermedades en donde un agente diurético tiene un efecto beneficioso, obesidad, y/o síndrome metabólico o protección de células ß. 28. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP-IV. 29. Uso de conformidad con la reivindicación 28, para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, intolerancia a la glucosa, enfermedad inflamatoria del intestino, encefalitis periaxialis de la esclerótica, artritis reumatoide, Colitis Ulcerosa, Enfermedad del Crohn, psoriasis, liquen plano, hipertrofia benigna de próstata, hipertensión, enfermedades en donde un agente diurético tiene un efecto beneficioso, obesidad, y/o síndrome metabólico o protección de células ß .
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