RU2462455C2 - Способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов - Google Patents
Способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2462455C2 RU2462455C2 RU2010148895/04A RU2010148895A RU2462455C2 RU 2462455 C2 RU2462455 C2 RU 2462455C2 RU 2010148895/04 A RU2010148895/04 A RU 2010148895/04A RU 2010148895 A RU2010148895 A RU 2010148895A RU 2462455 C2 RU2462455 C2 RU 2462455C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- quinoline
- mixture
- derivatives
- quinolin
- spectrum
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения гидроксипроизводных стирилхинолинов, используемых в синтезе ингибиторов липоксигеназы или фосфолипазы и/или антагонистов лейкотриена, обладающих противоаллергическими и
противовоспалительными свойствами. Способ осуществляют в отсутствие катализаторов и растворителей, в одну стадию путем нагревания расплава метилхинолина с соответствующим бензальдегидом при температуре 130-160°С. Технический результат заключается в упрощении способа получения целевых соединений с более высоким выходом. 5 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, в частности к методу получения гидроксипроизводных стирилхинолинов общей формулы:
где R1=H, алкил или хлор, R2=H или арил, R3=H или арил, Х=хиллическая связь или СО.
Гидроксипроизводные стирилхинолинов используются для получения фармакологических агентов, являющихся ингибиторами липоксигеназы или фосфолипазы и/или антагонистами лейкотриена, обладающими противоаллергическими и противовоспалительными свойствами [Huang; Fu-Chi (Gwynedd, PA), Galemmo, Jr.; Robert A. (Ambler, PA), Campbell; Henry F.Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4. Патент США. 1990. N 4918081, Hayashi; Yoshio (Ushiku, JP), Oguri Tomei (Ushiku, JP), Shinoda; Masaki (Ami, JP), Takahashi; Kazuo (Komae, JP), Hashimoto; Munehiro. Carboxystyrene derivatives and drugs containing them as effective ingredients. Патент США. 1990. N 4925861]. Обычно для получения таких соединений проводят конденсацию метилхинолина с соответствующим бензальдегидом в среде уксусного ангидрида (в качестве растворителя и активирующего агента) при нагревании в течение 12 часов. В последнее время большой интерес вызывает так называемый "solvent-free" или "neat" синтез производных гетероциклов в отсутствие растворителей, позволяющий сократить время, энергозатраты, расходы на реактивы и количество отходов, а также избежать трудоемких процедур выделения продуктов [Martins M., Frizzo С., Moreira D., Buriol L, Machado P. // Chem. Rev. 2009. V.109. N.9. Р.4140-4182].
Известен способ получения 2-(4-гидроксистирил)хинолина (прототип) [патент США. 1990. N 4918081], заключающийся в том, что смесь 2-метилхинолина и 4-гидроксибензальдегида нагревают в уксусном ангидриде в течение 12 часов при 130°С, затем делят на колонке с силикагелем (элюент ацетон-гексан), полученный 2-(4-ацетоксистирил)хинолин перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан. Затем проводят вторую стадию - гидролиз 2-(4-ацетоксистирил)хинолина; для этого к суспензии 2-(4-ацетоксистирил)хинолина в метаноле добавляют Na2CO3, смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре, добавляют буфер (25% NH4OH), отфильтровывают осадок, промывают его метанолом и сушат. Получают 2-(4-гидроксистирил)хинолин.
Недостатками этого способа является длительное нагревание, использование в качестве растворителя и катализатора уксусного ангидрида, который реагирует с гидроксигруппой, что приводит к образованию 2-(4-ацетоксистирил)хинолина, который необходимо гидролизовать до целевого 2-(4-гидроксистирил)хинолина. Таким образом, реакция протекает в две стадии, причем требуется очистка получающегося на первой стадии 2-(4-ацетоксистирил)хинолина на колонке с силикагелем с последующей перекристаллизацией, что приводит к затратам на силикагель, элюент для хроматографии и растворитель для перекристаллизации.
Задачей технического решения является разработка простого одностадийного способа получения гидроксипроизводных стирилхинолинов.
Поставленная задача решается предлагаемым способом гидроксизамещенных стирилхинолинов взаимодействием метилхинолинов с сответствующим бензальдегидом при повышенной температуре, в котором синтез проводят в одну стадию путем нагревания расплава исходных реагентов при температуре 130-160 С.
Сущность заявляемого изобретения заключается в следующем. Реакцию конденсации проводят путем нагревания расплава соответствующего бензальдегида и метилхинолина без добавления уксусного ангидрида, что позволяет существенно сократить время реакции конденсации (с 12 до 1-2 часов), провести реакцию в одну стадию, увеличить выход, исключить расходы на уксусный ангидрид, элюенты и силикагель для хроматографии, которые применяются в прототипе. Важным моментом является то, что в этом случае исключается необходимость стадии гидролиза, так как проведение реакции конденсации путем нагревания расплава реагентов, а не их раствора в уксусном ангидриде, позволяет получить целевые гидроксипроизводные стирилхинолинов напрямую, а не путем гидролиза образующихся на первой стадии ацетоксипроизводных стирилхинолинов. Это позволяет существенно упростить как синтез, так и очистку целевых соединений.
Осуществимость предложенного способа иллюстрируется примерами:
Пример 1 по прототипу. К 2.5 г 4-гидроксибензальдегида добавили 2.8 мл 2-метилхинолина и 10 мл уксусного ангидрида. Смесь нагревали 12 часов при 130°С (масляная баня), после охлаждения низкокипящие компоненты отогнали в вакууме, добавили гексан и пропустили через колонку с силикагелем (Silpearl), используя в качестве элюента смесь гексана с ацетоном (15%). Собрали фракцию, содержащую 2-(4-ацетоксистирил)хинолин (контроль по ТСХ), отогнали растворители на роторном испарителе, остаток перекристаллизовали из смеси серного эфира с гексаном. Получили 2-(4-ацетоксистирил)хинолин (т.пл. 127-128°С). Далее к полученному 2-(4-ацетоксистирил)хинолину добавили 50 мл метанола и 0.26 г Na2CO3, смесь перемешивали 24 часа при комнатной температуре, затем к ней добавили буфер рН7 (25% NH4OH), образовавшийся осадок отфильтровали, промыли метанолом и высушили. Получили 2-(4-гидроксистирил)хинолин (I). Выход 67%, светло-желтые кристаллы, т.пл. 268°С (из изопропанола) (т.пл. 268-270°С [Huang; Fu-Chi (Gwynedd, PA), Galemmo, Jr.; Robert A. (Ambler, PA), Campbell; Henry F./Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4/Патент США. 1990. N 4918081]). Спектр ПМР, d, м.д.: 6.76 (2Н, д, J=8.4, о-С6Н4); 7.18 (1Н, д, J=16.2, =СН-); 7.47-7.55 (ЗН, м, м-С6Н4, хинолин-6); 7.66-7.72 (2Н, м, -СН=, хинолин-7); 7.78 (1Н, д, J=8.6, хинолин-3); 7.88 (1Н, д, J=8.0, хинолин-5); 7.92 (1Н, д, J=8.4, хинолин-8); 8.26 (1Н, д, J=8.6, хинолин-4); 10.25 (1Н, уш.с, ОН). ИК-спектр, ν, см-1: 1636 (-С=С), 968 (внеплос. δ транс НС=С-Н), 2430-3090 (ОН). УФ спектр (в этаноле), λmах, нм: 293, 359.
Пример 2. Реакция 4-гидроксибензальдегида с 2-метилхинолином в отсутствие уксусного ангидрида. К 2.5 г 4-гидроксибензальдегида добавили 1.4 г 2-метилхинолина. Смесь нагревали 2 часа при 130°С (масляная баня). Реакционную смесь обработали водным этанолом, затем нерастворившийся осадок отфильтровывали и промыли ацетоном (20 мл) и этанолом (3*20 мл). Получили 2-(4-гидроксистирил)хинолин (I). Выход 90%, светло-желтые кристаллы, т.пл. 268°С (из изопропанола) (т.пл. 268-270°С [Huang; Fu-Chi (Gwynedd, PA), Galemmo, Jr.; Robert A. (Ambler, PA), Campbell; Henry F./Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4/Патент США. 1990. N 4918081]). Спектр ПМР, d, м.д.: 6.76 (2Н, д, J=8.4, o-С6Н4); 7.18 (1Н, д, J=16.2, =СН-); 7.47-7.55 (3Н, м, м-С6Н4, хинолин-6); 7.66-7.72 (2Н, м, -СН=, хинолин-7); 7.78 (1Н, д, J=8.6, хинолин-3); 7.88 (1Н, д, J=8.0, хинолин-5); 7.92 (1Н, д, J=8.4, хинолин-8); 8.26 (1Н, д, J=8.6, хинолин-4); 10.25 (1Н, уш.с, ОН). ИК-спектр, ν, см-1: 1636 (νC=C), 968 (внеплос. δ транс НС=С-Н), 2430-3090 (ОН). УФ спектр (в этаноле), λmах, нм: 293, 359.
Пример 3. Реакция 4-гидроксибензальдегида с 7-хлор-2-метилхинолином в отсутствие уксусного ангидрида. К 0.25 г 4-гидроксибензальдегида добавили 0.36 г 7-хлор-2-метилхинолина. Смесь нагревали 2 часа при 140°С (масляная баня). Реакционную смесь обработали водным этанолом, затем нерастворившийся осадок отфильтровывали и промыли ацетоном (2 мл) и этанолом (3*2 мл). Получили 2-(4-гидроксистирил)-7-хлорхинолин (II). Выход 71%, желтые кристаллы, т.пл. 266-267°С (из изопропанола). Спектр ПМР, d, м.д.: 6.81 (2Н, д, J=8.6, o-С6Н4); 7.22 (1Н, д, J=16.3, =СН-); 7.50-7.58 (3Н, м, м-С6Н4, хинолин-3); 7.75 (1Н, д, J=16.3, -СН=); 7.83 (1Н, д, J=7.8, хинолин-6); 7.93-7.97 (2Н, м, хинолин-8,5); 8.32 (1Н, д, J=8.6, хинолин-4); 9.85 (1Н, уш.с, ОН). ИК-спектр, ν, см-1: 1636 (-С=С), 968 (внеплос. δ транс НС-С-Н), 2430-3090 (ОН). УФ спектр (в этаноле), λmах, нм: 218, 233, 287, 367. Найдено (%) С 72.28; Н 4.18; N 4.81. Вычислено (%) С 72.47; Н 4.29; N 4.97.
Пример 4. Реакция 4-гидроксибензальдегида с 3-метил-бензо[f]хинолином в отсутствие уксусного ангидрида. К 0.25 г 4-гидроксибензальдегида добавили 0.39 г 3-метил-бензо[f]хинолина. Смесь нагревали 3 часа при 140°С (масляная баня). Реакционную смесь обработали водным этанолом, затем нерастворившийся осадок отфильтровывали и промыли ацетоном (2 мл) и этанолом (3*2 мл). Получили 3-(4-гидроксистирил)бензо[f]хинолин (III). Выход 52%, светло-желтые кристаллы, т.пл. 299-300°С (из этанола). Спектр ПМР, d, м.д.: 6.84 (2Н, д, J=8.4, o-С6Н4); 7.31 (1Н, д, J=16.1, =СН-); 7.59 (2Н, д, J=8.4, м-С6Н4); 7.68 (1Н, т, J=7.6, бензохинолин); 7.74 (1Н, т, J=7.3, бензохинолин); 7.79 (1Н, д, J=16.1, -СН=); 7.89 (1Н, д, J=9.1, бензохинолин); 7.92 (1Н, д, J=8.8, бензохинолин); 8.04 (1Н, д, J=7.7, бензохинолин); 8.09 (1Н, д, J=9.1, бензохинолин); 8.82 (1Н, д, J=7.7, бензохинолин); 9.17 (1Н, д, J=8.5, бензохинолин); 9.78 (1Н, с, ОН). ИК-спектр, ν, см-1: 1638 (νc=c), 982 (внеплос. δ транс НС=С-Н), 2430-3090 (ОН). УФ спектр (в этаноле), λmах, нм: 240, 279, 296, 332, 344, 362, 379. Найдено (%) С 84.65; Н 5.18; N 4.55. Вычислено (%) С 84.82; Н 5.08; N 4.71.
Пример 5. Реакция 4-карбоксибензальдегида с 2-метилхинолином в отсутствие уксусного ангидрида. К 0.30 г 4-карбоксибензальдегида добавили 0.14 г 2-метилхинолина. Смесь нагревали 2 часа при 160°С (масляная баня). После охлаждения к реакционной смеси добавили 10 мл хлороформа, нерастворившийся осадок отфильтровали, промыли на стеклянном фильтре горячим хлороформом (3 раза по 5 мл), сушили на воздухе. Получили 2-(4-карбоксистирил)хинолин (IV). Выход 77%, светло-желтые кристаллы, т.пл. 298-300°С (т.пл. 295-300°С [Hayashi; Yoshio (Ushiku, JP), Oguri Tomei (Ushiku, JP), Shinoda; Masaki (Ami, JP), Takahashi; Kazuo (Komae, JP), Hashimoto; Munehiro. Carboxystyrene derivatives and drugs containing them as effective ingredients. Патент США. 1990. N 4925861]). Спектр ПМР, d, м.д.: 7.72 (1H, д, J=16.4, =СН-); 7.73-7.77 (м, 1H, Н-6); 7.86 (2Н, д, J=8.31, С6Н4), 7.95 (1H, т, J=7.80, Н-7); 8.02 (2Н, д, J=8.31, С6Н4), 8.09-8.21 (3Н, м, Н-3,5, -СН=); 8.25 (1H, д, J=8.78, Н-4); 8.77 (1H, д, J=8.70, Н-8).
Claims (1)
- Способ получения гидроксизамещенных стирилхинолинов взаимодействием метилхинолинов с соответствующим бензальдегидом при повышенной температуре, отличающийся тем, что синтез проводят в одну стадию путем нагревания расплава исходных реагентов при температуре 130-160°С.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010148895/04A RU2462455C2 (ru) | 2010-12-01 | 2010-12-01 | Способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2010148895/04A RU2462455C2 (ru) | 2010-12-01 | 2010-12-01 | Способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010148895A RU2010148895A (ru) | 2012-06-10 |
RU2462455C2 true RU2462455C2 (ru) | 2012-09-27 |
Family
ID=46679484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010148895/04A RU2462455C2 (ru) | 2010-12-01 | 2010-12-01 | Способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2462455C2 (ru) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4820841A (en) * | 1983-02-16 | 1989-04-11 | Yamada Chemical Co., Ltd. | Chromogenic quinoline compounds |
US4918081A (en) * | 1988-06-20 | 1990-04-17 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4 |
US4925861A (en) * | 1987-04-16 | 1990-05-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | Carboxystyrene derivatives and drugs containing them as effective ingredients |
RU2005139393A (ru) * | 2003-05-16 | 2006-07-27 | Уайт (Us) | Фенилхинолины и их использование в качестве модуляторов рецепторов эстрогена |
RU2285693C2 (ru) * | 2002-02-13 | 2006-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv |
-
2010
- 2010-12-01 RU RU2010148895/04A patent/RU2462455C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4820841A (en) * | 1983-02-16 | 1989-04-11 | Yamada Chemical Co., Ltd. | Chromogenic quinoline compounds |
US4925861A (en) * | 1987-04-16 | 1990-05-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | Carboxystyrene derivatives and drugs containing them as effective ingredients |
US4918081A (en) * | 1988-06-20 | 1990-04-17 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4 |
RU2285693C2 (ru) * | 2002-02-13 | 2006-10-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиридина и хинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция, применение соединений для лечения заболеваний, ассоциированных с dpp-iv |
RU2005139393A (ru) * | 2003-05-16 | 2006-07-27 | Уайт (Us) | Фенилхинолины и их использование в качестве модуляторов рецепторов эстрогена |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Marcos А.P. Martins et al. "Solvent-Free Heterocyclic Synthesis" Chem. Rev. 4140 2009, 109, p.4140-4182. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2010148895A (ru) | 2012-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0230295B1 (en) | 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same | |
KR0162897B1 (ko) | 1h-이미다조(4,5-c)퀴놀린의 제조방법 | |
AU763108B2 (en) | Tetrahydroquinoline derivatives having selective activity for retinoid X receptors | |
TWI406856B (zh) | 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 | |
JPH11505803A (ja) | レチノイド様活性を有するキノリル−エチニル誘導体 | |
WO2006021974A1 (en) | A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium | |
CN102267994B (zh) | 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法 | |
JPH0130823B2 (ru) | ||
EP1300403A1 (en) | Process for the manufacture of hypoxyxylerone derivatives | |
RU2462455C2 (ru) | Способ получения гидроксипроизводных стирилхинолинов | |
CN110256411B (zh) | 一种2,3-二取代苯并-γ-吡喃酮衍生物的制备方法 | |
Rapport et al. | The Synthesis of Potential Antimalarials. 2-Phenyl-α-(2-piperidyl)-4-quinolinemethanols1, 2 | |
JPH0768219B2 (ja) | キノリンカルボン酸の製造法 | |
US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
EP0374765B1 (en) | 2,3-Disubstituted-4-hydroxyquinoline derivatives and process for preparing the same | |
JPS63179856A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体 | |
CZ2012698A3 (cs) | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
CN103936718B (zh) | 一种高纯度delafloxacin的制备方法 | |
JPS5916878A (ja) | 2,4−ジヒドロキシ−3−アセチルキノリン類の製造方法 | |
CN108503582B (zh) | 2-(1h)-喹啉酮类化合物的微波辅助合成方法 | |
JP2001158774A (ja) | 6−トリフルオロメチルニコチン酸類の製造方法 | |
RU2435758C1 (ru) | Способ получения этилового эфира 3-оксо-3-(2,6-дихлорпиридин-3-ил) пропановой кислоты | |
UA80607C2 (en) | Process for the preparation of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolines | |
JPH089598B2 (ja) | 4―オキソ―3―キノリンカルボン酸アリルエステル類 | |
JPS63246374A (ja) | ピリド〔1,2−a〕ピリミジン化合物の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181202 |