CN102532037B - 新型嘧啶衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

新型嘧啶衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及嘧啶类化合物及其制备方法技术领域。本发明所说的新型嘧啶衍生物及其盐为下式(1)所示的化合物，其中R1代表-CH2NHR4或氰基；R2、R3分别独立地代表芳基、取代芳基；X代表亚甲基、羰基或羟基亚甲基；R4代表H、乙酰基或对甲苯磺酰基；n代表0～5的整数。本发明的发明人制备出一系列新的化合物，药理结果表明，其DPPIV抑制率接近或优于对照品R-1579，某些新型结构的嘧啶化合物具有非常优异的DPP-IV抑制活性，具有广阔的应用前景。

Description

新型嘧啶衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及嘧啶类化合物及其制备方法技术领域。
背景技术
糖尿病是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，目前已成为一种世界流行性疾病。DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂通过抑制DPP-IV来调节血糖代谢，已成为治疗2型糖尿病非常有前景的方法。WO03068757公开了一系列嘧啶类化合物，该类化合物仍有广阔的开发空间。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有优异DPP-IV抑制活性的新型嘧啶类化合物。
本发明的另一目的在于提供上述新型嘧啶类化合物的制备方法。
为达上述目的，本发明的发明人对下述的通式(I)新化合物进行了深入研究，结果发现，某些新型结构的化合物具有优异的DPP-IV抑制活性，本发明正是如此。
新型嘧啶衍生物及其盐：
其中R1代表-CH2NHR4或氰基；R2、R3分别独立地代表芳基、取代芳基；X代表亚甲基、羰基或羟基亚甲基；R4代表H、乙酰基或对甲苯磺酰基；n代表0～5的整数。
新型嘧啶衍生物及其盐，优选的基团R1为-CH2NH2，R2为2，4-二氯苯基，X为亚甲基或羟基亚甲基，n为0～1的整数。
式(I)所示新型嘧啶衍生物的盐是指医药上可用的盐，必要时，用适当的酸将式(I)化合物转化成其医药上可用的盐。如盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等。
式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法，该方法之一是将下述的通式II化合物氧化成通式III化合物
其中R2、R3分别独立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整数。
式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法，该方法之二是将下述的通式IV化合物氧化成通式V化合物
其中R2、R3分别独立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整数。
式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法，该方法之三是将通式III化合物还原为通式Ia化合物
其中R2、R3分别独立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整数。
式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法，该方法之四是将通式V化合物还原为通式Ib化合物
其中R2、R3分别独立地代表芳基、取代芳基；n代表0～5的整数。
本发明的发明人以R-1579为先导化合物，制备出一系列新的化合物，药理结果表明，其DPPIV抑制率接近或优于对照品R-1579，某些新型结构的嘧啶化合物具有非常优异的DPP-IV抑制活性，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下实施例将更详细的说明本发明，并未理解为是对本发明的限制。
实施例1：2，4-二氯苯亚甲基丙二腈
2，4-二氯苯甲醛(4.00g，22.8mmol)和丙二腈(1.82g，27.4mmol)投于48mL正丁醇中，室温搅拌15分钟后滴加2滴哌啶，继续室温搅拌5小时，。过滤，滤饼用10mL乙醚，10mL正己烷洗，烘干得白色固体粉末(6.69g，92.9％)。
实施例2：对氯苯乙脒盐酸盐
将4-氯苯乙腈(15.16g，0.1mol)投于80mL无水乙醚中，加入无水甲醇(4.8mL，0.12mol)，于冰盐浴中通入干燥HCl，室温下继续搅拌6h，减压浓缩至干，尽可能浓干溶剂，减少HCl残留，的白色固体，继续于冰水浴中滴加3mol\L-1的NH3甲醇溶液100mL，滴毕，室温搅拌过夜，减压浓缩至干，用适量乙酸乙酯浸洗，过滤，烘干的白色固体(20.24，收率98.7％)。
实施例3-11
按照上述方法的类似方法制备下列脒盐酸盐：
2，4-二氟苄脒盐酸盐，从2，4-二氟苄腈，其为固体(89.5％)。
制备苯乙脒盐酸盐，从苯乙腈制备，其为固体(95.6％)。
间氯苯乙脒盐酸盐，从间氯苯乙腈制备，其为固体(96.7％)。
邻氯苯乙脒盐酸盐，从邻氯苯乙腈制备，其为固体(80.6％)。
对氟苯乙脒盐酸盐，从对氟苯乙腈制备，其为固体(97.6％)。
间氟苯乙脒盐酸盐，从间氟苯乙腈制备，其为固体(98.7％)。
邻氟苯乙脒盐酸盐，从邻氟苯乙腈制备，其为固体(95.6％)。
3，4-二甲氧基苯乙脒盐酸盐，从，4-二甲氧基苯乙腈制备，其为固体。(85.3％)3-苯丙脒盐酸盐，从2-苯丙腈制备，其为固体。(73.7％)
实施例12：2-(3-氟苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5，6-二氢嘧啶
间氟苯乙脒盐酸盐(4.00g，21.2mmol)与碳酸钾(2.93g，21.2mmol)投于60mL甲醇中，室温搅拌30分钟，投入2，4-二氯苯亚甲基丙二腈(4.74g，21.2mmol)，室温搅拌1小时，回流3小时，减压浓缩至干，投入60mL四氢呋喃，将有机物溶解，过滤，除去无机盐，减压浓缩至干，加入适量丙酮，加热回流，趁热过滤，滤液冷至室温，有固体析出，过滤得到浅黄色固体(1.77g，22.3％)。
实施例13-21
按照上诉方法的类似方法制备下列二氢嘧啶化合物：
2-(2，4-二氟苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5，6-二氢嘧啶，其为固体(77.6％)。
2-苄基-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5，6-二氢嘧啶，其为固体(33.2％)。
2-(4-氯苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5，6-二氢嘧啶，其为固体(30.5％)。
2-(3-氯苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5，6-二氢嘧啶，其为固体(27.3％)。
2-(2-氯苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5，6-二氢嘧啶，其为固体(33.4％)。
2-(4-氟苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5，6-二氢嘧啶，其为固体(27.6％)。
2-(2-氟苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5，6-二氢嘧啶，其为固体(36.3％)。
2-(3，5-二甲氧基苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5，6-二氢嘧啶，其为固体(26.8％)。
2-(2-苯乙基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5，6-二氢嘧啶，其为固体(98.9％)。
实施例22：2-(3-氟苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶
将2-(3-氟苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5，6-二氢嘧啶(1.77g，4.7mmol)和DDQ(1.07g，4.7mmol)投于40mL四氢呋喃中，室温搅拌1小时，减压浓缩至干，加入50mL乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗4次至水层无色，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，硅胶层析柱分离得白色固体(1.49，84.9％)，MS：m/e＝373.1(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝4.05(2H，s)，7.03～7.06(1H，m)，7.22(2H，m)，7.32～7.36(1H，m)，7.54～7.61(2H，m)，7.80(1H，d)，7.99(bs，2H)
实施例23-32
按照上诉方法的类似方法制备下列嘧啶化合物：
2-苄基-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶，其为固体(77.6％)，MS：m/e＝355.13(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝4.01(2H，s)，7.20～7.23(1H，m)7.26～7.28(4H，m)，7.29～7.20(2H，m)，7.9(1H，d)，7.96(bs，2H)
2-(4-氯苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝389.08(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝4.01(2H，s)，7.29～7.36(4H，m)，7.53～7.60(2H，m)，7.82(1H，d)，8.03(bs，2H)
2-(3-氯苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝387.07(M-H)-。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝7.24～7.36(4H，m)，7.54～7.60(2H，m)，7.79(1H，d)，8.05(bs，2H)
2-(2-氯苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝389.03(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝4.18(2H，s)，7.25～7.28(2H，m)，7.34～7.37(1H，m)，7.40～7.43(1H，m)，7.57(1H，dd)，7.78(1H，d)，7.96(bs，2H)
2-(4-氟苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶，其为固体(76.5％)，MS：m/e＝373.09(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝4.01(2H，s)，7.10(2H，t)，7.32(2H，dd)，7.53～7.60(2H，m)，7.80(1H，d)，7.90(bs，2H)
2-(2-氟苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶，其为固体(69.9％)，MS：m/e＝373.06(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝4.08(2H，s)，7.12～7.16(2H，m)，7.27～7.32(2H，m)，7.52(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.78(1H，d)，7.98(bs，2H)
2-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶，其为固体(69.3％)，MS：m/e＝415.05(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝3.71(6H，s)，3.93(2H，s)，6.79(1H，dd)，6.85(1H，d)，6.90(2H，d)，7.54(1H，d)，7.85(1H，dd)，7.80(1H，d)，7.96(bs，2H)
2-(2-苯乙基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶，其为固体(94.4％)，MS：m/e＝369.04(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝3.97～3.04(4H，m)，7.16～7.27(5H，m)，7.51(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.80(1H，d)，7.96(bs，2H)
2-(2，4-二氟苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶，其为固体(77.3％)，MS：m/e＝375.08(M-H)-。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝5.73(2H，s)，6.88～6.98(2H，m)，7.39～7.45(2H，m)，7.45(1H，d)，8.15(1H，m)
实施例33：6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-4-氨基嘧啶
将2-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶(23.78g，57.0mmol)和高锰酸钾(6.75，43mmol)投于200mL DMF中，室温搅拌3小时。通过硅藻土过滤，将滤液投入到400mL水中，过滤，烘干，得白色固体(86.5％)，MS：m/e＝451.03(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，7.09(1H，d)，7.46(1H，d)，7.61(1H，s)，7.62～7.67(2H，m)，7.83(1H，d)，8.40(bs，2H)
实施例34-36
按照上诉方法的类似方法制备下列嘧啶化合物：
6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-2-苯甲酰基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝369.15(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝7.55～7.72(5H，m)，7.83(1H，s)，7.92(2H，d)，8.4(bs，2H)
6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-2-对氯苯甲酰基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝401.00(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝7.69～7.75(4H，m)，7.91(1H，d)，8.02～8.05(2H，dd)，8.48(bs，2H)
6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-2-对氟苯甲酰基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝387.11(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ(ppm)＝7.37～7.42(2H，m)，7.62～7.68(2H，m)，7.83(1H，d)，8.01～8.05(2H，m)，8.45(bs，2H)
实施例37：2-(3-氟苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶
将2-(3-氟苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶(0.4，1.07mmol)，投于10mL甲醇中，加入5mL28％氨甲醇溶液和0.5mL Raney Ni，通入氢气，于0.6MPa下，室温搅拌6小时，薄层制备色谱分离纯化得到白色固体，MS：m/e＝377.1(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.26(1H，s)，3.37(1H，d)，3.89(2H，s)，6.95～6.99(1H，m)，7.05～7.10(2H，m)，7.25～7.31(1H，m)，7.38(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.65(1H，d)
实施例38-46
按照上诉方法的类似方法制备下列嘧啶化合物：
38：2-苄基-6-(2，4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝359.15(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.57(1H，d)，3.86(1H，d)，4.03(2H，s)，7.24～7.31(5H，m)，7.55(1H，s)，7.61(1H，dd)，7.82(1H，d)
39：2-(4-氯苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝393.04(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.25(1H，d)，3.37(1H，d)，3.86(2H，s)，7.28(4H，s)，7.37(1H，d)，7.46(1H，dd)，7.64(1H，d)
40：2-(3-氯苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝393.00(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.85(1H，d)，3.89(1H，s)，4.06(2H，d)，7.27～7.38(4H，m)，7.46(1H，dd)，7.64(1H，d)
41：2-(2-氯苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝393.12(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.29(1H，d)，3.37(1H，d)，4.02(2H，d)，7.19～7.27(4H，m)，7.34(1H，d)，7.36(1H，d)，7.43～7.46(1H，dd)，7.61(1H，d)
42：2-(4-氟苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝377.09(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.28(1H，s)，3.38(1H，s)，3.85(2H，s)，7.02～7.06(2H，m)，7.27～7.31(2H，m)，7.45～7.48(1H，dd)，7.64(1H，d)
43：2-(2-氟苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝377.05(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.27(1H，d)，3.38(1H，d)，3.92(2H，s)，6.95～6.99(1H，m)，7.05～7.10(2H，m)，7.25～7.31(1H，m)，7.38(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.65(1H，d)
44：2-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝419.05(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.28(1H，d)，3.36(1H，d)，3.67(6H，s)，3.78(2H，s)，6.76(1H，dd)，6.89(1H，s)，7.37(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.65(1H，d)
45：2-(2-苯乙基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝373.02(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝2.88(2H，t)，2.98(2H，t)，3.39(1H，d)，3.48(1H，d)，7.15～7.26(5H，m)，7.42(1H，d)，7.53(1H，dd)，7.69(1H，d)
46：2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-(2，4-二甲基苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝365.13(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝2.11(3H，s)，2.33(3H，s)，3.47(2H，s)，3.77(6H，s)，6.57(1H，t)，7.07～7.15(2H，m)，7.43(1H，s)
实施例47：6-(2，4-二氯苯基)-2-(1-对氟苯基-1-羟基)甲基-5-氨甲基-4-氨基嘧啶
按照实施例37所述的类似方法，从6-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-2-对氟苯甲酰基-4-氨基嘧啶制备题述化合物，其为固体，MS：m/e＝393.03(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.39(1H，s)，3.51(1H，d)，5.52(1H，s)，7.12～7.17(2H，m)，7.44～7.56(4H，m)，7.72(1H，s)
实施例48-50
按照上诉方法的类似方法制备下列嘧啶化合物：
48：6-(2，4-二氯苯基)-2-(1-苯基-1-羟基)甲基-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝375.1(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.29(1H，s)，3.37(1H，s)，5.42(1H，s)，7.20(1H，d)，7.26(2H，m)，7.39(3H，m)，7.48(1H，d)，7.66(1H，s)
49：6-(2，4-二氯苯基)-2-(1-对氯苯基-1-羟基)甲基-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝409.04(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.29(1H，s)，3.37(1h，s)，5.43(1H，s)，7.31(2H，m)，7.44～7.49(4H，m)，7.66(1H，d)
50：6-(2，4-二氯苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基-1-羟基)甲基-5-氨甲基-4-氨基嘧啶，其为固体，MS：m/e＝435.11(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.29(1H，d)，3.38(1H，d)，3.67(6H，s)，5.35(1H，s)，6.82(1H，d)，6.90(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.37(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.66(1H，s)
实施例51：2-(2，4-氟苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-乙酰胺基甲基-4-氨基嘧啶
将2-(2，4-二氟苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶加入约3摩尔当量的醋酐和2摩尔当量的三乙胺，于适量二氯甲烷中回流反应4小时，减压浓缩至干，柱层析分离得白色固体，为标题化合物，MS：m/e＝423.11(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.70(1H，d)，4.16(1H，d)，7.06，(1H，s)，7.09～7.23(2H，m)，7.22(2H，d)，7.66(1H，s)，7.87(1H，m)
实施例52：2-(2，4-氟苯基)-6-(2，4-二氯苯基)-5-对苯磺酰基氨基甲基-4-氨基嘧啶
按照实施例51的方法制备，改对甲苯磺酰氯为酰化试剂，得标题化合物，为固体，MS：m/e＝535.03(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO+D2O)：δ(ppm)＝3.41(1H，d)，3.88(1H，d)，6.92(bs，2H)，7.14(1H，m)，7.24(1H，dd)，7.27(2H，d)，7.36(2H，s)，7.46(2H，d)，7.58，(1H，s)，7.64(bs，1H)，7.90(1H，dd)(Solvent：DMSO-d6)
化合物单次给药对正常小鼠血清DPPIV的抑制作用
测定方法：
正常雄性ICR小鼠，随机分为9组，每组10只。各组小鼠禁食5小时后，口服给予不同剂量的上述实施例中合成的DPP IV抑制剂，空白对照组口服给予双蒸水。于给药前及给药后60、75、90、120、180和300min时眼眦取血，测定血清DPPIV活性。
取5μl血清样品，加入80mM MgCl2缓冲液35μl，混匀，室温中预孵浴5分钟，加入10μl 0.1mM反应底物Gly-Pro-AMC及20μl缓冲液，避光，混匀后每间隔3分钟进行一次荧光测定(激发波380nm/发射波460nm)，直到18分钟，共测6次，根据测定结果做时间-荧光值曲线，得斜率为活力值，以给药前血清DPPIV活力值为100％，按下列公式计算给药后各时间点血清DPPIV的比活力值。
比活力值(％)＝给药后活力值/给药前活力值×100％
部分化合物的测定结果见下表1：
表1

Claims (6)

1.如下式(I)所示的新型嘧啶衍生物及其盐：
其中R1为-CH2NH2，R2为2，4-二氯苯基，R3为3，4-二甲氧基苯基或4-氟苯基，X为亚甲基或羟基亚甲基；n为0或1。
2.如权利要求1所述的新型嘧啶衍生物及其盐，其特征在于：R3为4-氟苯基，X为羟基亚甲基。
3.如权利要求1所述的新型嘧啶衍生物及其盐，其特征在于：所说的盐为式(I)化合物的盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐或甲磺酸盐。
4.权利要求1-3所述的任一新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法，该方法是将通式III化合物还原为通式Ia化合物
其中R2为2，4-二氯苯基，R3为3，4-二甲氧基苯基或4-氟苯基；n代表0或1。
5.权利要求1-3所述的任一新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法，该方法是将通式V化合物还原为通式Ib化合物
其中R2为2，4-二氯苯基，R3为3，4-二甲氧基苯基或4-氟苯基；n代表0或1。
6.权利要求1-3所述的任一新型嘧啶衍生物及其盐在治疗2型糖尿病药物中的应用。
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