CN102532037A - 新型嘧啶衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及嘧啶类化合物及其制备方法技术领域。本发明所说的新型嘧啶衍生物及其盐为下式(1)所示的化合物,其中r1代表-ch2nhr4或氰基;r2、r3分别独立地代表芳基、取代芳基;x代表亚甲基、羰基或羟基亚甲基;r4代表h、乙酰基或对甲苯磺酰基;n代表0~5的整数。本发明的发明人制备出一系列新的化合物,药理结果表明,其dppiv抑制率接近或优于对照品r-1579,某些新型结构的嘧啶化合物具有非常优异的dpp-iv抑制活性,具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及嘧啶类化合物及其制备方法技术领域。
背景技术
糖尿病是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病,目前已成为一种世界流行性疾病。DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂通过抑制DPP-IV来调节血糖代谢,已成为治疗2型糖尿病非常有前景的方法。WO03068757公开了一系列嘧啶类化合物,该类化合物仍有广阔的开发空间。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的具有优异DPP-IV抑制活性的新型嘧啶类化合物。
本发明的另一目的在于提供上述新型嘧啶类化合物的制备方法。
为达上述目的,本发明的发明人对下述的通式(I)新化合物进行了深入研究,结果发现,某些新型结构的化合物具有优异的DPP-IV抑制活性,本发明正是如此。
新型嘧啶衍生物及其盐:
其中R1代表-CH2NHR4或氰基;R2、R3分别独立地代表芳基、取代芳基;X代表亚甲基、羰基或羟基亚甲基;R4代表H、乙酰基或对甲苯磺酰基;n代表0~5的整数。
新型嘧啶衍生物及其盐,优选的基团R1为-CH2NH2,R2为2,4-二氯苯基,X为亚甲基或羟基亚甲基,n为0~1的整数。
式(I)所示新型嘧啶衍生物的盐是指医药上可用的盐,必要时,用适当的酸将式(I)化合物转化成其医药上可用的盐。如盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等。
式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法,该方法之一是将下述的通式II化合物氧化成通式III化合物
其中R2、R3分别独立地代表芳基、取代芳基;n代表0~5的整数。
式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法,该方法之二是将下述的通式IV化合物氧化成通式V化合物
其中R2、R3分别独立地代表芳基、取代芳基;n代表0~5的整数。
式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法,该方法之三是将通式III化合物还原为通式Ia化合物
其中R2、R3分别独立地代表芳基、取代芳基;n代表0~5的整数。
式(I)所示新型嘧啶衍生物及其盐的制备方法,该方法之四是将通式V化合物还原为通式Ib化合物
其中R2、R3分别独立地代表芳基、取代芳基;n代表0~5的整数。
本发明的发明人以R-1579为先导化合物,制备出一系列新的化合物,药理结果表明,其DPPIV抑制率接近或优于对照品R-1579,某些新型结构的嘧啶化合物具有非常优异的DPP-IV抑制活性,具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下实施例将更详细的说明本发明,并未理解为是对本发明的限制。
实施例1:2,4-二氯苯亚甲基丙二腈
2,4-二氯苯甲醛(4.00g,22.8mmol)和丙二腈(1.82g,27.4mmol)投于48mL正丁醇中,室温搅拌15分钟后滴加2滴哌啶,继续室温搅拌5小时,。过滤,滤饼用10mL乙醚,10mL正己烷洗,烘干得白色固体粉末(6.69g,92.9%)。
实施例2:对氯苯乙脒盐酸盐
将4-氯苯乙腈(15.16g,0.1mol)投于80mL无水乙醚中,加入无水甲醇(4.8mL,0.12mol),于冰盐浴中通入干燥HCl,室温下继续搅拌6h,减压浓缩至干,尽可能浓干溶剂,减少HCl残留,的白色固体,继续于冰水浴中滴加3mol\L-1的NH3甲醇溶液100mL,滴毕,室温搅拌过夜,减压浓缩至干,用适量乙酸乙酯浸洗,过滤,烘干的白色固体(20.24,收率98.7%)。
实施例3-11
按照上述方法的类似方法制备下列脒盐酸盐:
2,4-二氟苄脒盐酸盐,从2,4-二氟苄腈,其为固体(89.5%)。
制备苯乙脒盐酸盐,从苯乙腈制备,其为固体(95.6%)。
间氯苯乙脒盐酸盐,从间氯苯乙腈制备,其为固体(96.7%)。
邻氯苯乙脒盐酸盐,从邻氯苯乙腈制备,其为固体(80.6%)。
对氟苯乙脒盐酸盐,从对氟苯乙腈制备,其为固体(97.6%)。
间氟苯乙脒盐酸盐,从间氟苯乙腈制备,其为固体(98.7%)。
邻氟苯乙脒盐酸盐,从邻氟苯乙腈制备,其为固体(95.6%)。
3,4-二甲氧基苯乙脒盐酸盐,从,4-二甲氧基苯乙腈制备,其为固体。(85.3%)3-苯丙脒盐酸盐,从2-苯丙腈制备,其为固体。(73.7%)
实施例12:2-(3-氟苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5,6-二氢嘧啶
间氟苯乙脒盐酸盐(4.00g,21.2mmol)与碳酸钾(2.93g,21.2mmol)投于60mL甲醇中,室温搅拌30分钟,投入2,4-二氯苯亚甲基丙二腈(4.74g,21.2mmol),室温搅拌1小时,回流3小时,减压浓缩至干,投入60mL四氢呋喃,将有机物溶解,过滤,除去无机盐,减压浓缩至干,加入适量丙酮,加热回流,趁热过滤,滤液冷至室温,有固体析出,过滤得到浅黄色固体(1.77g,22.3%)。
实施例13-21
按照上诉方法的类似方法制备下列二氢嘧啶化合物:
2-(2,4-二氟苯基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5,6-二氢嘧啶,其为固体(77.6%)。
2-苄基-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5,6-二氢嘧啶,其为固体(33.2%)。
2-(4-氯苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5,6-二氢嘧啶,其为固体(30.5%)。
2-(3-氯苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5,6-二氢嘧啶,其为固体(27.3%)。
2-(2-氯苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5,6-二氢嘧啶,其为固体(33.4%)。
2-(4-氟苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5,6-二氢嘧啶,其为固体(27.6%)。
2-(2-氟苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5,6-二氢嘧啶,其为固体(36.3%)。
2-(3,5-二甲氧基苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5,6-二氢嘧啶,其为固体(26.8%)。
2-(2-苯乙基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5,6-二氢嘧啶,其为固体(98.9%)。
实施例22:2-(3-氟苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶
将2-(3-氟苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基-5,6-二氢嘧啶(1.77g,4.7mmol)和DDQ(1.07g,4.7mmol)投于40mL四氢呋喃中,室温搅拌1小时,减压浓缩至干,加入50mL乙酸乙酯,用碳酸氢钠水溶液洗4次至水层无色,分液,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干,硅胶层析柱分离得白色固体(1.49,84.9%),MS:m/e=373.1(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=4.05(2H,s),7.03~7.06(1H,m),7.22(2H,m),7.32~7.36(1H,m),7.54~7.61(2H,m),7.80(1H,d),7.99(bs,2H)
实施例23-32
按照上诉方法的类似方法制备下列嘧啶化合物:
2-苄基-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶,其为固体(77.6%),MS:m/e=355.13(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=4.01(2H,s),7.20~7.23(1H,m)7.26~7.28(4H,m),7.29~7.20(2H,m),7.9(1H,d),7.96(bs,2H)
2-(4-氯苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=389.08(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=4.01(2H,s),7.29~7.36(4H,m),7.53~7.60(2H,m),7.82(1H,d),8.03(bs,2H)
2-(3-氯苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=387.07(M-H)-。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=7.24~7.36(4H,m),7.54~7.60(2H,m),7.79(1H,d),8.05(bs,2H)
2-(2-氯苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=389.03(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=4.18(2H,s),7.25~7.28(2H,m),7.34~7.37(1H,m),7.40~7.43(1H,m),7.57(1H,dd),7.78(1H,d),7.96(bs,2H)
2-(4-氟苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶,其为固体(76.5%),MS:m/e=373.09(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=4.01(2H,s),7.10(2H,t),7.32(2H,dd),7.53~7.60(2H,m),7.80(1H,d),7.90(bs,2H)
2-(2-氟苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶,其为固体(69.9%),MS:m/e=373.06(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=4.08(2H,s),7.12~7.16(2H,m),7.27~7.32(2H,m),7.52(1H,d),7.58(1H,dd),7.78(1H,d),7.98(bs,2H)
2-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶,其为固体(69.3%),MS:m/e=415.05(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=3.71(6H,s),3.93(2H,s),6.79(1H,dd),6.85(1H,d),6.90(2H,d),7.54(1H,d),7.85(1H,dd),7.80(1H,d),7.96(bs,2H)
2-(2-苯乙基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶,其为固体(94.4%),MS:m/e=369.04(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=3.97~3.04(4H,m),7.16~7.27(5H,m),7.51(1H,d),7.59(1H,dd),7.80(1H,d),7.96(bs,2H)
2-(2,4-二氟苯基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶,其为固体(77.3%),MS:m/e=375.08(M-H)-。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.73(2H,s),6.88~6.98(2H,m),7.39~7.45(2H,m),7.45(1H,d),8.15(1H,m)
实施例33:6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-2-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-4-氨基嘧啶
将2-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶(23.78g,57.0mmol)和高锰酸钾(6.75,43mmol)投于200mL DMF中,室温搅拌3小时。通过硅藻土过滤,将滤液投入到400mL水中,过滤,烘干,得白色固体(86.5%),MS:m/e=451.03(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=3.81(3H,s),3.86(3H,s),7.09(1H,d),7.46(1H,d),7.61(1H,s),7.62~7.67(2H,m),7.83(1H,d),8.40(bs,2H)
实施例34-36
按照上诉方法的类似方法制备下列嘧啶化合物:
6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-2-苯甲酰基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=369.15(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=7.55~7.72(5H,m),7.83(1H,s),7.92(2H,d),8.4(bs,2H)
6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-2-对氯苯甲酰基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=401.00(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=7.69~7.75(4H,m),7.91(1H,d),8.02~8.05(2H,dd),8.48(bs,2H)
6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-2-对氟苯甲酰基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=387.11(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):δ(ppm)=7.37~7.42(2H,m),7.62~7.68(2H,m),7.83(1H,d),8.01~8.05(2H,m),8.45(bs,2H)
实施例37:2-(3-氟苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶
将2-(3-氟苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-4-氨基嘧啶(0.4,1.07mmol),投于10mL甲醇中,加入5mL28%氨甲醇溶液和0.5mL Raney Ni,通入氢气,于0.6MPa下,室温搅拌6小时,薄层制备色谱分离纯化得到白色固体,MS:m/e=377.1(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.26(1H,s),3.37(1H,d),3.89(2H,s),6.95~6.99(1H,m),7.05~7.10(2H,m),7.25~7.31(1H,m),7.38(1H,d),7.47(1H,dd),7.65(1H,d)
实施例38-46
按照上诉方法的类似方法制备下列嘧啶化合物:
38:2-苄基-6-(2,4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=359.15(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.57(1H,d),3.86(1H,d),4.03(2H,s),7.24~7.31(5H,m),7.55(1H,s),7.61(1H,dd),7.82(1H,d)
39:2-(4-氯苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=393.04(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.25(1H,d),3.37(1H,d),3.86(2H,s),7.28(4H,s),7.37(1H,d),7.46(1H,dd),7.64(1H,d)
40:2-(3-氯苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=393.00(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.85(1H,d),3.89(1H,s),4.06(2H,d),7.27~7.38(4H,m),7.46(1H,dd),7.64(1H,d)
41:2-(2-氯苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=393.12(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.29(1H,d),3.37(1H,d),4.02(2H,d),7.19~7.27(4H,m),7.34(1H,d),7.36(1H,d),7.43~7.46(1H,dd),7.61(1H,d)
42:2-(4-氟苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=377.09(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.28(1H,s),3.38(1H,s),3.85(2H,s),7.02~7.06(2H,m),7.27~7.31(2H,m),7.45~7.48(1H,dd),7.64(1H,d)
43:2-(2-氟苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=377.05(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.27(1H,d),3.38(1H,d),3.92(2H,s),6.95~6.99(1H,m),7.05~7.10(2H,m),7.25~7.31(1H,m),7.38(1H,d),7.47(1H,dd),7.65(1H,d)
44:2-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=419.05(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.28(1H,d),3.36(1H,d),3.67(6H,s),3.78(2H,s),6.76(1H,dd),6.89(1H,s),7.37(1H,d),7.47(1H,dd),7.65(1H,d)
45:2-(2-苯乙基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=373.02(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=2.88(2H,t),2.98(2H,t),3.39(1H,d),3.48(1H,d),7.15~7.26(5H,m),7.42(1H,d),7.53(1H,dd),7.69(1H,d)
46:2-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(2,4-二甲基苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=365.13(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=2.11(3H,s),2.33(3H,s),3.47(2H,s),3.77(6H,s),6.57(1H,t),7.07~7.15(2H,m),7.43(1H,s)
实施例47:6-(2,4-二氯苯基)-2-(1-对氟苯基-1-羟基)甲基-5-氨甲基-4-氨基嘧啶
按照实施例37所述的类似方法,从6-(2,4-二氯苯基)-5-氰基-2-对氟苯甲酰基-4-氨基嘧啶制备题述化合物,其为固体,MS:m/e=393.03(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.39(1H,s),3.51(1H,d),5.52(1H,s),7.12~7.17(2H,m),7.44~7.56(4H,m),7.72(1H,s)
实施例48-50
按照上诉方法的类似方法制备下列嘧啶化合物:
48:6-(2,4-二氯苯基)-2-(1-苯基-1-羟基)甲基-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=375.1(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.29(1H,s),3.37(1H,s),5.42(1H,s),7.20(1H,d),7.26(2H,m),7.39(3H,m),7.48(1H,d),7.66(1H,s)
49:6-(2,4-二氯苯基)-2-(1-对氯苯基-1-羟基)甲基-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=409.04(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.29(1H,s),3.37(1h,s),5.43(1H,s),7.31(2H,m),7.44~7.49(4H,m),7.66(1H,d)
50:6-(2,4-二氯苯基)-2-(3,4-二甲氧基苯基-1-羟基)甲基-5-氨甲基-4-氨基嘧啶,其为固体,MS:m/e=435.11(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.29(1H,d),3.38(1H,d),3.67(6H,s),5.35(1H,s),6.82(1H,d),6.90(1H,dd),7.02(1H,d),7.37(1H,d),7.47(1H,dd),7.66(1H,s)
实施例51:2-(2,4-氟苯基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-乙酰胺基甲基-4-氨基嘧啶
将2-(2,4-二氟苯基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-氨甲基-4-氨基嘧啶加入约3摩尔当量的醋酐和2摩尔当量的三乙胺,于适量二氯甲烷中回流反应4小时,减压浓缩至干,柱层析分离得白色固体,为标题化合物,MS:m/e=423.11(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.70(1H,d),4.16(1H,d),7.06,(1H,s),7.09~7.23(2H,m),7.22(2H,d),7.66(1H,s),7.87(1H,m)
实施例52:2-(2,4-氟苯基)-6-(2,4-二氯苯基)-5-对苯磺酰基氨基甲基-4-氨基嘧啶
按照实施例51的方法制备,改对甲苯磺酰氯为酰化试剂,得标题化合物,为固体,MS:m/e=535.03(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,d6-DMSO+D2O):δ(ppm)=3.41(1H,d),3.88(1H,d),6.92(bs,2H),7.14(1H,m),7.24(1H,dd),7.27(2H,d),7.36(2H,s),7.46(2H,d),7.58,(1H,s),7.64(bs,1H),7.90(1H,dd)(Solvent:DMSO-d6)
化合物单次给药对正常小鼠血清DPPIV的抑制作用
测定方法:
正常雄性ICR小鼠,随机分为9组,每组10只。各组小鼠禁食5小时后,口服给予不同剂量的上述实施例中合成的DPP IV抑制剂,空白对照组口服给予双蒸水。于给药前及给药后60、75、90、120、180和300min时眼眦取血,测定血清DPPIV活性。
取5μl血清样品,加入80mM MgCl2缓冲液35μl,混匀,室温中预孵浴5分钟,加入10μl 0.1mM反应底物Gly-Pro-AMC及20μl缓冲液,避光,混匀后每间隔3分钟进行一次荧光测定(激发波380nm/发射波460nm),直到18分钟,共测6次,根据测定结果做时间-荧光值曲线,得斜率为活力值,以给药前血清DPPIV活力值为100%,按下列公式计算给药后各时间点血清DPPIV的比活力值。
比活力值(%)=给药后活力值/给药前活力值×100%
部分化合物的测定结果见下表1:
表1
Claims (14)
2.如权利要求1所述的新型嘧啶衍生物及其盐,其特征在于:R1为-CH2NH2。
3.如权利要求1所述的新型嘧啶衍生物及其盐,其特征在于:R2为2,4-二氯苯基。
4.如权利要求1所述的新型嘧啶衍生物及其盐,其特征在于:3,4-二甲氧基苯基或4-氟苯基。
5.如权利要求1所述的新型嘧啶衍生物及其盐,其特征在于:X为亚甲基或羟基亚甲基。
6.如权利要求1所述的新型嘧啶衍生物及其盐,其特征在于:n为0~1的整数。
7.如权利要求1所述的新型嘧啶衍生物及其盐,其特征在于:R1为-CH2NH2,R2为2,4-二氯苯基,R3为3,4-二甲氧基苯基,X为亚甲基或羟基亚甲基,n为0。
8.如权利要求1所述的新型嘧啶衍生物及其盐,其特征在于:R1为-CH2NH2,同时R2为2,4-二氯苯基,R3为4-氟苯基、X为羟基亚甲基,n为0。
9.如权利要求1所述的新型嘧啶衍生物及其盐,其特征在于:所说的盐为式(1)化合物的盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐或甲磺酸盐。
14.权利要求1-9所述的任一新型嘧啶衍生物及其盐在治疗2型糖尿病中的应用。
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