MX2011007340A - Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv. - Google Patents

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.

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Gopalan Balasubramanian
Sukumar Sakamuri
Gajendra Singh
Sivanesan Dharmalingam
Xavier Franklin Pooppady
Shridhar Narayanan
Jeyamurugan Mookkan
Jeganatha Sivakumar Balasubramanian
Agneeswari Rajalingam
Jayanarayan Kulathingal
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Orchid Res Lab Ltd
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Abstract

Se describe compuestos novedosos de la fórmula (I), (ver fórmula (I)) sus derivados, análogos, formas tautómeros, regioisómeros, estereoisómeros, polimorfos, solvatos, intermediarios, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos; estos compuestos son eficaces para reducir los niveles de glucosa en sangre, insulina en suero, ácidos grasos libres, colesterol, triglicéridos, para el tratamiento de la obesidad, la inflamación, las enfermedades autoinmunes tales como la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes tipo II estos compuestos son más particularmente inhibidores de la dipeptidil peptidasa (DPP IV).

Description

INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describen los compuestos de la fórmula (I), sus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, solvatos, intermediarios, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos.
En la presente invención también se describe un proceso para la preparación de dichos compuestos anteriormente mencionados y de las composiciones que los contienen.
Los compuestos son inhibidores de la dipeptidil peptidasa (DPP- IV) y se utilizan para el tratamiento de las condiciones que se regulan o normalizan vía inhibición de DPP-IV tal como el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes tipo II.
En la presente invención también se describe un método para retrasar el inicio de la diabetes tipo II y para aliviar las consecuencias fisiológicas de la diabetes tipo II. La diabetes es una enfermedad en la cual el cuerpo no produce o utiliza adecuadamente la insulina. Alrededor de 150 millones de personas tienen diabetes mellitus a nivel mundial y este número se duplicará hacia el año 2025. Gran parte de este incremento se presentará en los países desarrollados y se deberá al crecimiento de la población, al envejecimiento, dietas no saludables, obesidad y estilos de vida sedentarios. Hacia el 2025, aunque la mayoría de la gente con diabetes en los países desarrollados tendrá 65 años de edad o más, en los países desarrollados la mayoría estará en el intervalo de 45-64 años de edad y se verán afectados en sus años más productivos. La diabetes es la principal causa de ceguera, amputaciones de las extremidades inferiores, e insuficiencia renal en los Estados Unidos. El costo en el cuidado de la salud de la diabetes es elevado, con el costo total estimado en los Estados Unidos excediendo los $100 mil millones. El número estimado de casos de diabetes en la India en 2002 fue de 31.7 millones. Un reporte de la American Diabetes Association, de abril del 2004 estableció que hacia 2030, 79.4 millones se verán afectados por la diabetes. Actualmente, aproximadamente 5% de la población mundial padece de diabetes tipo II.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes se refiere a un proceso de enfermedad derivado de múltiples factores causales y se caracteriza por niveles elevados de glucosa en plasma o hiperglucemia en el estado en ayuno o después de la administración de la glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. La hipergiucemia persistente o no controlada se asocia con morbilidad y mortalidad incrementada y prematura. Frecuentemente, la homeostasis anormal de la glucosa se asocia tanto directamente como indirectamente con alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteína y apolipoproteína y con otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Por lo tanto, los pacientes con diabetes mellitus tipo II están en riesgo especialmente incrementado de complicaciones macrovasculares y microvasculares, incluyendo enfermedad coronaria cardiaca, accidente cerebro-vascular, enfermedad periférica vascular, hipertensión, nefropatía, neuropatía, y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, metabolismo de lípidos e hipertensión son críticamente importantes en el manejo clínico y el tratamiento de la diabetes mellitus.
La diabetes mellitus tiene efectos severos sobre la salud de la gente y acompaña a diversas complicaciones. Existen dos tipos principales de diabetes mellitus: la diabetes mellitus tipo I caracterizada por poca o ninguna capacidad secretoria de insulina debido a la destrucción de las células pancreáticas, y la diabetes mellitus tipo II caracterizada por deficiencia de insulina y resistencia a la insulin debido a otras causas. La prevalencia de la diabetes mellitus tipo II es del 90% o más en el total de pacientes con diabetes mellitus.
La epidemia a nivel mundial de la diabetes tipo II ha estimulado la búsqueda de nuevos conceptos y blancos para el tratamiento de esta enfermedad incurable. Las terapias más actuales se desarrollaron en la ausencia de blancos moleculares definidos. El incremento en el conocimiento de las alteraciones bioquímicas y celulares que se presentan en NIDDM (diabetes mellitus no dependiente de insulina) ha llevado al desarrollo de métodos terapéuticos novedosos y potencialmente más efectivos para tratar la enfermedad. El papel del receptor activado por el proliferador de peroxisoma en la regulación del metabolismo de lipidos, de insulina y de triglicéridos llevó al diseño proporcional de varios agonistas de PPAR. Sin embargo, estos fármacos tienen efectos laterales tales como hipoglucemia, ganancia de peso y los similares. Por consiguiente, existe una fuerte necesidad de desarrollar agentes terapéuticos con efectos laterales disminuidos, los cuales en particular podrían no inducir hipoglucemia y ganancia de peso.
Los otros blancos son: Protein Tirosina Fosfatasa 1 B (PTP1 B); Glucógeno Sintasa Quinasa-3 (GSK-3); Adiponectina; Receptor imético a Insulina y Péptido 1 semejante a glucagon (GLP-1).
La serina proteasa DPP-IV es responsable de la rápida degradación de la hormona insulinotrópica GLP-1 (péptido 1 semejante a glucagon). La inhibición de DPP-IV resulta en un incremento en los niveles de GLP-1 en circulación y como una consecuencia, mejora la secreción de insulina en los pacientes diabéticos de tipo II. Se cree que otros efectos fisiológicos de los niveles mejorados de GLP-1 , tales como la reducción de la producción de glucosa hepática, vaciado gástrico retrasado y posiblemente una sensibilidad incrementada a la insulina, así como la conservación de la función de la célula beta pancreática, contribuyen a los efectos benéficos (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, 7, 579-595). De manera ventajosa, puesto que las incretinas se producen por el cuerpo solamente cuando se consume alimento, no se espera que la inhibición de DPP-IV incremente el nivel de insulin a tiempos inapropiados, tales como entre comidas, lo cual puede llevar a un nivel de azúcar en sangre excesivamente bajo (hipoglucemia). Por lo tanto, se espera que la inhibición de DPP-IV incremente la insulina sin incrementar el riesgo de hipoglucemia, el cual es un efecto lateral peligroso asociado con el uso de los secretagogos de insulina.
Los compuestos, los cuales son inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-IV ("DPP-4"), aprobados como fármacos para el tratamiento de la diabetes y particularmente para el tratamiento de la diabetes tipo II son Sitagliptina de Merck y Vildagliptina de Novartis. Hasta la fecha, muchas moléculas candidato, tales como los inhibidores de DPP-IV has estado bajo ensayos clínicos. Gran parte de la investigación para el desarrollo de los inhibidores de DPP-IV se han enfocado en las moléculas en las cuales el grupo ciano se une al anillo pirrolidina (Current Topics iri Medicinal Chemistry, 2007, 7, 579-595). Los ejemplos representativos de estos inhibidores de DPP-IV se citan en W09819998, WO00/34241 , WO04/064778, WO03/004498 y WO03/082817. El documento WO 2005/075426 describe los compuestos de la fórmula general (A), en donde Y es -S(0)m, -CH2-, CHF, o -CF2; X es NR3, O o S(O)m; m es 0, 1 ó 2; la línea punteada [— ] en el anillo carbocíclico representa un enlace doble opcional (por ejemplo, un enlace sencillo o doble); R1 es arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno, nitrito (-CN), COOH, o isósteros de ácidos carboxílicos, incluyendo, pero no limitados a, SO3H, CONHOH, B(OH)2, P03R R5, S02NR4R5, tetrazol, amidas, ésteres y anhídridos ácidos; el documento WO 2006/040625 describe compuestos de fórmula (B), en donde Y es -S(0)n, -CH2-, CHF, o -CF2; n es 0, 1 , ó 2; X es un enlace, alquilo de C1-C5 (por ejemplo, -CH2-), o -C(=0)-; la línea punteada [-] en el anillo carbocíclico representa un enlace doble opcional; R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -CN, -COOR3, CONR3R4, -OR3, -NR3R4, o NR3COR3; R2 es hidrógeno, ciano, COOH, o un isóstero de un ácido carboxílico (tales como SO3H, CONOH, B(OH)2, PQ3R3R4, S02NR3R4, tetrazol, -COOR3, -CONR3R4, NR3COR4, o -COOCOR3). El documento WO 2007/1 13634 describe compuestos de fórmula (C), en donde X = CH2, CHF, CF2, CHCI, CHOH, CHOCH3l NH, NCOCH3, CHPh, O, o S, Y = CN; R1 y R5 se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo de C1-4 e hidroxi, R2 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de C1-C4, alquilo sustituido, alcoxi de C-M alquilo de Ci.4, hidroxialquilo de Ci-4, RsNHalquilo de C1.4, y R5NHC(NH)NHalquilo de Ci-4, R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de C-i-C4> R4 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquilo sustituido, alcoxi de C1-C4, alcanoiloxi de C1-C4, hidroxi, amino, nitro, alquenilo de C2-C6, acilo y halógeno, n =1 ó 2, m = 0, 1 , ó 2, R es como se define en la patente. El documento WO 2005095339 describe los compuestos de fórmula (D), en donde R es R1-X-Y-(CH2)m- o R1-X-Y-(CH2)n(C(CH3)2)-, cicloalquilo de (C3-C12), opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres hidroxi, trifluorometilo, ciano, hidroxialquilo de (C1-C3), alquilo de (C C8), o R1-X-Y-(CH2)P-, en donde p es cero, uno, dos, o tres; es heterociclilalquilo de (C0-C8). X es un enlace, -O-, -S-, -CO-. Y es un enlace o NR2.
Objetivo Aunque los inhibidores de DPP IV tales como Sitagliptina y Vildagliptina se han aprobado como fármacos y muchos más están en diferentes etapas de desarrollo, aún existe una necesidad de compuestos novedosos que son selectivos sobre otros miembros de la familia de las serina peptidasas que incluyen a la prolina dipeptidasa de célula quiescente (QPP), DPP8, y DPP9 (G. Lankas, et al., "Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type II Diabetes," Diabetes, 2005, 54, 2988-2994).
Con el objetivo de desarrollar inhibidores novedosos de DPP IV para disminuir los niveles de glucosa en sangre, ácidos grasos libres, colesterol y triglicéridos en la diabetes tipo II, el tratamiento del trastorno de ingesta de alimento (Scand. J. Immunol, 1999, 50, 536-540) y el tratamiento de las enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide los inventores enfocaron su investigación en el desarrollo de inhibidores novedosos de DPP IV potentes, estables y selectivos; los esfuerzos en esta dirección han llevado a compuestos que tienen la fórmula general (I).
El objetivo principal es proveer inhibidores novedosos de DPP IV y sus sales farmacéuticamente aceptables útiles para el tratamiento de trastornos asociados con la resistencia a la insulina tales como hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina (European Journal of Pharmacology, 2008, 588 325-332; European Journal of Pharmacology, 2000, 404, 239-245), obesidad (69th scientific session ADA Abstract No: 543-P, 2009), trastornos de lípidos (Diabetes. Vasc. Dis. Res., 2006, 3, 159-65), dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, Bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, aterosclerosis, enfermedad coronaria arterial, enfermedad periférica vascular [Clin. Res. Cardiol., 2009, 98, 75-79], y sus secuelas, restenosis vascular, pancreatitis, obesidad abdominal (69th scientific session, ADA, Abs No. 543-P, 2009), enfermedad de hígado graso no alcohólico (Med. Sci. Monit, 2009, 15(4): HY1-5), esteatohepatitis no alcohólica (Med. Sci. Monit, 2009, 15(4): HY1-5), síndrome X, síndrome de ovario poliquístico y otros trastornos en donde la resistencia a la insulina es un componente.
Incluso otro objetivo es proveer inhibidores novedosos de DPP IV y sus sales farmacéuticamente aceptables que también son útiles para el tratamiento de las complicaciones diabéticas ("Effects of Vildagliptin twice daily vs. Sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations" Journal of Diabetes and Its Complications, 2009, Artículo en Prensa) tales como retinopatía diabética, nefropatía diabética, neuropatía diabética, cataratas diabéticas y los similares.
Otro objetivo en la presente invención es proveer inhibidores novedosos de DPP IV y sus sales farmacéuticamente aceptables que también son útiles para el tratamiento del síndrome de intestino irritable, enfermedad de intestino inflamatorio, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, otras condiciones inflamatorias (Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30, 600-607), enfermedades neurodegenerativas, trastornos de la cognición, ansiolíticos, analgésicos (WO2009/0017015, US 7132104), moduladores inmunes (69th scientific session ADA Abstract No: 1948-P, 2009), Cicatrización de heridas (69th scientific session ADA, Abstract No: 596-P, 2009).
Otro objetivo en la presente invención es proveer inhibidores novedosos de DPP IV y sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen actividades mejoradas, sin efectos tóxicos o con efectos tóxico reducidos.
Como la mayoría de las cianopírrolidinas clase inhibidores de de DPP IV están asociadas con la inestabilidad química inherente debido a la formación de dicetopiperazina inactiva (Current Topics in Medicinal Ghemistry, 2005, 5, 1623-1637), uno de los objetivos de los inventores es proveer inhibidores de DPP IV novedosos que carezcan de dicha inestabilidad química inherente debido a la formación de dicetopiperazina inactiva.
Incluso otro objetivo en la presente invención es proveer un proceso para la preparación de inhibidores de DPP IV novedosos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de la fórmula (I), sus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, solvatos, intermediarios, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde Y representa -O-, -S(0)p-, -CH2-, -CHOH-, -CHF- o -CF2-, m, n y p son números enteros y se seleccionan independientemente de 0, 1 ó 2; X representa un enlace, alquileno de CrC5 (por ejemplo, -CH2-) o -C(=0)-; R1 representa hidrógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, -heteroarilalquinilo, -N3, -S(0)pR °, -NR 0S(O)pR11, -CN, -COOR10, -CONR10R11, -OR10, -NR10R11 o -NR10COR11 o un grupo seleccionado entre: en donde R12 representa hidrógeno o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, ácido carboxílico o derivados de ácido carboxílico seleccionados entre ésteres, amidas, haluros ácidos, ácido hidroxámico e hidroxamatos.
R2, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, hidroxialquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, alquiltio, fenil-S(O)p-alquilo, amino, -NR10R11 o fenilalquilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente independientemente sustituido con uno o más grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, halógeno, alquilsulfonilo, alquiltio, -C02alquilo, -COOH, -CONH2) -CHO, -CH2OH, hidroxilo, haloalquilo, amino, nitro o R2 y R4 se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, R5 se selecciona entre hidrógeno y un grupo alquilo opcionalmente sustituido; R6 se selecciona entre hidrógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, amino, R9NHalquilo y R9NHC(NH)NHalquilo; R7 y R9 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo e hidroxilo; R8 es hidrógeno, -CN, -COOH, o un isosterato de un ácido carboxílico (tales como -S03H, -B(OH)2, -PO3R10R11, -SO2NR10R11, -tetrazol, - COOR10, -CONR10R11, -NR10COR11 o -COOCOR10), y R10 y R11 pueden ser el mismo o diferente y son independientemente hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, halógeno, grupos opcionaimente sustituidos seleccionados entre amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, ácido carboxílico o derivados de ácido carboxílico seleccionados entre ésteres, amidas, haluros ácidos, ácido hidroxámico e hidroxamatos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de la fórmula (I), sus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, solvatos, intermediarios, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos, en donde Y representa -O-, -S(0)p-, -CH2-, -CHOH-, -CHF- o - CF2-, m, n y p son números enteros y se seleccionan independientemente de 0, 1 ó 2; X representa un enlace, cadena alquileno de C1-C5 (por ejemplo, -CH2-) o -C(=0)-, R1 representa hidrógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, anillo heterocíclico, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, -N3, -S(0)pR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -COOR10, -CONR10R11, -OR10, -NR10R11, o - NR10COR11 o un grupo seleccionado entre: en donde R12 representa hidrógeno o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alcoxi, acilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo o ácido carboxílico o derivados de ácido carboxílico seleccionados entre ésteres, amidas, haluros ácidos, ácido hidroxámico e hidroxamatos.
R2, R3 y R4 independientemente representan hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, hidroxialquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, alquiltio, fenil-S(O)p-alquilo, amino, -NR10R11 o fenilalquilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, halógeno, alquilsulfonilo, alquiltio, - C02alquilo, -COOH, -CONH2, -CHO, -CH2OH, hidroxilo, haloalquilo, amino, nitro, o R2 y R4 se pueden combinar para formar un anillo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Los ejemplos no limitantes, incluyen: R5 se selecciona entre hidrógeno y un grupo alquilo opcionalmente sustituido, R6 se selecciona entre hidrógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo; amino, R9NHalquilo y R9NHC(NH)NHalquilo; R7 y R9 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo e hidroxilo; R8 es hidrógeno, -CN, -COOH, o un isosterato de un ácido carboxílico (tales como, -SO3H, -B(OH)2, -PO3R10R11, -SO2NR10R11, -tetrazol, - COOR10, -CONR10R11, -NR10COR11 o -COOCOR10); R10 y R11 pueden ser el mismo o pueden ser diferentes y son independientemente hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, halógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo o un ácido carboxílico y sus derivados.
El término "sustituido", como se utiliza en la presente invención, se refiere a la sustitución con cualquiera o cualquier combinación de los siguientes sustituyentes: halógenos tales como flúor, cloro, bromo y yodo; hidroxi; nitro; ciano, oxo (=0); tioxo (=S); azido; nitroso; amino; hidrazino, formilo, alquilo, alcoxi, arilo, grupos haloalquilo tales como trifluorometilo, tribromometilo, triclorometilo y los similares; grupos haloalcoxi tales como -OCH2CI, -OCHF2, -OCF3 y los similares; grupos arilalcoxi tales como benciloxi, feniletoxi y los similares; cicloalquilo, -O-cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo; alquilamino; -O-CH2-cicloalquilo, -COORa; -C(O)Rb; -C(S)Ra; -C(0)NRaRb; -NRaC(0)NRbR°; -N(Ra)SOR ; -N(Ra)S02Rb; -NRaC(0)ORb; -NRaRb; -NRaC(0)Rb, -NRaC(S)Rb; -SONRaRb; -SO2NRaRb; -ORa; -ORaC(0)ORb; -OC(0)NRaRb, -OC(0)Ra, -RaNRbRc; -RaORb; -SRa; -SOR3 y -SO2Ra; Ra, Rb y Rc representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo; cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo y heteroarilalquilo y Ra, Rb y R° también se combinan para formar un anillo de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos. Los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente.
El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos lineales o ramificados que tienen un número específico de átomos de carbono que están unidos al resto de la molécula por un solo átomo. Los grupos alquilo preferidos incluyen, sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y los similares.
El término "alquileno" se refiere a -(CH2)n- en donde n representa un número entero. Los ejemplos no limitantes del grupo alquileno incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y los similares.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente, en donde uno o más de los grupos de alquilo hidrógeno se han reemplazado con un grupo -OH. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo incluyen -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH y los similares.
El término "arilo" se refiere a radicales aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes. Los grupos arilo preferidos incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, indanilo, bifenilo y los similares. Los grupos arileno sustituidos o no sustituidos tales como fenileno, bifenileno, naftileno, antracenileno, fenantrileno, indanileno y los similares.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo arilo directamente unido a un grupo alquilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Los grupos arilalquilo preferidos incluyen, sin limitación, -CH2C6H5, -C2H4C6H5 y los similares.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical estable de anillo de 3 a 15 átomos, el cual consiste de átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. Para propósitos de esta invención, el radical de anillo heterociclico puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical de anillo heterociclico puede estar opcionalmente oxidado a varios estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado y el anillo radical puede estar parcialmente o completamente saturado. Los grupos heterociclilo preferidos incluyen, sin limitación, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piridilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, ' pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxadiazolilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidina, 1 ,1 -dióxido, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, tienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, isocromanilo, oxabiciclo[3.2.1]octano, 3-oxabiciclo[3.2.1]octanona, 3- azab¡c¡clo[3.2.1]octano-2,4-d¡ona y 3-azabiciclo[3.2.1]octanos. El radical de anillo heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico aromático como se definió anteriormente. El radical de anillo heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo heterocíclico como se definió anteriormente. El radical de anillo heterocicloalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un radical de anillo de heteroarilo tal como se definió anteriormente, directamente unido a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono de un grupo alquilo.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical de anillo de heterociclilo como se definió anteriormente, directamente unido a un grupo alquilo. El radical heteroarilalquilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono de un grupo alquilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a los sistemas de anillo no aromático mono o policíclico de aproximadamente 3 a 12 átomos de carbono.
Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo y los similares; los anillos policíclicos preferidos incluyen, sin limitación, los grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos enlazados o grupos espirobicíclicos por ejemplo espiro[4,4]-non-2-ilo y los similares.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático que contiene un enlace doble carbono-carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada que tiene aproximadamente 2 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Los grupos alquenilo preferidos incluyen, sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y los similares.
El término "arilalquenilo" se refiere a un radical de anillo aromático directamente unido a un grupo alquenilo. El radical arilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquenilo. Los grupos arilalquenilo preferidos incluyen, sin limitación, feniletenilo, fenilpropenilo y los similares.
El término "heteroarilalquenilo" se refiere a un radical de anillo heteroarilo directamente unido a un grupo alquenilo. El radical heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier carbono del grupo alquenilo. Los grupos heteroarilalquenilo preferidos incluyen, sin limitación, tienilpropenilo, piridiniletenilo e indolilpropenilo.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo unido a través de un enlace de azufre al resto de la molécula, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. Los grupos alquiltio preferidos incluyen, sin limitación, -SCH3, -SC2H5 y los similares.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo unido mediante un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Los grupos alcoxi preferidos incluyen, sin limitación, -OCH3, -OC2H5 y los similares.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo unido mediante un enlace de oxígeno al resto de la molécula. Los grupos ariloxi preferidos incluyen, sin limitación, -O-fenilo, -O-bifenilo y los similares.
El término "alquilamino" se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente unido mediante un enlace amino al resto de la molécula. Los grupos amino preferidos incluyen, sin limitación, -NHCH3, -N(CH3)2 y los similares.
El término "alquinilo" se refiere a los radicales hidrocarbilo lineales o ramificados que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono y que están en el intervalo de 2-12 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos incluyen, sin limitación, etinilo, propínilo, butinilo y los similares.
El término "arilalquinilo" se refiere a un radical de anillo aromático directamente unido a un grupo alquinilo. El radical arilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono del grupo alquinilo.
El término "heteroarilalquinilo" se refiere a un radical heteroarilo directamente unido a un grupo alquinilo. El radical heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier átomo de carbono del grupo alquinilo.
El término "anillo" se refiere a un monocíclico o policíclico sustituido o no sustituido, saturado o parcialmente saturado o aromático que contiene 0 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S o N.
El término "análogos" se refiere a un conjunto de compuestos, que difieren de la estructura parental por uno o más átomos de C, O, S, o N. Por ejemplo, un compuesto en el que uno de los átomos de N en la estructura prarental se reemplaza con oxígeno es un análogo del anterior.
El término "derivado" se refiere a un compuesto químico o molécula elaborada a partir de un compuesto parental por una o más reacciones químicas tales como, por oxidación, hidrogenación, alquilación, esterificación, halogenación y los similares.
Los análogos o derivados típicos incluyen moléculas que demuestran una función biológica útil y relevante equivalente o mejorada, pero que difieren estructu raímente de los compuestos parentales.
El término "metabolito" se refiere a los productos de degradación del compuesto de fórmula (I) por uno o más procesos metabólicos, que ejercen la actividad biológica deseada.
"Tautómeros" se definen como compuestos que se someten a cambios rápidos de protones de un átomo del compuesto a otro átomo del compuesto. Algunos de los compuestos descritos en la presente invención pueden existir como tautomeros con diferentes puntos de unión del hidrógeno. Los tautomeros individuales, así como mezclas de los mismos se incluyen con los compuestos de fórmula (I).
Además, el compuesto de fórmula (I) puede ser sus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, isómeros geométricos, rotómeros, polimorfos, solvatos, productos intermediarios, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos.
Se entiende que los incluidos en la familia de compuestos de fórmula (I) son formas isoméricas incluyendo tautomeros y estereoisómeros (diaestereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos en los isómeros configuracionales "E" o "Z" o una mezcla de isómeros E y Z). También se entiende que algunas formas isoméricas tales como diaestereómeros, enantiómeros e isómeros geométricos se pueden separar por métodos físicos y/o químicos y por aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos descritos en la presente invención pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos y/o mezclas de enantiómeros y/o diaestereómeros. Se pretende que todos los estereoisómeros individuales, racematos y mezclas de los mismos se encuentren dentro del alcance de la materia descrita.
Los compuestos activos descritos también se pueden preparar en cualquier forma física sólida o líquida, por ejemplo, el compuesto puede estar en una forma cristalina, en forma amorfa (diferentes polimorfos) y tiene cualquier tamaño de partícula. Además, las partículas del compuesto pueden ser micronizadas o nanonizadas, o aglomeradas, gránulos de partículas, polvos, aceites, suspensiones oleosas o cualquier otra forma de formas físicas sólidas o líquidas.
El término "grupo protector" o "PG" se refiere a un sustituyente que bloquea o protege a una funcionalidad particular, a la vez que permite que otros grupos funcionales en el compuesto reaccionen. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores amino adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetilen oxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un "grupo protector hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxilo que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores hidroxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo y sililo. Un "grupo protector carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxilo que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores carboxilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH2S02Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenil fosfino)etilo, nitroetilo y los similares.
El término "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o condición incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de uno o más síntomas clínicos del estado, trastorno o condición que se desarrolla en un sujeto que puede estar afectado con o predispuesto al estado, trastorno o condición, pero que aún no ha experimentado o exhibido síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o condición; (2) inhibir el estado, trastorno o condición, por ejemplo, al detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de al menos un síntomas clínico o subclínico de la misma; o (3) aliviar la enfermedad, por ejemplo, ocasionando la regresión del estado, trastorno o condición o de al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínico.
El beneficio de un sujeto a ser tratado es ya sea estadísticamente significativo o al menos perceptible al sujeto o al médico. El término "sujeto" incluye mamíferos (especialmente humanos) y otros animales, tales como animales domésticos (por ejemplo, mascotas domésticas incluyendo gatos y perros) y animales no domésticos (tales como animales silvestres).
Una "catidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuado se administra a un sujeto para tratar un estado, trastorno o condición, es adecuada para llevar a cabo dicho tratamiento. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, condición física y respuesta del sujeto a ser tratado.
Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención incluyen sales derivadas de bases inorgánicas tales como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, y Mn, sales de bases orgánicas tales como ?,?'- diacetiletilendiamina, glucamina, trietilamina, colina, hidróxido, diciclohexilamina, metformina, bencilamina, trialquilamina, y tiamina, sales de bases quirales tales como alquilfenilamina, glicinol, y fenil glicinol, sales de aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxi prolina, histidina, ornitina, lisina, arginina y serina, sales de aminoácidos no naturales tales como D-isómeros aminoácidos o aminoácidos sustituidos, sales de guanidina, sales de guanidina sustituida en donde los sustituyentes se seleccionan a partir de nitro, amino, alquilo, alquenilo o alquinilo, sales de amonio, sales de amonio sustituido, y sales de aluminio. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácida en donde son apropiadas aquellas tales como sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaluros, y acetatos tales como trifluoroacetato, tartratos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, palmoatos, metansulfonatos, benzoatos, salicilatos, bencensulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, y cetoglutaratos. Incluso otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención con haluros de alquilo o alquil sulfatos tales como Mel o (Me)2SO4. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato, maleato, metansulfonato, oxalato, succinato, 2-oxoglutarato, benzoato, salicilato, bencensulfonato, y ácido naftalen-1 ,5-disulfónico.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen hidratos y otros disolventes de cristalización tales como alcoholes. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular utilizando métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden al menos un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable tales como un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden asociar con un excipiente farmacéuticamente aceptable tales como un vehículo o un diluyente o se pueden diluir mediante el uso de un vehículo, o se encierran en un vehículo, el cual puede estar en la forma de una ampolleta, cápsula, sachet, papel, u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como un diluyente, éste puede ser un material sólido, semi sólido, o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El compuesto activo se puede adsorber en un recipiente sólido granular, por ejemplo, en un sachet.
El vehículo o diluyente puede incluir un material de liberación sostenida, tales como gliceril monoestearato o gliceril diestearato, solo o mezclado con una cera. La composición farmacéutica también puede incluir uno o más agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, agentes conservadores, sales para influenciar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes, o cualquier combinación de los precedentes. La composición farmacéutica de la invención se puede formular de manera que provea una liberación rápida, sostenida o retrasada del ingrediente activo después de la administración al sujeto al emplear procedimientos conocidos en la técnica.
Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuate, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o ésteres de alquilo inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de pentaeritritol ácidos grasos, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en formas convencionales, por ejemplo cápsulas, tabletas, gelatina suave o dura, grageas que contienen el ingrediente activo en forma de polvo o en forma de concentrado, trociscos y pastillas, aerosoles, soluciones, suspensiones o productos para aplicaciones tópicas. Tabletas, grageas, o cápsulas que tienen talco y/o un vehículo o aglutinante de carbohidrato o los similares son particularmente adecuados para aplicación oral.
La ruta de administración puede ser cualquier ruta, la cual transporta efectivamente el compuesto activo de la invención, el cual inhibe la actividad enzimática de DPP-IV hacia el sitio de acción apropiado o deseado.
Las rutas de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, oral, nasal, pulmonar, bucal, subdermal, intradermal, transdermal, parenteral, rectal, en depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, ¡ntranasal, oftálmica tales como con una solución oftálmica o tópica tal como con un ungüento tópico. La ruta oral es la ruta preferida.
Los vehículos preferidos para tabletas, grageas, o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz, y/o almidón de papa. Un jarabe o elíxir se puede utilizar en casos en donde se puede emplear un vehículo endulzado.
Las formulaciones líquidas incluyen, pero no se limitan a, jarabes, emulsiones, gelatina suave y líquidos inyectables estériles, tales como suspensiones o soluciones líquidas acuosas o no acuosas.
Para aplicación parenteral, particularmente adecuados son las soluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
También se describe en la presente invención un método para tratamiento de una condición que es regulada o normalizada a través de la inhibición de DPP-IV en un sujeto mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención.
En la presente invención también se describe un método para: tratar un trastorno metabólico, disminuir la glucosa en sangre, tratar la diabetes tipo II, tratar la tolerancia alterada a la glucosa (IGT), tratar la glucosa alterada en ayunas (IFG), prevenir o tratar la hiperglucemia, retrasar el progreso de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT) con respecto a la diabetes tipo II, retrasar el progreso de la diabetes tipo II que no requiere insulina con respecto a la diabetes tipo II que requiere insulina, incrementar el número y/o el tamaño de las células beta, prevenir o tratar la degeneración de la célula beta, tales como la apoptosis de las células beta, tratar los trastornos de ingesta de alimentos, tratar la obesidad, regular el apetito o inducir la saciedad, tratar la dislipidemia, hipercolesterolemia, o complicaciones diabéticas que comprenden accidente cerebro-vascular, enfermedad arterial coronaria, hipertensión, enfermedad periférica vascular, neuropatía, retinopatía, enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, tratamiento funcional de la dispepsia, tales como síndrome de intestino irritable, tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad seleccionada entre diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, tolerancia alterada a la glucosa, enfermedad de intestino inflamatorio, dolor, cicatrización de heridas, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, obesidad, síndrome metabólico, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de la cognición y enfermedades ansiolíticas en un sujeto por la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva o composición farmacéutica de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar a un mamífero, especialmente un humano que necesite de dicho tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejora de las diversas enfermedades como se mencionó anteriormente, por ejemplo, diabetes tipo II, IGT, IFG, obesidad, regulación del apetito o como un agente que disminuye la glucosa en sangre.
El uso de un compuesto de fórmula (I), para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas.
Los compuestos de fórmula (I) son efectivos sobre un amplio intervalo de dosis. Para la elección de un régimen para los pacientes, frecuentemente puede ser necesario empezar con una dosis alta y cuando la condición se encuentre bajo control, reducir la dosis. La dosis exacta dependerá del modo de administración, la terapia deseada, la forma en la cual se administre, el sujeto a ser tratado y el peso corporal del sujeto a ser tratado.
En la presente invención también se describen profármacos de un compuesto de la invención, el cual, después de la administración lleva a cabo conversión química mediante procesos metabólicos antes de volverse sustancias farmacológicas activas. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de un compuesto de la invención que fácilmente se convierte in vivo hacia el compuesto de fórmula (I).
En la presente invención también se describen metabolitos activos de un compuesto de fórmula (I).
Una vez que se ha descrito un término, el mismo significado aplica para éste, a través de toda la patente.
Los compuestos representativos incluyen: 1. (2S,4S)-1 -(2-((1 R,3S)-3-((1 H-1 ,2,4-Tr¡azol-1 -il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 2. (2S,4R)-1 -(2-((1 R,3S)-3-((1 H-1 ,2,4-Triazol-1 -il)metil)-1 ,2,2-trimetil c¡clopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbon¡trilo metansulfonato; 3. (2SI4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1 ,2)4-Triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-tr¡metilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 4. (2S,4S)-1 -(2-((1 S,3R)-3-((1 H-1 ,2,4-Triazol-l -il)metil)- ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 5. (2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1 H-1,2,4-Triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 6. (S)-1 -(2-((1 S,3R)-3-((1 H-1 ,2,4-Triazol-1 -il)metil)- ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 7. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 8. (S)-1-(2-((1 R,3S)-3-((1H-1 ,2,4-Triazol-1-il)metil)-1,2,2-trimet¡l ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 9. (S)-1-(2-((1 R,3S)-3-((1H-1 ,2,4-Triazol- -il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbon¡trilo metansulfonato; 10. (2S,4S)-1-(2-((1 R,3S)-3-((2H-1,2,3-Triazol-2-il)met¡l)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 11. (2S,4S)-1-(2-((1 R,3S)-3-((1H-1 ,2,3-Triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 12. (2S)4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1 ,2,3-Tnazol-2-il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 13. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1 H-1,2,3-Tnazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopent¡lamino)acet¡l)-4-fluorop¡rrol¡dina-2-carbonitr¡lo metansulfonato; 14. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-(piperidina-1-carbonil)ciclopentllamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 15. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-3-((4-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 16. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitnlo; 17. N-(((1 S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin- 1 -il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)metansulfonamida; 18. N-(((1 R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)metansulfonamida; 19. N-(((1 S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4-fluorobencensulfonamida; 20. N-(((1 R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4-fluorobencensulfonamida; 21. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-2-fluorobenzamida; 22. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4,4-difluorociclo hexanocarboxamida; 23. N-(((1 R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-tnmetilciclopentil)metil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida; 24. 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoet¡lamino)-2,2,3-tr¡metilc¡clopentil)met¡lamino)n¡cot¡non¡trilo; 25. 6-(((1 R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metilamino)nicotinonitrilo; 26. 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S)4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metilamino)nicotinonitnlo; 27. (2S)4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1 l2,2-trimetil-3-((5- (trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 28. (2S,4S)-1-(2-((1 R,3S)-3-[(1 ,1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)metil]-1 ,2,2-trimetilciclo pentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 29. (2S,4S)-1 -(2-((1 S,3R)-3-[(1 , 1 -Dioxidoisotiazolidin-2-il)metil]- 1 ,2,2-trimetilciclo pentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 30. (2S,4S)-1 -(2-((1 S,3R)-3-[(1 , 1 -Dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)metil]-1 ,2,2-trimetil ciclo pentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 31. (2S,4S)-1-(2-((1 R,3S)-3-((1 H-Tetrazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil amino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 32. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-Tetrazol-1-il)metil)- ,2,2-trimetilciclopentilamino) acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 33. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-(morfolinometil) ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 34. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 S,3R)-l52,2-trimetil-3-(morfolinometil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 35. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 S,3R)-1 ,2,2-trimetil-3- (morfolinometil)ciclo pentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo dimetansulfonato; 36. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclo pentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 37. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R)-1 ,2,2-tr¡met¡]-3-(p¡rrol¡d¡n-1- ¡lmetil)c¡clopent¡lamino)acetil)p¡rrol¡dina-2-carbon¡tr¡lo; 38. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-3-(((R)-3-hidrox¡pirrol¡d¡n-1-il)met¡l)-1 ,2,2-trimetilciclopent¡lam¡no)acet¡l)pirrolid¡na-2-carbon¡tr¡lo; 39. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-tr¡metil-3-(piper¡din-1-ilmet¡l)ciclopentilamino)acet¡l)pirrol¡d¡na-2-carbon¡tr¡lo; 40. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)ciclopentilam¡no)acetil)pirrol¡dina-2-carbonitr¡lo¡ 41. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-3-((4-h¡drox¡piperid¡n-1-¡ meti -l ^^-trimetilciclopentilaminoJaceti^pirrolidina^-carbonitrilo; 42. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-tr¡metil-3-((4- (metilsulfonil) fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 43. (2S,4R)-4-Fluoro-1 -(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-trimet¡l-3-((4- (metilsulfonil) fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino)acet¡l)pirrolid¡na-2-carbonitrilo; 44. (S)-1-(2-((1R,3S)-1 ,2,2-Trimetil-3-((4-(metilsulfonil) fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 45. (2S54S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-((4-(metilsulfonil) fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 46. (S)-1-(2-((1S,3R)-1 ,2,2-Trimetil-3-((4-(metilsulfonil) fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 47. (2S,4R)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-((4-(metilsulfonil) fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 48. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 49. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 50. (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 51. (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 S,3R)-1 ,2,2-tnmetil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 52. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-3-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 53. (2S,4S)-1-(2-((1 R,3R)-3-(Cianometil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 54; (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3R)-1 ,2,2-tnmetil-3-((5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 55. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 56. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 S,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)ciclopentilamino)acetil) pirrolidina-2-carbonitrilo; 57. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 S,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 58. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-ter-Butil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitnlo; 59. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-Ciclohexil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 60. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(hidroximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 61. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3S)-3-((5-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 62. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 63. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((5-(piridin-4-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 64. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2,3-tr¡met¡lc¡clopentilamino)acet¡l)pirrol¡dina-2-carbonitrilo 65. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2,3-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 66. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-Fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)- 2.2.3- trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 67. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R)-3-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2,3-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonithlo; 68. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S>3R)-2l2,3-trimetil-3-(3-(piridin-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentHamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitnlo; 69. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-2,2,3-trimetil-3-(3-(pindin-3-il)- 1.2.4- oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 70. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-trimetil-3-(3-(pindin-4-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 71. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-2l2,3-trimetil-3-(3-(pindin-4-il)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 72. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-tnmetil-3-(3-(pirazin-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitnlo; 73. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-2,2,3-trimetil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acet'il)pirrol'idina-2-carbonitrilo; 74. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-trimetil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 75. (SJ-l^-ÍÍI R.SRJ-S.S.e.e-Tetrametil-Z^-dioxo-a-azabiciclo[3.2.1]octan-1-ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 76. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,5R)-3,5,8,8-tetrametil-3-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-1-ilam¡no)acet¡l)pirrolid¡na-2-carbon¡trilo¡ 77. (ZS^RH-Fluoro-l^- i .SR^.S.e^-tetrametil-S-azablciclo[3.2.1]octan-1-ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitnlo; 78. (S)-1 -(2-((1 R,5R)-3,5,8,8-Tetrametil-3-azab¡c¡clo[3.2.1 ]octan-1-¡lamino)acetil)pirrol¡d¡na-2-carbonitr¡lo; 79. (S)-1-(2-((1 R,5R)-5,8,8-Tr¡metil-2-oxo-3-oxabiciclo[3.2.1]octan-1-ilamino)acetil)p¡rrolidina-2-carbonitrilo; 80. (S)-1 -(2-((1 R,5R)-5,8,8-Trimetil-3-oxab¡ciclo[3.2.1 ]octan-1 -ilamino)acet¡l)p¡rrolidina-2-carbon¡tr¡lo; 81. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,5R)-5,8,8-trimet¡l-3-oxabiciclo[3.2.1]octan-1-¡lam¡no)acet¡l)p¡rrol¡dina-2-carbon¡trilo; 82. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-tr¡met¡l-3-oxabiciclo[3.2.1]octan-1-¡lamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; y 83. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1 H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)prop¡l)-2,2,3-trimetilciclopentil am¡no)acet¡l)-4-fluorop¡rrol¡d¡na-2-carbonitrilo.
De conformidad con otra característica de la presente invención, se prove un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I), en donde todos los otros símbolos son como se definieron anteriormente, como se muestra en el esquema-I.
ESQUEMA I En donde, L representa grupos salientes adecuados seleccionados entre cloro, bromo, yodo, tosilatos, mesilatos, triflatos y grupos salientes similares; PG representa hidrógeno o grupos protectores, tales como acetilo, trifluoroacetilo, Fmoc, arilsulfonilo, nosilo, tosilo, Boc o Cbz; m = 1 y todos los otros símbolos son los mismos como se describió anteriormente.
Las reacciones descritas en los procesos anteriormente descritos se llevan a cabo utilizando los métodos descritos en la presente invención: El compuesto de fórmula (II) se acopla con un compuesto de fórmula (III) en los disolventes seleccionados entre tolueno, N.N-dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, acetato de etilo, N-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido (DMSO), dicloroetano, cloroformo o una mezcla de los mismos, en la presencia de una base tales como trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, hidroxilos alcalinos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidroxilos alcalino tórreos, carbonatos alcalinos, tales como, carbonato de cesio y los similares, y yoduro de potasio o yoduro de sodio para producir el compuesto de fórmula (I). La reacción se lleva a cabo a una temperatura que tiene un intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, principalmente de 0°C-100°C.
El compuesto de fórmula (III) se puede preparar por los métodos conocidos en Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 2774-2789; Bioorganic Medicinal Chemistry, 2008, 16, 4093-4106; el documento WO2007/113634; el documento WO2003/002553 y el documento W098/19998.
El compuesto de fórmula (II) se puede preparar mediante la siguiente secuencia de reacción que se resume en esquema (ll-IX).
ESQUEMA II Las reacciones en los procesos descritos en el Esquema II se describen en los siguientes pasos.
Paso I Mono esterificación de ácido camfórico (la) mediante la purga de cloruro ácido anhidro a la solución alcohólica de ácido camfórico a temperatura ambiente se produjo (Ib).
Paso lia La función del ácido carboxílico de fórmula (Ib) se convierte hacia la función amina de fórmula (le) por los métodos habituales conocidos en la técnica. Por ejemplo, primero se convierte el ácido a cloruro ácido utilizando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un disolvente tales como diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, cloroformo o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo, principalmente 0-100°C. El cloruro ácido se trató con amoníaco en disolventes orgánicos tales como acetato de etilo, tetrahidrofurano, diclorometano o amoníaco acuoso para producir amida.
La amida se convierte a amina bajo condiciones convencionales de Hofmann. La amina también se puede preparar mediante reordenamiento de amida por Hofmann promovido por feniliodonio bis(trifluoroacetato) (PIFA) o feniliodonio diacetato (PIDA).
Alternativamente, el ácido se convierte a amina por tratamiento con una azida tales como NaN3 o, difenilfosforil azida (DPPA) bajo condiciones ácidas en presencia de disolventes tales como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo a un intervalo de temperatura de 30-50°C.
Paso llb La amina así formada se protege por grupos de protección de amina convencionales tales como Boc, Cbz, Fmoc, etc.
Alternativamente, la amina protegida con Boc de fórmula (le) se prepara mediante reordenamiento oxidativa de la amida con tetraacetato de plomo en t-BuOH como se describió en J. Org. Chem., 1975, 40, 3354.
Paso III La reducción del compuesto de fórmula (le) utilizando agentes reductores adecuados tales como LiA1 H4, NaBH4 y DIBAL-H en disolvente inerte tales como THF, éter o una mezcla de los mismos a una temperatura en un intervalo de 0°C-70°C produjo alcohol de fórmula (Id).
ESQUEMA III Las reacciones en los procesos descritos en el Esquema III se describen en los siguientes pasos.
Paso I El compuesto de fórmula (le) se preparó mediante la transformación del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (Id) a un grupo saliente L por mesilación, tosilación o halogenación en la presencia de una base orgánica tales como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina en un disolvente inerte tales como DCM, tetrahidrofurano (THF), CHCI3 o los similares a aproximadamente 0°C-10°C.
Paso Ha El acoplamiento del compuesto de fórmula (le) con un compuesto de fórmula R H produjo el compuesto de fórmula (11-1) en los disolventes seleccionados entre tolueno, DMF, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, N-metil-2-pirrolidona, DMSO, dicloroetano, cloroformo o una mezcla de los mismos, en la presencia de una base tales como trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, hidróxidos alcalinos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxidos alcalino térreos, carbonatos alcalinos, tales como, carbonato de potasio, carbonato de cesio y los similares, para producir el compuesto de fórmula (11-1) (R1 es como se definió anteriormente). La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo, principalmente de 0-150°C.
Paso llb Desprotección de la amina del compuesto de fórmula (11-1) en donde PG es el grupo protector del compuesto de fórmula (11-1) en donde PG es hidrógeno, en su forma de sal o en su forma de base libre. La desprotección se lleva a cabo por métodos convencionales conocidos en la técnica, utilizando ácidos tales como el ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético o mediante hidrogenación utilizando catalizadores tales como Pd/C, Rh/C, Pt/C, níquel de Raney en la presencia de disolventes tales como diclorometano, acetato de etilo, agua y los similares, o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo de -10°C a 50°C.
Paso Illa La reacción de azidación se lleva a cabo al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (le) con azida de sodio en los disolventes seleccionados entre tolueno, DMF, dimetilacetamida (DMA), tetrahidrofurano, N-metil-2-pirrolidona, DMSO o una mezcla de los mismos a 50-90°C.
Paso lllb Los compuestos azida así formados se reducen a la amina de fórmula (If) mediante hidrogenación utilizando catalizadores tales como Pd/C, Rh/C, Pt/C, níquel de Raney en la presencia de disolventes tales como diclorometano, acetato de etilo, agua y los similares o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo de 0°C a 50°C.
Paso IVa La amina preparada en paso lllb se hizo reaccionar con X1" (CH2)nY1X1, en donde X1 es un halógeno seleccionado entre F, Cl, Br e I; Y1 es S02 o CO, en presencia de bases orgánicas tales como trietilamina, N,N- düsopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina en un disolvente inerte tales como DCM, THF, y CHCI3 y los similares a aproximadamente 0-10°C, seguido por ciclización en presencia de bases tales como NaOH, KOH, LiOH, metóxido de sodio, etóxido de sodio en disolventes tales como metanol, etanol produjo el compuesto de fórmula (II-2), en donde PG representa un grupo protector.
Paso IVb La desprotección de la amina se llevó a cabo de manera similar al paso llb para producir el compuesto de fórmula (II-2) en su forma de sal o en su forma de base libre.
Paso V El compuesto de fórmula (le) se trató con un agente dañante tales como NaCN, KCN, CuCN en la presencia de disolventes apróticos tales como DMF a 80-100°C para producir el compuesto de fórmula (Ig).
Paso VI El compuesto de fórmula (Ig) en el tratamiento con hidroxilamina (solución acuosa al 50%) produjo amidoxima, la cual en el acoplamiento con el ácido apropiado seguido por ciclización bajo condiciones ácidas produjo el compuesto de fórmula (II-3) en donde PG representa un grupo protector. La desprotección de la amina se llevó a cabo de manera similar al paso llb para producir el compuesto de fórmula (11-3) en su forma de sal o en su forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (11-1), (II-2) y (II-3) fueron tratados con el compuesto de fórmula (III) como se muestra en el esquema I para formar el compuesto final de fórmula (I).
ESQUEMA IV Las reacciones en los procesos descritos en el Esquema IV se describen en los siguientes pasos.
Paso I Aminación del compuesto de fórmula (Ih) como se describió en el paso de aminación del esquema II produciendo el compuesto de fórmula (II-4). El compuesto de fórmula (1 h) se preparó de conformidad con el método descrito en Liebigs Ann. 1996, 1941-1948.
Paso II La amina formada en el paso I se protegió mediante grupos convencionales para protección de amina tales como Boc, Cbz, Fmoc, acetilo, benzoilo, y bencilo y los similares para producir el compuesto de fórmula (li). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica tales como trietilamina, ?,?-diisopropil-etilamina, piridina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina en un disolvente inerte tales como DCM, THF, CHCI3 y los similares a una temperatura en el intervalo de 0°C- 50°C.
Paso III La reducción de la lactona hacia lactol se llevó a cabo mediante el uso de agentes reductores adecuados seleccionados entre L¡A1H4, NaBH4, LiBH4, LiEtsBH en un disolvente inerte tal como THF a una temperatura en el intervalo de -78°C a 70°C para producir el compuesto de fórmula (Ij).
Paso IV El lactol se desoxigenó hacia éter cíclico de fórmula (II-5) utilizando Et3SiH y BF3 Et20 en un disolvente inerte tales como THF, DCM a una temperatura en el intervalo de -10 a 10°C. El lactol con amina protegida se desprotegió de manera similar al paso de desprotección del esquema III para producir el compuesto de fórmula (II-5) en su forma de sal o en su forma de base libre. Si el grupo protector es acetilo, éste se desprotege por el método descrito en Org. Lett. 2009, 11 (2), 433-436.
Los compuestos de fórmula (11-4) y (11-5) fueron tratados con el compuesto de fórmula (III) como se muestra en el esquema I hasta el compuesto de forma final de fórmula (I).
ESQUEMA V Las reacciones en los procesos descritos en Esquema V se describen en los siguientes Pasos.
Paso I La aminación del compuesto de fórmula (Ik) como se describió en el paso de aminación del esquema II produjo el compuesto de fórmula (II-6). El compuesto de fórmula (Ik), preparado de conformidad con el método descrito en Liebigs Ann. 1996, 1941-1948.
Paso II La reducción de la ¡mida hacia amina se llevó a cabo utilizando agentes reductores adecuados seleccionados entre LiA1 H4, NaBH4, LiBH , LiEt3BH en un disolvente inerte tal como THF a una temperatura que tiene un intervalo de 0°C a 70°C para producir el compuesto de fórmula (II-7).
Los compuestos de fórmula (11-6) y (11-7) fueron tratados con el compuesto de fórmula (III) tal como se muestra en el esquema I para formar el compuesto final de fórmula (I).
ESQUEMA VI Las reacciones en los procesos descritos en el esquema VI describen en los siguientes Pasos.
Paso la La hidrólisis del éster se llevó a cabo en la presencia de la base adecuada tales como NaOH, OH en disolventes tales como tetrahidrofurano, metanol, etanol, 1 ,4-dioxano o una mezcla de los mismos para producir el ácido.
Paso Ib El ácido anterior se acopló con la amidoxima adecuada utilizando agentes de acoplamiento tales como ?,?-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimet¡laminopropil) carbodiimida (EDCI), carbonildümidazol (CDI) y los similares en disolventes adecuados tales como tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno y los similares seguido por la ciclización en la presencia de una cantidad catalítica del ácido en reflujo de tolueno produjo el compuesto de fórmula (II-8).
El compuesto de fórmula (II-8) se trató con el compuesto de fórmula (III) como se muestra en el esquema I para formar el compuesto de fórmula final de fórmula (I).
ESQUEMA VII Las reacciones en los procesos descritos en el Esquema VII describen en los siguientes pasos.
Paso I El ácido (Ib) se transforma hacia el compuesto de fórmula (II) como se describió en el Esquema VI.
Paso II Hidrólisis de la función éster del compuesto de fórmula (II) seguido por aminación tal como se describió en el paso de aminación del esquema II produjo el compuesto de fórmula (II-9).
Los compuestos de fórmula (II-9) se trataron con el compuesto de fórmula (III) como se muestra en el esquema I para producir el compuesto final de fórmula (I).
ESQUEMA VIII (Ib) (Im) (ln) ni (Ir) (Is) (11-10) Las reacciones en los procesos descritos en el Esquema VIII se describen en los siguientes pasos.
Paso I La función del ácido carboxílico del compuesto de fórmula (Ib) se reduce de forma selectiva por el complejo borano-dimetiisulfuro en presencia de éster para producir alcohol de fórmula (Im).
Paso II La oxidación del alcohol (Im) hacia aldehido se lleva a cabo utilizando agentes oxidantes tales como clorocromato de piridinio, reactivo de Jones, reactivo de Collins, peryodinano de Dess-Martin o con DMSO activado con cloruro de oxalilo (oxidación de Swern), para producir aldehido de fórmula (In). La reacción se puede llevar a cabo en disolventes inertes tales como DCM, THF y de manera similar a una temperatura que tiene un intervalo de -78°C a temperatura ambiente.
Paso III El alqueno de fórmula (lo) a partir del aldehide de fórmula (In) se preparó por medio de las condiciones de reacción de Wittig. La reacción se llevó a cabo en disolventes inertes tales como DCM, THF y los similares a una temperatura que tiene un intervalo de 0°C a temperatura ambiente en presencia de hidruro de sodio.
Paso IVa El alqueno de fórmula (lo) se redujo por agentes reductores tales como Pd/C, níquel de Raney en presencia de hidrógeno en disolventes adecuados tales como THF, MeOH, acetato de etilo y los similares a una temperatura que tenía un intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado.
Paso IVb La desprotección del compuesto reducido anteriormente mencionado se lleva a cabo por los métodos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, por ácidos tales como el ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético o por las condiciones de hidrogenación en cantidad catalítica en disolventes adecuados tales como THF, MeOH, acetato de etilo y los similares a una temperatura que tiene un intervalo de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente utilizado.
Paso V El compuesto de fórmula (Ip) se redujo a alcohol de fórmula (Iq) como se describió en paso I.
Paso VI Compuesto de fórmula (Ir) se preparó mediante la transformación del grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (Iq) hacia un grupo saliente L por mesilacion, tosilación o halogenación en presencia de una base orgánica tales como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina, piridina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina en un disolvente inerte tales como DCM, THF, CHCI3 y los similares a aproximadamente 0°C-10°C.
Paso VII El acoplamiento del compuesto de fórmula (Ir) con el compuesto de fórmula R1H produjo el compuesto de fórmula (Is) en disolventes seleccionados entre tolueno, DMF, tetrahidrofurano, acetonitrilo, acetato de etilo, N-metil-2-pirrolidona, DMSO, dicloroetano, cloroformp o una mezcla de los mismos, en la presencia de una base tal como trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, hidróxidos alcalinos, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxidos alcalino térreos, carbonatos alcalinos, tales como, carbonato de potasio, carbonato de cesio y los similares, para producir el intermediario de fórmula (Is). La reacción se llevó a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo, principalmente de 0°C-150°C.
Paso VIII Hidrólisis de la función éster del compuesto de fórmula (Is) seguido por aminación como se describió en el paso de aminación del Esquema II produciendo el compuesto de fórmula (11-10).
El compuesto de fórmula (11-10) se trató con el compuesto de fórmula (III) como se muestra en el Esquema I para formar el compuesto final de fórmula (I).
ESQUEMA IX Las reacciones en los procesos descritos en el Esquema IX se describen en los siguientes pasos.
Paso I El compuesto de fórmula (Im) se puede preparar de manera similar al paso I del Esquema III.
Paso II El acoplamiento del compuesto de fórmula (It) con el compuesto de fórmula R H de conformidad con el paso II del Esquema III produjo el Compuesto de fórmula (lu).
Paso III La hidrólisis de la función éster del compuesto de fórmula (lu) deguido por aminación como se describió en el paso de aminación del Esquema II produjo el compuesto de fórmula (11-11).
El compuesto de fórmula (11-1 1 ) se trató con el compuesto de fórmula (III) como se muestra en el Esquema I para formar el compuesto final de fórmula (I).
Los ejemplos dados a continuación se proporcionan a manera de ilustración solamente y por lo tanto no deben considerarse limitantes del alcance de la invención.
INTERMEDIARIO 1 (1S, 3R -Metil 3-(ter-butoxicarbonilamino) -2.2.3-trimetil ciclopentanocarboxilato El intermediario anteriormente mencionado se preparó según el procedimiento de la literatura (Journal of Organic Chemistry, 2003, 40, 3554-3561) siguiendo el procedimiento como se describe a continuación.
Paso I A una solución agitada de ácido (1R,3S)-(+)-camfórico (5 g, 25 mmoles) en 30 mL de metanol, se le burbujeó HCL anhidro por 2 horas a temperatura ambiente. El metanol se evaporó y el residuo se mezcló con 5% de solución de bicarbonato de sodio hasta que cesó la efervescencia y luego se añadió 5% de hidróxido de sodio. El subproducto de diéster se removió por extracción con diisopropil éter. La capa acuosa se acidificó con 10% de HCI y se extrajo con diisopropil éter. Los extractos combinados de éter se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para obtener ácido (1 R,3S)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxilico (4.38 g) con un rendimiento del 83%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 0.84 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.53-1.55 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 1 H), 2.25-2.57 (m, 1 H), 2.79-2.84 (m, 1 H); 3.70 (s, 3H); m/z (M+1): 214.
Paso II A una solución de ácido (1R,3S)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentancarboxilico (4.1 g, 19.2 mmoles) en 18 ml_ de DC y cloruro de oxalilo (2.1 m1 ,24.9 mmoles), se le añadieron 2 gotas de DMF. La solución se agitó por 5 horas a -15°C. Todos los elementos volátiles se removieron al pasar gas nitrógeno. El residuo se disolvió en THF y la solución se añadió gota a gota a 80 mL de acetonitrilo anhidro saturado con gas NH3 mantenido a -30°C. La mezcla de reacción se agitó por otros 15 minutos y los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se tomó en acetato de etilo caliente y la solución se filtró; el producto sin purificar obtenido después de la evaporación del solvente se purificó mediante cromatografía en columna para obtener metil (1S,3R)-3-carbamo¡l-2,2,3-trimetil ciclopentancarboxilato (3.45 g) con un rendimiento del 84%. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 0.85 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.45-1.48 (m, 1 H), 1.80-1.91 (m, 1 H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1 H), 2.79-2.84 (m, 1 H), 3.69 (s, 3H), 5.60 (d, J=37.96, 2H); m/z (M+1): 213.
Paso III A una solución agitada de metil (1S,3R)-3-carbamoil-2,2,3-trimetil ciclopentancarboxilato (2.6 g; 12.2 mmoles) en 12 mL de t-butanol, se le añadieron 0.2 mL de cloruro estánico seguido por tetraacetato de plomo (7.02 g, 15.86 mmoles). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 24 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida; el residuo se tomó en dietil éter, se lavó con una solución al 10% de K2CO3. El extracto de éter se concentró y el producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna para obtener metil (1 S,3R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-2,2,3-trimetilciclopentancarboxilato (2.58 g) con un rendimiento del 74%. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 0.86 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.8-1.9 (m, 1 H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1 H), 3.71 (s, 3H), 4.73 (bs, 1 H); m/z (M+1): 285.
INTERMEDIARIO 2 t-But¡l(1 R,3S)-3-(hidrox¡metil)-1,2,2-trimetilciclopentil carbamato A una suspensión de metil (1S,3R)-3-[(t-butoxicarbonil)amino]-2,2,3-trimetil ciclopentancarboxilato (2.38 g, 8.3 mmoles) en THF (50 mL) y agua (5 mL), se le añadió NaBH4 (2.52 g, 66.8 mmoles) durante un periodo de tres horas. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 24 horas.
Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó para obtener t-butil [(1 R,3S)-3-(hidroximetil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil]carbamato (2 g) con un rendimiento del 93% como un sólido de color blanco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 0.85 (s, 3H), 1 .05 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.52 (m, 1 H), 1.82-1.96 (m, 4H), 3.53-3.57 (dd, J=7.8 y 17.7 Hz, 1 H), 3.70-3.74 (dd, J=5.4 y 10.2 Hz, 1 H), 4.63 (bs, 1 H); m/z (M+1): 258.
INTERMEDIARIO 3 ((1S.3R -3'(t-Butoxicarbonilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil) metilmetansulfonato A una solución agitada de t-butil [(1 R,3S)-3-(hidroximetil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentil]carbamato (2.0 g, 7.78 mmoles) en 30 mL de diclorometano mantenido a 0°C, se le añadió trietilamina (5.4 mL, 38.9 mmoles). A esta mezcla de reacción, se le añadió cloruro de metansulfonilo (1.91 m 1 ,23.3 mmoles) gota a gota durante un periodo de 30 minutos y la agitación se continuó por dos horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró y se secó para producir una masa pegajosa cruda de color amarillo claro, la cual se purificó mediante cromatografía en columna para obtener ácido metansulfónico (1 S,3R)-3-t-butoxicarbonilamino-2,2,3-trimet¡l-ciclopentilmetil éster (2.01 g) con un rendimiento del 76% como un sólido de color blancuzco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 0.85 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.49 (m, 1 H), 1.85-2.04 (m, 3H), 2.20-2.24 (m, 1 H), 3.01 (s, 3H), 4.10-4.15 (dd, J=8 y 9.24 Hz, 1 H), 4.24-4.29 (dd, J=6.44 y 9.52 Hz, 1 H), 4.47 (s, 1 H); m/z (M-55): 280.1 ; [a]D +36.3° (C, 1.0, metanol).
INTERMEDIARIO 4 t-Butil(1 R,3S)-3-(azidomettl)-1 ,2,2-trimetilciclopentil carbamato A una solución del intermediario-3 (1.48 g, 4.41 mmoles) en DMF (20 mL), se le añadió NaN3 (0.57 g, 8.82 mmoles) y se agitó bajo una atmósfera de N2 por 12 horas, manteniendo la temperatura a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta 0.65 g de azida. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 0.8 (s, 3H), 0.9 (d, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.68-1.80 (m, 1 H), 1 .90-2.04 (m, 4H), 3.15-3.20 (dd, J=8.64 y 8.88, 1 H), 3.31-3.42 (dd, J=5.4 y 5.56, 1 H), 3.08- 3.41 (m, 2H), 4.51 (s, 1 H).
INTERMEDIARIO 5 t-Butiir(1R,3S)-3-(aminometil)-1,2,2-trimetilciclopentin carbamato El intermediario (4) de azida (0.65 g) se disolvió en acetato de etilo y se le añadió 5% de Pd/C (85 mg) y se hidrógeno a 3.5 kg/cm2 por 1 hora para producir 0.6 g de amina como un semi-sólido. H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm: 400 MHz d 0.69 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.71-1.78 (m, 4H), 1.93-1.98 (m, 1 H), 2.45-2.76 (m, 2H), 6.37 (bs, 2H); m/z (M+H): 257.2.
INTERMEDIARIO 6 ácido (1S.3R)-3-r(t-Butoxicarbonil)amino1-2.2,3-trimetil ciclopentancarboxílico A una solución del ¡ntermediario- en metanol, se le añadió una solución de NaOH y se sometió a reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con HCI 0.1 N y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml_). Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 0.93 (s, 3H), 1 .18 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.8-1.9 (m, 1 H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1 H), 4.73 (bs, 1 H); m/z (M- H): 270.1.
INTERMEDIARIO 7 t-Butil r(1S,3S)-3-(cianometil)-1 ,2,2-trimetilciclopentin carbamato A una mezcla de NaCN (1.18 g, 0.0287 moles) en DMF 70 mL, se le añadió el intermediario-3 (4.18 g, 0.0124 moles) y se calentó a 80-85°C por seis horas. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua y las capas orgánicas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró en un rotavapor para producir una masa pegajosa de color café, la cual se purificó mediante cromatografía en columna. 1.75 g, sólido de color blancuzco; 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.81 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.01-2.22 (m, 5H), 2.33-2.39 (dd, J=4.88 Hz y J= 4.68 Hz, 1 H), 2.38-2.41 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H). m/z (M-l): 265.2.
INTERMEDIARIO 8 Metil (1 R,3S)-3-r(ter-butoxicarbonil)amino1-2,2,3-trimetil ciclopentancarboxilato Preparado de manera similar al intermediario 1 iniciando a partir de ácido (1 S, 3R)(-) camfórico) en el paso 1 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 0.86 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1 .35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.8-1.9 (m, 1 H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1 H), 3.71 (s, 3H), 4.73 (bs, 1 H)¡ m/z (M+1): 285.
INTERMEDIARIO 9 t-Butiir(1S,3R)-3-(hidroximetil)-1 ,2,2-trimetilciclopentillcarbamato Preparado de manera similar al intermediario 2 iniciando a partir del intermediario 8 H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 0.85 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1 .27 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.52 (m, 1 H), 1.81-1.89 (m, 1 H), 1.96-2.01 (m, 3H), 3.53- 3.57 (dd, J=7.8 Hz y 17.7 Hz, 1H), 3.71-3.74 (dd, J=5.4 y 10.2 1 H), 4.62 (bs, 1 H); m/z (M+1): 258.
INTERMEDIARIO 10 Ácido metansulfónico (1 R.3S)-3-t-butoxicarbonilamino-2.2,3-trimetil-1 - ciclopentilmetil éster Preparado de manera similar al intermediario 3 iniciando a partir del intermediario 9 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 0.85 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.49 (m, 1 H), 1.85-2.04 (m, 3H), 2.16-2.24 (m, 1 H), 3.01 (s, 3H), 4.10-4.15 (dd, J=8 y 9.24, 1 H), 4.25-4.29 (dd, J=6.44 y 9.52, 1 H), 4.48 (s, 1 H).
INTERMEDIARIO 11 t-Butil r(1S,3R)-3-(azidometil)-11212-trimetilciclopentill carbamato Preparado de manera similar al intermediario 4 iniciando a partir de intermediario 10. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 0.8 (s, 3H), 0.9 (d, 3H), 1 .15 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.68-1.80 (m, 1 H), 1.90-2.04 (m, 4H), 3.08-3.41 (m, 2H), 4.51 (s, 1 H).
INTERMEDIARIO 12 t-ButilTd S,3R)-3-(aininometil)-1 ,2,2-trimetilciclopentill carbamato Preparado de manera similar al intermediario 5 iniciando a partir del intermediario 11 y utilizado tal como se encuentra sin purificación, m/z (M+H): 257.2.
INTERMEDIARIO 13 Ácido (1 S,3R)-3-r(t-Butoxicarbonil)amino1-2,2,3-trimetil ciclopentancarboxílico Preparado de manera similar al intermediario 6 iniciando a partir del intermediario 8. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 0.94 (s, 3H), 1 .17 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.82-1.89 (m, 1 H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1 H), 4.73-4.75 (bs, 1 H); m/z (M-H): 270.1.
INTERMEDIARIO 14 t-Butil G(1 S.3R)-3-(cianometil)-1.2.2-trimetilciclopentillcarbamato Preparado de manera similar al intermediario 7 iniciando a del intermediario 10 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.81 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.01-2.22 (m, 5H), 2.33-2.39 (dd, J=4.88 Hz y J= 4.68 Hz, 1 H), 2.38-2.41 (m, 1 H), 4.47 (m, 1 H). m/z (M-l): 265.2.
INTERMEDIARIO 15 (1 R.5R -1-Amino-3.5.8,8-tetrametil-3-azabiciclor3.2.noctano-2,4-díona Paso 1 ácido (1 R.3S)-1.2.2-Trimetil-3-(metilcarbamoil)ciclopentancarboxilico Una mezcla de metilamina acuosa al 40% (70 ml_) y anhídrido camfórico (5 g) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. A ésta se le añadió N,N-dimetil-4-aminopir¡dina (DMAP) (0.67 g, 5.4 mmoles) y se agitó adicionalmente por 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con HCI concentrado a 0-5°C. El precipitado de color blanco formado se filtró y se secó (5.2 g). m/z (M+H): 214.1.
Paso 2 f1 R)-1 ,3,8,8-Tetrametil-3-azabiciclor3.2.1loctano-2,4-diona A una solución del intermediario del paso 1 (4.5 g, 21 mmoles) en acetato de etilo, se le añadió cloruro de acetilo (5.25 mL, 73 mmoles) y se sometió a reflujo por 24 horas. Después de la reacción, el acetato de etilo se removió bajo presión reducida, el material sin purificar se purificó mediante una columna, utilizando acetato de etilo y hexano. (3.7 g) 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.8 (s, 3H), 0.9 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 1.60-1.61 (m, 1 H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.11-2.2 (m, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.91 (s, 3H). m/z (M+H): 196.1.
Paso 3 ácido (1 R,5R)-3,5,8,8-Tetrametil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.2. 1octano-1 -carboxílico A una solución del intermediario del paso 2 (2 g, 10.2 mmoles) en THF mantenido a-95°C bajo una atmósfera de N2, se le añadió 1.2N Sec. BuLi en ciclohexano (9.5 mL, 13.3 mmoles). Después de agitar por 15 minutos a-95°C, se añadieron piezas pequeñas de hielo seco (2 g) y la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura por 1 hora antes de detener la reacción con agua (3 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. A esta solución de NaHC03 al 5% (100 mL) y se le añadió dietil éter (50 mL), la capa acuosa se separó y se acidificó con KHS04 a pH 2. Ésta se extrajo de nuevo con dietil éter, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró. (1.85 g). 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 1.0 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 3.13 (s, 3H). m/z (M-H): 238.
Paso 4 (1 S.5R)-3.5,8,8-Tetrametil-2,4-dioxo-3-azabiciclor3.2.1 loctano- -carboxamida Una solución del intermediario del paso 3 en cloruro de tionilo se sometió a reflujo por 2 horas. Después de eso, el cloruro de tionilo se removió completamente mediante destilación. El residuo se disolvió en diclorometano y se añadió NH3 acuoso al 23% (40 mL) manteniendo la temperatura a 0°C. La reacción se agitó por otras 2 horas, se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2S04 anhidro y se concentró para obtener un sólido de color café claro (2.69 g). 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.95 (s, 3H),' 0.96 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.88-1.94 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 1 H), 2.88-2.94 (m, 1 H), 3.13 (s, 3H), 5.8-6.1 (d, 1 H). m/z (M+H): 239.1.
Paso 5 (1 R.5P -1 -Amino-3,5,8,8-tetrametil-3-azabicicloí3.2.1 loctano-2,4-diona El intermediario del paso 4 (2.5 g) se disolvió en una mezcla de 20 mL de solvente de acetato de etilo, acetonitrilo y agua en la proporción 1 :1 :0.5, respectivamente. A esto se le añadió PIFA (6.3 g, 14.6 mmoles) y se agitó a una temperatura de 45°C por 5 horas. La reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente por 8 horas. El exceso de PIFA se descompuso mediante calentamiento a 70°C poR10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se acidificó con HCI diluido, y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se separó, basificó con NaHC03 y se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El material sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 1.5 g de un sólido. 1H NMR (400MHz, CDC ) d ppm: 0.76 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1 .23 (s, 3H), 1 .77-1.97 (m, 4H), 3.11 (s, 3H). m/z (M+H): 211.
INTERMEDIARIO 16 (1 R,5R -1-Amino-5.8.8-trimetil-3-oxabiciclor3.2.noctan-2-ona A una suspensión agitada de hidruro de litio aluminio en THF seco a 0°C, se le añadió lentamente una solución del intermediario 15 en THF. Después del término de la reacción (monitoreada mediante TLC), se añadió agua y el precipitado que se separó se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron con Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se obtuvieron 65 mg del producto puro por purificación del material sin purificar mediante cromatografía en columna de sílice. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.8 (s, 3H), 0.9 (s, 6H), 1.21-1.29 (m, 4H), 1.67-1.72 (m, 1 H), 1.83-1.9 (m, 1 H), 2.19-2.2 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (d, J= 10.84 Hz, 1 H), 2.39 (s, 2H). m/z (M+H): 183.1.
INTERMEDIARIO 17 f1R,5R)-1-Amino-5,8,8-trimetil-3-oxabiciclor3.2.11octan-2-ona Paso 1 ácido (1S,5R)-5.8.8-Trimetil-2-oxo-3-oxabiciclor3.2.noctano-1-carboxílico Este intermediario se preparó iniciando a partir de (+)anhídrido camfórico utilizando procedimientos de la literatura (Liebigs Ann. 1996, 1941-1948) Punto de fusión 243°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.78-1.98 (m, 3H), 2.31-2.39 (m, 1 H), 3.93 (d, J= 10.84 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=10.88 Hz, 1 H), 12.77 (bs, 1 H); m/z (M-H): 211.
Paso 2 (1S,5R)-5,8.8-Trimetil-2-oxo-3-oxabicicloí3.2.noctano-1- A una solución del intermediario del paso 1 en diclorometano (0.7 g, 3.29 mmoles), se le añadió cloruro de oxalilo (0.32 mL, 3.62 mmoles) y se agitó por 2 horas a-10°C. Los elementos volátiles se removieron mediante purga con gas N2. El residuo se disolvió en 25 mL de dietil éter y a éste se le añadieron 25 mL de amoníaco acuoso al 23%. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas y se extrajo con diclorometano (2x100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04 y se concentraron. H-NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (s, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.88-2.05 (m, 3H), 2.73-2.82 (m, 1 H), 3.97 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 4.17 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.85 (bs, 1 H), 6.25 (bs, 1H); m/z (M+H): 212.3.
Paso 3 ( 1 R.5PQ-1 -Amino-5,8,8-trimetil-3-oxabiciclor3.2.11octan-2-ona El intermediario del paso 2 (0.4 g, 1.89 mmoles) se disolvió en 5 ml_ de una mezcla de solvente de acetato de etilo, acetonitrilo y agua en la proporción 1 :1 :0.5 respectivamente. A éste se le añadió PIFA (1.14 g, 2.65 mmoles) y se agitó manteniendo la temperatura a 45°C por 5 horas. La reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente por 8 horas. El exceso de PIFA se descompuso mediante calentamiento a 70°C poR10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se acidificó con HCI diluido, se lavó con diclorometano. La capa acuosa se separó, se basificó con NaHC03, se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El material sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna para producir 0.26 g de un sólido. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.9 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.77-1.93 (m, 3H), 2.06-2.12 (m, 1 H), 3.89 (d, J= 10.76 Hz, 1 H), 4.09 (d, J=10.72 Hz, 1 H); m/z (M+H): 184.1.
INTERMEDIARIO 18 (1R,5R>-5,8.8-Trimetil-3-oxabiciclor3.2.noctan-1 -amina Paso 1 N-r(1 R.5RV5.8.8-Tr¡metil-2-oxo-3-oxabicic[or3.2.1loct-1 -illacetamida A una solución agitada del intermediario 17 en 5 ml_ de diclorometano mantenido a 0°C, se le añadió trietilamina (0.34 m1 ,2.4 mmoles). A esta mezcla de reacción, se le añadió cloruro de acetilo (0.17 m1 ,2.4 mmoles) durante un periodo de 15 minutos y se agitó por 1 hora adicional. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04 anhidro. El solvente se evaporó para producir 0.17 g de un producto sólido de color blancuzco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.91 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.81-1.90 (m, 1 H), 1.96-2.29 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1 H), 3.95 (d, J=10.84 Hz, 1 H), 4.08 (m, J=9.72 Hz, 1 H), 5.96 (bs, 1 H). m/z (M+H): 226.2.
Paso 2 N-r(1 R,5R)-2-Hidroxi-5.8.8-trimetil-3-oxabiciclof3.2.1loct-1-ill acetamida A una suspensión de hidruro de litio aluminio (0.253 g, 6.6 mmoles) en THF seco, se le añadió gota a gota el intermediario del paso 1 en 2 ml_ de THF a temperatura ambiente y se agitó por 30 minutos. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se detuvo con unas pocas gotas de agua manteniendo la temperatura por debajo de 0°C y se agitó hasta que se formó el precipitado de color blanco. La reacción se filtró y el residuo obtenido se lavó con acetato de etilo. El filtrado se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. Este material sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para producir un par de mezcla diaestereomérica. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.81 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.68-1.92 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.34-3.36 (m, 0.25H), 2.75-2.81 (m, 0.75H), 3.06 (d, J= 10.8 Hz, 0.25H), 3.21 (d, J=1 1.32 Hz, 0.75H), 3.74 (d, J= 11.32 Hz, 0.75H), 3.95 (d, J=10.70 Hz, 0.25H), 5.2 (d, J=6.4 Hz, 0.75H), 5.34 (s, 0.25H), 5.50 (bs, 1 H), 5.73 (d, J= 6.6 Hz, 1 H). m/z (M+59; modo-ve): 286.2.
Paso 3 N-r(1 R.5R)-5,8,8-Trimetil-3-oxabic¡clor3.2.1loct-1-inacetamida A una solución agitada del intermediario del paso 2 (0.2 g, 0.88 mmoles) en diclorometano seco (5 ml_) bajo atmósfera de nitrógeno, se le añadió Et3SiH (0.84 mL; 5.28 mmoles) a 0°C. A esta solución se le añadió gota a gota eterato de trifluoruro de boro (0.33 mL, 2.6 mmoles) durante un periodo de 10 minutos. La agitación se continuó por 5 horas a temperatura ambiente. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se detuvo con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04 anhidro. La capa de diclorometano se concentró bajo presión reducida para obtener 165 mg del compuesto del título. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.78 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 1.60-1.64 (m, 1 H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 2.60-2.67 (m, 1 H), 3.06 (d, J= 10.96 Hz, 1 H), 3.67 (d, J= 10.92 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=10.48 Hz, 1 H), 3.92 (d, J= 10.48 Hz, 1 H) 5.16 (bs, 1 H). m/z (M+1): 212.2.
Paso 4 (1 R.5R)-5.8,8-Trimetil-3-oxabiciclof3.2.11octan-1-amina A una solución del intermediario del paso 3 (0.165 g, 0.78 mmoles) en 3 ml_ de THF seco y piridina (0.37 mL, 47 mmoles) mantenido a 0°C, se le añadió cloruro de oxalilo con agitación. Después de 30 minutos se añadió propilenglicol (0.46 mL, 63 mmoles) a la mezcla de reacción anteriormente mencionada y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró después de añadir el alcohol etílico. El residuo se particionó entre HCI y ter-butil éter. La capa acuosa se separó y se basificó con NaOH 4N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó, se secó y se concentró. El material sin purificar se llevó al siguiente paso sin purificación adicional, m/z (M+1): 170.2.
INTERMEDIARIO 19 (IS.SS^S^.S-Trimetil-S-oxabiciclorS^.noctan-l-amina INTERMEDIARIO 20 (2S,4S)-1-(Cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Este intermediario se preparó iniciando a partir de trans-4-hidroxiprolina utilizando procedimientos de la literatura (Bioorganic Medicinal Chemistry 2008, 16, 4093-4106; WO2007/113634 y US2007/0112059) como un sólido de color blanco, pf 139-141 °C; IR cm"1: 3031 , 3007, 2962, 2241 , 1679, 1407, 1280, 1225, 1076, 860; 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm (mezcla 3:1 de dos rotámeros) 2.25-2.5 (m, 1 H), 2.55-2.65 (m, 1 H), 4.06 (s, 2H), 3.55-4.3 (m, 2H), 4.96 (d, 0.8H, J=9.2 Hz), 5.07 (d, 0.2H, J=9.2 Hz), 5.45 (d, 0.8H, J=51.5 Hz), 5.41 (d, 0.2H, J=51.5 Hz); m/z (M+18): 208; [a]D- 20.6° (C, 1.0, metanol).
INTERMEDIARIO 21 (2S)-1-(Cloroacetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Este intermediario se preparó iniciando a partir de L-prolina utilizando procedimientos de la literatura (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 2774-2789) como un sólido de color blancuzco; pf 53-57°C; 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm (mezcla 4 a 1 de rotámeros trans/cis amida) 2.10-2.40 (m, 4H), 3.55-3.66 (m, 1 H), 3.66-3.79 (m, 1 H), 4.03-4.21 (m, 0.4H, CH2CI), 4.09 (s, 1.6H, CH2CI), 4.76 (m, 0.8H, CHCN), 4.87 (dd, 0.2H, J= 7.4 y 2.2 Hz, CHCN); m/z (M+18): 190; [a]D-150.31° (C, 1.0, metano!).
INTERMEDIARIO 22 (2S,4R)-1-(Cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Este intermediario se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en Tetrahedron letters 1998, 39, 1169-1172 y WO2007/1 13634. Punto de fusión: 97-100°C. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm 2.44-2.57 (m, 1 H), 2.77-2.83 (m, 1 H), 3.55-4.4 (m, 4H), 4.81 (t, J=8.3 Hz, 0.8H), 5.01 (t, J=8.36 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=51.3 Hz, 0.2H), 5.38 (d, J= 51 Hz, 0.8H); m/z (M+18): 190; [a]D-153.39° (C, 1.0, metanol), m/z (M+18): 208.1 EJEMPLO 1 (2S.4SM -f 2-((1 R,3S)-3-((1 H-1 ,2,4-TriazoM -il)metil)-1.2,2- trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 ter-Butil (1 R,3S)-3-((1 H-1 ,2.4-triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilcarbamato: A una suspensión de 1 H-1 ,2,4-triazol (0.232g, 3.36 mmoles) y K2C03 (0.556 g, 4.03 mmoles) en 5 ml_ de DMF, se le añadió el intermediario 3 (1 .01 g, 3.02 mmoles) y mezcla de reacción se agitó a 80-85°C por 5 horas. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna para producir 135 mg del compuesto del título como un sólido de color blanco. 1H NMR (CDCI3): 400MHz d 0.91 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.45 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.98 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 3.95-4.01 (dd, J=10.3 y 13.2 Hz, 1 H), 4.23-4.28 (dd, J=4.76 y 13.4 Hz, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H); m/z (M+1 ): 309.2.
Paso 2 Clorhidrato de (1 R.3S)-3-((1 H-1 ,2,4-Triazol-1-il)met¡l)-1 ,2,2-triraetilciclopentanamina Una solución de HCI saturado en acetato de etilo (2 ml_) se añadió a una solución del intermediario del paso 1 (0.130 g, 0.422 mmoles) en acetato de etilo a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida para producir 90 mg del producto deseado. 1H NMR (d6-DMSO): 400MHz d 0.91 (s, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1 .65 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 4.10-4.15 (dd, J=9.88 y 13.1 Hz, 1 H), 4.24-4.28 (dd, J=4.96 y 13.4 Hz, 1 H), 8.00 (bs, 3H), 8.01 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H); m/z (M+1): 209.2.
Paso 3 (2S,4S)-1-(2-((1 R.3S)-3-((1 H-1.2,4-Triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimet¡lciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.097 g, 0.40 mmoles), K2C03 (0.218 g, 1.59 mmoles) y Kl (0.033 g, 0.2 mmoles) en 1 mL de DMSO se le añadió una solución en DMSO del intermediario 20 (0.076 g, 0.40 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 24 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para producir el producto como un sólido de color blancuzco (0.042 g). pf: 186-188; IR(KBr): 2246 y 1662 crn ; 1H NMR (CDCI3): 400 MHz d 0.93 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.40-1.44 (m, 1 H), 1.63-1.70 (m, 4H), 2.39-2.44 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 1 H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.65-4.1 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 1 H), 4.25-4.30 (dd, dd, J=4.4 y 13.6 Hz, 1 H), 4.96 (d, J=9.2 Hz, 0.8H, rotámero) 5.12 (d, J=9.2 Hz, 0.2H, rotámero), 5.42 (d, J=48 Hz, 0.2H rotámero), 5.50 (d, J=48 Hz, 0.8H, rotámero), 8.07 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H); m/z (M+1): 363.2.
EJEMPLO 2 (2S.4RH -(2-(? R.3S)-3-((1 H-1.2,4-Triazol-1 -iDmetiH-1 ,2,2- trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilmetan sulfonato A una suspensión del intermediario del paso 2 del ejemplo 1 (0.097 g, 0.40 mmoles), se le añadieron K2C03 (0.218 g, 1.59 mmoles), Kl (0.033 g, 0.2 mmoles) en DMSO y el intermediario-22 (0.076 g, 0.40 mmoles) y se agitó por 12 horas a temperatura ambiente. La base libre se aisló como se describió en el paso 3 del ejemplo 1. La base libre se aisló (20 mg, 0.005 mmoles), se disolvió en acetato de etilo y se trató con ácido metansulfónico (5.3 mg, 0.005 mmoles) en acetato de etilo y se agitó por 2 horas. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se trituró varias veces con dietil éter para producir 0.02 g del compuesto del título como un sólido de color blanco higroscópico. H NMR (400MHz, D20) d ppm: 1.07 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H), 1.86-1.87 (m, 1 H), 2.1-2.12 (m, 1 H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.85-2.92 (m, 1 H), 3.8-4.14 (m, 3H), 4.1-4.3 (m, 2H), 4.5-4.53 (m, 1 H), 4.97 (t, J=8 Hz, 0.8H), 5.25 (t, J=8 Hz, 0.2H), 5.41 (d, J=48 Hz, 0.2H), 5.42 (d, J=48 Hz, 0.8H), 8.08 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H). m/z (M+H): 363.2.
EJEMPLO 3 (2S,4S -(2-((1S.3m-3-((1H-1.2.4-Triazol-1-il)metilH ,2,2- trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 Clorhidrato de (1S.3R)-1.2.2-Trimetil-3-f1.2.4ltriazol-1-ilmetil-ciclopentilamina Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 , utilizando el intermediario 10. 1H NMR (d6-DMSO): 400MHz d 0.92 (s, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.62 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 4.09-4.15 (dd, J=9.7 y 13.4 Hz, 1 H), 4.24-4.30 (dd, J=5.1 y 13.5 Hz, 1 H), 8.05 (bs, 3H), 8.07 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H); m/z (M+1): 209.2.
Paso 2 (2S.4S)-4-Fluoro-1 -Í2-((1 S.3RV1.2,2-trimetil-3-[1 ,2.4ltriazol-1 -¡lmetil-ciclopentilamino)-acetil1-p¡rrolidina-2-carbonitrilo La reacción de acoplamiento del intermediario del paso 1 (0.048 g, 0.196 mmoles) y el intermediaño-20 (0.037 g, 0.196 mmoles), en la presencia de K2C03 (0.108 g, 0.78 mmoles) y Kl (0.016 g, 0.098 mmoles) en 2 mL de DMSO como se describió en el paso-3 del Ejemplo-1 produjo 38 mg del producto como un sólido de color blancuzco, pf: 132-135°C; IR(KBr): 2241 y 1655C-H-1; 1H NMR (CDCI3): 400 MHz d 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 1 H), 1.59-1.70 (m, 4H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.65-2,73 (m, 1 H), 3.30 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 3.48 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.66-4.09 (m, 2H), 4.14 (dd, J=8.8 y 11.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J=4.4 y 11.1 Hz, 1 H), 4.94 (d, J=9.8 Hz, 0.8H, rotámero), 5.01 (d, J=9.2 Hz, 0.2H, rotámero), 5.11 (d, J=51 Hz, 0.2H, rotámero), 5.50 (d, J=51 Hz, 0.8H, rotámero), 7.93 (s, 1 H), 8.05 (s, 1H); m/z (M+1): 363.2.
EJEMPLO 4 f 2S.4Si-4-Fluoro-1 -G2-((1 S,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-n ,2,4ltriazol-1 -il metilciclopentilamino)-acetin-p¡rrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato El ejemplo 3 (20 mg, 0.005 mmoles) se disolvió en acetato de etilo. A esto se le añadió ácido metansulfónico (5.3 mg, 0.005 mmoles) diluido en acetato de etilo y se agitó por 2 horas. El sólido que se separó se decantó, se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener 22 mg del producto como un sólido de color blancuzco, pf: 167-170°C; 1H NMR (D2O): 400 MHz d 1.08 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.87-1.89 (m, 1 H), 2.09-2.1 1 (m, 1 H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.69-2.72 (m, 1 H), 2.80 (s,3H), 3.77-3.79 (dd, 1 H), 3.92-4.12 (m, 2H), 4.26-4.28 (m, 2H), 4.50-4.59 (m, 1 H), 5.08 (d, J=9.3 Hz, 0.8H rotámero), 5.25 (d, J=9.1 Hz, 0.2H rotámero), 5.50 (d, J=50.8 Hz, 0.2H rotámero), 5.51 (d, J=50.8 Hz, 0.8H rotámero), 8.06 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H) m/z (M+1): 363.2.
EJEMPLO 5 (2S,4R -(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Triazol-1-il)metil)-1,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil -fluoropirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato La reacción de acoplamiento del ejemplo 3, el intermediario del paso 1 (0.048 g, 0.196 mmoles) y el intermediario 22 (0.037 g, 0.196 mmoles), en presencia de K2C03 (0.108 g, 0.78 mmoles) y Kl (0.016 g, 0.098 mmoles) en 2 ml_ de DMSO como se describió en el paso 3 del ejemplo 1 produjo 20 mg del producto como un sólido de color blancuzco. El producto (20 mg, 0.005 mmoles) se disolvió en acetato de etilo. A este se le añadió ácido metansulfónico (5.3 mg, 0.005 mmoles) diluido en acetato de etilo y se agitó por 2 horas. El sólido que se separó se decantó, se lavó con acetato de etilo y se secó. (0.025 g), sólido higroscópico de color blanco. 1H NMR (400MHz, D2O) d ppm: 0.92 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1 H), 2.39-2.42 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.7-2.74 (m, 1 H), 3.69-3.91 (m, 2H), 4.0-4.13 (m, 2H), 4.26-4.31 (m, 1 H), 4.32-4.35 (dd, 1 H), 4.85 (d, J=8.5 Hz, 0.8H rotámero), 5.1 (d, J=8.4 Hz, 0.2H rotámero), 5.25 (d,J=51.3, 0.2H rotámero), 5.30 (d, J=51, 0.8H rotámero), 7.96 (s, 1 H), 8.4 (s, 1 H). m/z (M+H): 363.2.
EJEMPLO 6 (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo La reacción de acoplamiento del intermediario del paso 1 (0.048 g, 0.229 mmoles) del Ejemplo 3 y del intermediario-21 (0.039 g, 0.229 mmoles), en presencia de K2C03 (0.108 g, 0.78 mmoles) y Kl (0.016 g, 0.098 mmoles) en 2 mL de DMSO como se describió en el paso-3 del Ejemplo-1 produjo 10 mg del producto como una masa pegajosa de color blancuzco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.94 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.37-1.42 (m, 1 H), 1.6-1.71 (m, 3H), 2.16-2.42 (m, 5H), 3.33-3.62 (m, 4H), 4.06-4.12 (m, 1 H), 4.24-4.29 (m, 1 H), 4.79-4.77 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H). m/z (M+H): 345.2.
EJEMPLO 7 (S -1-(2-(f 1S,3R)-3-f(1 H-1.2.4-Triazol-1-il)metih-1 ,2.2-trimetil ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato El ejemplo 6 (25 mg, 0.072 mmoles) se disolvió en acetato de etilo. A esto se le añadió una solución de ácido metansulfónico (6.8 mg, 0.072 mmoles) en acetato de etilo (1 mL) y se agitó por 2 horas. El sólido separado se decantó, se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener el compuesto del título (25 mg) como un sólido de color blanco. Punto de fusión: 150-154°C, 1H NMR (400MHz, D20) d ppm: 1.08 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.66- 1.78 (m, 2H), 1.86-1.87 (m, 1 H), 2.08-2.09 (m, 1 H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.31- 2.37 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.52-3.56 (m, 1 H), 3.68-3.71 (m, 1 H), 3.96-4.0 (m, 1 H), 4.13-4.19 (m, 1 H), 4.22-4.25 (, 1 H), 4.39-4.44 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), m/z (M+H): 345.2.
EJEMPLO 8 (S)-1 -(2-((1 R,3S)-3-((1 H-1 ,2,4-Triazol-1 -il)metil)-1 ,2,2- trimetilciclopent¡lamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo El intermediario 21 (0.01 g, 0.06 mmoles) se añadió a una suspensión agitada del intermediario del paso 2 del Ejemplo 1 (0.020 g, 0.08 mmoles), K2C03, (0.033 g, 0.239 mmoles), Kl (0.01 g, 0.06 mmoles) en 2 mide THF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol al 0.5% en diclorometano para producir 8 mg del producto como un semisólido. IR (KBr): 2242 y 1654cnY1; 1H NMR (CDCI3): 400 MHz d 0.93 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 3H), 2.17-2.30 (m, 4H), 2.33-2.42 (m, H), 3.35-3.45 (m, 3H), 3.55-3.60 (m, 1 H), 4.05-4.1 (m, 1H), 4.26 (dd, J=4.4 y 13.6 Hz, 1H), 4.76 (m, 1 H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (s, 1H); m/z (M+1): 345.1.
EJEMPLO 9 (S)-1-(2-((1 R,3S)-3-((1 H-1 ,2,4-Triazol-1 -il¾metm-1.2,2- trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilometansulfonato A una solución del ejemplo 8 (0.022 g, 0.063 mmoles) en acetona, se le añadió ácido metansulfonico (0.0058 g. 0.0607 mmoles) y se agitó por 3 horas para producir un precipitado de color blanco. El precipitado se dejó asentar, el solvente se decantó y el residuo se secó bajo vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color blancuzco. 0.025 g. pf: 150-155°C; IR(KBr): 2246 y 1663cm-1; H NMR (D2O): 400 MHz d 1 .10 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 1 H), 2.10-2.23 (m, 3H), 2.33-2.36 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 1 H), 3.68-3.72 (m, 1 H), 4.02 (d, J=28.6, 1 H), 4.12 (d, J=16.2, 1 H), 4.21-4.24 (m, 1 H), 4.39-4.45 (dd, J= 4.4 y 13.6 1 H), 4.76 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H); m/z (M+1): 345.2.
EJEMPLO 10 (2S.4SH -(2-((1 R,3S)-3-((2H-1 ,2.3-Tr¡azol-2-il)metil)-1 ,2,2- trimetilciclopentilamino)acetin-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 ter-Butil (1 R.3S)-3-((2H-1.2.3-triazol-2-inmetih-1 ,2.2-trimetil ciclopentilcarbamato A una suspensión de 1 H-1 ,2,3-triazol (0.5 g, 7.2 mmoles) y K2C03 (1.5 g, 10.86 mmoles) en 5 mL de D F, se le añadió el intermediario 3 (2.0 g, 6.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80-85°C por cinco horas. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo; los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener una una mezcla isomérica de los productos. La mezcla se separó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando metanol en diclorometano. El compuesto menos polar se caracterizó como una masa pehajosa de color blancuzco, 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.85 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.53 (m, 1 H), 1.60-1.64 (m, 1 H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 1 H), 4.28-4.34 (m, 1 H), 4.48-4.50 (m, 1 H), 4.51 (s, 1 H), 7.58 (s, 2H), m/z (M-100)+ H: 209.2.
El compuesto polar se caracterizó como una masa pegajosa de color blancuzco, m/z (M-100)+ H: 209.2.
Paso 2 clorhidrato de (1 R.3S)-3-((2H-1.2,3-Triazol-2-il)metil)-1.2.2-trimetil ciclopentanamina Una solución de HCI saturado en acetato de etilo (2 ml_) se añadió a una solución del intermediario del paso 1 (0.130 g, 0.625 mmoles) en acetato de etilo a 0°C y mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida para producir el producto deseado. Sólido de color blanco, 1H N R (400MHz, DMSO) d ppm: 0.85 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.51-1.68 (m, 3H), 1.90-1.96 (m, H), 2.39-2.43 (m, 1 H), 4.29-4.34 (m, 1 H), 4.48-4.53 (m, 1 H), 7.77 (s, 2H), 8.00 (bs, 3H), m/z (M+1): 209.2.
Paso 3 (2S.4S)-1-(2-((1 R,3S)-3-((2H-1.2,3-triazol-2-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirroliclina-2-carbonitrilo La reacción de acoplamiento del intermediario menos polar del paso 2 (0.048 g, 0.196 mmoles) y del intermediario-20 (0.037 g, 0.196 mmoles), en presencia de K2C03 (0.108 g, 0.78 mmoles) y Kl (0.016 g, 0.098 mmoles) en 2 mL de DMSO como se describió en el paso-3 del Ejemplo-1 produjo el producto sólido deseado como un sólido de color blanco. Rendimiento: 0.025 g, Pf: 84-87°C. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.87 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.49-1.52 (m, 1 H), 1.63-1.71 (m, 3H), 2.25-2.41 (m, 1 H), 2.50-2.55 (m, 1 H), 2.64-2.75 (m, 1 H), 3.34-3.52 (m, 2H), 3.52-3.78 (m, 1 H), 3.88-3.97 (m, 1 H), 4.38-4.49 (m, 1 H), 4.51-4.53 (m, 1 H), 4.93-4.96 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.18 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.32 (d, J=50 Hz, 0.2H), 5.49 (d, 0.8H, J=50 Hz), 7.57 (s, 2H). m/z (M+H): 363.2.
EJEMPLO 11 (2S.4SH (2-((1 R,3S)-3-((1 H-1 ,2,3-TriazoM -il)metil)-1 ,2,2- trimetilc¡clopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 (1 R,3S)-1.2,2-Trimetil-3-(1 H-1 ,2.3-triazol-1 -ilmetiOciclopen- anamina Se añadió una solución de HCI saturado en acetato de etilo (2 mL) a una solución del intermediario más polar del paso 1 a partir del ejemplo 9 en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida para producir el producto deseado como un sólido de color blanco, 1H NMR (400MHz, DMSO) d ppm: 0.86 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1 .52-1 .54 (m, 2H), 1.66-1.68 (m, 1 H), 1.90-1.94 (m, 1 H), 2.33-2.36 (m, 1H), 4.25-4.31 (m, 1 H), 4.46-4.50 (m, 1H), 7.77 (s, 1 H), 8.00 (bs, 3H), 8.16 (s, 1 H), m/z (M+1): 209.2.
Paso-2 (2S,4S)-1-(2-((1R.3SV3-((1H-1.2.3-triazol-1-il)metil)-1 ,2.2-trimetil ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirroliclina-2-carbonitrilo La reacción de acoplamiento del intermediario del paso-1 (0.024 g, 0.098 mmoles) y el intermediario 20 (0.037 g, 0.098 mmoles), en presencia de K2C03 (0.108 g, 0.78 mmoles) y Kl (0.016 g, 0.098 mmoles) en 2 mL de DMSO como se describió en el paso-3 del Ejemplo-1 produjo el producto deseado 0.007 g como un sólido de color blanco. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.49-1.59 (m. 1 H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.60-1.78 (m, 3H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 1 H), 3.3-3.52 (m, 2H), 3.68-3.88 (m, 1 H), 3.99-3.94 (m, 1 H), 4.23-4.29 (m, 1 H), 4.49-4.54 (m, 1 H), 4.94 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.18 (d, 0.2H, J=9.2 Hz), 5.35 (d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.5 (m, J=51.2 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 363.2.
EJEMPLO 12 (2S,4SM-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3-Triazol-2-il)metilM,2,2-trimetilciclo pentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 10 utilizando el intermediario 10. Sólido de color blanco 0.045 g. Punto de fusión: 142-144°C. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.87 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.46-1.52 (m, 1 H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 1 H), 2.25-2.41 (m, 1 H), 2.52-2.55 (ms 1 H), 2.64-2.68 (m, 1H), 3.30-3.34 (d, 1 H), 3.45-3.49 (m, 1 H), 3.56-3.6 (m, 0.5H), 3.68-3.71 (m, 0.5H), 3.79-3.92 (m, 1 H), 4.36-4.42 (m, 1 H), 4.5-4.53 (m, 1 H), 4.95 (d, J=9.3 Hz, 0.8H), 5.20 (d. J=9.3 Hz, 0.2H), 5.34 (d, J=51 .2 Hz, 0.2H), 5.45 (m, J=51.2 Hz, 0.8H), 7.57 (s, 2H). m/z (M+H): 363.2.
EJEMPLO 13 (2S.4SH -(2-((1 S,3R -3-((1 H-1 ,2,3-TriazoM -il)metil -1.2,2- trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2- carbonitrilometansulfonato Preparado de manera similar al ejemplo 1 1 utilizando el intermediario 10. El producto (0.026 g, 0.071 mmoles) obtenido se disolvió en acetato de etilo. A este se le añadió ácido metansulfónico (0.0062 g, 0.06 mmoles) en acetato de etilo y se agitó por 2 horas. El sólido que se separó se decantó, se lavó con acetato de etilo y se secó para obtener el compuesto del título (0.02 g) como un sólido higroscópico de color blancuzco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 1.05 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.62-1.76 (m. 2H), 1.8-1.87 (m, 1 H), 2.08-2.15 (m, 1 H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 1 H), 2.81 (s, 3H), 3.91-3.94 (m, 1 H), 4.02-4.07 (m, 1 H), 4.13-4.15 (m, 1 H), 4.2-4.24 (m, 1 H), 4.38-4.44 (m, 1 H), 4.61-4.66 (m, 1 H), 5.08 (d, J=9.4 Hz, 0.8H), 5.22 (d, J=9.4 Hz, 0.2H), 5.5 (d, J=50.5 Hz, 0.2H), 5.51 (d, J=50.5 Hz, 0.8H), 7.81 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H). m/z (M+H): 363.2.
EJEMPLO 14 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1R,3S -1 ,2,2-trimetil-3-(p¡peridina-1-carbonil)ciclo pentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 clorhidrato de ((1S,3R)-3-Amino-2,2.3-trimet¡lciclopentil)(piperidin-1-il)metanona) Una mezcla del intermediario 6 (0.27 g. 1.0 mmol), 1 , 1 '-Carbonildiimidazol (0.19 g, 1.2 mmoles) y piperidina (0.10 g, 1 mmol) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El material sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna para obtener ter-butil (1 R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3- (piperidina-l-carbonil)ciclopentilcarbamato. A la solución de ter-butil (1 R,3S)-1 ,2,2-tr¡met¡l-3-(piperid¡na-1-carbonil)ciclopentilcarbamato en acetato de etilo se le añadió solución de clorhidrato en acetato de etilo y se agitó por 2 horas para producir clorhidrato de ((1S,3R)-3-amino-2,2,3-trimetilciclopentil)(piperidin-1-il)metanona. 1H NMR (400MHz, D2O) d ppm: 0.98 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.54-1.60 (m, 6H), 1.94-2.20 (m, 4H), 3.47-3.48 (m, 1H), 3.54-3.57 (m, 2H), 3.65-3.66 (m, 2H). m/z (M+H): 239.2.
Paso 2 (2S.4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R.3S)-1.2,2-trimetil-3-(piperid¡na-1 -carbonil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Se añadió el intermediario 20 (0.040 g, 0.21 mmoles) a una suspensión agitada del intermediario del paso-1 (0.050 g, 0.21 mmoles), K2CO3, (0.15 g, 1.05 mmoles), Kl (0.034 g, 0.21 mmoles) en 2 ml_ de DMSO. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol en diclorometano para obtener 0.01 g del compuesto deseado como un semi-sólido. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.85 (s, 3H), 1.04 (s, 6H), 1.53-1.72 (m, 8H), 1.92-1.94 (m, 1 H), 2.15-2.4 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 1 H), 3.01-3.05 (m, 1 H), 3.46-3.61 (m, 8H), 4.2-4.3 (m, 1 H), 4.97 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.30 (d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.32 (d, J=51.2 Hz, 0.8), 5.7 (d, J=9.2 Hz, 0.2H). m/z (M+H): 393.3.
EJEMPLO 15 (2S.4S)-4-Fluoro-1 -(2-(f 1 R,3S)-3-((4-( hidroxímetilH H-1 ,2,3-triazol-1 - il)metil)-1 ,212-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 ter-Butil (1R.3S)-3-((4-(hidroximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilcarbamato A una suspensión del intermediario 4 (0.25 g, 0.88 mmoies), Cul (0.19 g, 0.88 mmoies) en diisopropiletilamina (3.65 mL), se le añadió propargil alcohol (0.051 mL, 0.88 mmoies) y se agitó por 48 horas a temperatura ambiente. El exceso de diisopropiletilamina se decantó y se secó. El residuo se purificó mediante una columna de sílice utilizando metanol en diclorometano. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.81 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.45 (d, 2H), 1.71 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 2.24 (m, 2H), 4.15 (t, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.5 (s, 2H), 5.13 (bs, 1H), 6.36 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H). m/z (M+H): 339.1.
Paso 2 clorhidrato de (1-(((1S.3R)-3-Amino-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-1 H-1 ,2, 3-triazol-4-il)metanol Se añadió una solución de HCI saturado en acetato de etilo (2 mL) a una solución del intermediario del paso-1 (0.25 g, 0.7 mmoles) en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. El sólido separado se lavó con acetato de etilo para producir el producto deseado. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d ppm: 0.93 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.64 (m, 1 H), 1.74 (m, 1H), 1.83 (m, 1 H), 2.05 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 4.36 (t, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.70 (s, 2H). m/z (M+H): 239.2.
Paso 3 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-3-((4-(hidroximetil)-1 H-1 ,2.3-triazol-1-inmetil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina El intermediario 20 (0.062 g, 0.33 mmoles) se añadió a una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.10 g, 0.36 mmoles), K2CO3 (0.20 g, 1.46 mmoles), Kl (0.03 g, 0.18 mmoles) en 2 mL de DMSO. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna utilizando metanol en diclorometano hasta un rendimiento de 0.02 g del compuesto del título como un sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 240-279°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (s, 3H), 0.98 (s, .3H), 1.04 (s, 3H), 1.41-1.73 (m, 4H), 2.35-2.38 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 1 H), 3.34-3.51 (m, 2H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 1 H), 4.21-4.49 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.94 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.02 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=51 Hz, 0.2H), 5.4 (d, J=51 Hz, 0.8H), 7.52 (s, 1 H). m/z (M+H): 393.2.
EJEMPLO 16 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3R -3-((4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1- il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15 utilizando el intermediario 1 1. 0.14 g; Punto de fusión: 76-78°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.41-1.70 (m, 4H), 2.35-2.38 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 1 H), 3.29-3.96 (m, 5H), 4.29-4.45 (m, 2H), 4.79 (s, 2H) 4.94 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.02 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.32 (d, J=51 Hz, 0.2H), 5.4 (d, J=51 Hz, 0.8H), 7.52 (s, 1 H). m/z (M+H): 393.2.
EJEMPLO 17 N-(((1 S.3R)-3-(2-((2S.4S -2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1 -in-2-oxoetil amino - 2,2,3-trimetilciclopentiQmetil)metansulfonamida Paso 1 N-{r(1 S,3R)-3-ter-Butoxicarbonilamino-2,2,3-trimetilciclopentillmetillmetansulfonamida A una solución del intermediario 5 (0.22 g, 0.85 mmoles) en diclorometano, se le añadió trietilamina (0.1 1 g, 1.06 mmoles) seguido por cloruro de metan sulfonilo (0.2 g, 0.91 mmoles) manteniendo la temperatura a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por otros 30 minutos. Después de añadir 20 mL de agua, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó con Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 20% de acetato de etilo en hexano. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.81 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.96 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.23 (d, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.48 (bs, 1 H).
Paso 2 clorhidrato de N-(((1 S.3R)-3-Amino-2.2.3-trimetilciclopenfiQmetiQmetan sulfonamida Se añadió una solución de HCl saturado en acetato de etilo (2 niL) a una solución del intermediario del paso 1 (0.09 g, 0.27 mmoles) en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. El sólido que se separó se lavó con acetato de etilo para producir 60 mg del producto deseado. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d ppm: 0.81 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 6.9 (bs, 1 H), 7.76 (bs, 3H).
Paso 3 N-(((1S.3R)-3-(2-((2S.4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil amino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)rnetansulfonamida A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.06 g, 0.22 mmoles), K2CO3 (0.1 g, 0.8 mmoles) y Kl (0.003 g, 0.02 mmoles) en 1 mL de DMSO, se le añadió el intermediario 20 (0.038 g, 0.22 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 24 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía hasta un rendimiento de 0.018 g de producto como un sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 157-160°C. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.8 (s, 3H), 0.9 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.63-1.77 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 1 H), 2.03-2.05 (m, 1 H), 2.2-2.28 (m, 1 H), 2.3-2.45 (m, 1H), 2.62-2.63 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 1 H), 4.93 (d, J=8.8, 0.2H), 5.02 (d, J=8.8, 0.8H), 5.3 (d, J=51.2, 0.8H), 5.35 (d, J=51.2, 0.2H) m/z (M+H): 469.2.
EJEMPLO 18 N-(((1 R,3S -3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirroHdin-1-il)-2-oxoetilamino)- 2,2,3-trimetilciclopentil)metil)metansulfonamida Preparada utilizando el intermediario 12 de conformidad procedimiento descrito en Ejemplo 17 0.047g, sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 154-157°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.95 (s, 6H), 1.2 (s, 3H), 1.63-1.69 (m, 4H), 1.86-1.88 (m, 1 H), 2.03-2.05 (m, 1 H), 2.35-2.45 (m, 1 H), 2.57-2.65 (m, 1 H), 2.82 (s, 3H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.79-3.9 (m, 2H), 4.99 (d, J=9.4, 1 H), 5.4 (dd, 54.4, 1 H). m/z (M+H): 389.2.
EJEMPLO 19 N-((Í1 S,3R -3-(2-((2S,4S -2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1 -íl)-2-oxoetil amino)- 2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4-fluorobencensulfonamida Paso 1 ter-Butil (1 R,3S)-3-((4-fluorofenilsulfonamido)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilcarbamato A una solución del intermediario 5 (0.2 g, 0.78 mmoles) en diclorometano y trietilamina (0.26 g, 2.57 mmoles), se le añadió cloruro de4-fluorobencensulfonilo (0.13 g. 0.65 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de diclorometano; la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo y hexano 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.73 (s, 6H), 0.95 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.76 (m, 1 H), 3.05 (d, 1 H), 4.31 (d, 1 H), 4.43 (bs, 1 H), 7.21 (m, 2H), 7.87 (d, 2H). m/z (M+H): 415.1.
Paso 2 clorhidrato de N-(((1 S,3R)-3-Amino-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4-fluorobencen sulfonamida Se añadió una solución de HCI saturado en acetato de etilo (2 mL) a una solución del intermediario del paso-1 (0.13 g, 0.31 mmoles) en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. El sólido que se formó se decantó y se lavó dos veces con acetato de etilo. H NMR (400MHz, d6DMSO) d ppm: 0.74 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.27 (s, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.84 (m, 3H), 2.58 (m, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (bs, H), 7.85 (d, 2H), 7.95 (bs, 3H). m/z (M+H): 315.2.
Paso 3 N-(((1 S.3R)-3-(2-((2S,4S)-2-C¡ano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil amino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4-fluorobencensulfonam¡da A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.06 g, 0.17 mmoles), K2C03 (0.070 g, 0.5 mmoles) y Kl (0.028 g, 0.17 mmoles) en 1 mL de DMSO, se le añadió el intermediario 20 (0.032 g, 0.17 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía hasta un rendimiento de 0.017 g del producto. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.58 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.14-1.23 (m, 1 H), 1.51-1.52 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 2.55-2.71 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.38-3.99 (m, 5H), 4.5 (d, J=8.2 Hz, 0.2H), 4.95 (d, J=8.2 Hz, 0.8H), 5.41 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.55 (d, J=52 Hz, 0.8H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.76-7.87 (m, 2H). m/z (M+H): 469.2.
EJEMPLO 20 N-(((1 R,3S -3-(2-((2S.4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetil amino)- 2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4-fluorobencensulfonamida Preparada utilizando el intermediario 12 de conformidad con el procedimiento descrito en Ejemplo 19. 0.027 g, sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 75-78°C. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.68 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.88-2.18 (m, 2H), 2.42-2.65 (m, 3H), 2.92 (m, 1 H), 3.25-3.39 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 2H), 5.03 (d, J=12 Hz, 0.2H), 5.04 (d, J=12 Hz, 0.8H), 5.32 (d, J=53.9 Hz, 0.2H), 5.36 (d, J=53.9 Hz, 0.8H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H). m/z (M+H): 469.2.
EJEMPLO 21 N-((í1S.3R)-3-(2-((2S.4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil amino)- 2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-2-fluorobenzamida Paso 1 ter-Butil (1 R.3S)-3-((2-fluorobenzamido)metil)-1 ,2,2-trimetilciclo pentilcarbamato A una solución del intermediario 5 (0.1 g, 0.39 mmoles) en diclorometano y trietilamina (0. 3 g, 12.8 mmoles), se le añadió cloruro de 2-fluorobenzoilo (0.05 g. 0.32 mmoles) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml_ de diclorometano; la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.89 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1 .44 (s, 9H), 2.02 (m, 2H), 3.31 (m, H), 3.51 (m, 3H), 3.62 (m, H), 7.71 (m, 1H), 7.27 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H). m/z (M+H-100): 279.2.
Paso 2 clorhidrato de N-(((1 S.3R)-3-Amino-2 3-trimetilciclopentil)metiQ-2-fluoro benzamida Se añadió una solución de HCI saturado en acetato de etilo (2 mL) a una solución del intermediario del paso-1 (0.11 g, 2.9 mmoles) en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. El sólido que se separó se lavó con acetato de etilo para producir 50 mg del producto deseado. H NMR (400MHz, d6-DMSO) d ppm: 0.98 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.2 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.68 (m, 1H), 1 .9 (m, 1 H), 3.33 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 8.33 (bs, 3H). m/z (M+H): 279.2.
Paso 3 N-(((1 S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluorop¡rrolidin-1-¡l)-2-oxoetil amino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-2-fluorobenzamida A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.05 g, 0.15 mmoles), K2C03 (0.088 g, 0.64 mmoles) y Kl (0.013 g, 0.07 mmoles) en 2 mL de DMSO, se le añadió el intermediario-20 (0.03 g, 0.15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 24 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía hasta un rendimiento del producto de 0.010 g, sólido de color blancuzco. Punto de fusión 123- 127°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.96 (s.3H), 0.99 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.08 (m, 1 H), 1.25 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 2.41 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 3.32 (m, 2.5H), 3.73 (m, 2.5H), 3.89 (m, 1 H), 4.93 (d, J=9.3 Hz, 0.8H), 5.08 (d, J=9.3 Hz, 0.2H), 5.3 (d, J=51.4 Hz, 0.2H) 5.45 (d, J=51.4 Hz, 0.8H), 7.15 (m, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.81 (bs, 1 H), 8.01 (m, 1 H). m/z (M+H): 433.2.
EJEMPLO 22 N-(((1S.3R)-3-(2-((2S.4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxo etilamino)- Z^.S-trimetilciclopentinmetil ^-difluorocicIohexano carboxamida Paso 1 ter-Butil (1R,3S)-3-((4,4-difluoroc¡clohexancarboxamido)metiO-1 ,2,2-trimetilciclopentilcarbamato Una solución del intermediario 5 (0.47 g, 1.8 mmoles), ácido 4,4-difluorociclohexan carboxílico (0.2 g, 1.22 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0.47 g, 2.4 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (0.066 g, 0.48 mmoles) y diisopropiletilamina (0.47 g, 3.6 mmoles) en DMF se agitó por 4 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa separada de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.82 (s.3H), 0.93 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.69-1.73 (m, 2H), 1.8-1.87 ,(m, 5H), 1.88-1.98 (m, 4H), 2.15 (d, 2H), 2.67 (bs, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 3.36-3.39 (m, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 5.38 (bs, 1 H). m/z (M-1 H): 401.2.
Paso-2 clorhidrato de N-(((1 S,3R)-3-Amino-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4,4-difluorociclo hexancarboxamida Se añadió una solución de HCI saturado en acetato de etilo (3 mL) a una solución del intermediario del paso 1 (0.3 g, 0.7 mmoles) en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El sólido separado se lavó con acetato de etilo para producir 0.2 g del producto deseado. t? NMR (400MHz, d6-DMSO) d ppm: 0.82 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.31-1.4 (m, 1 H), 1.6 (m, 3H), 1.74 (m, 3H), 1 .89 (d, 2H), 2.03 (d, 2H), 2.23 (m, 1 H), 2.75 (d, 1 H), 3.1 (m, 2H), 3.19-3.21 (m, 1 H). m/z ( +H): 303.2.
Paso 3 N-(í(1S.3R)-3-(2-((2S.4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil amino)-2,2,3-t metilciclopentil)metil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.08 g, 0.238 mmoles), K2C03 (0.098 g, 0.71 mmoles) y Kl (0.039 g, 0.071 mmoles) en 2 mL de DMSO, se le añadió el intermediario 20 (0.045 g, 0.238 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 12 horas. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna hasta un rendimiento de 0.03 g del producto como un sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 193-195°C. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.92 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1 .04 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 1 H), 1.59-1.70 (m, 6H), 1.76-1.85 (m, 3H), 2.21 -2.06 (m, 3H), 2.15-2.17 (m, 2H), 2.66-2.71 (m, 1 H), 3.05-3.09 (m, 1 H), 3.26-3.32 (m, 1 H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.51-3.64 (m, 1 H), 3.73-3.84 (m, 1 H), 3.87-3.93 (m, 1 H), 4.9(d, J=9.25 0.2H), 4.91 (d, J=9.2, 0.8H), 5.37 (d, J=52, 0.2H), 5.45 (d, J=52, 0.8H). m/z (M+H): 457.2.
EJEMPLO 23 N-(((1 R,3S -3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-H)-2-oxoetilamino)- 2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4,4-difluorociclohexano carboxamida Preparada de manera similar al Ejemplo 22 utilizando el intermediario 12. 0.055 g, sólido de color blancuzco, pf: 189-194°C. R NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.39-1.42 (m, 1 H), 1.59-1.7 (m, 6H), 1.78-1.85 (m, 3H), 2.0-2.17 (s, 5H), 2.21-3.12 (m, 1 H), 2.66-2.74 (m, 1 H), 3.05-3.1 (m, 1 H), 3.26-3.51 (m, 3H), 3.61-3.93 (m, 2H), 4.87 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 4.90 (d, J= 9.2Hz, 0.8H), 5.37 (d, J=52, 0.2H), 5.40 (d, J=52, 0.8H); m/z (M+H): 457.2.
EJEMPLO 24 -(((1S.3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilam 2,2,3-trimetilciclopentil)metilamino)nicotinonitrilo Paso 1 clorhidrato de 6-(((1 S.3R)-3-Amino-2,2,3-trimetilciclopentil)metilamino)nicotino nitrilo A una suspensión del intermediario 5 (0.2 g, 0.78 mmoles), y K2CO3 en DMF, se le añadió 6-cloro nicotinonitrilo (0.107 g, 0.8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta obtener el producto ter-butil (1 R,3S)-3-((5-cianop¡ridin-2-ilamino)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilcarbamato. m/z (M+H): 359.1. Se añadió una solución de HCI saturado en acetato de etilo (3 ml_) a la solución agitada de ter-butil (1 R,3S)-3-((5-cianopir¡din-2-ilamino)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil carbamato (0.15 g, 0.4 mmoles) en acetato de etilo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente por dos horas. El sólido separado se lavó con acetato de etilo para producir 0.057 g del producto deseado. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d ppm: 0.83 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.19 (m, 3H), 1.20-1.23 (m, 1 H), 1.37-1.44 (m, 1 H), 1.64-1.69 (m, 1 H), 1.85-2.04 (m, 3H), 3.16-3.18 (m, 1 H), 3.35-3.42 (m, 1 H), 7.68 (bs, 1 H), 7.84 (bs, 1 H), 8.03 (m, 3H). 8.40 (s, 1 H).
Paso 2 6-(((1 S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil amino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metilamino)nicotinonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso-1 (0.08 g, 0.257 mmoles), K2C03 (0.149 g, 1.08 mmoles) y Kl (0.042 g, 0.257 mmoles) en 2 mL de DMSO, se le añadió el intermediario 20 (0.048 g, 0.257 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 24 horas bajo atmósfera de nitrógeno.
Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S0 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna para producir 0.02 g del producto como un sólido de color blancuzco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.85 (s, 6H), 1.0 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 4H), 1.85-1.87 (m, 1 H), 2.12-2.17 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 2.7-2.78 (m, 1 H), 3.14-3.18 (m, 1 H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.66-3.67 (m, 1 H), 3.91-3.96 (m, 1 H), 4.9 (d, J=9.1 Hz, 0.2H), 4.99 (d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.37 (d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.52 (d, J=52.2 Hz, 0.8H), 6.41-6.43 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H). m/z (M+H): 413.2.
EJEMPLO 25 6-f((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxo etilamino)- 2,2,3-trimetilc¡clopentil)metilamino)nicotinonitrilo Preparado de manera similar al Ejemplo 24 utilizando el intermediario 12. 0.05 g, Sólido de color blancuzco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.88 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.50-1.67 (m, 4H), 1.84-1.92 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 2.42-2.73 (m, 1 H), 3.18-3.97 (m, 7H), 4.97 (d, J=9.2, .2H), 4.99 (d, J=9.2, 0.8H), 5.01 (m, 1 H), 5.37 (d, J=52, 0.2H), 5.39 (d, J=52, .8), 6.4 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 8.2 (m, 1 H). m/z (M+H): 413.2.
EJEMPLO 26 2-(((1S.3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxo etilamino)- 2,2,3-trimetilciclopentil)metilamino)nicotinonitrilo Paso 1 clorhidrato de 2-(((1 S.3R)-3-Amino-2,2,3-trimetilciclopentil)metilamino)nicotino nitrilo Preparado de manera similar al procedimiento descrito en el paso 1 del ejemplo 24 utilizando el intermediario 5 (0.2 g, 0.78 mmoles), y K2C03 (0.32 g, 2.34 mmoles) en DMF, 2-cloropiridina-3-carbonitrilo (0.1 07 g, 0.78 mmoles) para producir 0.057 g del producto deseado. 1H NMR (400MHz, de-DMSO) d ppm: 0.8 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.46 (m, 1 H), 1.65 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.19 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.42-3.45 (m, 1 H), 6.61-6.65 (m, 1H), 7.0 (s, 1 H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.26-8.28 (s, 3H), m/z (M+H): 259.2.
Paso 2 2-(((1 S.3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Ciano-4-fluoropirrolidin-1 -il)-2-oxoetilamino)-2.2,3-trimetilciclopentil)met¡lamino)nicotinonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso 1 (0.08 g, 0.257 mmoles), K2C03 (0.149 g, 1.08 mmoles) y Kl (0.042 g, 0.257 mmoles) en 2 mL de DMSO, se le añadió el intermediario 20 (0.048 g, 0.257 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 24 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa separada se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía hasta un rendimiento del producto de 0.015 g, Sólido de color blancuzco. Pf: 96-99°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.9 (s, 6H), 1.04 (s, 3H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.86-1.9 (m, 1 H), 2.18-2.25 (m, 1 H), 2.3-2.5 (m, 1 H), 2.64-2.72 (m, 1 H), 3.33-3.53 (m, 3H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.77-4.0 (m, 1 H), 4.93-4.95 (d, 1 H), 5.27 (d, J=51.3, 0.8H), 5.39 (d, J=51.3, 0.2H), 6.45-6.53 (m, 1 H), 7.49-7.6 (dd, 1 H), 8.25 (d, 1 H). m/z (M+H): 413.2.
EJEMPLO 27 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-(f1 R,3S -1,2,2-trimetil-3-(f5-(trifluorometil)piridin-2- ilamino)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 24 utilizando 2-cloro-4-(trifluorometil) piridina en el paso 1. 0.01 g, sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 52-58°C. H NMR (40OMHz, CDCI3) d ppm: 0.98 (s, 6H), 1.04 (s, 3H), 1.41-1.59 (m, 3H), 1.66-1.69 (m, 2H), 1.88 (m, 1 H), 2.12-2.18 (m, 1 H), 2.29-2.39 (m, 1 H), 2.63-2.76 (m, 1 H), 3.14-3.19 (m, 1 H), 3.42-3.65 (m, 2H), 3.69-3.99 (m, 2H), 4.98 (d, J=9.2, 0.8H), 5.0 (d, J=9.2, 0.2H), 5.31 (d, J=52, 0.2H), 5.38 (d, J=52, 0.8H), 6.35-6.43 (m, 1 H), 7.51 -7.53 (d, 1 H), 8.25-8.28 (d, 1 H). m/z (M+H): 455.2.
EJEMPLO 28 f2S.4SM-f2-((1 R,3S)-3-r(1.1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)metin-1 ,2,2- trimetilciclo pentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 (1 R.3S)-3-[(1.1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)metill N-ter-butox¡ carbonil-1 ,2,2-trimetil ciclopentanamina A una solución agitada del intermediario 5 (0.2 g, 0 .7 mmoles) y trietilamina (0.12 mL, 0.85 mmoles) en diclorometano mantenido a 0-5°C, se le añadió cloruro de cloropropan sulfonilo (0.09 mL, 0.7 mmoles). Después de 6 horas la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó con Na2S04 y se concentró. El material sin purificar se purificó mediante una columna de sílice utilizando acetato de etilo y hexano. El producto obtenido (0.24 g, 0.6 mmoles) se disolvió en metanol. A éste se le añadió NaOMe (0.063 g, 1.3 mmoles) y se sometió a reflujo bajo una atmósfera de N2. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El material sin purificar se purificó mediante una columna de sílice utilizando acetato de etilo y hexano. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.76 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.79-1.96 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.80 (t, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 3.10 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.43 (s, 1 H). m/z (M+H): 261.2.
Paso 2 clorhidrato de (1 R,3S)-3-f(1 , 1 -Dioxidoisotiazolidin-1 -iDmetill- ,2,2-trimetilciclo pentanamina Se añadió una solución de HCI saturado en acetato de etilo (3 ml_) a una solución del intermediario del paso-1 (0.36 g, 0.1 mmoles) en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. El sólido que se separó se lavó con acetato de etilo para producir 0.28 g del producto deseado. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.9 ; (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.87-1.89 (m, 1 H), 1.92-1.98 (m, 3H), 2.04 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 4.5 (s, 1 H), 4.96 (bs, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 7.55- 7.58 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H). m/z (M+H): 261.2.
Paso 3 (2S.4SV1 -(2-f (1 R.3S)-3-f(1 , 1 -Dioxidoisotiazolidin-2-il)metill- ,2.2- trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.120 g, 0.405 mmoles), K2CO3 (0.167 g, 1.21 mmoles) y Kl (0.067 g, 0.405 mmoles) en 2 mL de DMSO, se le añadió el intermediario 20 (0.076 g, 0.405 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 24 horas bajo una atmósfera de N2. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa separada se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía hasta un rendimiento del producto de 0.012 g, Sólido de color blancuzco. Pf: 126-128°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.88 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.42-1.44 (m, 1 H), 1.66-1.68 (m, 2H), 1 .70-1 .80 (m, 1 H), 1.83-1.85 (m, 1 H), 1 .98-2.04 (m, 1 H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.52-2.53 (m, 1 H), 2.76-2.79 (m, 1 H), 3.04-3.17 (m, 3H), 3.3-3.6 (m, 1.5H), 3.4-3.5 (m, 1.5H), 3.6-3.9 (m, 2H), -4.9 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.12 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.36 (d, J=52 Hz, 0.8H), 5.4 (d, J=52 Hz, 0.2H). m/z (M+H): 415.2.
EJEMPLO 29 (2S,4S)-1 -(2-((1 S,3R)-3-r(1.1 -Dioxidoisotiazolidin-2-il)metin-1.2,2- trimetilciclo pentilamino acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 28 utilizando el intermediario 12. 0.015 g, sólido de color blancuzco. Pf: 171-174°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.86 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.43-1.44 (m, 1 H), 1.66-1.68 (m, 1 H), 1.70-1.80 (m, 1 H), 1 .83-1.85 (m, 1 H), 1.98-2.04 (m, 1 H), 2.29-2.36 (m, 3H), 2.52-2.53 (m, 1 H), 2.76-4.2 (m, 10H), 4.8 (d, J=9.2, 0.8H), 5.12 (d, J=9.2, 0.2H), 5.25 (d, J=51.2, 0.2H), 5.35 (d, 1=51.2, 0.8H), m/z (M+H): 415.2.
EJEMPLO 30 (2S,4S)-1 -(2-((1 S,3R)-3-r(1.1 -Dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)met¡n-1 ,2,2- trimetilciclo pentilamino)acetil)-4-fluoropirrolid¡na-2-carbonitrilo (1 S,3R)-3-í(1.1-Dioxido-1 ,2-tiazinan-2-il)met¡ll-1 ,2.2-trimetilciclo pentanamina A una solución del intermediario 12 (0.375 g, 1.5 mmoles) en acetonitrilo, se le añadió 1 ,4-butansulfona (0.2 g, 1.5 mmoles) y se agitó durante la noche. A ésta se le añadió oxicloruro de fósforo (0.46 mL, 3 mmoles) y se agitó por otras 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y a ésta se le añadieron 50 mL de acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con 20% de NaOH, agua, salmuera, se secó con Na2S04 anhidro y se concentró. El material sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina utilizando 2% de metanol en diclorometano. H NMR (400MHz, DMSO) d ppm: 0.86 (s, 3H), 0.95 (m, 3H), 1.1 (s, 3H), 1.3-1.66 (m, 6H), 1.83-1.9 (m, 1 H), 1.94-2.01 (m, 1 H), 2.18-2.2 (m, 1 H), 2.94-3.15 (m, 4H), 3.18-3.2 (m, 2H). m/z (M+H): 275.1.
Paso 2 (2S,4S)-1-(2-(nS,3R)-3-f(1.1-Dioxido-1.2-tiazinan-2-il)metil1-1.2.2-trim ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso 1 (0.13 g, 0.5 mmoles), K2CO3 (0.138 g, 1 mmol) y una cantidad catalítica de Kl en 2 ml_ de DMSO, se le añadió el intermediario 4 (0.085 g, 0.45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 8 horas bajo una atmósfera de N2. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía utilizando 2% de metanol en DCM para producir el producto; sólido de color blanco (0.02 g). Pf: 186-190°C. 1H NMR (400MHz, de-DMSO) d ppm: 0.86 (s, 3H), 0.95 (m, 3H), 1.1 (s, 3H), 1.4-1.66 (m, 6H), 1.83-1.98 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 1 H), 2.62-2.70 (m, 1 H), 2.94- 3.05 (m, 3H), 3.18-3.92 (m, 6H), 4.94 (d, J=9.0, 0.8H), 5.12 (d, J=9.0, 0:2H), 5.3 (d, J=52.1 , 0.2H), 5.4 (d, J=52.1 , 0.8H). m/z (M+H): 429.1.
EJEMPLO 31 (2S,4S)-1 -(2-((1 R,3S)-3-((1 H-Tetrazol-1 -ilimetilH .2.2-trimetil ciclopentilamino) acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato Paso 1 ter-Butil (1 R,3S)-3-((1 H-tetrazol-1-il)metil)-1 ,2.2-trimetil ciclopentil A una solución del intermediario 5 en ácido acético (1 mL), se le añadió NaN3 y trietilortoformato (0.25 mL) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo por 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua enfriada con hielo (20 mL), se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución saturada de NaHC03, agua, salmuera, se secó con Na2S04 anhidro y se concentró. El producto sin purificar se purificó mediante columna utilizando 50% de acetato de etilo en hexano. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.95 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1 .27 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.69 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 4.24 (m, 1 H), 4.54 (m, 2H), 8.58 (s, 1 H). m/z (M+H): 310.2.
Paso 2 clorhidrato de (1R,3S)-3-(( H-Tetrazol-1-inmetin-1.2.2- trimetilciclopentanamina Se añadió una solución de HCl saturado en acetato de etilo (3.5 ml_) a una solución del intermediario del paso-1 (0.15 g, 0.48 mmoles) en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. El sólido que se separó se lavó con acetato de etilo para producir 60 mg del producto deseado. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d ppm: 0.81 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.66 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 4.4 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 8.15 (bs, 3H), 9.47 (s, 1 H). m/z (M+H): 210.2.
Paso 3 (2S,4S)-1-(2-((1 R.3S)-3-((1 H-Tetrazol-1-inmetil)-1.2.2-trimetil ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.09 g, 0.47 mmoles), K2C03 (0.25 g, 1.8 mmoles) y Kl (0.078 g, 0.47 mmoles) en 2 ml_ de DMSO, se le añadió el intermediario 20 (0.088 g, 0.47 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía utilizando 2% de metanol en diclorometano para producir el producto. El producto que se obtuvo (0.04 g, 0.11 mmoles) se disolvió en acetato de etilo, a éste sé le añadió ácido metansulfónico (0.0105 g, 0.11 mmoles) diluido en acetato de etilo y se agitó por 2 horas. El sólido que se separó se decantó, se lavó con acetato de etilo y se secó. Rendimiento: 0.041 g; Punto de fusión: 210-214°C; 1H NMR (400MHz, D20) d ppm: 1.1 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.89 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.57 (m, 2H), 2.7 (m, 1 H), 2.8 (s, 3H), 3.8-3.9 (m, 1 H), 4.01-4.15 (m, 2H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.70-4.75 (m, 1 H), 4.81-4.87 (m, 1 H), 5.08 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.12 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.53 (d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.6 (d, J=52.2 Hz, 0.8H), 9.2 (s, 1 H). m/z (M+H): 364.2.
EJEMPLO 32 (2S.4SM -(2-((1 S,3R)-3-((1 H-Tetrazol-1 -il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 31 utilizando el intermediario 12. 0.03 g. Sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 151-154°C. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.95 (s, 6H), 1.2 (s, 3H), 1.39-1.42 (m, 1 H), 1.59-1.74 (m, 4H), 2.33-2.4 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 1 H), 3,28-3.32 (d, 1 H), 3.43-3.47 (d, 1 H), 3.69-3.93 (m, 2H), 4.49-4.53 (m, 2H), 4.94-4.96 (m, 1 H), 5.32 (d, J=54 Hz, 0.2H), 5.4 (d, J=54 Hz, 0.8H), 8.62 (s, 1 H). m/z (M+H): 364.2.
EJEMPLO 33 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 R.3S1-1 ,2,2-trimetil-3-(morfolinometm ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo carbamato El intermed¡ar¡o-3 se calentó en morfolina a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó con Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando diclorometano y metanol. 1H NMR (400MHz, CDC ) d ppm: 0.79 (s, 3H), 1 .01 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.65-1.68 (m, 1 H), 1.83-1.88 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 1 H), 2.35-2.38 (m, 1 H), 2.42-2.49 (m, 4H), 3.68-3.71 (m, 4H), 4.51 (s, 1 H), m/z (M+1 ): 327,3.
Paso 2 clorhidrato de (1 R,3S)-1 ,2,2-Trimetil-3- (morfolinometil)ciclopentanamina A una solución del intermediario del Paso 1 en acetato de etilo, se le añadieron 3 mL de HCl seco saturado en acetato de etilo y se agitó por 2 horas. El sólido que se separó se decantó y se lavó con acetato de etilo y se secó. H NMR (400MHz, D2O) d ppm: 0.90 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.72-1.74 (m, 1 H), 1.93-1.95 (m, 1 H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.25-2.27 (m, 1 H), 3.16-3.25 (m, 4H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 2H), 4.09-4.12 (m, 2H), m/z (M+1 ): 227.3.
Paso 3 (2S.4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 R.3SV1.2,2-trimetil-3-(morfolinomet¡l)c¡clopentilamino)acetil)p¡rrolidina-2-carbonitrilo El acoplamiento del intermediario del paso-2 (0.097 g, 0.42 mmoles), K2C03 (0.138 g, 1.0 mmoles) y Kl (0.033 g, 0.2 mmoles) en 1 m'L de DMSO con el intermediario 20 (0.079 g, 0.42 mmoles) se llevó a cabo de manera similar al paso-3 del ejemplo-1 para producir un sólido higroscópico de color blancuzco (0.032 g). 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.86 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.33-1.38 (m, 2H), 1.81-1.86 (m. 1 H), 2.0-2.03 (m, 1.5H), 2.22-2.28 (m, 1.5H), 2.37-2.43 (m, 5H), 2.64-2.72 (q, 1 H), 3.35-3055 (m, 2H), 3.66-3.79 (m, 6H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.35 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.40 (d, J=52.2 Hz. 0.2H), 5.45 (d, J=52.2 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 381.3.
EJEMPLO 34 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 S.3R)-1 ,2,2-tr¡metil-3-(morfolino metil)ciclopentilamino)acefil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 33 iniciando a partir del intermediario 10 y morfolina en el Paso-1. 0.01 gm, sólido higroscópico de color blancuzco. Punto de fusión: 163-166°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.82 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.33-1.38 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 1 H), 1.99-2.03 (m, 1 H), 2.17-2.23 (m, 1 H), 2.35-2.41 (m, 5H), 2.64-2.72 (q, 1 H), 3.31-3.35 (d, 1 H), 3.35-3.62 (m, 1 H), 3.66-3.70 (m, 6H), 3.75-3.79 (m, 1 H), 3.89-3.98 (m, 1 H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.25 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.38 (d, J=51.1 Hz, 0.2H), 5.5 (d, J=51.1 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 381.3.
EJEMPLO 35 (2S.4S)-4-Fluoro-1 -f 2-((1 S.3RH ,2,2-trimetil-3- fmorfolinometil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo El ejemplo 34 (70 mg, 0.184 mmoles) se disolvió en acetato de etilo, a éste se le añadió ácido metansulfónico (34 mg, 0.36 mmoles) diluido en acetato de etilo y se agitó por 2 horas. El sólido que se separó se decantó, se lavó con acetato de etilo y se secó. 0.055 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión: 220-225°C. 1H NMR (400MHz, D20) d ppm: 1.01 (s, 3H), 1 .14 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.7-1.74 (m, 1 H), 1.90-1.93 (m, 1 H), 2.1-2.17 (m, 1 H), 2.26-2.28 (m, 1 H), 2.5-2.71 (m, 1 H), 2.71-2.75 (m, 1 H), 2.81 (s, 6H), 3.15-3.18 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.77-4.14 (m, 9H), 5.05 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.52 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.4 (d, J=52.0 Hz, 0.2H), 5.5 (d, J=52.0 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 381.2.
EJEMPLO 36 (2S.4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 R.3SH .2,2-trimetil-3-(pirrolidin-1 -il metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de conformidad con el ejemplo 33. Sólido de color blancuzco (0.045 g). pf: 108-1 12°C; IR(KBr): 2244 y 1670 cm"1; H NMR (CDCI3): 400 MHz d 0.81 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.63-1.70 (m, 5H), 1.95 (m, 2H), 2.30-2.71 (m, 8H), 3.35-3.97 (m, 5H), 4.94 (dd, dd, J=4.4 y 13.6 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.42 (d, J=48 Hz, 0.2H), 5.48 (d, J=48 Hz, 0.8H); m/z (M+1): 365.3.
EJEMPLO 37 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 S.3R1-1 ,2,2-trimetil-3-(pirrolidin-1 -il metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 33 iniciando a partir del intermediario 10 y de la pirrolidina. 0.036 g, sólido de color blanco. Punto de fusión: 123-126°C. 1H NMR (400MHz, D20) d ppm: 0.79 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.40-1.44 (m, 1 H), 1.60-1.63 (m, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.95 (m, .2H), 2.2-2.33 (m, 2H), 2.48-2.5 (m, 5H), 2.64-2.68 (m, 1 H), 3.3-3.34 (d, 1 H), 3.49-3.53 (m, 1 H), 3.61-3.79 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 1 H), 4.94-4.96 (m, 1 H), 5.22-5.48 (m, 1 H). m/z (M+H): 365.2.
EJEMPLO 38 (2S.4S)-4-fluoro-1 -f 2-(M R,3S)-3-f ((R -3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1.2,2- trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 33 iniciando a partir del intermediario 3 y 3-hidroxipirrolidina. 0.01 g, sólido de color blancuzco; punto de fusión: 130-135°C; H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.83 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.35-1.42 (m, 1 H), 1.64-1.73 (m, 6H), 1.85-1.98 (m, 3H), 2.15-2.51 (m, 5H), 2.64-2.68 (m, 2H), 2.87-2.88 (m, 1 H), 3.35-3.48 (m, 1 H), 3.65-3.69 (m, 1 H), 3.89-3.98 (m, 1 H), 4.3 (bs, 1H), 4.94 (d, J=8 Hz, 0.8H), 5.35 (d, J=8.0 Hz, 0.2H), 5.4 (d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=51.2 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 381.2.
EJEMPLO 39 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-(piperidin-1 -il metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolid¡na-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 33 utilizando el intermediario 3 y la piperidina. 0.04 gm, sólido de color blanco crema. Punto de fusión: 100-103°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.81 (s, 3H), 0.9 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.39-1.41 (m, 2H), 1.55-1.57 (m, 4H), 1.62-1.65 (m, 4H), 1.85-1.87 (m, 1 H), 1.99-2.01 (s, 1 H), 2.14-2.16 (m, 1 H), 2.33-2.36 (m, 4H), 2.64-2.72 (m, 1 H), 3.35-3.53 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 1 H), 3.88-3.98 (m, 1 H), 4.94 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.28 (d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.4 (d, J=52.2 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 379.3.
EJEMPLO 40 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 S,3R -1 ,2,2-trimetil-3-(piperidin-1¦ metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 35 utilizando el intermediario 10 y la piperidina. 0.09 g, sólido de color verde claro. Punto de fusión: 135-137°C. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.93 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.39-1.42 (m, 1 H), 1.61-1.88 (m, 7H), 1.98-2.01 (m, 3H), 2.25-2.34 (s, 6H), 2.63-2.71 (m, 1 H), 3.3-3.34 (d, 1 H), 3.49-3.53 (m, 1 H), 3.55-3.97 (m, 3H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.33 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.4 (d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=52.2 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 457.2.
EJEMPLO 41 (2S.4S)-4-Fluoro-1 -(2-f (1 R,3S)-3-((4-hidroxipiperidin-1 -il) metil)1 ,2,2- trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 33 utilizando el intermediario 3 y 4-hidroxi piperidina 0.007 g Sólido de color blancuzco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.83 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.55-1.64 (m, 5H), 1.86-1.94 (m, 3H), 2.0-2.19 (m, 3H), 2.2-2.35 (m, 1 H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.64-2.74 (m, 3H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.66-3.78 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 1 H), 4.93-4.95 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 5.36 (d, J=51.0 Hz, 0.2H), 5.48 (d, J=51.0 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 395.3.
EJEMPLO 42 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 R,3S -1 ,2,2-trimetil-3-((4-(metilsulfonin fenil sulfonil)met¡l)ciclopentilamino)acetil)pirrolid¡na-2-carbonitrilo Paso 1 ter-Butil (1 R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((4-(metiltio)fen¡ltio)metil) ciclopentilcarbamato A una suspensión del intermediario-3 (0.40 g, 1.19 mmoles) y carbonato de cesio (0.972 g, 2.98 mmoles) en DMF, se le añadió 4-(metilsulfanil)tiofenol (0.16 g, 2.98 mmoles) y la reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante columna utilizando acetato de etilo y hexano. 0.295 g, Sólido de color blancuzco, 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.85 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.79-2.04 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 2.63-2.70 (m, 1 H), 3.03-3.06 (m, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H) . m/z (M-100)+ H: 296.2.
Paso 2 (1 R,3S)N-ter-Butoxicarbonil-1 ,2,2-trimetil-3-gr4-(metilsulfonin fenill sulfonil) metiQciclopentanamina A una solución de diclorometano del intermediario del paso 1 (0.274 g, 0.69 mmoles), se le añadió mCPBA (ácido meto-cloroperbenzóico) (1.2 g, 4.17 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó y se extrajo con diclorometano, se lavó con solución de NaHC03 y se secó con Na2S04 anhidro y se concentró. El compuesto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de sílice. 0.250 g, Sólido de color blancuzco, Punto de fusión 200-203°C, 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.78 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.49 (m, 1 H), 1.85-2.08 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 1 H), 2.95-3.14 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.45 (s, 1 H), 8.13-8.18(m, 4H), m/z (M-56)+ H: 404.
Paso-3 clorhidrato de (1 R,3S)-1 ,2,2-Trimetil-3-((4- (metilsulfonil)fenilsulfonil)metil) ciclopentanamina A una solución del intermediario del Paso 2 (0.200 g, 0.0043 moles) en acetato de etilo, se le añadieron 3 mL de HCI seco saturado en acetato de etilo y se agitó por 2 horas. El sólido separado se decantó y se lavó con acetato de etilo y se secó. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.74 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.50-1.55 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H), 1.81 (m, 2H), 2.08-2.10 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.42-3.52 (m, 2H), 7.8 (bs, 3H), 8.2 (m, 4H). m/z (M+H): 360.1.
Paso 4 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 R,3S)-1.2.2-trimetil-3-((4-(metilsulfon¡l) fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo El intermediario del Paso 3 (0.080 g, 0.22 mmoles) se añadió a una suspensión agitada del intermediario 20 (0.018 g, 0.11 mmoles), K2CO3, (0.038g, 0.20 mmoles), Kl (0.013 g, 0.08 mmoles) en 2 mL de DMSO. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo presión reducida. El producto obtenido sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna utilizando 0.5% de metanol en diclorometano. 0.01 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión: 220-224°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.79 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.46-1.53 (m, 1 H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.0-2.05 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 1 H), 3.11 (s, 3H), 3.13-3.15 (m, 2H), 3.32-3.49 (m, 2H), 3.3-3.75 (m, 1 H), 3.87-3.96 (m, 1 H), 4.92 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.1 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.4 (d, J=54 Hz, 0.2H), 5.5 (d, J=54 Hz, 0.8H), 8.15-8.19 (s, 4H). m/z (M+H): 514.1.
EJEMPLO 43 (2S,4R)-4-Fluoro-1 -(2-((1 R,3S)-1.2,2-trimetil-3-((4-(metilsulfonil) fenilsulfonil)met¡l)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo El intermediario del Paso 3 del ejemplo 42 (0.097 g, 0.244 mmoles), K2CO3 (0.14 g, 1.0 mmoles) y Kl (0.02 g, 0.12 mmoles) en 1 mL de DMSO se acoplaron con el intermediario 22 (0.046 g, 0.244 mmoles), de manera similar al paso-4 del ejemplo 42 para producir 0.02 g del compuesto del título como un sólido de color blanco. Punto de fusión 163-166°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.79 (s, 6H), 0.88 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.45-1.51 (m, 1 H), 1.98-2.03 (m, 1 H), 2.32-2.37 (m, 1 H), 2.61-2.63 (m, 1 H), 2.76-2.78 (m, 1 H), 3.11 (s, 3H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.26-3.87 (m, 4H), 4.75 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.1 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.3 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.4 (d, J=52 Hz, 0.8H), 8.15-8.18 (m, 4H). m/z (M+H): 514.2.
EJEMPLO 44 (S)-1 -(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-Trimetil-3-f (4-(metilsulfonil)fenil sulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo El intermediario del Paso 3 del ejemplo 42 (0.097 g, 0Í255 mmoles), K2C03 (0.138 g, 1 mmol) y Kl (0.019 g, 0.12 mmoles) en 1 mL de DMSO se acoplaron con el intermediario 21 (0.042 g, 0.25 mmoles) de manera similar al paso-4 del ejemplo 40 produciendo 0.025 g del compuesto del título como un sólido de color blanco. Punto de fusión: 162-166°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.79 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.48-1.51 (m, 1 H), 1.58-1.69 (m, 3H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.14-2.19 (m, 2H), 2.22-2.35 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.14-3.15 (m, 2H), 3.29-3.59 (m, 3H), 3.62-3.73 (m, 1 H), 4.73-4.75 (m, 1 H), 8.18 (s, 4H). m/z (M+H): 496.1.
EJEMPLO 45 (2S,4S -4-Fluoro-1-(2-((1S.3RM .2,2-trimetil-3-((4-(metilsulfonil) fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 42 reemplazando el intermediario 3 con el intermediario 10; 0.03 g, sólido de color blanco. Pf: 21 1 -216°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.79 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.45-1.70 (m, 4H), 1.98-2.04 (m, 1 H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 1 H), 3.11 (s, 3H), 3.15-3.30 (m, 3H), 3.47-3.91 (m, 3H), 4.92 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 5.37 (d, J=53 Hz, 0.2H), 5.49 (d, J=53 Hz, 0.8H), 8.12 (s, 4H). m/z (M+H): 514.1. m/z (M+H): 514.1.
EJEMPLO 46 (S>-1-(2-((1S.3R)-1 ,2,2-Trimetil-3-((4-(meti)sulfonil)fenil sulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 44 reemplazando el intermediario 3 con el intermediario 10. 0.03 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión: 158-160°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.79 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.47-1.71 (m, 4H), 1.98-2.02 (m, 1 H), 2.15-2.33 (m, 5H), 3.1 1 (s, 3H), 3.12-3.61 (m, 5H), 4.74-4.75 (m, 1 H), 8.17 (s, 4H). m/z (M+H): 496.1.
EJEMPLO 47 í2S,4R)-4-Fluoro-1-(2-((1S.3R)-1 ,2,2-trimetil-3-((4-(metil sulfonil)fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2- carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 43 iniciando a partir del ntermediario 10. 0.02 g Sólido de color blancuzco, Punto de fusión 172- 175°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.79 (s, 3H), 0.88 (m, 3H), 1 .04 (s, 3H), 1.45-1.75 (m, 4H), 1.98-2.03 (m, 1 H), 2.32-2.37 (m, 1 H), 2.4-2.53 (m,, 1 H), 2.72-2.79 (m, 1 H), 3.11 (s, 3H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.38-3.39 (m, 2H), 3.65-3.95 (m, 2H), 4.75 (d, J=8.4 Hz, 0.8H), 4.82 (d, J=8.4 Hz, 0.2H), 5.25 (d, J= 52 Hz, 0.2H), 5.4 (d, J=52 Hz, 0.8H), 8.13-8.18 (m, 4H). m/z (M+H): 514.1.
EJEMPLO 48 (2S.4S)-4-Fluoro-1 -(2-(f 1 R,3S -3-(3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)- 1.2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo F Paso 1 ter-Butil [(1 R,3S)-1.2,2-trimetil-3-(3-(4-Fluorofenil)-1 ,2.4-oxadiazol-5-il)ciclopent¡n carbamato Una solución del intermediario 6 (0.5 g, 1.84 mmoles), carbonildiimidazol (0.59 g, 3.68 mmoles) y 4-fluoro-N-hidroxibencencarboximidamida (0.284 g, 1.84 mmoles) en diclorometano se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla de reacción se concentró; se añadió tolueno y se sometió a reflujo por otras 24 horas. El tolueno se removió bajo presión reducida, la mezcla sin purificar se purificó mediante columna utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.81 (s, 3H, 1 .21 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.57 (s, 3H), 2.08-2.2 (m, 4H), 3.3-3.37 (m, 1 H), 7.13-7.26 (m, 2H), 8.09-8.12 (m, 2H). m/z (M+H- 00): 290.1.
Paso 2 clorhidrato de (1R,3S)-3-(3-(4-Fluorofenil)- .2.4-oxadiazol-5-in-1 ,2,2-trimetilciclo pentanamina Se añadió una solución saturada de HCI seco en acetato de etilo (2 mL) a una solución de acetato de etilo del intermediario del paso-1 y se agitó por 2 horas. El acetato de etilo se removió bajo presión reducida; el residuo se trituró con éter, el sólido separado se lavó con éter y se secó. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d ppm: 0.76 (s, 3H), 1.20 (m, 3H), 1 (s, 3H), 1.9 (m, 1 H), 2.18 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 3.62 (m, 1 H), 7.4-7.44 (m, 2H), 8.05-8.09 (m, 2H), 8.14 (bs, 3H). m/z (M+H): 290.1.
Paso 3 (2S.4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R.3S)-3-(3-(4-fluorofenil)-1.2.4-oxadiazol-5-il)-1 ,2,2-trimetilc¡clopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbon¡tr¡l^ A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.1 g, 0.30 mmoles), K2C03 (0.17 g, 1.22 mmoles) y Kl (0.02 g, 0.12 mmoles) en 1 ml_ de DMSO se le añadió una solución en DMSO del intermediario 20 (0.058 g, 0.30 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía para producir el producto. 0.025 g, Sólido de color blanco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.82 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.22 (m, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 =92, 0.8H), 5.34 (d, J=9.2, 0.2H), 5.35 (d, J=51 , 0.2H), 5.5 (d, J=51 , 0.8H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.09-8.12 (m, 2H). m/z (M+H): 442.1 EJEMPLO 49 (2S.4S)-4-F!uoro-1 -(2-((1 S,3R)-3-(3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol- 5-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 48 utilizando el intermediario 13, carbonildiimidazol y 4-fluoro-N'-hidroxibencencarboximidamida. 0.065 g, Sólido de color blancuzco, pf 160-163°C. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.82 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1 .22 (s, 3H), 1.77-1.80 (m, 1 H), 1.93-1.98 (m, 1 H), 2.09-2.13 (m, 1 H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 1 H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.41-3.78 (m, 3H), 3.9-3.99 (m, TH), 4.96 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.2 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=51 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=51.1 Hz, 0.8H), 7.14-7.19 (m, 2H), 8.08-8.11 (m, 2H). m/z (M+H): 444.1.
EJEMPLO 50 (2S.4S -4-Fluoro-1-(2-((1R.3SM .2,2-trimetil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5- il)cíclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 ter-Butil [(1 R.3SV1.2,2-trimetil-3-(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-ih ciclopentill carbamato Una solución del intermediario 6, carbonildiimidazol y N'-hidroxiacetimidamida en diclorometano se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió tolueno y se sometió a reflujo por otras 24 horas. El tolueno se removió bajo presión reducida y la mezcla sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. m/z (M+H): 310.2.
Paso 2 clorhidrato de (1 R,3S)-1.2.2-•Trimetil-3-(3-metil-1.2,4-oxadiazol-5- ¡Dciclopentan amina Se añadió una solución saturada de HCI seco en acetato de etilo (2 mL) a una solución de acetato de etilo del intermediario del paso-1 y se agitó por 2 horas. El acetato de etilo se removió bajo presión reducida; el residuo se trituró con éter y el sólido separado se lavó con éter y se secó. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.85 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 2.07 (m, 1 H), 2.22-2.37 (m, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.58 (t, 1H).
Paso 3 (2S.4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1.2,2-trimetil-3-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.1 g, 0.40 mmoles), K2C03 (0.225 g, 1.62 mmoles) y Kl (0.033 g, 0.2 mmoles) en 1 ml_ de DMSO se le añadió una solución en DMSO del intermediario 20 (0.069 g, 0.36 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró y se purificó medíante cromatografía para producir el producto como un sólido de color blancuzco. 0.050 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión: 147-151°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.85 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.86-1.88 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 2.05-2.O7 (m, 1 H), 2.29-2.37 (m, 1 H), 2.39 (s, 3H), 2.61-2.75 (m, 1 H), 3.27-3.32 (m, 1 H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 2H), 3.90-3.99 (m, 1 H), 4.94 (d, J=9.2, 0.8H), 5.31 (d, J=9.2, 0.2H), 5.35 (d, J=52, 0.2H), 5.45 (d, J=52, 0.8H). m/z (M+H): 364.2.
EJEMPLO 51 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-(f1S,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-(3-metil-1 ,2.4-oxadiazol-5- ¡l)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 50 iniciando a partir del intermediario 13 y N'-hidroxiacetimidamida 0.024 g, Sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 160-163°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.77 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.7-1.73 (m, 1 H), 1.86-1.89 (m, 2H), 2.04-2.05 (m, 1 H), 2.2-2.3 (m, 1 H), 2.39 (s, 3H), 2.65-2.8 (m, 1 H), 3:28-3.39 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 1 H), 3.61-3.68 (m, 1 H), 3.89-3.95 (m, 1 H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.20 (d, J=9.20 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=52 Hz, 0.8H); m/z (M+H): 364.2.
EJEMPLO 52 (2S.4S)-4-Fluoro-1-(2-((1R,3S)-3-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1.2,2- trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 50 utilizando el intermediario 6 y N'-hidroxi-2-metil propanimidamida en el paso 1. 0.015 g, Sólido higroscópico de color blancuzco. Punto de fusión: 91-94°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.75 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.32-1.35 (d, J=6.9, 6H), 1.79-1.83 (m, 1 H), 1.92-1.93 (m, 1 H), 2.05-2.07 (m, 1 H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 1 H), 3.06-3.09 (m, 1H), 3.29-3.80 (m, 4H), 3.95-4.0 (m, 1H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.20 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=52 Hz, 0.8H); m/z (M+H): 392.2.
EJEMPLO 53 (2S.4SH (2-((1 R,3R)-3-(Cianometil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil aminolacetil)- 4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A una solución del intermediario 7 (0.2 g, 0.75 mmoles) en acetonitrilo se le añadió ácido p-toluensulfónico (0.28 g, 1.50 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por cinco horas. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida y se trituraron con dietil éter para producir el producto deseado. El producto así obtenido se disolvió en 1 mL de DMSO y K2C03 (0.202 g, 1.47 mmoles), Kl (0.081 g, 0.49 mmoles) y se añadió el intermediario-20 (0.142 g, 0.75 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía para producir el producto como un sólido de color blancuzco. 0.08 g, Sólido de color blancuzco. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.89 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.59-1.61 (m, 1 H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 3H), 2.62-2.73 (m, 1 H), 3.34-3.50 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 1 H), 3.88-3.97 (m, 1 H), 4.94 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.08 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=52 Hz, 0.8H); m/z (M+H): 321.2.
EJEMPLO 54 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-f(1 R.3R -1,2,2-trimetil-3-((5-metil-1.2,4-oxadiazol-3- il)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 ter-Butil (( R,3R)-3-r(2Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)etin-1 ,2,2-trimetil ciclopentiDcarbamato: A una solución del intermediario 7 (0.80 g, 0.003 moles) en etanol, se le añadió 50% de solución acuosa de hidroxilamina (6 mL) y se calentó a 80-85°C por cinco horas. Después del término de la reacción, se removió el etanol y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró en, un rotavapor. Esto produjo 0.85 g, sólido de color blancuzco, m/z (M+1 ): 300.2.
Paso 2: ^ter-Butil (1 R,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-((5-metil-1 .2.4-oxadiazol-3-il) metil) ciclopentilcarbamato A una solución del intermediario del Paso-1 (0.42 g, 0.0014 moles) en trimetilortoacetato (5 mL), se le añadió ácido (1 R)-(-)-camforsulfónico (10 mg) y se calentó a 100-105°C por cinco horas. Después del término de la reacción, se removió el trimetilortoacetato bajo presión reducida y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró en un rotavapor. El material sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna. 0.270 g, Masa pegajosa de color blancuzco, 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.85 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.74-1.78 (m, 1 H), 1.88-1.89 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.50-2.52 (m, 1 H), 2.53 (s, 3H), 2.82-2.86 (m, 1 H), 4.52 (s, 1 H). m/z (M-100)+ H: 224.2.
Paso 3 clorhidrato de (1 R.3P -1 ,2,2-Trimetil-3-((5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)metil)ciclopentanamina Se añadió una solución de HCI saturado en acetato de etilo (2 ml_) a una solución del intermediario del paso- (0.26 g, 0.0008 moles) en acetato de etilo a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida y se trituraron con dietil éter para producir el producto deseado. 0.180 g, Masa pegajosa de color blancuzco, 1H NMR (400MHz, DMSO) d ppm: 0.85 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 1 H), 2.16-2.16 (m, 2H), 2.57-2.63 (m, 1 H), 2.64 (s, 3H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 7.42 (bs, 3H). m/z (M+1): 224.2.
Paso 4 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-((5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)met¡l)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitr¡lo A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.07g, 0.269 mmoles), K2C03 (0.148 g, 1.07 mmoles) y Kl (0.020 g, 0.12 mmoles) en 1 ml_ de DMSO se le añadió una solución en DMSO del intermediario 20 (0.051 g, 0.269 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para producir el producto como 0.03 g, de un sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 121-123°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.98 (s, 6H), 1.04 (s, 3H), 1.3-1.42 (m, 1 H), 1.84-1.9 (m, 3H), 2.17-2.4 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.62-2.88 (m, 2H), 3.41-4.02 (m, 4H), 4.96 (d, J=9.2, 0.8H), 5.25 (d, J=9.2, 0.2H), 5.37 (d, J=52, 0.2H), 5.45 (d, J=51 , 0.8H); m/z (M+H): 378.2.
EJEMPLO 55 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-trimetil-3-((5-metil-1 ,2.4-oxadiazol-3- il)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 54 utilizando el intermediario 14 como materia prima. 0.024 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión: 131-133°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.90 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.34-1.37 (m, 1 H), 1.57-1.76 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.58-2.77 (m, 2H), 3.3-3.93 (m, 4H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.16 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.36 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=51.6 Hz, 0.8H); m/z (M+H): 378.2.
EJEMPLO 56 (2S,4S)-4-Fluoro-1-f2-f(1S.3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((5-ftrifluorometil)-1 ,2,4- oxadiazol-3-il)metil) ciclopentilamino) acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Paso-1 ter-Butil (1 S.3S)-1.2,2-trimetil-3-((5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)ciclopentilcarbamato A una solución de ter-butil {(1S,3S)-3-[(2Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)etil]-1 ,2,2-trimetilciclopentil}carbamato (preparado mediante reacción con el intermediario 14 y una solución al 50% de hidroxilamina como se describió en ejemplo 54 paso 1) en THF, se la añadió anhídrido trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se le añadió solución saturada de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2S04 anhidro y se concentraron. El material sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.79 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.39-1.40 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.5 (s, 9H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.95-2.0 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 1 H), 2.64-2.70 (dd, 1 H), 2.85-2.9 (dd, 1 H), 4.52 (s, 1H).
Paso-2 clorhidrato de (1 S.3S)-1.2.2-Trimetil-3-(í5-(trifluorornetil)-1.2.2-oxadiazol-3-ill metil!ciclopentanamina A solución de HCI saturado en acetato de etilo (2 ml_) se añadió a una solución del intermediario del paso-1 (0.26 g, 0.83 moles) en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida y se trituraron con hexano para producir el producto deseado. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d ppm: 0.89 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.33-1.49 (s, 1 H), 1.65-1.83 (m, 2H), 1.9-1.96 (m, 1 H), 1.21-2.22 (m, 1 H), 2.68-2.74 (dd, 1 H), 2.92-2.97 (dd, 1 H), 8.0 (bs, 3H). m/z (M+H): 278.1.
Paso 3 (2S.4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 S,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((5-metil-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.095 g, 0.50 mmoles), K2C03 (0.138 g, 1.0 mmoles) y Kl (0.033 g, 0.2 mmoles) en 1 ml_ de DMSO se le añadió una solución en DMSO del intermediario-20 (0.095 g, 0.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para producir el producto 0.02 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión 130-131°C. 1H NMR (400MHz, DMSO) d ppm: 0.92 (s, 6H), 1.12 (m, 3H), 1.3-1.45 (m, 1 H), 1.6 (m, 1 H), 1.7-1.75 (m, 2H), 1.27-2.29 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.86-2.91 (d, 1 H), 3.3-3.99 (m, 4H), 4.94 (d, J=9.2, 0.8H), 5.15 (d, J=9.2, 0.2H), 5.35 (d, J=51.2, 0.2H), 5.44 (d, J=51 , 0.8H); m/z (M+H): 432.1 .
EJEMPLO 57 (2S.4S)-4-Fluoro-1 -(2-f (1 S.3SH ,2,2-trimetil-3-(( 5-(trifluorometilH .2,4- oxadiazol-3-il)metil)ciclopentilamino) acetil) pirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato El ejemplo 56 (20 mg, 0.046 mmoles) se disolvió en acetato de etilo, a éste se le añadió ácido metansulfónico (4.4 mg, 0.046 mmoles) diluido en acetato de etilo y se agitó por 2 horas. El sólido separado se decantó, se lavó con acetato de etilo y se secó. 0.02 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión 130-131°C. 1H NMR (400MHz, D20) d ppm: 1.1 1 (s, 6H), 1.39 (m, 3H), 1.52-1.61 (m, 1 H), 1.83-1.9 (m, 2H), 2.06-2.11 (m, 1 H), 2.38-2.4 (m, 1 H), 2.49-2.5 (m, 1 H), 2.61-2.63 (m, 1 H), 2.75 (s, 3H), 2.79-2.81 (m, 1 H), 2.82-2.85 (m, 1 H), 3.76-3.95 (m, 2H), 4.02-4.24 (m, 1 H), 4.74-4.79 (m, 1 H), 5.10 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.28 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.50 (d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.55 (d, J=52 Hz, 0.8H); m/z (M+H): 432.1.
EJEMPLO 58 (2S.4S)-1-(2-(f1S,3S -3-((5-ter-Butil-1.2,4-oxadiazol-3-il)metin-1 ,2,2- trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolid¡na-2-carbonitrilo Paso ter-but¡l(1S.3S)-3- 5-ter-butil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilcarbamato A una solución de ácido trimetilacético (0.150 g, 0.0014 moles) en DCM, se le añadió CDI (0.356 g, 0.0021 moles) y se agitó por 2 horas. Se añadió ter-butil {(1 S,3S)-3-[(2-amino-2-(h¡droxiim¡no)etil]-1 ,2,2-trimetilciclopentiljcarbamato preparado en el Paso-1 del ejemplo 56) (0.483 g, 0.00161 moles) y se continuó la agitación. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con agua. La capa se separó y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró en un rotavapor. El material sin purificar se disolvió en tolueno (20 mL) y se calentó a 120-125°C por diez horas. Después del término de la reacción, el tolueno se removió bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa se separó. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró en un rotavapor. El material sin purificar se purificó mediante columna. 0.321 g, Masa pegajosa de color blancuzco, 1 H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.85 (s, 3H), 1.10 (S, 3H), 1.35 (s, 3H), 1 .40 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.74-1.78 (m, 1 H), 1.88-1.89 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.50-2.52 (m, 1 H), 2.82-2.86 (m, 1 H), 4.52 (s, 1 H). m/z (M-100)+H: 266.2.
Paso 2 clorhidrato de (1S.3S)-3-((5-ter-Butil-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)metiD-1 ,2,2-trimetil ciclopentanamina Se añadió una solución de HCI saturado en acetato de etilo (2 mL) a una solución del intermediario del paso-1 (0.315 g, 0.86 mmoles) en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida y se trituraron con hexano para producir el producto deseado. 0.250 g, Sólido de color blanco, 1H NMR (400MHz, d6 DMSO) ppm: 0.80 (s, 3H), 1.1 1 (s, 3H), 1 .35 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.74-1.78 (m, 1 H), 1.88-1.89 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.50-2.52 (m, 1 H), 2.82-2.86 (m, 1 H), 8.04 (bs, 3H). m/z (M+1): 266.2.
Paso 3 (2S.4S)-1-(2-((1S.3S)-3-((5-ter-Butil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metin-1.2.2-trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.3 g, 1.01 mmoles), K2C03 (0.540 g, 4.05 mmoles) y Kl (0.084 g, 0.5 mmoles) en 1 ml_ de DMSO se le añadió una solución en DMSO del intermediario 20 (0.182 g, 0.96 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para producir el producto 0.13 g Sólido de color blancuzco, punto de fusión: 152-154°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) ppm: 0.89 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.58-1.79 (m, 4H), 2.27-2.36 (m, 2H), 2.56-2.79 (m, 3H), 3.30-3.60 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 1 H), 3.90-3.93 (m, 1 H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.15 (d, J=9.20 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=51 Hz, 0.2H), 5.5 (d, J=51 Hz, 0.8H); m/z (M+1 ): 420.2.
EJEMPLO 59 (2S.4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-Ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1,2,2- trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 (1S,3S)-3-((5-Ciclohexil-1.2.4-oxadiazol-3-il)met¡n-1.2.2-trimetil ciclopentanamina A una solución de ter-butil{(1 S,3S)-3-[(2Z)-2-amino-2-(hidrox¡im¡no)etil]-1 ,2,2-tr¡met¡lc¡clopentil}carbamato (preparado en el Paso-1 del ejemplo 56)(0.3 g, 1 mmol) en tolueno, se le añadió piridina (0.079 g, 1 mmol) y cloruro de ciciohexanocarbonilo y se agitó por 3 horas. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por otras 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCI 0.1 N. La capa de acetato de etilo se separó, se secó y se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando 20% de acetato de etilo en hexano. m/z (M+1)-100: 292.1. El producto que se obtuvo se disolvió en acetato de etilo. A esta solución de HCI saturado se le añadió acetato de etilo (2 mL) y mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida y se trituraron con hexano para producir el producto deseado. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d ppm: 0.8 (s, 3H), 0.9 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.42-1.50 (m, 3H), 1.52-1.72 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 5H), 1.95-1.98 (m, 3H), 2.13-2.15 (m, 1H), 2.51-2.54 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 7.95 (bs, 3H).
Paso 2 (2S.4S)-1-(2-((1S.3S)-3-((5-Ciclohexil-1 ,2,4-oxadiazol-3-inmetin-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.15 g, 0.50 mmoles), K2CO3 (0.138 g, 1 mmoles) y una cantidad catalítica de Kl en 1 mL de DMSO se le añadió una solución en DMSO del intermediario 20 (0.95 g, 0.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para producir el producto. 0.050 g, Sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 152-153°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.9 (s, 6H), 1.2 (s, 3H), 1.3-1.45 (m, 2H), 1.40-1.85 (m, 1 1 H), 2.04-2.07 (m, 2H), 2.26-2.29 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 1 H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 1 H), 3.30-3.34 (m, 1 H), 3.48-3.53 (m, 1 H), 3.60-3.8 (m, 1 H), 3.85-3.95 (m, 1 H), 4.95 (d, J=9.2, 0.8H), 5.25 (d, J=9.2, 0.2H), 5.35 (d, J=51 , 0.2H), 5.5 (d, J=51 , 0.8H). m/z (M+ H): 446.2.
EJEMPLO 60 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(hidroximetil)-112,4-oxadiazol-3- il)metil)-1,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 Metil 3-(((1 S,3S)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-2,2,3-trimetilciclo pentil)metil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-carboxilato A una solución de ter-butil {(1 S,3S)-3-[(2Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)etil]-1 ,2,2-trimetilciclopentil}carbamato (preparado en el Paso-1 del ejemplo 56) (0.40 g, 1.3 mmoles) en tolueno (10 ml_), se le añadieron piridina (0.317 ml_, 4.0 moles) y cloruro de etil oxalilo (0.233 g, 2.0 mmoles) a 0-5°C, y se agitó por dos horas. Después de dos horas la mezcla de reacción se calentó a 120-125°C por 12 horas en un baño de aceite. Después del término de la reacción, el tolueno se removió bajo presión reducida y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró en un rotavapor. Esto produjo una masa pegajosa de color café, la cual se purificó mediante cromatografía en columna. 0.25 g, Masa pegajosa de color blancuzco, 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.85 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.72-1.78 (m, 1 H), 1.88-1.89 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.40-2.42 (m, 1 H), 2.64-2.68 (m, 1 H), 2.84-2.88 (m, 1 H). 4.50 (s, 1 H), 4.52-4.56 (m, 2H), m/z (M-56)+ H: 326.1.
Paso 2 ter-Butil (1S.3S)-3-((5-(hidroximetil)-1 ,2.4-oxadiazol-3-il)metin-1 ,2,2-trimetilciclopentilcarbamato A una solución del intermediario del paso-1 (0.26 g, 0.6 mmoles) en THF (10 mL), se le añadió NaBH4 (0.051 g, 1.36 mmoles) y se agitó por dos horas a 0-5°C. Después del término de la reacción, el THF se removió bajo presión reducida y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa se separó y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró en un rotavapor. El material sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna. 0.090 g, Masa pegajosa de color blancuzco, m/z (M+1)- 00: 240.2.
Paso 3 clorhidrato de (3-(((1S,3S)-3-Amino-2,2,3-trimetilciclopentil)metin-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metanol Se añadió una solución de HCl saturado en acetato de etilo (2 ml_) a una solución del intermediario del paso-1 (0.085 g, 0.2 mmoles) en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida y se trituraron con hexano para producir el producto deseado 0.055 g, Sólido de color blanco, H NMR (400MHz, d6 DMSO) d ppm: 0.85 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.45-1.47 (m, 1 H), 1.69-1.75 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 1 H), 2.12-2.15 (m, 1 H), 2.53-2.57 (dd, 1 H), 2.75-2.78 (dd, 1 H), 4.68 (s, 2H), 5.97 (bs, 1 H), 8.03 (bs, 3H), m/z (M+1): 240.1.
Paso 4 (2S.4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 S.3S)-3-(T5-(hidroximetil)-1.2.4-oxadiazol-3-il)metil)-1.2.2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso-3 (0.15 g, 0.54 mmoles), K2C03 (0.138 g, 1 mmol) y una cantidad catalítica de Kl en 1 ml_ de DMSO se añadieron a una solución en DMSO del intermediario 20 (0.95 g, 0.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para producir el producto. 0.016 g, Sólido de color blancuzco. Punto de fusión 147-149°C. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.94 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.40-1.42 (m, 1 H), 1.55-1.80 (m, 3H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 2H), 2.81-2.87 (m, 1 H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.50-3.55 (m, 1 H), 3.61-3.69 (m, 1 H), 3.90-3.99 (m, 1 H), 4.95 (d, J=9.16 Hz, 0.8H), 5.15 (d, J=9.16 Hz, 0.2H), 5.37 (d, J=50.8 Hz, 0.2H), 5.44 (d, J=50.8 Hz, 0.8H), m/z (M+ H): 394.2.
EJEMPLO 61 (2S.4S)-4-Fluoro-1 -(2-f (1 S.3S)-3-((5-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il met¡n- 1,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato Paso 1 ter-Butil (1S.3S)-3-((5-isoprop¡l-1.2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1.2.2-trimetilciclopentilcarbamato A una solución de ter-butil {(1 S,3S)-3-[(2Z)-2-amino-2-(h¡droxüm¡no)et¡l]-1 ,2,2-tr¡met¡lciclopent¡l}carbamato (preparado en el Paso-del ejemplo 56) (0.300 g, 1.0 mmol) en isobutironitrilo (7 mL), se le añadieron ZnCI2 (0.0410 g, 3.0 mmoles), PTSA (0.057 g, 3.0 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Esta se calentó a 90-95°C por seis horas. Después del término de la reacción, se removió el cianuro de isopropilo bajo presión reducida y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2S0 , y se concentró en un rotavapor. El material sin purificar se purificó mediante columna. 0.120 g, Masa pegajosa de color blancuzco, 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.81 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.34 (d, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.70-1.73 (m, 1 H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 1 H), 2.79-2.83 (m, 1 H), 3.17-3.19 (m, 1 H), 4.51 (s, 1 H), m/z (M-100)+ H: 252.2.
Paso 2 clorhidrato de (1S,3S)-3-((5-lsopropil-1.2.4-oxadiazol-3-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclo pentanamina Se añadió una solución de HCI saturado en acetato de etilo (2 mL) a una solución del intermediario del paso-2 (0.1 1 g, 0.3 mmoles) en acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los elementos volátiles se removieron bajo presión reducida y se trituraron con hexano para producir el producto deseado. 0.070 g, Masa pegajosa de color blancuzco, 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.87 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.34 (d, 6H), 1.69-1.73 (m, 1 H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 1 H), 2.80-2.82 (m, 1 H), 3.22-3.24 (m, 1 H), 8.04 (bs, 3H). m/z (M+1): 252.2.
Paso 3 (2S.4SV4-Fluoro-1-(2-((1S.3S)-3-((5-isopropil-1.2.4-oxadiazol-3-il) met¡l)-1 ,2,2-trimet¡lciclopentilamino)acetil)p¡rrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.15 g, 0.52 mmoles), K2C03 (0.138 g, 1 mmol) y una cantidad catalítica de Kl en 1 mL de DMSO se le añadió una solución en DMSO del intermediario 20 (0.98 g, 0.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para producir (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1 S,3S)-3-((5-ísopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1S,3S)-3-((5-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1 ,2,2-trimetilc¡clopent¡lamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitr¡lo (0.032 g, 0.08 mmoles) se disolvió en acetato de etilo y se añadió solución de ácido metansulfónico (7.9 mg, 0.08 mmoles) en 1 mL de acetato de etilo y se agitó por una hora.
Luego el acetato de etilo se concentró y se lavó con dietil éter para obtener el compuesto del título. 0.03 g, Sólido higroscópico de color blancuzco. H NMR (400MHz, D20) d ppm: 1.02 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.37 (d, 6H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.84-1.89 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 1 H), 2.35-2.38 (m, 1 H), 2.40-2.75 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.9-2.94 (m, 1 H), 3.26-3.29 (m, 1 H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 1 H), 4.01-4.15 (m, 1 H), 4.20-4.35 (m, 1 H), 5.10 (d, J=9.36 Hz, 0.8H), 5.25 (d, J=9.36 Hz, 0.2H), 5.55 (d, J=51 Hz, 0.2H), 5.56 (d, J=51 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 406.2.
EJEMPLO 62 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3- il)metil)-1,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 clorhidrato de (1 S,3S)-3-((5-(4-Fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)met¡l)-1 ,2,2-tr¡metilciclopentanamina Preparado de manera similar al ejemplo 58 utilizando el intermediario ter-butil {(1 S,3S)-3-[(2Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)etil]-1 ,2,2-trimetilciclopentiljcarbamato (preparado en el Paso-1 del ejemplo 56, carbonildiimidazol y ácido 4-fluorobenzóico. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) d ppm: 0.9 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.43-1.48 (m, 1 H), 1.65-1.69 (m, 1H), 1.71-1.8 (m, 1 H), 1.91-1.96 (m, 1H), 2.20-2.23 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1 H), 2.66-2.88 (m, 1 H), 7.45-7.5 (m, 2H), 8.0 (bs, 3H), 8.14-8.18 (m, 2H). m/z (M+H): 303.2.
Paso 2 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-fluorofenil)-1.2,4-oxadiazol-3-il) metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso-2 (0.2 g, 0.58 mmoles), K2CO3 (0.138 g, 1 mmol) y una cantidad catalítica de Kl en 1 ml_ de DMSO se añadió una solución en DMSO del intermediario 20 (0.112 g, 0.58 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para producir el producto. 0.12 g, Sólido de color blancuzco. Punto de fusión 58-160°C. 1H NMR (400MHz, DMSO) d ppm: 0.96 (s, 6H), 1.1 1 (m, 3H), 1.41-1.71 (m, 6H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.61-2.88 (m, 3H), 3.32-3.54 (m, 2H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.25 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=51 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J= 51 Hz, 0.8H), 7.19-7.23 (m, 2H), 8.13-8.15 (m, 2H); m/z (M+H): 458.1.1.
EJEMPLO 63 f2S.4S -Fluoro-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-tr¡metil-3-((5-(piridin-4-il)-1 ,2,4- oxad¡azol-3-il)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbon¡trilo Preparado de manera similar al ejemplo 62 ter-butil {(1 S,3S)-3-[(2Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)etil]-1 ,2,2-trimetilciclopentil} carbamato (preparado en el Paso-1 del ejemplo 56, carbonildiimidazol y ácido piridina-4-caboxílico. 0.025 g, Sólido de color blancuzco. Punto de fusión 180- 84°C. 1H NMR (400MHz, DMSO) d ppm: 0.96 (s, 6H), 1.11 (m, 3H), 1.41-1.71 (m, 6H), 2.32-2.37 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 1H), 3.32-3.54 (m, 2H), 4.94-4.97 (d, 0.8H), 5.12-5.15 (d, 0.2H), 5.28-5.4 (m, 1 H), 7.96-7.97 (m, 2H), 8.84-8.85 (m, 2H). m/z (M+H): 441.2.
EJEMPLO 64 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 R,3S¾-3-(3-(4-fluorofenil)-1.2.4-oxadiazol-5-il - 2,2.3-trimetilc»clopentilam»no)acetinpirrolidina-2-carbonitrilo Paso 1 ( R.3S)-Metil 3-(3-(4-fluorofenil)- .2,4 oxadiazol-5-il)-2,2.3-trimetil ciclopéntancarboxilato A una solución de ácido ( S,3R)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentancarboxílico (1 g, 9.35 mmoles) en diclorometano, se le añadieron carbonildiimidazol (1.51 g, 9.34 mmoles), 4-fluoro N'-hidroxibencen carboximidamida (0.791 g, 5.14 mmoles) y se agitó por 12 horas. Después del término de la reacción se añadió un NH4CI acuoso y diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró. El residuo obtenido se disolvió en tolueno y se sometió a reflujo por 24 horas. Los elementos volátiles se removieron bajo alto vacío, el compuesto sin purificar se purificó mediante columna. Rendimiento: 0.8 g; 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.64 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.58-1.60 (m, 1 H), 1.95-2.09 (m, 1 H), 2.35-2.49 (m, 1 H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 7.14-7.26 (m, 2H), 8.07-8.11 (m, 2H). m/z (M+H): 333.1.
Paso 2 ácido (1 R,3S)-3-(3-(4-Fluorofenil)-1.2.4-oxadiazol-5-il)-2.2.3-trimetilciclo pentano carboxílico A una solución del intermediario del paso-1 (0.8 g, 2.4 mmoles) en THF, se le añadió hidróxido de litio (0.11 g, 4.8 mmoles) disuelto en agua y se agitó por 48 horas. La reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con agua y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se acidificó con HCI y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. Rendimiento: 0.5 g; H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.72 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.88 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.92 (m, 2H), 7.14-7.26 (m, 2H), 8.07-8.11 (m, 2H). m/z (M-H): 317.1.
Paso 3 (1R.3S)-3-(3-(4-Fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2,3-trimetilciclo pentancarboxamida A una solución del intermediario 2 (0.5 g, 1.6 mmoles) en diclorometano mantenida a -10°C, se le añadió una gota de DMF seguido por cloruro de oxalilo (0.16 ml_, 1.73 mmoles) y se agitó por 2 horas. Los elementos volátiles se removieron al pasar gas N2. El residuo se disolvió en dietil éter, se añadió amoníaco acuoso (10 mi) y se agitó por 0.5 horas. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se lavó con diclorometano (2x50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.71 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.84-1 .90 (m. 1 H), 1.96-1.99 (m, 1 H), 2.35-2.38 (m, 1 H), 2.81 -2.93 (m, 1 H), 2.96- ? 2.99 (m, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.56 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 8.08-8.11 (m, 2H). m/z (M+H): 318.2.
Paso 4 clorhidrato de (1 R,3S)-3-(3-(4-Fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-in-2,2,3-trimetilciclo pentanamina El intermediario del Paso 3 (0.4 g, 1.26 mmoles) se disolvió en 3 ml_ de una mezcla de solventes de acetato de etilo, acetonitrilo y agua en la proporción 1 :1 :0.5 respectivamente. A esta se le añadió PIFA (0.76 g, 1.76 mmoles) y se agitó, manteniendo la temperatura a 45°C por 5 horas. La reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente por 8 horas. El exceso de PIFA se descompuso mediante calentamiento a 70°C poR10 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se acidificó con HCI diluido y se lavó con dietil éter. La capa acuosa se separó, se basificó con solución de NaHC03 y se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadió HCI en acetato de etilo y se agitó. El sólido separado se filtró y se lavó con acetato de etilo. 1H NMR (400MHz, D20) d ppm: 0.65 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.77-1.90 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 1 H), 2.77-2.80 (m, 1 H), 3.54-3.58 (m, 1 H), 7.39-7.44 (m, 2H), 8.04-8.08 (m, 2H). m/z (M+H): 290.2.
Paso 5 (2S.4SV4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-3-(3-(4-fluorofenin-1.2.4-oxadiazol-5-il)-2,213-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario del paso-4 (0.07 g, 0.21 mmoles), se le añadieron K2CO3 (0.1 16 g, 0.84 mmoles) y una cantidad catalítica de Kl en 1 ml_ de DMSO a una solución en DMSO del intermediario 20 (0.0.37 g, 0.19 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó for 12 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía para producir el producto. 0.04 g, Sólido de color blanco. 1H N R (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.68 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.59- 1.62 (m. 2H), 1.65-1.83 (m, 1 H), 2.23-2.29 (m, 2H), 2.61-2.73 (m, 1 H), 2.9-2.93 (m, 1 H), 3.02-3.06 (m, 1 H), 3.41-3.78 (m, 3H), 3.92-4.01 (m, 1 H), 4.95 (d, J=9.2, 0.8H), 5.12 (d, J=9.2, 0.2H), 5.20 (d, J=52, 0.2H), 5.35 (d, J=52, 0.8H) 7.14-7.26 (m, 2H), 8.08-8.11 (m, 2H). m/z (M+H): 444.2.
EJEMPLO 65 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 S,3R)-3-(3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)- 2,2,3-trimetilciclopentilamino)acetiI)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 64 iniciando a partir del ácido (1R,3S)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano carboxílico. .035 g, Sólido de color blanco.: P.f.: 127-131°C. m/z (M+H): 444.2. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.66 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.42-1.62 (m, 2H) 1.75-1.82 (m, 1 H), 2.18-2.40 (m, 2H), 2.66-3.08 (m, 3H), 3.60-3.97 (m, 4H), 4.95-4.97 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.1 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.25 (d,J=51 Hz, 0.2H), 5.44 (d, J=51 Hz, 0.8H), 7.14-7.18 (m , 2H), 8.07-8.11 (m, 2H).
EJEMPLO 66 fS -1-í2-((1S.3R)-3-(3-(4-Fluorofenin-1.2.4-oxadiazol-5-¡h-2,2,3-trimet¡lciclo pentilamino)acetinpirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato Preparado de manera similar al ejemplo 64 iniciando utilizando el intermediario 21 en el paso 5. 0.04 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión: 206-2 1 °C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.9 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.03-2.04 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 2H), 2.5-2.51 (m, 1 H), 2.81 (s, 3H), 2.88-2.89 (m, 1 H), 3.52-3.54 (m, 1 H), 3.62-3.65 (m, 1 H), 3.78-3.82 (m; 1 H), 4.1 -4.2 (m, 2H), 4.82-4.84 (m, 1 H), 7.3-7.34 (m, 2H), 8.0-8.06 (m, 2H). m/z (M+H): 426.1.2.
EJEMPLO 67 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 S,3R)-3-(3-isopropil-1.2,4-oxadiazol-5-il)- 2,2,3-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 64 iniciando a partir del ácido (1 R,3S)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano carboxilico y N-hidroxi-2-metilpropanimidamida. 0.045 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión: 82-85°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.60 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.36 (d, 6H), 1.50-1.8 (m, 3H), 2.15-2.39 (m, 2H), 2.61-2.86 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.44-3.78 (m, 2H), 3.87-4.05 (m, 2H), 4.95 (d, J=9.2, 0.8H), 5.20 (d, J=9.2, 0.2H), 5.35 (d, J=52, 0.2H), 5.45 (d, J=52, 0.8H); m/z(M+H): 392.2.
EJEMPLO 68 (2S14S)-4-Fluoro-1 -(2-í(1 S,3R)-2,2,3-trimetil-3-(3-(piridin-3-in-1 ,2.4- oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrílo Preparado de manera similar al ejemplo 64 iniciando a partir del ácido (1 R,3S)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano carboxilico N'-hidroxipiridina-3-carboximidamida. 0.017 g, Sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 126-130°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.68 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.59-1.61 (m, 1 H), 1.80-1.82 (m, 1 H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.92-2.94 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 1 H), 3.61-3.79 (m, 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.1 1 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=52 Hz, 0.8H), 7.43 (t, J=5.48 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=8.16 Hz, 1 H), 8.74 (d, J=4.64 Hz, 1 H), 9.32 (s, 1 H). m/z (M+H): 427.2.
EJEMPLO 69 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -f 2-((1 R,3S)-2,2,3-trimetil-3-(3-( piridin-3-il)-1 ,2.4- oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 64 utilizando el ácido (1 S,3R)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentano carboxílico N'-hidroxipiridina-3-carboximidamida 0.031 g, Sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 70-75°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.63 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.59-1.63 (m, 1 H), 1.77-1.84 (m, 1 H), 2.24-2.3 (m, 2H), 2.66-2.74 (s, 1 H), 2.9-2.95 (m, 1 H), 3.02-3.06 (m, 1 H), 3.41-3.78 (m, 3H), 3.93-4.02 (m, 1 H), 4.96 (d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.25 (d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=52 Hz, 0.8H), 7.42 (t, J=4.92 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=7.96 Hz, 1 H), 8.73 (d, J=4.64 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H); m/z (M+H): 427.2.
EJEMPLO 70 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S.3R)-2,2,3-trimetil-3-(3-(piridin-4-il -1.2.4- oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 64 utilizando el ácido ((1R,3S)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentano carboxílico y N'-hidroxipiridina-4-carboximidamida 0.03 g. Sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 149-153°C. m/z (M+H): 427.2 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.63 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.51-1.56 (m, 1 H), 1.7-1.77 (m, 1 H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.59-2.66 (s, 1H), 2.83-2.87 (m, 1 H), 2.96-3.01 (m, 1 H), 3.37-3.41 (m, 1 H), 3.53-3.9 (m, 3H), 4.88 (d, J=9.1 Hz, 0.8H), 4.98 (d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.30 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=51 Hz, 0.8H), 7.88 (d, J=5.88 Hz, 2H), 8.68 (d, J=4.72 Hz, 2H). m/z (M+H): 427.2.
EJEMPLO 71 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1R,3S)-2,2l3-trimetil-3-(3-(piridin-4-in-1.2.4- oxadiazol-5-il)ciclopentilamino acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 63 utilizando ácido ((1 S,3R)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentano carboxílico y N-hidroxipiridina-4-carboximidamida. 0.020 g, Sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 167-171 °C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.68 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.60-1.62 (m, 1 H), 1.78-1.85 (m, 1 H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 1 H), 2.90-2.93 (m, 1 H), 3.04-3.08 (m, 1 H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.64-3.79 (m, 1 H), 3.93-4.02 (m, 1 H), 4.96 (d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.15 (d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.32 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=51 Hz, 0.8H), 7.97 (d, J=9.42 Hz, 2H), 8.77 (d, J=4.88 Hz, 2H); m/z (M+H): 427.2.
EJEMPLO 72 (2S,4S -4-Fluoro-1-(2-((1 S,3R -2,2,3-trimetil-3-(3-(pirazin-2-il)-1 ,2,4- oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 64 ácido ((1 R,3S)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentano carboxílico y utilizando N-hidroxipirazina-2-carboximidamida. 0.04 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión: 65-70°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.7 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.8-1.87 (m, 1 H), 2.2-2.39 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 1 H), 2.98-3.09 (m, 2H), 3.44-3.88 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 1 H), 4.95 (d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.10 (d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.29 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=52.8 Hz, 0.8H), 8.72 (d, J=2.32 Hz, 1 H), 8.77 (d, J=1 .68 Hz, 1 H), 9.3 (s, 1 H). m/z (M+H): 428.2.
EJEMPLO 73 (2S,4S)-4-Fluoro-1 -(2-((1 R13S)-2l2,3-trimetil-3-(3-metil-1 ,2.4-oxadiazol-5- il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 64 utilizando ácido ((1S,3R)-3-(metoxicarbon¡l)-1 ,2,2-trimetilciclopentano carboxílico N'-hidroxietanimidamida. 0.04 g, Sólido de color blancuzco. P.f.: 144-147°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.77 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.58-1.61 (m, 1 H), 1.71-1.76 (m, 1 H), 2.2-2.25 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 1 H), 2.8-2.82 (m, 1 H), 2.97-3.02 (m, 1 H), 3.38-3.42 (m, 1 H), 3.48-3.52 (m, 1 H), 3.62-3.74 (m, 1 H), 3.91 -4.0 (m, 1 H), 4.94 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.18 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J= 52 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 364.2.
EJEMPLO 74 (2S.4S)-4-Fluoro-1-(2-((1S.3R)-2,2,3-trimetil-3-(3-metil-1,2.4-oxadiazol-5- il¾ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 64 utilizando el ácido ((1 R53S)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentano carboxílico '-hidroxietanimidamida. 0.06 g, Sólido de color blancuzco. Punto de fusión: 137-141°C. H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.63 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 1 .19 (s, 3H), 1.55-1.58 (m. 1 H), 1.69-1.77 (m, 2H), 2.14-2.29 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 1 H), 3.42-4.05 (m, 4H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.25 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.36 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J= 52 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 364.2.
EJEMPLO 75 (S)-1 -(2-((1 R,5R)-3.5,8.8-Tetrametil-2,4-dioxo-3- azabiciclor3.2.n octan-1-ilam¡no)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario 15 (0.13 g, 0.61 mmoles), K2C03 (0.17 g, 1.2 mmoles) y una cantidad catalítica de Kl en 2 mL de DMSO, se le añadió el intermediario 21 (0.106 g, 0.61 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante una columna de sílice utilizando 2% de metanol en diclorometano para producir el producto como 0.025 g, de un sólido de color blanco. Punto de fusión 141-144°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.8 (s, 3H), 1.1 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 3H), 2.09-2.21 (m, 3H), 2.29-2.31 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.5 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.88-3.92 (dd, 1 H), 4.81 (s, 1 H). m/z (M+H): 347.1.
EJEMPLO 76 (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,5R)-3.5,8,8-tetrametil-3-azabicíclor3.2.noctan- 1-ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario 16 (0.12 g, 0.66 mmoles), K2CO3 (0.27 g, 1.8 mmoles) y una cantidad catalítica de Kl en 2 mL de DMSO, se le añadió el intermediario 20 (0.125 g, 0.66 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando 2% de metanol en diclorometano para producir el producto as 0.055 g, Sólido de color blancuzco. Punto de fusión 122-126°C, 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.82-0.85 (2s, 6H), 0.92 (s, 3H), 1.57-1.68 (m, 3H), 1.87-1.89 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.16-2.29 (m, 1 H), 2.3 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.52-2.55 (m, 1 H), 2.64-2.71 (m, 1 H), 3.37-3.96 (m, 3H), 4.92 (d, J= 9.2, 0.8H), 5.22 (d, J= 9.2, 0.2H), 5.35 (d, J=51 , 0.2H), 5.45 (d, J=51 , 0.8H); m/z (M+H): 337.
EJEMPLO 77 (2S.4R -4-Fluoro-1 -(2-((1 R.5R)-3,5,8.8-tetrametil-3-azabiciclo G3.2.? octan- 1-ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 75 mediante el acoplamiento del intermediario 16 y el intermediario 22. 0.015 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión 74-79°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.8 (s, 3H), 0.9 (s, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.85 (m, 1 H), 2.16-2.19 (d, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.31-2.34 (m, 3H), 2.5 (m, 1 H), 2.56-2.58 (m, 1 H), 2.75-2.77 (m, 1 H), 3.31-3.91 (m, 4H), 4.75 (t, J=8.2 Hz, 0.8H), 5.08 (t, J=8.2 Hz, 0.2H), 5.25 (d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=51.2 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 337.1.
EJEMPLO 78 (S)-1-(2-((1R.5R)-3,5,8,8-Tetrametil-3-azab¡ciclor3.2.noctan-1-il amino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 75, mediante acoplamiento del intermediario 16 y el intermediario 21. 0.03 g, Sólido de color blanco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.82 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.9 (s, 3H), 1.25 (s, 1 H), 1.59-1.67 (m, 3H), 1.86 (m, 1 H), 2.16-2.19 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.29-2.35 (m, 4H), 2.53-2.56 (dd, 1 H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.59 (bs, 1 H), 4.74-4.76-4.96 (m, 1 H); m/z (M+H): 319.3.
EJEMPLO 79 (S)-1 -(2-(f 1 R.5R)-5,8,8-Trimetil-2-oxo-3-oxabiciclof3.2.noctan-1 - ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario 17 (0.05 g, 0.27 mmoles), K2C03 (0.11 g, 0.79 mmoles) y Kl (0.049 g, 0.3 mmoles) en 2 mL de DMSO, se le añadió el intermediario-21 (0.046 g, 0.27 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de sílice utilizando metanol en diclorometano para producir el producto. 0.009 g, Sólido de color blanco. Punto de fusión 174-177°C. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.99 (s, 3H), 1.04 (s, 6H), 1.78-2.34 (m, 8H), 3.39-3.60 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 4.06 (d, J= 10.6 Hz, 1 H), 4.80 (m, 1 H); m/z (M+H): 319.3.
EJEMPLO 80 (S)-1 -Í2-((1 R,5R)-5.8,8-Trimetil-3-oxabiciclor3.2.noctan-1 -il amino)acetil)pirrolidina-2-carbonitriío A una suspensión agitada del intermediario 18 (0.1 g, 0.59 mmoles), K2C03 (0.16 g, 1.1 mmoles) y Kl (0.049 g, 0.29 mmoles) en 2 mL de DMSO, se le añadió el intermediario 21 (0.081 g, 0.47 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna de sílice utilizando metanol en diclorometano para producir el producto. 0.01 g, Sólido pegajoso de color amarillo. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.75 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.57-1.68 (m, 4H), 1.88-1.93 (m, 1 H), 2.18-2.21 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 2H), 3.04-3.07 (d, J= 10.8 Hz, 1 H), 3.34-3.38 (m, 3H) , 3-53-3.56 (m, 1 H), 3.69-3.72 (d, J= 10.52 Hz, 2H), 4.74-4.75 (d, J=6.0 Hz, 0.8H), 5.8-5.82 (d, J=6.0 Hz, 0.2H); m/z (M+H): 306.2.
EJEMPLO 81 (2S.4S>-4-Fluoro-1-(2-((1 R,5R)-5.8.8-trimetil-3-oxabiciclor3.2.noctan-1- ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo A una suspensión agitada del intermediario 18 (0.0.55 g, 0.325 mmoles), K2C03 (0.134 g, 0.97 mmoles) y Kl (0.053 g, 0.33 mmoles) en 2 mide DMSO, se le añadió el intermediario 20 (0.61 g, 0.325 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 8 horas bajo atmósfera de nitrógeno. Después del término de la reacción, ésta se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SC>4 anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando metanol en diclorometano para producir el producto. 0.007 g, Sólido de color blanco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.75 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.6-1.73 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 1 H), 2.25-2.45 (m, 1 H), 2.64-2.72 (m, 1 H), 3.05-3.08 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.69-3.71 (d, J=9.6 Hz, 2H), 3.83-3.92 (m, 1 H), 4.93 (d, J= 9.2 Hz, 0.8H), 5.12 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=51 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=51 Hz, 0.8H). m/z (M+H): 324.2.
EJEMPLO 82 í2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-í(1S.5S -5.8.8-trimetil-3-oxabiciclor3.2.n octan-1- ilamino)acetil)pirrolidtna-2-carbonitrilo Preparado de manera similar al ejemplo 80 mediante acoplamiento del intermediario 19 y el intermediario 20 0.005 g. Sólido de color blanco. 1H NMR (400MHz, CDCI3) d ppm: 0.75 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.6-1.73 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 1 H), 2.25-2.45 (m, 1 H), 2.64-2.72 (m, 1 H), 3.05-3.08 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.70-3.71 (d, J=9.9 Hz, 2H), 3.83-3.92 (m, 1 H), 4.96 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.00 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=52 Hz, 0.8H); m/z (M+H): 324.2.
EJEMPLO 83 i2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)propil)-2,2,3- trimetilciclopentil amino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitriIo Paso 1 : (1 S;3R)-Metil 3-(hidroximetil)-2.2,3-trimetilciclopentano carboxilato A una solución del intermediario del paso I (0.59 g, 2.7 mmoles) en THF mantenida bajo una atmósfera de N2) se le añadió gota a gota el complejo de borano-dimetilsulfuro (0.28 mL, 6 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Después del término de la reacción, la reacción se detuvo mediante oxona y agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El producto sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna para producir 0.55 g del producto deseado. 1H NMR (400MHz, CDCI3): d 0,89 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 1 H), 1.72-1.88 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, 1 H), 2.79-2.84 (t, J=9.2 oxona, 1 H), 3.52-3.60 (q, J=10.8 oxona, 2H), 3.68 (s, 3H)¡ m/z (M+H): 201.2.
Paso 2 Metil ( S, 3R)-3-formil-2.2,3-trimetilciclopentano carboxilato A una solución del intermediario del paso I (1.1 g, 1.016 mmoles) en 30 mL de diclorometano, clorocromato de piridinio (2.96 g, 13.75 mmoles), MgS04 (1.72 g, 14.3 mmoles) y se añadió 1.5 g de celite. La mezcla de reacción se agitó por 1.5 horas. Después del término, la mezcla de reacción se concentró y el material sin purificar se purificó inmediatamente por cromatografía en columna de sílice (100% de DCM) para producir el producto deseado (0.8 g) como un líquido incoloro. 1H NMR (CDCI3) d ppm: 0.89 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.52-1.61 (m, 1 H), 1.89-1.98 (m, 1 H), 1.99-2.32 (m, 1 H), 2.39-2.52 (m, 1 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 3.68-3.69 (s, 3H), 9.67 (s, 1 H). m/z (M+H): 199.
Paso 3 Metil(1S.3S)-3-f(3-ter-butoxi-3-oxoprop-1-en-1-il1-2,2,3-trimetil ciclopentanocarboxilato A una suspensión de hidruro de sodio (0.242 g, 10.08 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mL), se le añadió t-butildietilfosfonoacetato (1.23 g; 5.24 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de N2 y se agitó por 40 minutos. A éste se le añadió el intermediario del paso 1 (0.3 g; 4.3 mmoles) y se agitó por 1.5 horas. Después del término, mezcla de reacción se acidificó con una solución de KHS04 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó sobre Na2SO4, se concentró bajo presión reducida y se secó bajo alto vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para producir el producto deseado (0.95 g) como un líquido incoloro. 1H NMR (CDC ) d ppm: 0.72 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.54 (m, 1H), 1.58-1.93 (m, 1 H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 1 H), 2.83-2.87 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 5.68 (d, J=45 1 H), 6.93 (d, J=8, 1 H).
Paso 4 ter-butil 3-( S,3S)-3-acetoxi-1 ,2,2-trimetilciclopentil) propanoato A una solución del intermediario del paso-2 (0.95 g; 3.2 mmoles) en metanol (30 mL), formato de amonio (1.21 g; 19.26 mmoles) y se le añadió Pd/C seco al 10% (0.225 g) y se agitó a 60-65°C por 20 minutos. Después del término, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado obtenido se concentró en un rotavapor, se secó bajo alto vacío para producir el compuesto deseado (0.865 g) como una masa pegajosa incolora. 1H NMR (CDCI3) d ppm: 0.71 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.45-1.80 (m, 5H), 2.09-2.15 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 1 H), 2.80-2.85 (m, 1 H), 3.68 (s, 3H).
Paso 5 ácido 3-f(1 S,3S)-3-(metoxicarbonil)-1 ,2,2-trimetilciclopentill propanóico A una solución agitada del intermediario del Paso-3 (0.86 g, 2.88 mmoles) en diclorometano (15 mL) a temperatura ambiente, se le agregó ácido trifluoroacético (6.14 mL). Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se concentró y se secó bajo presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para producir el producto deseado (0.664 g) como una masa pegajosa incolora. 1H NMR (CDCI3) d ppm: 0.71 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.22-1.28 (m, 1 H), 1.41-1.48 (m, 1 H), 1.52-1.76 (m, 3H), 1.79-1.88 (m, 1 H), 2.15-2.23 (m, 1 H), 2.25-2.41 (m, 1 H), 2.39-2.52 (m, 1 H), 2.81-2.86 (m, 1 H), 3.68 (s, 3H). m/z (M-H): 241.
I Paso 6 etil (1S.3S)-3-(3-hidroxipropil)-2,2,3-trimetilciclopentano carboxilato A una solución del intermediario del paso 4 (0.645 g, 2.66 mmoles) en THF seco (10 mL) bajo atmósfera de N2> se le añadió dimetiisulfuro de borano (0.328 mL, 3.46 mmoles) lentamente por 30 minutos a través de un septo y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se detuvo con agua, oxona y luego se agitó por 30 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para producir el producto deseado (0.565 g) como un líquido incoloro, m/z (M+18): 246.
Paso 7 Síntesis de metil (1S,3S)-2,2.3-trimetil-3-{3-r(met¡lsulfonin oxil propil) ciclopentano carboxilato A una solución del intermediario del paso-5 (0.565 g, 2.47 mmoles) y trietilamina (1.036 mL, 7.43 mmoles) en diclorometano (15 mL), se le añadió cloruro de metansulfonilo (0.886 mL, 4.95 mmoles) a 0°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para producir el producto deseado (0.695 g) como una masa pegajosa incolora. H NMR (CDCI3) d ppm: 0.73 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.28-1.43 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1,73-1.86 (m, 2H), 2.17-2.22 (m, 1 H), 2.81-2.86 (m, 1 H), 2.94 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.22-4.23 (t, 2H).
Paso 8 Metil (1 S.3S)-2,2,3-trimetil-3-r3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il) : propill ciclopentano carboxilato A una suspensión de 1 ,2,4-triazol (0.108 g, 1.56 mmoles) y K2C03 (0.325 g, 2.3 mmoles) en DMF (1 mL), entre 60-65°C, se le añadió el intermediario del paso 6 (0.48 g, 1.56 mmoles) disuelto en DMF (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80°C por 2.5 horas. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó sobre Na2S04, se concentró bajo presión reducida y se secó bajo alto vacío para producir el producto deseado; (0.34 g) masa pegajosa de color café claro. 1H NMR (CDCI3) d ppm: 0.71 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.27-1.32 (m, 2H), 1.39-1.51 (m, 1 H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 2H), 2.79-2.84 (m, 1 H), 2.84-2.88 (m, 1 H), 3.67 (s, 3H), 4.12-4.17 (t, 2H), 7.94 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), m/z (M+1) 279.
Paso 9 ácido (1S,3S)-2,2,3-trimetil-3-r3-(1H-1 ,2,4-triazol-1- Qpropillciclopentano carboxílico A una solución del intermediario del paso-7 (0.51 g, 1.82 mmoles) se le añadió tetrahidrofurano (9 mL) y MeOH (5 mL), LiOH (0.52 g, 21.93 mmoles) en 3 mL de agua y se agitó. La mezcla de reacción se calentó a 70-75°C por 7-8 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con solución de KHS04 (pH 1) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó sobre a2S04, se concentró bajo presión reducida para producir el producto deseado (0.3 g) como un sólido de color blanco. 1H NMR (CDCI3) d ppm. 0.67 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.03-1.17 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 1 H), 1.40-1.48 (m, 1 H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 1 H), 1.84-1.89 (m, 1 H), 2.63-2.67 (m, 1 H), 4.07 (t, J=8, 2H), 7.87 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 11.90 (bs, H). m/z (M+H) 266.
Paso 10 Síntesis de (1S S)-2,2,3-trimetil-3-r3-(1 H-1 ,2.4-triazol-1-i))propill ciclopentanocarboxamida A una solución del intermediario del paso-8 (0.3 g, 1.13 mmoles) y trietilamina (0.173 g, 1.24 mmoles) en THF (7 mL), se le añadió clorofórmate de etilo (0.118 mL, 1.24 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a 0°C. A esta mezcla de reacción se le añadió gota a gota amoníaco acuoso al 23% (9 mL) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto deseado (0.23 g) como un sólido de color blancuzco. 1H NMR (CDCI3) d ppm: 0.63 (s, 3H), 0.80 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 1.12-1.18 (m, 3H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.58-175 (m, 1 H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1 H), 4.14 (t, J=8 Hz, 2H), 6.73 (bs, 1 H), 6.97 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.50 (s, 1H). m/z (M+H) 265.
Paso 1 1 (1S.3R)-2,2,3-trimetil-3-r3-(1 H-1 ,2.4-triazol-1-il)propill ciclopentanamina El intermediario del Paso 9 (0.24 g, 1.016 mmoles) se disolvió en una mezcla solvente de acetonitrilo (3 mL), acetato de etilo (3 mL), y agua (1.5 mL). A esto se le añadió PIFA (0.547 g, 1.272 mmoles) y se agitó a 10°C por 40 minutos. Después de que se mantuvo la temperatura a 50°C por 7 horas, la reacción se agitó por otras 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 70°C poR10 minutos y se concentró bajo presión reducida, se acidificó con solución de KHS04 (pH 1 ) y extrajo con diclorometano. La capa acuosa se basificó con solución de NaOH y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró y se secó bajo alto vacío. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna con alúmina para producir el producto deseado (0.1 g) como una masa pegajosa de color café claro, m/z (M+1): 237.
Paso 12 (2S.4SV1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1.2.4-triazol-1-il)propin-2,2,3-trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo Una suspensión del intermediario del paso-10 (0.095 g, 0.40 mmoles), K2C03 (0.167 g, 1.207 mmoles) y Kl (3 mg) en D SO (1 ml_) se agitó a temperatura ambiente. Este intermediario 20 (0.06 g, 0.32 mmolés) se añadió y se agitó por 3.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S04) se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacio. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice para producir el producto deseado (0.023 g) como un sólido de color café claro. P.f. 152- 54°C. 1H NMR (CDCI3) d ppm: 0.77 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 1.19-1.31 (m, 3H), 1.39-1.47 (m, 1 H), 1.50-1.71 (m, 1 H), 1.72-1.89 (m, 1 H), 1.90-2.16 (m, 2H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.68-2.89 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.37-3.55 (m, 1 H), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.89-4.02 (m, H), 4.14 (t, J=8 Hz, 2H), 4.95 (d, J= 1 .2 Hz. 0.8H), 5.11 (d, J=11.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.48 (d, J=51.2 Hz, 0.8H), 7.94 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H). m/z (M+1) 391.2.
Demonstración de la eficacia in vitro de los compuestos prueba Protocol para el ensayo DPP IV Medición de DPP IV in Vitro La actividad de DPP IV se determinó por la velocidad de esición de la 7-amino-4 metilcumarina (AMC) a partir del sustrato H-Gly-Pro-AMC. Brevemente, el ensayo se llevó a cabo mediante la adición de 3 ng de la enzima dipeptidil peptidasa IV recombinante de humano (hrDPP, comercialmente disponible a partir de R&D systems) en 70 µ? del regulador de pH de ensayo (HEPES 25 mM, NaCI 140 mM y BSA al 1 %, pH 7.8) en una placa para microtitulación de fondo plano, negra, de 96 pozos. Los compuestos de ensayo se añadieron como adiciones de 10 pL a todos los pozos excepto el blanco y a los pozos de actividad total. Después de la incubación de la sustancia de ensayo con la enzima durante 60 minutos a Temperatura ambiente, se añadieron 10 pL del sustrato H-Gly-Pro-AMC 100 µ?. Después de la mezcla, la placa se dejó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, la reacción se terminó por la adición de 10 pL de ácido acético glacial al 25%. La fluorescencia se midió utilizando Spectra Gemini Max XS (Molecular Devices., U.S.A.) con un filtro de excitación de 360 nm y un filtro de emisión de 460 nm.
Prueba para los estudios de ICsn Los compuestos de ensayo disueltos en DMSO se diluyeron con un regulador de pH de ensayo a diferentes concentraciones y se probaron por duplicado. El porcentaje de inhibición se calculó con respecto a la actividad total. El valor IC50 se calculó utilizando el software Prism.
Protocolo para ensayo DPP 8 Medición de DPP 8 in Vitro La actividad de DPP 8 se determinó mediante la velocidad de escisión de la 7-amino-4 fluorometilcumarina (AFC) a partir del sustrato H-Ala-Pro-AFC. Brevemente, el ensayo se llevó a cabo mediante la adición de 30 ng de la enzima dipeptidil peptidasa 8 recombinante de humano (hrDPP 8, disponible comercialmente a partir de R&D systems) en 70 pL del regulador de pH del ensayo (Tris 50 mM y EDTA 5 mM, pH 7.7) a una placa para microtitulación de fondo plano, negra, de 96 pozos. Los compuestos de ensayo se añadieron como adiciones de 10 pL a todos los pozos excepto el blanco y los pozos de actividad total. Después de la incubación de la sustancia de ensayo con la enzima por 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 10 pL del sustrato H-Ala-Pro-AFC 100 µ?. Después de la mezcla, la placa se dejó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se terminó por la adición de 10 pL de ácido acético glacial al 25%. La fluorescencia se midió utilizando Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices, U.S.A.) con un filtro de excitación de 400 nm y un filtro de emisión de 505 nm.
Prueba para los estudios de ICgn Los compuestos de ensayo disueltos en DMSO se diluyeron con un regulador de pH de ensayo a diferentes concentraciones y se probarón por duplicado. El porcentaje de inhibición se calculó con respecto a la actividad total. El valor IC50 se calculó utilizando el software Prism.
Protocolo para ensayo DPP 9 Medición de DPP 9 in Vitro La actividad de DPP 9 se determinó mediante la velocidad de escisión de la 7-amino 4-metilcumarina (AMC) a partir del sustrato H-Gly-Pro-AMC. Brevemente, el ensayo se llevó a cabo mediante la adición de 10 ng de la enzima dipeptidil peptidasa 9 recombinante de humano (hrDPP 9, disponible comercialmente a partir de R&D systems) en 70 pL del regulador de pH del ensayo (Tris 50 mM y EDTA 5 mM, pH 7.7) a una placa para microtitulación de fondo plano, negra, de 96 pozos. Los compuestos de ensayo se añadieron como adiciones de 10 pL a todos los pozos excepto el blanco y los pozos de actividad total. Después de la incubación de la sustancia de ensayo con la enzima por 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 10 pL del sustrato H-Gly-Pro-AMC 100 pM. Después de la mezcla, la placa se dejó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se terminó por la adición de 10 pL de ácido acético glacial al 25%. La fluorescencia se midió utilizando Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices, U.S.A.) con un filtro de excitación de 360 nm y un filtro de emisión de 460 nm.
Prueba para los estudios de ICsn Los compuestos de ensayo disueltos en DMSO se diluyeron con un regulador de pH de ensayo a diferentes concentraciones y se probaron por duplicado. El porcentaje de inhibición se calculó con respecto a la actividad total. El valor IC5o se calculó utilizando el software Prism.
Los datos de inhibición de DPP IV (expresados ya sea como IC50 en concentración nanomolar o en porcentaje a una concentración del compuesto de 300 nM) se presentan en el cuadro 1.
CUADRO 1 Inhibición de DPP-IV utilizando la enzima DPP-IV recombinante de Ejemplo No. Inhibición a ICso (nM) Selectividad ( No. de veces) 300 nM DPP 8 DPP 9 1 - 222.25 ± 56.85 - - 2* 10.50 - - - 3 - 11.02 + 0.16 >27000 >5000 5* 4.10 - - - 6 - 123.10 - - 7 - 99.84 - - 8 - 1170.00 ± 0.14 - - 9 - 780-60 ± 91.63 - - 10 - 214.80 - - 11 - 232.30 - - 12 - 37.17 ± 3.67 - - 13 - 27.83 - - 14 73.19 - - - 15 60.49 - - - 16 - 32.5 - - 17 46.65 - - - 18 84.86 - - - 19 - 304.80 ± 2.10 - - 20 - 104.70 - - 21* - 329.80 - - 22 72.71 - - - 23 86.21 - - - 24 - 133.60 - - 25 - 29.43 - - 26 63.18 - - - 27 47.36 - - - 28 - 183.20 - - 29 - 7.61 =¦13000 >1 00 30 - 7.29 - >1250 31 - 264.20 - - 32 - 6.01 >9500 > 900 33 - 250.30 - - 34 - 8.94 > 10000 >1500 36 31.90 - - - 37 - 22.38 - - 38 42.57 - - - 39 45.94 - - - 40 84.68 - - - 41 26.08 - - - 42 - 91.31 - 44 - 582.30 - - 45 - 58.99 >300 (µ?) >300 (µ?) 46 20.90 - - - 47* 13.53 - - - 48* 4.46 - - - 49* - 421.90 - - 50 14.99 - - - 51 - 91.41 - - 52* 29.20 - - - 53 56.45 - - - 54 64.86 - - - 55 - 4.39 - >9000 56 95.70 19.62 - - 58 91.43 - - - 59 67.69 - - - 60 94.74 6.59 >19000 >7000 61 96.24 13.78 - >7271 62 79.78 - - - 63 92.57 19.18 - >1850 64 - 76.09 >450 >250 65* - 237.80 - - 66* 23.19 - - - 67 79.24 - - - 68 - 40.19 >250 >15 69 18.62 >1800 >150 70 - 26.67 >550 >25 71 - 22.82 - - 72 - 32.32 >1250 >35 73 - 41.04 >2300 >150 74 - 54.72 >900 >25 76 4.25 - - - 77* 13.38 - - - 78 23.29 - - - 80 2.28 - - - 81 21.31 - - - 82 22.35 - - 83 93.86 4.03 - - "Compuestos seleccionados mediante el uso de plasma de humano Como se muestra en el cuadro 1 los compuestos de fórmula (I) ejercen una potente inhibición de la DPP IV con una buena selectividad sobre las enzimas DPP 8 y DPP 9.
Demostración de la eficacia in vivo de los compuestos de prueba Protocolo para la prueba de tolerancia oral a la glucosa Se examinó el efecto combinado de la tolerancia a la glucosa en ratones C57BL/6 de 7 semanas de edad. Los animales se mantuvieron durante 18 horas en ayuno y se probaron con glucosa (2 g/kg) 30 minutos después de la administración del compuesto (10 mg/kg). Las muestras de sangre para la medición de la glucosa se obtuvieron al realizar un sangrado de la cola antes de la dosis y en puntos de tiempo seriales después de la carga de la glucosa (30,60 y 120 minutos). La estimación de la glucosa en sangre se realizó mediante el uso de las tiras ContourTS active en un glucómetro (Bayer). Para encontrar el tiempo de respuesta sobre la salida de glucosa, los animales se probaron con glucosa a diferentes puntos de tiempo después de la administración del compuesto (0.5, 2, 4, 6, 8, 12 o 24 horas) y la glucosa en sangre se midió a la pre (0 minutos) y postcarga (30, 60 y 120 minutos) de glucosa.
Los resultados de la glucosa en sangre se expresaron como el área bajo la curva (AUC) y se calcularon utilizando el software Prism.
CUADRO 2 Actividad Anti-hiperglucémica de los compuestos seleccionados en ratones, como se determinó por la prueba de tolerancia oral a la glucosa.
NA: no hay actividad Como se resume en el cuadro 2, los ejemplos de la presente invención mostraron hasta 29.62% de reducción en el AUC (área bajo la curva) a las 12 horas después de la administración del compuesto.

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- El compuesto de la fórmula (I) sus derivados, análogos, formas tautoméricas, polimorfos, hidratos, solvatos, intermediarios, sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas, metabolitos y profármacos de los mismos; en donde Y representa -O-, -S(0)p-, -CH2-, -CHOH-, -CHF- o -CF2-; m, n y p son números enteros independientemente seleccionados entre 0, 1 ó 2; X representa un enlace, alquileno de C1-C5 o -C(=0)-; R1 representa hidrógeno, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, -N3, -S(0)pR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -COOR10, -CONR10R11, -OR10, -NR 0R11 o -NR10COR11 o un grupo seleccionado entre: R12 representa hidrógeno o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alcoxi, acilo, hidroxilalquili, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo arilalquilo, heteroarilo, anillo heterocíclico, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, ácido carboxílico o derivados del ácido carboxílico seleccionados de entre ésteres, amidas, haluros de ácido, ácido hidroxámico e hidroxamatos; R2, y R4 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo, haloalquilo, ciano, hidroxialquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, alquiltio, fenil-S(0)p-alquilo, amino, -NR10R11 o fenilalquilo, en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, halógeno, alquilsulfonilo, alquiltio, -C02alquÍlo-, -COOH, -CONH2, -CHO, -CH2OH, hidroxilo, haloalquilo, amino, nitro o R2 y R4 se pueden combinar entre sí para formar un anillo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; R5 representa hidrógeno o grupo alquilo opcionalmente sustituido, R6 representa hidrógeno o grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, amino, R9NHalquilo y R9NHC(NH)NHalquilo; R7 y R9 representan independientemente hidrógeno, alquilo o hidroxilo; R8 es hidrógeno, -CN, -COOH, o un isosterato de un ácido carboxílico que comprende SO3H, B(OH)2, PO3R 0R11, SO2NR10R11, tetrazol, -COOR10, -CONR 0R11, -NR10COR11 y -COOCOR10; R 0 y R11 independientemente representan hidrógeno, nitro, hidroxi, ciano, formilo, acetilo, halógeno o grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, ácido carboxílico o derivados del ácido carboxílico seleccionados entre esteres, amidas, haluros de ácido, ácido hidroxámico e hidroxamatos; cuando los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 están sustituidos o cuando se utiliza el término "sustituido", los sustituyentes son uno o más y son seleccionados entre halógenos, hidroxi, nitro, ciano, azido, nitroso, oxo (=0), tioxo (=S), tioalquilo, amino, hidrazino, formilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, arilalcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, alquilamino, tolilo, -COORa, -C(0)Ra, -C(S)Ra, -C(0)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(0)NRbR°, -NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SORb, -N(Ra)S02Rb, -NRaC(0)OR , -NRaRb, -NRaC(0)NRbR°, -NRaC(S)NRbRc, -N(Ra)SOR , -N(Ra)S02Rb, -NRaC(0)ORb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(S)Rb, -SONRaRb, -SO2NRaRb, -ORa, -ORaC(0)ORb, -OC(0)NRaRb, -OC(0)Ra, -RaNRbR°, -RaORb, -SRa, -SORa y - S02Ra, los sustituyentes están además opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se definió anteriormente; en donde Ra, Rb y Rc independientemente representan hidrógeno o grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados entre alquilo, alquileno, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, o Ra y Rb se pueden combinar para formar una estructura en anillo que tiene de 4-8 átomos.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: cuando el grupo alcoxi está presente, el grupo alcoxi se selecciona entre metoxi, etoxi, n-propox¡, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y t-butoxi; cuando el grupo ariloxi está presente, el grupo ariloxi se selecciona entre fenoxi y naftiloxi; cuando el halógeno está presente, el halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; cuando el grupo alquilo está presente, el grupo alquilo es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; cuando el grupo alquenilo está presente, el grupo alquenilo es etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo o 2-butenilo; cuando el grupo alquinilo está presente, el grupo alquinilo es etinilo, propinilo o butinilo; cuando el grupo cicloalquilo está presente, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, cicioheptilo, perhidronaftiio, adamantilo, grupos cíclicos enlazados o grupos espirobicíclicos; cuando el grupo cicloalquenilo está presente, el grupo cicloalquenilo se selecciona entre ciclopentenilo y ciclohexenilo; cuando el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo está presente, el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo es un grupo heterociclilo seleccionado entre azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, ¡ndolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piridilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, tetrazolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, piperonilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, ¡sotiazolidinilo, ¡ndolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotriazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, oxadiazolilo, benzindazolilo, indazolilo, fenilpiperidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidilo, piperidopiperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidonilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, cromanilo, isocromanilo, oxab¡ciclo[3.2.1]octano, : 3-oxabiciclo[3.2.1]octanona, 3-azabic¡clo[3.2.1]octano-2,4-diona y 3-azabic¡clo[3.2.1]octano; cuando el grupo arilo está presente, el grupo arilo es fenilo, naftilo, antracenilo, indanilo o bifenilo; cuando el grupo alquileno está presente, el grupo alquileno es metileno, etileno, propileno o butileno; cuando el grupo hidroxialquilo está presente, el grupo hidroxialquilo es hidroximetilo o hidroxietilo; cuando el grupo haloalquilo está presente, el grupo haloalquilo es trifluorometilo, tribromometilo o triclorometilo; cuando el grupo haloalcoxi está presente, el grupo haloalcoxi se selecciona entre clorometoxi, cloroetoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi y triclorometoxi; cuando el grupo heterociclilalquilo está presente, el grupo heterociclilalquilo se selecciona oxadiazolilmetilo, triazolilmetilo, tetrazolilmetilo, morfolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, 1 ,2-tiazinano 1 ,1-dióxido-ilmetilo e isotiazolidina 1 ,1-dióxido-ilmetilo; cuando el grupo heteroarilalquenilo está presente, el grupo heteroarilalquenilo se selecciona entre piridiniletenilo, tieniletenilo y triazoliletenilo; y cuando el grupo heteroarilalquinilo está presente, el grupo heteroarilalquinilo se selecciona entre piridiniletinilo y tieniletinilo.
3.- El compuesto de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre: 1. (2S, 4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1 ,2,4-triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopent¡l amino) acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 2. (2S,4R)-1-(2-((1 R,3S)-3-((1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)met¡l)-1 ,2,2-trimetii ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 3. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R) -3-((1 H-1 ,2,4-triazol-1-il) metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil amino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, 4. (2S,4S)-1-(2-((1 S,3R)-3-((1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetii ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 5. (2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acet¡l)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 6. (S)-l^-^IS^R^ÍI H-l ^^-triazol-l-i meti -l ^^-trimetilciclopentilamino) acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 7. (S)-1 -(2-((1 S,3R)-3-((1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il)met¡l)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino) acetil)pirrolidina-2-carbon¡trilo metansulfonato; 8. (S)-1 -(2-((1 R,3S)-3-((1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)met¡l)-1 ,2,2-trimetilciclopentil am¡no)acet¡l)p¡rrol¡dina-2-carbonitrilo; 9. (S)-1-(2-((1 R,3S)-3-((1H-1 ,2,4-triazol-1-¡l)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil amino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 10. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1 ,2,3-triazol-2-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil amino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 11. (2S,4S)-1-(2-((1 R,3S)-3-((1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil amino)acetil)-4-fluoropirrol¡dina-2-carbonitrilo; 12. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1 ,2,3-triazol-2-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil amino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 13. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1 H-1 ,2,3-triázol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbónitrilo metansulfonato; 14. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-(piperidina-1-carbonil) ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo, 15. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 R,3S)-3-((4-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 16. (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1S,3R)-3-((4-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 17. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)metansulfonamida; 18. N-(((1 R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)metansulfonamida; 19. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilam¡no)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4-fluorobencensulfonamida; 20. N-(((1 R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilam¡no)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4- fluorobencensulfonamida; 21. N-(((1 S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-2-fluorobenzamida; 22. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4,4-difluorociclohexano carboxamida; 23. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil)-4,4-difluorociclohexancarboxamida; 24. 6-(((1 S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metilamino) nicotinonitrilo; 25. 6-(((1 R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-i-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metilamino)nicotinonitrilo; 26. 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-ciano-4-fluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metilamino)nicotinonitrilo; 27. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)ciclopentilamino)acetil) pirrolidina-2-carbonitrilo; 28. (2S,4S)-1-(2-((1 R,3S)-3-[(1 ,1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)metil]-1 ^^-trimetilciclopentilaminoJaceti ^-fluoropirrolidina^-carbonitrilo; 29. (2S,4S)-1-(2-((1Sl3R)-3-[(1 ,1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)metil]-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 30. (2S,4S)-1 -(2-((1S,3R)-3-[(1 ,1 -Dióxido- 1 ,2-tiazinan-2-il)metil]-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 31. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-tetrazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetil ciclopentilamino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 32. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1 H-tetrazol-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)-4-fluoropi 2-carbonitrilo; 33. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3- (morfolinometil)ciclopentil amino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 34. (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1 S,3R)-1 ,2,2-tr¡rnet¡l-3-(morfolinomet¡l)ciclopent¡lamino) acetil)p¡rrol¡dina-2-carbonitrilo; 35. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1S,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-(morfol¡nomet¡l)ciclopentilam¡no)acet¡l)p¡rrolid¡na-2-carbon¡tr¡lo dimetansulfonato; 36. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-(p¡rrol¡d¡n-1-ilmetil)ciclo pent¡lam¡no)acetil)pirrolidina-2-carbon¡tr¡lo; 37. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1S,3R)-1 ,2,2-tr¡metil-3-(p¡rrolid¡n-1-ilmet¡l)c¡clopent¡lamino)acetil) pirrolidina-2-carbonitrilo; 38. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 39. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-tr¡metil-3-(p¡per¡din-1-ilmet¡l)c¡clopent¡lamino)acet¡l)p¡rrol¡dina-2-carbon¡tr¡lo; 40. (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1S,3R)-1 ,2,2-tr¡met¡l-3-(piper¡d¡n-1-ilmet¡l)ciclopentilamino)acet¡l) pirrolidina-2-carbonitrilo; 41. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 R,3S)-3-((4-hidrox¡p¡per¡din-1-il)met¡l)-1 ,2,2-trimet¡lc¡clopent¡lam¡no)acet¡l)p¡rrolid¡na-2-carbonitrilo; 42. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((4-(metilsulfonil)fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolid 43. (2S,4R)-4-fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((4-(metilsulfonil) fenilsulfonil)metil)ciclopent¡lamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 44. (S)-1 -(2-((1 R, 3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((4-(metilsulfonil)fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino) acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 45. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-(( S,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-((4-(metilsulfonil)fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrol¡din carbonitrilo; 46. (S)-1-(2-(( S,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-((4-(metilsulfonil)fenilsulfonil) metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 47. (2S,4R)-4-fluoro1 -(2- ((1S,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-((4-(metilsulfonil)fenilsulfonil)metil)ciclopentilamino) acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 48. (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1 R,3S)-3-(3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 49. (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1 S,3R)-3-(3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 50. (2S,4S)-4-Fluoro-1-(2-((1 R,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il) ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 51. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 S,3R)-1 ,2,2-trimetil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil) pirrolidina-2-carbonitrilo; 52. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 R,3S)-3-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 53. (2S,4S)-1-(2-((1 R,3R)-3-(cianometil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil amino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 54. (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1 R,3R)-1 ,2,2-???G?T??-3-((5-?t????-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metilo)ciclopentilamino) acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 55. (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1 S,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)ciclopentilamino)acetil)pirro idina-2-carbonitrilo; 56. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-(( S,3S)-1 ,2,2-trimetil-3-((5-(tnfluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 57. (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1 S,3S)-1 ,2,2-tnmetil-3-((5-(trifluorometil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 58. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-ter-butil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il) metil)-1 ,2,2-trimetilciclopenti)amino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo; 59. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-ciclohexil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il) metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino) acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitri lo; 60. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 S,3S)-3-((5-(hidroximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 61. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 S,3S)-3-((5-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-sulfonato carbonitrilometano; 62. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 S,3S)-3-((5-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)metil)- 1.2.2- trimetilciclopentilamino)acetN)pirrolidina-2-carbonitrilo; 63. (2S,4S)-4-fluoro-l^-ÍÍI S.SSÍ-l ^^-trimetil-S-ÍÍS-Ípiridin^-i -l ^^-oxadiazol-S-i metil) ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 64. (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1 R,3S)-3-(3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2,3-trimetilciclopentilamino) acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 65. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 S,3R)-3-(3-(4-fluorofenil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2,3-tnmetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina- 2- carbonitrilo; 66. (S)-1-(2-((1 S,3R)-3-(3-(4-fluorofen¡l)-1 ,2,4-oxadiazoí-5-¡l)- 2.2.3- tnmetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo metansulfonato; 67. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 S,3R)-3-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-2>2,3-trimetilciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 68. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 Sl3R)-2,2,3-tnmetil-3-(3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1 ,2l4-oxad azol-5-¡l)ciclopen« acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 69. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 R,3S)-2,2,3-trimetil- 3- (3-(pindin-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetN)pirrolidina-2-carbonitrilo; 70. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 S,3R)-2,2,3-tnmetil-3-(3-(piridin-4-il)-1 ^^-oxadiazol-S-i ciclopentilaminoJaceti pirrolidina^-carbonitrilo; 7 . (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1 R,3S)-2,2,3-trimetil-3-(3-(piridin-4-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 72. (2S,4S)-4-fluoro-1 -(2-((1S,3R)-2,2,3-trimetil-3-(3-(pirazin-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamin acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 73. (2S>4S)-4-fluoro-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-trimetil-3-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 74. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 S,3R)-2,2,3-trimetil-3-(3-met¡l-1 ,2,4-oxadiazol-5-il) ciclopentilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 75. (S)-1-(2-((1 R,5R)-3, 5,8,8-tetrametil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.2.1]octan-1-ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 76. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 R,5R)-3,5,8,8-tetrametil-3-azabiciclo [3.2.1]octan-1-ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 77. (2S,4R)-4-fluoro-1-(2-((1 R,5R)-3,5,8,8-tetrametil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-1-ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 78. (S)-1-(2-((1 R,5R)-3,5,8,8-tetrametil-3-azabiciclo[3.2.1]octan-1-ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo, 79, (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-trimetil-2-oxo-3-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-1 -ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 80. (S)- 1- (2-((1R,5R)-5,8,8-trimetil-3-oxabiciclo[3.2.1]octan-1-ilamino)acetil)pirrolidina- 2- carbonitrilo; 81. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-trimetil-3-oxabiciclo [3.2.1]octan-1-ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo; 82. (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-((1 S,5S)-5,8,8-trimetil-3-oxabiciclo[3.2.1 ]octan-1 -ilamino)acetil)pirrolidina-2-carbonitrilo, y 83. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)propil)-2,2,3-trimetilciclopentil amino)acetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo.
4.- El proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende el acoplamiento del compuesto de fórmula (II), que está en su forma libre, en su forma de sal o forma protegida, con un compuesto de fórmula (III) en donde, L representa los grupos salientes seleccionados entre cloro, bromo, yodo, tosilatos, mesilatos y triflatos; PG representa hidrógeno o grupos de protección que comprenden acetilo, trifluoroacetilo, ariisulfonilo, nosilo, tosilo, -Boc o -Cbz; y n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y X se definen como en la reivindicación 1.
5.- El compuesto de fórmula (II), en su forma libre, forma de sal o forma protegida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R , R2, R3, R4, PG y X son como se definió anteriormente.
6.- El compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque se selecciona del compuesto de fórmula (11-1), (II-2) y (II-3) en donde los grupos n, R1, R12 y PG son como se definió anteriormente. ;
7.- El compuesto de fórmula (II) de conformidad con reivindicación 5, caracterizado además porque se selecciona de compuestos de fórmula (II-4), (II-5), (II-6), (II-7), (II-8), (II-9), (11-10), (11-11 ) en donde los grupos R , R12 y PG son como se definió anteriormente.
8.- El compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque se selecciona de: 1. (1 S.3R)-Metil 3-(ter-butoxicarbonilamino)-2,2,3-trimetilciclopentan carboxilato; 2. ter-butil(1R,3S)-3-(hidroximetil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilcarbamato; 3. ((1 S,3R)-3-(ter-butoxicarbonilamino)-2,2,3-trimetilciclopentil)metil metansulfonato; 4. ter-butil(1R,3S)-3-(azidometil)-1 ,2,2-trimetilciclopentilcarbamato; 5. ter-butil[(1 R,3S)-3-(aminometil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil]carbamato; 6. ácido (1S,3R)-3-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2,2,3-trimetilciclopentan carboxílico; 7. ter-but¡l[(1 S,3S)-3-(cianometil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil] carbamato; 8. Metil (1 R,3S)-3-[(ter-butoxicarbonil)am¡no]-2,2,3-trimet¡lc¡clopentan carboxilato; 9. ter-butil[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-1 ,2,2-trimetilciclopentiljcaroamato; 10. metil éster del ácido (1 R,3S)-3-t-butoxicarbonilamino-2,2,3-trimetil-1-ciclopentilo¡ 11. ter-butil [(1S,3R)-3-(azidometil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil]carbamato, 12. ter-butil [(1S,3R)-3-(aminometil)-1 ,2,2-tr¡metilciclopent¡l]carbamato; 13. ácido (1 R.3S)-3-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2,2,3-trimetilciclopentan carboxílico; 14. ter-butil [(1 S,3S)-3-(cianometil)-1 ,2,2-trimetilciclopentil]carbamato; 15. (1 R.5R-1-amino-3,5,8,8-tetrametil-3-azabic¡clo[3.2.1]octano-2,4-diona¡ 16. (1 R,5R)-1-amino-5,8,8-trimetil-3-oxabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 17. (1 R,5R)-1-Amino-5,8,8-trimetil-3-oxabiciclo[3.2.1]octan-2-ona; 18. (1 R,5R)-5,8,8-trimétil-3-oxabiciclo[3.2.1]octan-1-amina y 19. (1S,5S)-5,8,8-trimetil-3-oxabiciclo[3.2.1] octan-1 -amina.
9. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo junto 'con un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente, excipiente o solvato.
10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque se encuentra en la forma de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, solución, aerosol o suspensión.
11. - El uso de un compuesto de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 ó 3, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de la diabetes o de complicaciones de la diabetes en un paciente en necesidad del mismo.
12. - El uso de un compuesto de fórmula I, su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 ó 3, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico, diabetes tipo II, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, trastorno de la ingesta de alimentos, obesidad, glucosa alterada en ayunas, dislipidemia, hipercolesterolemia o complicaciones diabéticas que comprenden accidente cerebrovascular, enfermedad arterial coronaria, hipertensión, enfermedad vascular periférica, neuropatía, retinopatía, enfermedad de hígado graso no alcohólio y esteatohepatitis no alcohólica, enfermedades neurodegenerativas, trastornos de la cognición, enfermedades ansiolíticas.
13. - El uso de un compuesto de fórmula (I), su sal farmacéuticamente aceptable, o su solvato farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 ó 3, para preparar un medicamento para la (i) prevención o tratamiento de la hiperglucemia (¡i) la reducción del peso corporal (iii) la cicatrización de heridas (¡v) inmuno modulación (v) la reducción del dolor.
14. - El uso de un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 ó 3, para preparar un medicamento para el tratamiento de las enfermedades que son reguladas o normalizadas a través de la inhibición de DPP-IV en un paciente que padece de las mismas.
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