RU2574410C2 - Ингибиторы дипептидилпептидазы iv - Google Patents
Ингибиторы дипептидилпептидазы iv Download PDFInfo
- Publication number
- RU2574410C2 RU2574410C2 RU2011133213/04A RU2011133213A RU2574410C2 RU 2574410 C2 RU2574410 C2 RU 2574410C2 RU 2011133213/04 A RU2011133213/04 A RU 2011133213/04A RU 2011133213 A RU2011133213 A RU 2011133213A RU 2574410 C2 RU2574410 C2 RU 2574410C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetyl
- carbonitrile
- methyl
- fluoro
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 261
- -1 cycoalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 35
- 101700062901 DPP Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 102100012353 DPP4 Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 101700039720 DPP4 Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical class CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 128
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 45
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 34
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCN1 ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- OHOOWQUCNUUQOO-BZDHPDOMSA-N 2-[[(1S,3R)-3-[[2-[(2S,4S)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methylamino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)NC1=NC=CC=C1C#N OHOOWQUCNUUQOO-BZDHPDOMSA-N 0.000 claims description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001603 reducing Effects 0.000 claims description 5
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 claims description 5
- AUTBPHJKSSXIOR-PASDCYSWSA-N (2S,4S)-1-[2-[[(1R,3S)-3-[(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CCCS1(=O)=O AUTBPHJKSSXIOR-PASDCYSWSA-N 0.000 claims description 4
- WCVORFWBLZGSQM-BOSXTWCSSA-N (2S,4S)-1-[2-[[(1S,3R)-3-[(1,1-dioxothiazinan-2-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CCCCS1(=O)=O WCVORFWBLZGSQM-BOSXTWCSSA-N 0.000 claims description 4
- MUGQEHRAOPIWSU-LYXWCMDISA-N (2S,4S)-1-[2-[[(1S,3S)-3-[(5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)C(N=1)=NOC=1C1CCCCC1 MUGQEHRAOPIWSU-LYXWCMDISA-N 0.000 claims description 4
- UVJHVZBCPGSZEY-WMUXEFRJSA-N (2S,4S)-1-[2-[[(1S,3S)-3-[(5-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=NC(C[C@H]2C([C@@](C)(NCC(=O)N3[C@@H](C[C@H](F)C3)C#N)CC2)(C)C)=N1 UVJHVZBCPGSZEY-WMUXEFRJSA-N 0.000 claims description 4
- JTJIPTDGRZUXSL-NHAYFPRASA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CCOCC1 JTJIPTDGRZUXSL-NHAYFPRASA-N 0.000 claims description 4
- GMRZLUVKMPQXMI-ZGPJWRFFSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N([C@]1(C)CC[C@@H](C1(C)C)C(=O)N1CCCCC1)CC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C#N GMRZLUVKMPQXMI-ZGPJWRFFSA-N 0.000 claims description 4
- ARGHKWIOWYBUTB-ZYDMJBCNSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(tetrazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1C=NN=N1 ARGHKWIOWYBUTB-ZYDMJBCNSA-N 0.000 claims description 4
- BTGADRMJDKFHSQ-LDDOYCOJSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1C=CN=N1 BTGADRMJDKFHSQ-LDDOYCOJSA-N 0.000 claims description 4
- QXHZRZZNNBKEIO-SCYDXJQRSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylmethyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 QXHZRZZNNBKEIO-SCYDXJQRSA-N 0.000 claims description 4
- HZOQSPRJQQQURO-VOLVWJTLSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-3-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N([C@]1(C)CC[C@@H](C1(C)C)C=1ON=C(N=1)C=1C=CC(F)=CC=1)CC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C#N HZOQSPRJQQQURO-VOLVWJTLSA-N 0.000 claims description 4
- ZXVXKCPOOMRWMB-VOLVWJTLSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-3-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N=1OC([C@@]2(C)CC[C@H](C2(C)C)NCC(=O)N2[C@@H](C[C@H](F)C2)C#N)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 ZXVXKCPOOMRWMB-VOLVWJTLSA-N 0.000 claims description 4
- KKRQHDJKXVLKLP-PGSNGQOISA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-3-[[4-(hydroxymethyl)triazol-1-yl]methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1C=C(CO)N=N1 KKRQHDJKXVLKLP-PGSNGQOISA-N 0.000 claims description 4
- GQYLTXQHWDRFBZ-OGNFBWPZSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-2,2,3-trimethyl-3-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@]1(C)C([C@@H](NCC(=O)N2[C@@H](C[C@H](F)C2)C#N)CC1)(C)C)CCN1C=NC=N1 GQYLTXQHWDRFBZ-OGNFBWPZSA-N 0.000 claims description 4
- VLHHRNAATSJTFZ-STQOXTEWSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[(5-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.O1C(C(C)C)=NC(C[C@H]2C([C@@](C)(NCC(=O)N3[C@@H](C[C@H](F)C3)C#N)CC2)(C)C)=N1 VLHHRNAATSJTFZ-STQOXTEWSA-N 0.000 claims description 4
- XDEHZMVLKPFZJW-RSLFNQERSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 XDEHZMVLKPFZJW-RSLFNQERSA-N 0.000 claims description 4
- LEFLVQXWLQZMEZ-SXTNBDNLSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3S)-3-[[5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)C(N=1)=NOC=1C1=CC=C(F)C=C1 LEFLVQXWLQZMEZ-SXTNBDNLSA-N 0.000 claims description 4
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JQVREVJODAMSFX-GJZGRUSLSA-N C(N)(O[C@@]1(C([C@@](CC1)(CC#N)C(C)(C)C)(C)C)C)=O Chemical compound C(N)(O[C@@]1(C([C@@](CC1)(CC#N)C(C)(C)C)(C)C)C)=O JQVREVJODAMSFX-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061227 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- WDVOOFVDNFHLAO-BZDHPDOMSA-N N-[[(1S,3R)-3-[[2-[(2S,4S)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]-4,4-difluorocyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1 WDVOOFVDNFHLAO-BZDHPDOMSA-N 0.000 claims description 4
- OHFMYGQCFDIGBC-VIRVFLBCSA-N N-[[(1S,3R)-3-[[2-[(2S,4S)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OHFMYGQCFDIGBC-VIRVFLBCSA-N 0.000 claims description 4
- LIHZBTZBYRZUFR-XJIUQZFPSA-N N-[[(1S,3R)-3-[[2-[(2S,4S)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1(C)[C@@H](CNS(C)(=O)=O)CC[C@@]1(C)NCC(=O)N1[C@H](C#N)C[C@H](F)C1 LIHZBTZBYRZUFR-XJIUQZFPSA-N 0.000 claims description 4
- 206010034636 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WWPVZBJPERCDOB-QWRGUYRKSA-N (1R,5R)-5-amino-1,3,8,8-tetramethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)[C@]2(C)CC[C@@]1(N)C2(C)C WWPVZBJPERCDOB-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- ASWQRWYXKOYEHA-UWVGGRQHSA-N (1R,5R)-5-amino-1,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-4-one Chemical compound C1OC(=O)[C@@]2(N)CC[C@]1(C)C2(C)C ASWQRWYXKOYEHA-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 3
- FNWPIGIROOFDTC-NXEZZACHSA-N (1S,5S)-1,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-5-amine Chemical compound C1OC[C@]2(N)CC[C@@]1(C)C2(C)C FNWPIGIROOFDTC-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 3
- KDNKVZSIMSSLIL-RVKKMQEKSA-N (2S)-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N)(C)C)N1C=NC=N1 KDNKVZSIMSSLIL-RVKKMQEKSA-N 0.000 claims description 3
- BGTLWFFQDLDIGX-IEGUWTFLSA-N (2S)-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylmethyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BGTLWFFQDLDIGX-IEGUWTFLSA-N 0.000 claims description 3
- FGKUTYVILUEBFU-IGNZVWTISA-N (2S)-1-[2-[[(1R,5R)-1,3,8,8-tetramethyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N([C@]12CC[C@@](C1(C)C)(C)C(=O)N(C2=O)C)CC(=O)N1CCC[C@H]1C#N FGKUTYVILUEBFU-IGNZVWTISA-N 0.000 claims description 3
- AHXIVACDBLBKCS-WBAXXEDZSA-N (2S)-1-[2-[[(1R,5R)-1,3,8,8-tetramethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N([C@@]12CC[C@@](C2(C)C)(C)CN(C1)C)CC(=O)N1CCC[C@H]1C#N AHXIVACDBLBKCS-WBAXXEDZSA-N 0.000 claims description 3
- XRMCHVFQSNSBHM-JQFCIGGWSA-N (2S)-1-[2-[[(1R,5R)-1,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N([C@@]12CC[C@@](COC1)(C2(C)C)C)CC(=O)N1CCC[C@H]1C#N XRMCHVFQSNSBHM-JQFCIGGWSA-N 0.000 claims description 3
- KDNKVZSIMSSLIL-MPGHIAIKSA-N (2S)-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N)(C)C)N1C=NC=N1 KDNKVZSIMSSLIL-MPGHIAIKSA-N 0.000 claims description 3
- BGTLWFFQDLDIGX-BSRJHKFKSA-N (2S)-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylmethyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BGTLWFFQDLDIGX-BSRJHKFKSA-N 0.000 claims description 3
- WGPRSPOOBALNJZ-XWURBWSSSA-N (2S)-1-[2-[[(1S,3R)-3-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.N=1OC([C@]2(C)CC[C@@H](C2(C)C)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C#N)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 WGPRSPOOBALNJZ-XWURBWSSSA-N 0.000 claims description 3
- PWDCZOKXMJBXPH-GLCLSGQWSA-N (2S,4R)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@@H](F)C1)C#N)(C)C)N1C=NC=N1 PWDCZOKXMJBXPH-GLCLSGQWSA-N 0.000 claims description 3
- QXHZRZZNNBKEIO-PRHHBONVSA-N (2S,4R)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylmethyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@@H](F)C1)C#N)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 QXHZRZZNNBKEIO-PRHHBONVSA-N 0.000 claims description 3
- LTKVAMYCKDXTAY-BODMPHMZSA-N (2S,4R)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,5R)-1,3,8,8-tetramethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N([C@@]12CC[C@@](C2(C)C)(C)CN(C1)C)CC(=O)N1C[C@H](F)C[C@H]1C#N LTKVAMYCKDXTAY-BODMPHMZSA-N 0.000 claims description 3
- PWDCZOKXMJBXPH-ABEOOAHASA-N (2S,4R)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@@H](F)C1)C#N)(C)C)N1C=NC=N1 PWDCZOKXMJBXPH-ABEOOAHASA-N 0.000 claims description 3
- QXHZRZZNNBKEIO-FXKZBUDASA-N (2S,4R)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylmethyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@@H](F)C1)C#N)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 QXHZRZZNNBKEIO-FXKZBUDASA-N 0.000 claims description 3
- WPBMBXJWXUGEFL-XJIUQZFPSA-N (2S,4S)-1-[2-[[(1R,3R)-3-(cyanomethyl)-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1(C)[C@@H](CC#N)CC[C@@]1(C)NCC(=O)N1[C@H](C#N)C[C@H](F)C1 WPBMBXJWXUGEFL-XJIUQZFPSA-N 0.000 claims description 3
- AUTBPHJKSSXIOR-FPXQBCRKSA-N (2S,4S)-1-[2-[[(1S,3R)-3-[(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CCCS1(=O)=O AUTBPHJKSSXIOR-FPXQBCRKSA-N 0.000 claims description 3
- OLUQDUPIAUPQTK-UYAYXHRUSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NOC([C@@H]2C([C@](C)(NCC(=O)N3[C@@H](C[C@H](F)C3)C#N)CC2)(C)C)=N1 OLUQDUPIAUPQTK-UYAYXHRUSA-N 0.000 claims description 3
- VEWWBLWAQPLCMU-UJKGCTCZSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)C1=NOC([C@@H]2C([C@](C)(NCC(=O)N3[C@@H](C[C@H](F)C3)C#N)CC2)(C)C)=N1 VEWWBLWAQPLCMU-UJKGCTCZSA-N 0.000 claims description 3
- CSUJAAQLHRTEHY-OEMYIYORSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(piperidin-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CCCCC1 CSUJAAQLHRTEHY-OEMYIYORSA-N 0.000 claims description 3
- IPPFNOFFNWNVBC-NHAYFPRASA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CCCC1 IPPFNOFFNWNVBC-NHAYFPRASA-N 0.000 claims description 3
- ACFHUTXXVCLLDP-PCPGWFQFSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]amino]methyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 ACFHUTXXVCLLDP-PCPGWFQFSA-N 0.000 claims description 3
- KALCQYJARJKSPZ-NRVIRDBHSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-2,2,3-trimethyl-3-(3-pyridin-3-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N=1OC([C@@]2(C)CC[C@H](C2(C)C)NCC(=O)N2[C@@H](C[C@H](F)C2)C#N)=NC=1C1=CC=CN=C1 KALCQYJARJKSPZ-NRVIRDBHSA-N 0.000 claims description 3
- DVNJAVPCXOPRNH-NRVIRDBHSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-2,2,3-trimethyl-3-(3-pyridin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N=1OC([C@@]2(C)CC[C@H](C2(C)C)NCC(=O)N2[C@@H](C[C@H](F)C2)C#N)=NC=1C1=CC=NC=C1 DVNJAVPCXOPRNH-NRVIRDBHSA-N 0.000 claims description 3
- ZTOFGGNDZPHJTQ-MXTNKPTQSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-3-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CCC(O)CC1 ZTOFGGNDZPHJTQ-MXTNKPTQSA-N 0.000 claims description 3
- KMAHZOYOPBHUHL-YNIGFRRXSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-3-[[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CC[C@@H](O)C1 KMAHZOYOPBHUHL-YNIGFRRXSA-N 0.000 claims description 3
- LTKVAMYCKDXTAY-USJZOSNVSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,5R)-1,3,8,8-tetramethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N([C@@]12CC[C@@](C2(C)C)(C)CN(C1)C)CC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C#N LTKVAMYCKDXTAY-USJZOSNVSA-N 0.000 claims description 3
- MEQLBEKLMJOZTG-PYTWLRIVSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,5R)-1,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N([C@@]12CC[C@@](COC1)(C2(C)C)C)CC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C#N MEQLBEKLMJOZTG-PYTWLRIVSA-N 0.000 claims description 3
- JTJIPTDGRZUXSL-BOSXTWCSSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CCOCC1 JTJIPTDGRZUXSL-BOSXTWCSSA-N 0.000 claims description 3
- ZCDUMXXSRXQEBI-LEELCFGGSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CCOCC1 ZCDUMXXSRXQEBI-LEELCFGGSA-N 0.000 claims description 3
- CSUJAAQLHRTEHY-NTLWEQJWSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(piperidin-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CCCCC1 CSUJAAQLHRTEHY-NTLWEQJWSA-N 0.000 claims description 3
- IPPFNOFFNWNVBC-BOSXTWCSSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1CCCC1 IPPFNOFFNWNVBC-BOSXTWCSSA-N 0.000 claims description 3
- GRQZWQCWZPWREX-WSMBLCCSSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(tetrazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1C=NN=N1 GRQZWQCWZPWREX-WSMBLCCSSA-N 0.000 claims description 3
- ZYJPUKHIWPTLSM-SHDAZCTCSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1C=CN=N1 ZYJPUKHIWPTLSM-SHDAZCTCSA-N 0.000 claims description 3
- QXHZRZZNNBKEIO-ORQYLMBXSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylmethyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 QXHZRZZNNBKEIO-ORQYLMBXSA-N 0.000 claims description 3
- QLLRUZVULRLLNV-KZDUYQQSSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-2,2,3-trimethyl-3-(3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)C1=NOC([C@@]2(C)C([C@@H](NCC(=O)N3[C@@H](C[C@H](F)C3)C#N)CC2)(C)C)=N1 QLLRUZVULRLLNV-KZDUYQQSSA-N 0.000 claims description 3
- ZWROKMDOKXPGGH-SNKGSXIOSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-2,2,3-trimethyl-3-(3-pyrazin-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N=1OC([C@]2(C)CC[C@@H](C2(C)C)NCC(=O)N2[C@@H](C[C@H](F)C2)C#N)=NC=1C1=CN=CC=N1 ZWROKMDOKXPGGH-SNKGSXIOSA-N 0.000 claims description 3
- KALCQYJARJKSPZ-DOWNOZBLSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-2,2,3-trimethyl-3-(3-pyridin-3-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N=1OC([C@]2(C)CC[C@@H](C2(C)C)NCC(=O)N2[C@@H](C[C@H](F)C2)C#N)=NC=1C1=CC=CN=C1 KALCQYJARJKSPZ-DOWNOZBLSA-N 0.000 claims description 3
- DVNJAVPCXOPRNH-DOWNOZBLSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-2,2,3-trimethyl-3-(3-pyridin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N=1OC([C@]2(C)CC[C@@H](C2(C)C)NCC(=O)N2[C@@H](C[C@H](F)C2)C#N)=NC=1C1=CC=NC=C1 DVNJAVPCXOPRNH-DOWNOZBLSA-N 0.000 claims description 3
- HZOQSPRJQQQURO-ORQYLMBXSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-3-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N([C@@]1(C)CC[C@H](C1(C)C)C=1ON=C(N=1)C=1C=CC(F)=CC=1)CC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C#N HZOQSPRJQQQURO-ORQYLMBXSA-N 0.000 claims description 3
- ZXVXKCPOOMRWMB-ORQYLMBXSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-3-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N=1OC([C@]2(C)CC[C@@H](C2(C)C)NCC(=O)N2[C@@H](C[C@H](F)C2)C#N)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 ZXVXKCPOOMRWMB-ORQYLMBXSA-N 0.000 claims description 3
- KKRQHDJKXVLKLP-PWDMQXDWSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-3-[[4-(hydroxymethyl)triazol-1-yl]methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1C=C(CO)N=N1 KKRQHDJKXVLKLP-PWDMQXDWSA-N 0.000 claims description 3
- ACXOWBWQBPRGDS-ORQYLMBXSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[(5-pyridin-4-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)C(N=1)=NOC=1C1=CC=NC=C1 ACXOWBWQBPRGDS-ORQYLMBXSA-N 0.000 claims description 3
- ARNDRTSWEMJVRQ-URZJWRBXSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)C1=NOC(C(F)(F)F)=N1 ARNDRTSWEMJVRQ-URZJWRBXSA-N 0.000 claims description 3
- ZTFMIFCCPOSMLN-MNUAXYBXSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3S)-3-[[5-(hydroxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)C1=NOC(CO)=N1 ZTFMIFCCPOSMLN-MNUAXYBXSA-N 0.000 claims description 3
- MEQLBEKLMJOZTG-WRFANHODSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,5S)-1,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N([C@]12CC[C@](COC1)(C2(C)C)C)CC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1C#N MEQLBEKLMJOZTG-WRFANHODSA-N 0.000 claims description 3
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058108 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009576 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 3
- OHFMYGQCFDIGBC-JVGYHMDPSA-N N-[[(1R,3S)-3-[[2-[(2S,4S)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OHFMYGQCFDIGBC-JVGYHMDPSA-N 0.000 claims description 3
- LIHZBTZBYRZUFR-WSMBLCCSSA-N N-[[(1R,3S)-3-[[2-[(2S,4S)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1(C)[C@H](CNS(C)(=O)=O)CC[C@]1(C)NCC(=O)N1[C@H](C#N)C[C@H](F)C1 LIHZBTZBYRZUFR-WSMBLCCSSA-N 0.000 claims description 3
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008338 Non-alcoholic Fatty Liver Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053219 Non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 108009000135 Nonalcoholic fatty liver disease Proteins 0.000 claims description 3
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000006180 eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- BPECXWQDTPYXCA-GDUZTWOJSA-N methanesulfonic acid;(2S)-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N)(C)C)N1C=NC=N1 BPECXWQDTPYXCA-GDUZTWOJSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- BSQGJQLQCPKHSU-XPTSAGLGSA-N (1R,3S)-2,2,3-trimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@]1(C)CC[C@@H](C(O)=O)C1(C)C BSQGJQLQCPKHSU-XPTSAGLGSA-N 0.000 claims description 2
- ZSBHSGNDYSNSCP-QWRGUYRKSA-N (1R,5R)-1,3,8,8-tetramethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-5-amine Chemical compound C1N(C)C[C@]2(C)CC[C@@]1(N)C2(C)C ZSBHSGNDYSNSCP-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 2
- FNWPIGIROOFDTC-UWVGGRQHSA-N (1R,5R)-1,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-5-amine Chemical compound C1OC[C@@]2(N)CC[C@]1(C)C2(C)C FNWPIGIROOFDTC-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- IPYLXTCMWHBNOT-ZLIFDBKOSA-N (2S)-1-[2-[[(1R,5R)-1,8,8-trimethyl-4-oxo-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N([C@]12CC[C@@](COC2=O)(C1(C)C)C)CC(=O)N1CCC[C@H]1C#N IPYLXTCMWHBNOT-ZLIFDBKOSA-N 0.000 claims description 2
- GZOWMPTUTWGZTQ-UYAYXHRUSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-2,2,3-trimethyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NOC([C@]2(C)C([C@H](NCC(=O)N3[C@@H](C[C@H](F)C3)C#N)CC2)(C)C)=N1 GZOWMPTUTWGZTQ-UYAYXHRUSA-N 0.000 claims description 2
- OLUQDUPIAUPQTK-NUXNZHGMSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NOC([C@H]2C([C@@](C)(NCC(=O)N3[C@@H](C[C@H](F)C3)C#N)CC2)(C)C)=N1 OLUQDUPIAUPQTK-NUXNZHGMSA-N 0.000 claims description 2
- GZOWMPTUTWGZTQ-NUXNZHGMSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-2,2,3-trimethyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NOC([C@@]2(C)C([C@@H](NCC(=O)N3[C@@H](C[C@H](F)C3)C#N)CC2)(C)C)=N1 GZOWMPTUTWGZTQ-NUXNZHGMSA-N 0.000 claims description 2
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXCNSNHPXLOUNF-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2CCC1C2 CXCNSNHPXLOUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQMGELVSLIQQOI-UHFFFAOYSA-N 4-oxabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCC1OCC2 NQMGELVSLIQQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- UCQHHELMZBQZRB-UONOGXRCSA-N C(N)(O[C@@]1(C([C@](CC1)(CN)C(C)(C)C)(C)C)C)=O Chemical compound C(N)(O[C@@]1(C([C@](CC1)(CN)C(C)(C)C)(C)C)C)=O UCQHHELMZBQZRB-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 2
- YTBRLZULTWVGTK-UONOGXRCSA-N C(N)(O[C@@]1(C([C@](CC1)(CN=[N+]=[N-])C(C)(C)C)(C)C)C)=O Chemical compound C(N)(O[C@@]1(C([C@](CC1)(CN=[N+]=[N-])C(C)(C)C)(C)C)C)=O YTBRLZULTWVGTK-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 2
- ZJFFLAWREQPPBB-UONOGXRCSA-N C(N)(O[C@@]1(C([C@](CC1)(CO)C(C)(C)C)(C)C)C)=O Chemical compound C(N)(O[C@@]1(C([C@](CC1)(CO)C(C)(C)C)(C)C)C)=O ZJFFLAWREQPPBB-UONOGXRCSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired Effects 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000000051 modifying Effects 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LSXLAQLRXPNVPL-QMTHXVAHSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-(azidomethyl)-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@]1(C)CC[C@H](CN=[N+]=[N-])C1(C)C LSXLAQLRXPNVPL-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims description 2
- HGYPYFTWTXIAIH-QMTHXVAHSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-(hydroxymethyl)-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@]1(C)CC[C@H](CO)C1(C)C HGYPYFTWTXIAIH-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 200000000019 wound Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 3
- BSQGJQLQCPKHSU-YMTOWFKASA-N (1S,3R)-2,2,3-trimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@]1(C)CC[C@H](C(O)=O)C1(C)C BSQGJQLQCPKHSU-YMTOWFKASA-N 0.000 claims 1
- AKLCTCACZDSMHB-UHFFFAOYSA-N 3-oxabicyclo[3.2.1]octan-4-one Chemical compound O=C1OCC2CCC1C2 AKLCTCACZDSMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- SZSOTQQCBVNSRZ-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.N#CC1CCCN1 Chemical compound CS(O)(=O)=O.N#CC1CCCN1 SZSOTQQCBVNSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 claims 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 abstract description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 4
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 3
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 3
- 108009000112 Type II diabetes mellitus Proteins 0.000 abstract description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 abstract description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 624
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 202
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 137
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 127
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000047 product Substances 0.000 description 79
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 77
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 71
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 54
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 19
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 0 **C(CC1)CC1NCC(N1C(*)C*C1)=O Chemical compound **C(CC1)CC1NCC(N1C(*)C*C1)=O 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 11
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 8
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 8
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 8
- VFNNTVXOZWMVGX-HQJQHLMTSA-N (1R,3S)-3-methoxycarbonyl-1,2,2-trimethylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@@](C)(C(O)=O)C1(C)C VFNNTVXOZWMVGX-HQJQHLMTSA-N 0.000 description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 107444-51-9 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 6
- 102100003818 GCG Human genes 0.000 description 6
- 101710042131 GCG Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 6
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- ZCAXWZDBSMJHLO-BONVTDFDSA-N tert-butyl N-[(1S,3S)-3-[(2E)-2-amino-2-hydroxyiminoethyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@]1(C)CC[C@@H](C\C(N)=N\O)C1(C)C ZCAXWZDBSMJHLO-BONVTDFDSA-N 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZFZVCKOOHHUNHE-LDDOYCOJSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1C=NC=N1 ZFZVCKOOHHUNHE-LDDOYCOJSA-N 0.000 description 4
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 4
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N Fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020993 Hypoglycaemia Diseases 0.000 description 4
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N Pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VFNNTVXOZWMVGX-WRWORJQWSA-N (1S,3R)-3-methoxycarbonyl-1,2,2-trimethylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC[C@](C)(C(O)=O)C1(C)C VFNNTVXOZWMVGX-WRWORJQWSA-N 0.000 description 3
- SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N (2S)-1-[2-[[(5S,7R)-3-hydroxy-1-adamantyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C[C@H](C2)CC(C1)(C1)O)C21NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N 0.000 description 3
- LICWLLWEBZTPCF-LDDOYCOJSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(triazol-2-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1N=CC=N1 LICWLLWEBZTPCF-LDDOYCOJSA-N 0.000 description 3
- ZFZVCKOOHHUNHE-XSWJXKHESA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1C=NC=N1 ZFZVCKOOHHUNHE-XSWJXKHESA-N 0.000 description 3
- OSUPWUQRPLIJKX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-N'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=C(F)C=C1 OSUPWUQRPLIJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 3
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- MDLAAYDRRZXJIF-UHFFFAOYSA-N Penfluridol Chemical class C1CC(O)(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 MDLAAYDRRZXJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N Sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M Sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 3
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- JUAFBAQHNLWCJY-MEBBXXQBSA-N methyl (1S,3R)-2,2,3-trimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@@](C)(NC(=O)OC(C)(C)C)C1(C)C JUAFBAQHNLWCJY-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 3
- OJDPCKPZEZWIEM-RYUDHWBXSA-N (1R,5S)-1,3,8,8-tetramethyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane-5-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)[C@]2(C)CC[C@@]1(C(N)=O)C2(C)C OJDPCKPZEZWIEM-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- RCTJXBGXCRLTJZ-MMMWYMCRSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1R,3R)-1,2,2-trimethyl-3-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C)=NC(C[C@@H]2C([C@](C)(NCC(=O)N3[C@@H](C[C@H](F)C3)C#N)CC2)(C)C)=N1 RCTJXBGXCRLTJZ-MMMWYMCRSA-N 0.000 description 2
- PWDCZOKXMJBXPH-SHDAZCTCSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1C=NC=N1 PWDCZOKXMJBXPH-SHDAZCTCSA-N 0.000 description 2
- LICWLLWEBZTPCF-XSWJXKHESA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(triazol-2-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)N1N=CC=N1 LICWLLWEBZTPCF-XSWJXKHESA-N 0.000 description 2
- OBOWLWXCQWBXIK-OSAWLIQMSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[(5-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C(C)C)=NC(C[C@H]2C([C@@](C)(NCC(=O)N3[C@@H](C[C@H](F)C3)C#N)CC2)(C)C)=N1 OBOWLWXCQWBXIK-OSAWLIQMSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 2-oxoglutarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCC(=O)C([O-])=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQWAWJMXYHJQMJ-BZDHPDOMSA-N 6-[[(1S,3R)-3-[[2-[(2S,4S)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methylamino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)NC1=CC=C(C#N)C=N1 LQWAWJMXYHJQMJ-BZDHPDOMSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100012456 DPP8 Human genes 0.000 description 2
- 101700073826 DPP8 Proteins 0.000 description 2
- 101700080548 DPP9 Proteins 0.000 description 2
- 102100012457 DPP9 Human genes 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108009000020 Glucose Homeostasis Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N Isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J Lead(IV) acetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N N'-hydroxy-2-methylpropanimidamide Chemical compound CC(C)C(N)=NO JHRDEHLFNLLCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHLDJCZYRAAZAE-XPGVTRPJSA-N N-[[(1S,3R)-3-[[2-[(2S,4S)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound C([C@@H]1C([C@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1F FHLDJCZYRAAZAE-XPGVTRPJSA-N 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 2
- 241000872198 Serjania polyphylla Species 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- ZJFFLAWREQPPBB-KGLIPLIRSA-N [(1R,3S)-3-tert-butyl-3-(hydroxymethyl)-1,2,2-trimethylcyclopentyl] carbamate Chemical compound CC(C)(C)[C@@]1(CO)CC[C@@](C)(OC(N)=O)C1(C)C ZJFFLAWREQPPBB-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 2
- HCBPRMSNCXPXFF-GBWFEORMSA-N [(1S,3R)-3-amino-2,2,3-trimethylcyclopentyl]-piperidin-1-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1C(=O)N1CCCCC1 HCBPRMSNCXPXFF-GBWFEORMSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCC1 JMFVWNKPLURQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N ethyllithium Chemical compound [Li]CC BLHLJVCOVBYQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 load Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- BPECXWQDTPYXCA-IQSXRGEESA-N methanesulfonic acid;(2S)-1-[2-[[(1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N)(C)C)N1C=NC=N1 BPECXWQDTPYXCA-IQSXRGEESA-N 0.000 description 2
- ICJYRSYOGXZDBJ-HQJQHLMTSA-N methyl (1S,3R)-3-carbamoyl-2,2,3-trimethylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@@](C)(C(N)=O)C1(C)C ICJYRSYOGXZDBJ-HQJQHLMTSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JEJGOULWKLAJFD-UHFFFAOYSA-N nitroso(1H-pyridin-4-ylidene)methanamine Chemical compound O=NC(N)=C1C=CNC=C1 JEJGOULWKLAJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XHKXQBHJOJEXBO-UHFFFAOYSA-L phenyliodanium;diacetate Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.[IH+]C1=CC=CC=C1.[IH+]C1=CC=CC=C1 XHKXQBHJOJEXBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FJMHMDVODTZNGY-FOIQADDNSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[[(5-cyanopyridin-2-yl)amino]methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbamate Chemical compound CC1(C)[C@@](NC(=O)OC(C)(C)C)(C)CC[C@@H]1CNC1=CC=C(C#N)C=N1 FJMHMDVODTZNGY-FOIQADDNSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N trans-L-hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- WZUWPDXYKHDYLV-FOKYBFFNSA-N (1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CN1N=CN=C1 WZUWPDXYKHDYLV-FOKYBFFNSA-N 0.000 description 1
- NIPIMTZVSHRBHW-JHQAJZDGSA-N (1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NOC([C@@H]2C([C@](C)(N)CC2)(C)C)=N1 NIPIMTZVSHRBHW-JHQAJZDGSA-N 0.000 description 1
- OLOKREPGYJVILA-HQJQHLMTSA-N (1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(methylcarbamoyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CNC(=O)[C@H]1CC[C@@](C)(C(O)=O)C1(C)C OLOKREPGYJVILA-HQJQHLMTSA-N 0.000 description 1
- BDDJVBRUXCKINC-LOCPCMAASA-N (1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(morpholin-4-ylmethyl)cyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CN1CCOCC1 BDDJVBRUXCKINC-LOCPCMAASA-N 0.000 description 1
- OIMUJXATWYSHHY-GHXDPTCOSA-N (1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(tetrazol-1-ylmethyl)cyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CN1N=NN=C1 OIMUJXATWYSHHY-GHXDPTCOSA-N 0.000 description 1
- OQTMADHQUATUSH-MWLCHTKSSA-N (1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(triazol-1-ylmethyl)cyclopentan-1-amine Chemical compound CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CN1N=NC=C1 OQTMADHQUATUSH-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- KWCMCRKXJKDPBW-VQZRABBESA-N (1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylmethyl]cyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 KWCMCRKXJKDPBW-VQZRABBESA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (1R,3S)-1,2,2-trimethylcyclopentane-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- LYELWNYFVCYELN-MHDYBILJSA-N (1R,3S)-3-[(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CN1S(=O)(=O)CCC1 LYELWNYFVCYELN-MHDYBILJSA-N 0.000 description 1
- DDENYARKFXPQHA-VQZRABBESA-N (1R,3S)-3-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NO1 DDENYARKFXPQHA-VQZRABBESA-N 0.000 description 1
- XPKKTPNPUIHTQT-VQZRABBESA-N (1R,3S)-3-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2,3-trimethylcyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@H](N)CC[C@]1(C)C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NO1 XPKKTPNPUIHTQT-VQZRABBESA-N 0.000 description 1
- QFXNMOTUMCJWEJ-YVEFUNNKSA-N (1R,3S)-3-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2,3-trimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound CC1(C)[C@H](C(N)=O)CC[C@]1(C)C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NO1 QFXNMOTUMCJWEJ-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- PTGZAKIJBMFWHV-YVEFUNNKSA-N (1R,3S)-3-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2,3-trimethylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NO1 PTGZAKIJBMFWHV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- IMKKNZOWCQVRDB-NWDGAFQWSA-N (1R,5R)-1,3,8,8-tetramethyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)[C@]2(C)CC[C@@]1(C(O)=O)C2(C)C IMKKNZOWCQVRDB-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- KJUYLIUONZGRQH-QWRGUYRKSA-N (1R,5S)-1,8,8-trimethyl-4-oxo-3-oxabicyclo[3.2.1]octane-5-carboxamide Chemical compound C1OC(=O)[C@@]2(C(N)=O)CC[C@]1(C)C2(C)C KJUYLIUONZGRQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- DBGSHNKNLWABFY-QWRGUYRKSA-N (1R,5S)-1,8,8-trimethyl-4-oxo-3-oxabicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylic acid Chemical compound C1OC(=O)[C@@]2(C(O)=O)CC[C@]1(C)C2(C)C DBGSHNKNLWABFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WZUWPDXYKHDYLV-ROLPUNSJSA-N (1S,3R)-1,2,2-trimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@@](C)(N)CC[C@H]1CN1N=CN=C1 WZUWPDXYKHDYLV-ROLPUNSJSA-N 0.000 description 1
- DFDIAIMPRLBIGF-WCQYABFASA-N (1S,3R)-2,2,3-trimethyl-3-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]cyclopentan-1-amine Chemical compound C1=NC=NN1CCC[C@]1(C)CC[C@H](N)C1(C)C DFDIAIMPRLBIGF-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- YTHGCUIMUILPQT-AAEUAGOBSA-N (1S,3R)-3-[(1,1-dioxothiazinan-2-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-amine Chemical compound C1C[C@@](N)(C)C(C)(C)[C@@H]1CN1S(=O)(=O)CCCC1 YTHGCUIMUILPQT-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- KSBNACDAUNZAQR-LPJGFKLNSA-N (1S,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[(5-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]cyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C(C)C)=NC(C[C@H]2C([C@@](C)(N)CC2)(C)C)=N1 KSBNACDAUNZAQR-LPJGFKLNSA-N 0.000 description 1
- YGSGEPOFSLZHJY-WJRQTEJMSA-N (1S,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]cyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@@](C)(N)CC[C@H]1CC1=NOC(C(F)(F)F)=N1 YGSGEPOFSLZHJY-WJRQTEJMSA-N 0.000 description 1
- PKLXDDWEXOVXGO-BXUZGUMPSA-N (1S,3S)-2,2,3-trimethyl-3-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)CCCN1N=CN=C1 PKLXDDWEXOVXGO-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 1
- CGWJDZBVEWNKAC-GUYCJALGSA-N (1S,3S)-3-[(5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-amine Chemical compound CC1(C)[C@@](C)(N)CC[C@H]1CC1=NOC(C2CCCCC2)=N1 CGWJDZBVEWNKAC-GUYCJALGSA-N 0.000 description 1
- LHOFLXDLACRNTQ-UQZWWXTDSA-N (1S,3S)-3-[(5-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(C(C)(C)C)=NC(C[C@H]2C([C@@](C)(N)CC2)(C)C)=N1 LHOFLXDLACRNTQ-UQZWWXTDSA-N 0.000 description 1
- NHEUVYHOLCAAFL-XHXSRVRCSA-N (1S,3S)-3-[[5-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@@](C)(N)CC[C@H]1CC1=NOC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 NHEUVYHOLCAAFL-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 1
- HRXFENQYWZZQMX-NUFNRNBZSA-N (2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2,2-diphenyl-2-[(3S)-pyrrolidin-3-yl]acetamide Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N)[C@@H]1CCNC1 HRXFENQYWZZQMX-NUFNRNBZSA-N 0.000 description 1
- YCWRPKBYQZOLCD-LURJTMIESA-N (2S)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound ClCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N YCWRPKBYQZOLCD-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DMQSZIMWOFNPNR-RITPCOANSA-N (2S,4R)-1-(2-chloroacetyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound F[C@@H]1C[C@@H](C#N)N(C(=O)CCl)C1 DMQSZIMWOFNPNR-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- DMQSZIMWOFNPNR-WDSKDSINSA-N (2S,4S)-1-(2-chloroacetyl)-4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound F[C@H]1C[C@@H](C#N)N(C(=O)CCl)C1 DMQSZIMWOFNPNR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RCTJXBGXCRLTJZ-XLPNERPQSA-N (2S,4S)-4-fluoro-1-[2-[[(1S,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C)=NC(C[C@H]2C([C@@](C)(NCC(=O)N3[C@@H](C[C@H](F)C3)C#N)CC2)(C)C)=N1 RCTJXBGXCRLTJZ-XLPNERPQSA-N 0.000 description 1
- ZSKKSEGDOBXLRJ-QRIDDKLISA-N (5R)-3,5,8,8-tetramethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C2CC[C@]1(C)C2(C)C ZSKKSEGDOBXLRJ-QRIDDKLISA-N 0.000 description 1
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930007886 (R)-camphor Natural products 0.000 description 1
- IXCAPURAZXLMLQ-PLNGDYQASA-N (Z)-nitroso(1H-pyrazin-2-ylidene)methanamine Chemical compound O=NC(/N)=C1\NC=CN=C1 IXCAPURAZXLMLQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical class OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- DQMFNISHHIMCJS-XRZFDKQNSA-N 2-[[(1S,3R)-3-amino-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methylamino]pyridine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CNC1=NC=CC=C1C#N DQMFNISHHIMCJS-XRZFDKQNSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBNPVXZNWBWNEN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(Cl)=C1 GBNPVXZNWBWNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- SWXPHPAQUDPTFI-UHFFFAOYSA-M 2-diethoxyphosphoryl-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C([O-])=O)C(C)(C)C SWXPHPAQUDPTFI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006026 2-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XXBMHUDJYDEMMT-UHFFFAOYSA-N 2-thiomorpholin-2-ylsulfinylthiomorpholine Chemical compound C1NCCSC1S(=O)C1CNCCS1 XXBMHUDJYDEMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQNJFJNCYGQPV-RNCFNFMXSA-N 3-[(1S,3S)-3-methoxycarbonyl-1,2,2-trimethylcyclopentyl]propanoic acid Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@@](C)(CCC(O)=O)C1(C)C VRQNJFJNCYGQPV-RNCFNFMXSA-N 0.000 description 1
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1-sulfonyl chloride Chemical compound ClCCCS(Cl)(=O)=O GPKDGVXBXQTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIUDFLDFSIXTR-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(F)(F)CC1 HYIUDFLDFSIXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMOWQQIZINTJZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzenethiol Chemical compound CSC1=CC=C(S)C=C1 KYMOWQQIZINTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LQWAWJMXYHJQMJ-ORGXJRBJSA-N 6-[[(1R,3S)-3-[[2-[(2S,4S)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methylamino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)NC1=CC=C(C#N)C=N1 LQWAWJMXYHJQMJ-ORGXJRBJSA-N 0.000 description 1
- XQTLWWKKXHDOHX-XRZFDKQNSA-N 6-[[(1S,3R)-3-amino-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methylamino]pyridine-3-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CNC1=CC=C(C#N)C=N1 XQTLWWKKXHDOHX-XRZFDKQNSA-N 0.000 description 1
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RABNBNZKOCDSPF-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-(fluoromethyl)chromen-2-one Chemical compound FCC1=CC(=O)OC2=CC(N)=CC=C21 RABNBNZKOCDSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100000322 ADIPOQ Human genes 0.000 description 1
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 ANXIOLYTICS Drugs 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N Ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N Anthracene Chemical group C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N Armstrong's acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229940050390 Benzoate Drugs 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQHHELMZBQZRB-KGLIPLIRSA-N C(N)(O[C@]1(C([C@@](CC1)(CN)C(C)(C)C)(C)C)C)=O Chemical compound C(N)(O[C@]1(C([C@@](CC1)(CN)C(C)(C)C)(C)C)C)=O UCQHHELMZBQZRB-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OBKNIHRDLCVHJE-HZMBPMFUSA-N CC(C)(C)OC(N[C@]1(C)C(C)(C)[C@H](CN)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@]1(C)C(C)(C)[C@H](CN)CC1)=O OBKNIHRDLCVHJE-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- HGYPYFTWTXIAIH-HZMBPMFUSA-N CC(C)(C)OC(N[C@]1(C)C(C)(C)[C@H](CO)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@]1(C)C(C)(C)[C@H](CO)CC1)=O HGYPYFTWTXIAIH-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- BNDSFGVSKFXEIU-OVCNXMPXSA-N CC(C)([C@@H](CC1)NCC(N(C[C@H](C2)F)[C@@H]2C#N)=O)[C@]11[O]2(C)nc(-c(cc3)ccc3F)nc12 Chemical compound CC(C)([C@@H](CC1)NCC(N(C[C@H](C2)F)[C@@H]2C#N)=O)[C@]11[O]2(C)nc(-c(cc3)ccc3F)nc12 BNDSFGVSKFXEIU-OVCNXMPXSA-N 0.000 description 1
- ZXXFPDXCOVNMHY-KOLCDFICSA-N CC[C@]1(C(C)(C)[C@H](C)CN(C)C1)N Chemical compound CC[C@]1(C(C)(C)[C@H](C)CN(C)C1)N ZXXFPDXCOVNMHY-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CC1O Chemical compound CN(CC1)CC1O FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1O Chemical compound CN(CC1)CCC1O BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHFXKSDOULTMP-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1CN2CCCC3)S1(=O)=[O]C1N(C)CCCC1[O]=S23=O Chemical compound CN(CCC1CN2CCCC3)S1(=O)=[O]C1N(C)CCCC1[O]=S23=O BSHFXKSDOULTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGCXHCGUQHIOLZ-UHFFFAOYSA-N C[n]1nccn1 Chemical compound C[n]1nccn1 NGCXHCGUQHIOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N C[n]1nnnc1 Chemical compound C[n]1nnnc1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000846 Camphor Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- CUMUNDIHUFLKNN-WYUVZMMLSA-N Cl.CC1=NC(C[C@H]2CC[C@@](C)(N)C2(C)C)=NO1 Chemical compound Cl.CC1=NC(C[C@H]2CC[C@@](C)(N)C2(C)C)=NO1 CUMUNDIHUFLKNN-WYUVZMMLSA-N 0.000 description 1
- MCDLODQCKHCPOT-FOKYBFFNSA-N Cl.C[C@@]1(N)CC[C@H](Cn2nccn2)C1(C)C Chemical compound Cl.C[C@@]1(N)CC[C@H](Cn2nccn2)C1(C)C MCDLODQCKHCPOT-FOKYBFFNSA-N 0.000 description 1
- MEZFQICOVFZJQN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(S(=O)(=O)I)C=CC1C)Br Chemical class ClC=1C(=C(S(=O)(=O)I)C=CC1C)Br MEZFQICOVFZJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229960003067 Cystine Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001636 Diabetic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061835 Diabetic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012680 Diabetic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229940074045 Glyceryl Distearate Drugs 0.000 description 1
- 101700005854 HACD2 Proteins 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940031574 HYDROXYMETHYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 Hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 206010062060 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 Hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N Isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-2-aminohexanoic acid zwitterion Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine zwitterion Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960003105 Metformin Drugs 0.000 description 1
- DMQSZIMWOFNPNR-UHFFFAOYSA-N N#CC(CC(C1)F)N1C(CCl)=O Chemical compound N#CC(CC(C1)F)N1C(CCl)=O DMQSZIMWOFNPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOGFAFEXHXPOB-YERNIVPCSA-N N'-hydroxypyridine-3-carboximidamide;(1R,3S)-3-methoxycarbonyl-1,2,2-trimethylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1.COC(=O)[C@H]1CC[C@@](C)(C(O)=O)C1(C)C LZOGFAFEXHXPOB-YERNIVPCSA-N 0.000 description 1
- LZOGFAFEXHXPOB-VNYQHEISSA-N N'-hydroxypyridine-3-carboximidamide;(1S,3R)-3-methoxycarbonyl-1,2,2-trimethylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1.COC(=O)[C@@H]1CC[C@](C)(C(O)=O)C1(C)C LZOGFAFEXHXPOB-VNYQHEISSA-N 0.000 description 1
- WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamidoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCNC(C)=O WNYIBZHOMJZDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWMBBWYVTCXANR-RYUDHWBXSA-N N-[(1R,5R)-1,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]acetamide Chemical compound C1OC[C@]2(C)CC[C@@]1(NC(=O)C)C2(C)C XWMBBWYVTCXANR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- IXAGLHRIIHWUPY-RYUDHWBXSA-N N-[(1R,5R)-1,8,8-trimethyl-4-oxo-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]acetamide Chemical compound O=C1OC[C@]2(C)CC[C@@]1(NC(=O)C)C2(C)C IXAGLHRIIHWUPY-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- TXKYBWCGYGLMOE-WEBCLNCGSA-N N-[(1R,5R)-4-hydroxy-1,8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3.2.1]octan-5-yl]acetamide Chemical compound OC1OC[C@]2(C)CC[C@@]1(NC(=O)C)C2(C)C TXKYBWCGYGLMOE-WEBCLNCGSA-N 0.000 description 1
- WDVOOFVDNFHLAO-ORGXJRBJSA-N N-[[(1R,3S)-3-[[2-[(2S,4S)-2-cyano-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]-4,4-difluorocyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C([C@@](CC1)(C)NCC(=O)N1[C@@H](C[C@H](F)C1)C#N)(C)C)NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1 WDVOOFVDNFHLAO-ORGXJRBJSA-N 0.000 description 1
- DUUUHJDHAQYUGD-INXKOZGQSA-N N-[[(1S,3R)-3-amino-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]-2-fluorobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CNC(=O)C1=CC=CC=C1F DUUUHJDHAQYUGD-INXKOZGQSA-N 0.000 description 1
- HJFXVEAXGMJEIX-XRZFDKQNSA-N N-[[(1S,3R)-3-amino-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]-4,4-difluorocyclohexane-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CNC(=O)C1CCC(F)(F)CC1 HJFXVEAXGMJEIX-XRZFDKQNSA-N 0.000 description 1
- SVKGCQIZDUIMRO-GPKQSYPGSA-N N-[[(1S,3R)-3-amino-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]-4-fluorobenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SVKGCQIZDUIMRO-GPKQSYPGSA-N 0.000 description 1
- MIWQUZLCWAHIQM-GHXDPTCOSA-N N-[[(1S,3R)-3-amino-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@]1(N)CC[C@H](CNS(C)(=O)=O)C1(C)C MIWQUZLCWAHIQM-GHXDPTCOSA-N 0.000 description 1
- MQCKJEXXPCMUMU-UHFFFAOYSA-N N-[amino-[4-[5-[4-[amino(nitroso)methylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]furan-2-ylidene]cyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(=C(NO)N)C=CC1=C(C=C1)OC1=C1C=CC(=C(N)N=O)C=C1 MQCKJEXXPCMUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029149 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029151 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940054534 Ophthalmic Solution Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M Perchlorate Chemical class [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N Propargyl alcohol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108020000494 Protein Tyrosine Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083599 Sodium Iodide Drugs 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J Tin(IV) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N Triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4R)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- XJQVQHRWHPKRAA-WYUVZMMLSA-N [1-[[(1S,3R)-3-amino-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]triazol-4-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@](C)(N)CC[C@@H]1CN1N=NC(CO)=C1 XJQVQHRWHPKRAA-WYUVZMMLSA-N 0.000 description 1
- KEQCRXQBXNVIIJ-DERRGAHOSA-N [3-[[(1S,3S)-3-amino-2,2,3-trimethylcyclopentyl]methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)[C@@](C)(N)CC[C@H]1CC1=NOC(CO)=N1 KEQCRXQBXNVIIJ-DERRGAHOSA-N 0.000 description 1
- SSVQDLICTKPGJA-UHFFFAOYSA-L [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[IH+]C1=CC=CC=C1.[IH+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[IH+]C1=CC=CC=C1.[IH+]C1=CC=CC=C1 SSVQDLICTKPGJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 235000021229 appetite regulation Nutrition 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HIMMOVPGAJKVOS-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC2CCC1C2 HIMMOVPGAJKVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 201000004569 blindness Diseases 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930007890 camphor Natural products 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M cyclopentanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfide Substances CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAFXRQQCHPSWDV-BUXKBTBVSA-N ethyl 3-[[(1S,3S)-2,2,3-trimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentyl]methyl]-1,2,4-oxadiazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=NC(C[C@H]2C([C@@](C)(NC(=O)OC(C)(C)C)CC2)(C)C)=N1 HAFXRQQCHPSWDV-BUXKBTBVSA-N 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 125000005835 indanylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002473 insulinotropic Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUAFBAQHNLWCJY-BONVTDFDSA-N methyl (1R,3S)-2,2,3-trimethyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC[C@](C)(NC(=O)OC(C)(C)C)C1(C)C JUAFBAQHNLWCJY-BONVTDFDSA-N 0.000 description 1
- IMYZMYRWFFKYBR-SCLBCKFNSA-N methyl (1R,3S)-3-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2,2,3-trimethylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@H](C(=O)OC)CC[C@]1(C)C1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=NO1 IMYZMYRWFFKYBR-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 1
- JSWYBLKFRZDJIW-KCJUWKMLSA-N methyl (1S,3R)-3-(hydroxymethyl)-2,2,3-trimethylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@@](C)(CO)C1(C)C JSWYBLKFRZDJIW-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- YWEOOVMQHOUISQ-KCJUWKMLSA-N methyl (1S,3R)-3-formyl-2,2,3-trimethylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@@](C)(C=O)C1(C)C YWEOOVMQHOUISQ-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- NBEIEEIYSNNYJP-ZWNOBZJWSA-N methyl (1S,3S)-3-(3-hydroxypropyl)-2,2,3-trimethylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@@](C)(CCCO)C1(C)C NBEIEEIYSNNYJP-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atoms Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carbonitrile Chemical class N#CN1CCCC1 QJRYYOWARFCJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028503 regulation of lipid metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- VKKFKKAAINUACH-AUUYWEPGSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-(piperidine-1-carbonyl)cyclopentyl]carbamate Chemical compound CC1(C)[C@@](NC(=O)OC(C)(C)C)(C)CC[C@@H]1C(=O)N1CCCCC1 VKKFKKAAINUACH-AUUYWEPGSA-N 0.000 description 1
- AFACQDHEPREZRM-QVKFZJNVSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[(4-methylsulfonylphenyl)sulfonylmethyl]cyclopentyl]carbamate Chemical compound CC1(C)[C@@](NC(=O)OC(C)(C)C)(C)CC[C@@H]1CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 AFACQDHEPREZRM-QVKFZJNVSA-N 0.000 description 1
- FLHZIVWJHCKEEC-IAQYHMDHSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-(methanesulfonamidomethyl)-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@]1(C)CC[C@H](CNS(C)(=O)=O)C1(C)C FLHZIVWJHCKEEC-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- IZQXSRRELMVEBS-CXAGYDPISA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbamate Chemical compound CC1(C)[C@@](NC(=O)OC(C)(C)C)(C)CC[C@@H]1CN1S(=O)(=O)CCC1 IZQXSRRELMVEBS-CXAGYDPISA-N 0.000 description 1
- XUTGHHASKGKBQX-SPLOXXLWSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[[(2-fluorobenzoyl)amino]methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbamate Chemical compound CC1(C)[C@@](NC(=O)OC(C)(C)C)(C)CC[C@@H]1CNC(=O)C1=CC=CC=C1F XUTGHHASKGKBQX-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 1
- VNKXSTQPUWPYIE-FOIQADDNSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[[(4,4-difluorocyclohexanecarbonyl)amino]methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbamate Chemical compound CC1(C)[C@@](NC(=O)OC(C)(C)C)(C)CC[C@@H]1CNC(=O)C1CCC(F)(F)CC1 VNKXSTQPUWPYIE-FOIQADDNSA-N 0.000 description 1
- RMKCNAWXSCVXQT-SJKOYZFVSA-N tert-butyl N-[(1R,3S)-3-[[4-(hydroxymethyl)triazol-1-yl]methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbamate Chemical compound CC1(C)[C@@](NC(=O)OC(C)(C)C)(C)CC[C@@H]1CN1N=NC(CO)=C1 RMKCNAWXSCVXQT-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 1
- WISOKVFXCWIJNQ-DJJJIMSYSA-N tert-butyl N-[(1S,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[(5-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]cyclopentyl]carbamate Chemical compound O1C(C(C)C)=NC(C[C@H]2C([C@@](C)(NC(=O)OC(C)(C)C)CC2)(C)C)=N1 WISOKVFXCWIJNQ-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- XCEHZSAWQRLPSE-QFYYESIMSA-N tert-butyl N-[(1S,3S)-1,2,2-trimethyl-3-[[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]cyclopentyl]carbamate Chemical compound CC1(C)[C@](NC(=O)OC(C)(C)C)(C)CC[C@H]1CC1=NOC(C(F)(F)F)=N1 XCEHZSAWQRLPSE-QFYYESIMSA-N 0.000 description 1
- LKPMWBSTAKONOG-RBZFPXEDSA-N tert-butyl N-[(1S,3S)-3-[(5-tert-butyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbamate Chemical compound CC1(C)[C@](NC(=O)OC(C)(C)C)(C)CC[C@H]1CC1=NOC(C(C)(C)C)=N1 LKPMWBSTAKONOG-RBZFPXEDSA-N 0.000 description 1
- VYHYFYBUHQMWHS-GTNSWQLSSA-N tert-butyl N-[(1S,3S)-3-[[5-(hydroxymethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]-1,2,2-trimethylcyclopentyl]carbamate Chemical compound CC1(C)[C@](NC(=O)OC(C)(C)C)(C)CC[C@H]1CC1=NOC(CO)=N1 VYHYFYBUHQMWHS-GTNSWQLSSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода. Соединения формулы (I) получают путем связывания соединения формулы (II), которое находится в свободной, солевой или защищенной форме, с соединением формулы (III), где L означает уходящие группы, выбранные из хлора, брома, иода, тозилатов, мезилатов, трифлатов; PG означает водород или защитные группы, включающие ацетил, трифторацетил, арилсульфонил, нозил, тозил, -Boc или -CBz. Также изобретение относится к промежуточным соединениям формулы (II). Соединения формулы (I) предназначены для лечения заболеваний, регулируемых или нормализуемых путем ингибирования DPP-IV. Технический результат - ингибиторы дипептидилпептидазы (DPP-IV) полезные для лечения состояний, регулируемых или нормализуемых посредством ингибирования DPP-IV, в частности диабета типа II. 11 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 83 пр.
Description
Область техники
Описаны соединения формулы (I), их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства.
Описан также способ получения вышеуказанных соединений и композиций, включающих указанные соединения.
Соединения являются ингибиторами дипептидилпептидазы (DPP-IV) и полезны для лечения состояний, регулируемых или нормализуемых посредством ингибирования DPP-IV, а именно, лечения и/или профилактики диабета типа II.
Описан также способ замедления наступления диабета типа II и облегчения физиологических последствий диабета типа II. Диабет является заболеванием, при котором организм не вырабатывает или не использует должным образом инсулин. Около 150 миллионов человек в мире страдают сахарным диабетом, и указанное число возрастет к 2025 году вдвое. Большая часть такого роста произойдет в развивающихся странах из-за прироста населения, старения, нездоровых диет, тучности и сидячих образов жизни. К 2025 г., хотя большинство людей с диабетом в развитых странах будет в возрасте 65 лет или старше, в развивающихся странах большинство будет принадлежать к возрастной группе 45-64 года, что затрагивает наиболее продуктивные годы. В Соединенных Штатах, диабет - главная причина слепоты, ампутаций нижних конечностей и почечной недостаточности. Затраты здравоохранения на лечение диабета высоки, с полной предполагаемой стоимостью, в Соединенных Штатах, свыше 100 миллиардов долларов. Оценочное число случаев диабета в Индии в 2002 составило 31,7 миллиона. Отчет Американской ассоциации диабетологов, апрель 2004, указывает, что к 2030, 79,4 миллиона может быть поражено диабетом. На сегодняшний день приблизительно 5% мирового населения поражено диабетом типа II.
Уровень техники
Диабет означает патологический процесс, возникающий из-за множества причинных факторов и характеризующийся повышенными уровнями глюкозы плазмы или повышенным содержанием глюкозы в крови в состоянии натощак или после введения глюкозы во время орального теста на толерантность к глюкозе. Персистентной или неконтролируемой гипергликемии сопутствует повышенная преждевременная заболеваемость и смертность. Часто аномальный гомеостаз глюкозы связан, как непосредственно, так и косвенно, с нарушениями липидного, липопротеинового и аполипопротеинового метаболизма и другими метаболическими и гемодинамическими нарушениями. Поэтому пациенты с сахарным диабетом типа II характеризуются особенно повышенным риском макрососудистых и капиллярных осложнений, включающих такие, как ишемическая болезнь сердца, удар, болезнь периферических сосудов, гипертензия, нефропатия, невропатия и ретинопатия. Поэтому терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, липидного метаболизма и гипертензии гипертонии крайне важен в клиническом ведении и лечении сахарного диабета.
Сахарный диабет оказывает серьезное влияние на здоровье людей и сопровождается различными осложнениями. Существует два основных типа сахарного диабета: сахарный диабет типа I, характеризующийся низкой инсулиновой секреторной способностью или отсутствием указанной способности вследствие деструкции панкреатических клеток, и сахарный диабет типа II, характеризующийся дефицитом инсулина и резистентностью к инсулину по другим причинам. Распространенность сахарного диабета типа II составляет 90% или больше от общего числа пациентов с сахарным диабетом.
Мировая эпидемия диабета типа II стимулировала поиск новых концепций и мишеней для лечения этой неизлечимой болезни. Большинство существующих методов лечения разработано при отсутствии определенных молекулярных мишеней. Расширение знаний о биохимических и клеточных нарушениях, происходящих в случае NIDDM (инсулиннезависимого сахарного диабета), привело к развитию новых и потенциально более эффективных терапевтических подходов к лечению заболевания. Роль рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в регулировании липидного метаболизма, инсулина и триглицеридов привела к разумному решению по созданию некоторых агонистов PPAR. Однако, указанные лекарственные препараты обладают побочными эффектами, такими как гипогликемия, увеличение веса и тому подобное. Следовательно, существует острая необходимость в разработке терапевтических средств с пониженными побочными эффектами, в частности, не вызывающих гипогликемии и увеличения веса.
Другими мишенями являются: протеинтирозинфосфатаза IB (PTPlB); гликогенсинтаза-киназа 3 (GSK-3); адипонектин; миметик инсулинового рецептора и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1).
Серинпротеаза DPP-IV отвечает за быстрое разложение инсулинотропного гормона GLP-I (глюкагоноподобный пептид 1). Ингибирование DPP-IV приводит к увеличению уровней циркуляции GLP-I и, как следствие, улучшает секрецию инсулина у пациентов с диабетом типа II. Считают, что другие физиологические эффекты увеличенных уровней GLP-I, такие как снижение продукции глюкозы в печени, замедление эвакуации содержимого желудка и, возможно, повышенная чувствительность к инсулину, а также сохранение функции панкреатических бета-клеток, способствуют благоприятным воздействиям (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, 7, 579-595). Преимущественно, поскольку инкретины продуцируются организмом только во время потребления пищи, ожидается, что ингибирование DPP-IV не будет увеличивать уровень инсулина в неподходящее время, такое как между приемами пищи, который может привести к чрезмерно низкому сахару в крови (гипогликемии). Таким образом, ожидается, что ингибирование DPP-IV увеличит уровень инсулина без увеличения риска гипогликемии, которая является опасным побочным эффектом, связанным с использованием средств, усиливающих секрецию инсулина.
Лекарственными препаратами, являющимися ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-IV ("DPP-4"), одобренными в качестве лекарственных средств для лечения диабета и, в частности, диабета типа II, являются ситаглиптин от Merck и вилдаглиптин от Novartis. На сегодняшний день, многие препараты, являющиеся потенциальными лекарствами, в качестве ингибиторов DPP-IV, проходят клинические испытания. Многие исследования, направленные на разработку ингибиторов DPP-IV, сосредоточены на молекулах, в которых цианогруппа связана с пирролидиновым циклом (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, 7, 579-595). Типичные примеры таких ингибиторов DPP-IV приведены в WO 9819998, WO 00/34241, WO 04/064778, WO 03/004498 и WO 03/082817.
WO 2005/075426 описывает соединения общей формулы (A),
где Y означает -S(O)m, -CH2-, CHF или -CF2; X означает NR3, O или S(O)m; m равно 0, 1 или 2; пунктирная линия [---] в карбоциклическом кольце означает необязательную двойную связь (т.е., простую или двойную связь); R1 означает замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, или замещенный или незамещенный гетероарилалкил; R2 означает водород, нитрил (-CN), COOH или изостеры карбоновых кислот, включая, но не ограничиваясь, SO3H, CONHOH, B(OH)2, PO3R4R5, SO2NR4R5, тетразол, амиды, сложные эфиры и ангидриды кислот;
WO 2006/040625 описывает соединения формулы (B),
где Y означает -S(O)n, -CH2-, CHF или -CF2; n равно 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкил (например, -CH2-) или -C(=O)-; пунктирная линия [---] в карбоциклическом кольце означает необязательную двойную связь; R1 означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -CN, -COOR3, CONR3R4, -OR3, -NR3R4 или NR3COR3; R2 означает водород, циано, COOH или изостер карбоновой кислоты (такой как SO3H, CONOH, B(OH)2, PO3R3R4, SO2NR3R4, тетразол, -COOR3, -CONR3R4, NR3COR4 или -COOCOR3).
WO 2007/113634 описывает соединения формулы (C),
где X = CH2, CHF, CF2, CHCl, CHOH, CHOCH3, NH, NCOCH3, CHPh, O или S, Y = CN; R1 и R5 выбирают из водорода, C1-4-алкила и гидрокси, R2 выбирают из водорода, C1-C4-алкила, замещенного алкила, C1-4-алкоксиC1-4-алкила, C1-4-гидроксиалкила, R5NHC1-4-алкила и R5NHC(NH)NHC1-4-алкила, R3 выбирают из водорода и C1-C4-алкила, R4 выбирают из водорода, C1-4-алкила, замещенного алкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алканоилокси, гидрокси, амино, нитро, C2-C6-алкенила, ацила и галогена, n =1 или 2, m = 0, 1 или 2, R имеет значения, указанные в патенте.
WO 2005095339 описывает соединения формулы (D),
где R означает R1-X-Y-(CH2)m- или R1-X-Y-(CH2)n(C(CH3)2)-, (C3-C12)циклоалкил, необязательно независимо замещенный одним-тремя гидрокси, трифторметилом, циано, (C1-C3)гидроксиалкилом, (C1-C8)алкилом или R1-X-Y-(CH2)P-, где p означает нуль, один, два или три; R1 означает гетероциклил(C0-C8)алкил, X означает связь, -O-, -S-, -CO-. Y означает связь или NR2.
Задача изобретения
Хотя ингибиторы DPP IV, такие как ситаглиптин и вилдаглиптин, одобрены в качестве лекарственных средств, и многие дополнительные средства находятся на различных стадиях разработки, все же существует потребность в новых соединениях, более селективных, чем другие члены семейства серинпептидаз, включающих пролиндипептидазу покоящихся клеток (QPP), DPP8 и DPP9 (G. Lankas, et al., "Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type II Diabetes," Diabetes, 2005, 54, 2988-2994).
В целях разработки новых ингибиторов DPP IV для снижения уровней глюкозы в крови, свободных жирных кислот, холестерина и триглицеридов при диабете типа II, лечения нарушений функций приема пищи (Scand. J. Immunol, 1999, 50, 536-540) и лечения аутоиммунных болезней, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит, заявители сосредоточили исследование на разработке сильнодействующих, стабильных и селективных новых ингибиторов DPP IV; усилия в указанном направлении привели к соединениям общей структурной формулы (I).
Основная задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, полезных для лечения нарушений, связанных с резистентностью к инсулину, таких как гипергликемия, низкая толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину {European Journal of Pharmacology, 2008, 588 325-332; European Journal of Pharmacology, 2000, 404, 239-245), ожирение (69th scientific session ADA Abstract No: 543-P, 2009), расстройства липидного обмена {Diabetes. Vase. Dis. Res., 2006, 3, 159-65), дислипидемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, низкие уровни HDL, высокие уровни LDL, атеросклероз, болезнь коронарных артерий, болезнь периферических сосудов [Clin. Res. Cardiol., 2009, 98, 75-79] и осложнения указанной болезни, рестеноз сосудов, панкреатит, центральное ожирение (69th scientific session, ADA, Abs No. 543-P, 2009), неалкогольная жировая болезнь печени {Med. Sci. Monit, 2009, 15(4): HY1-5), неалкогольный стеатогепатит {Med Sci Monit, 2009, 15(4): HY1-5), синдром X, синдром поликистозных яичников и другие нарушения, компонентом которых является резистентность к инсулину.
Дальнейшая задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, также полезных для лечения диабетических осложнений ("Effects of Vildagliptin twice daily vs. Sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations" Journal of Diabetes and Its Complications, 2009, Article in Press), таких как диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия, диабетическая катаракта и тому подобное.
Другая поставленная в настоящем изобретении задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, полезных для лечения таких нарушений, как синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, другие воспалительные состояния (Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30, 600-607), нейродегенеративные заболевания, когнитивные расстройства, в качестве анксиолитических средств, аналгезирующих средств (WO2009/0017015, US 7132104), иммунных модуляторов (69th scientific session ADA Abstract No: 1948-P, 2009), для заживления мелких ран (69th scientific session ADA, Abstract No: 596-P, 2009).
Другая поставленная задача состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, обладающих повышенными активностями при отсутствии токсических действий или с пониженными токсическими действиями.
Поскольку большая часть ингибиторов DPP IV цианопирролидинового класса связана с собственной химической нестабильностью по причине образования неактивного дикетопиперазина (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 1623-1637), одна из задач состоит в разработке новых ингибиторов DPP IV, без собственной химической нестабильности, обусловленной образованием неактивного дикетопиперазина.
Еще одна задача настоящего изобретения состоит в разработке способа получения новых ингибиторов DPP IV формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
Краткое описание изобретения
Описаны соединения формулы (I),
Их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства; где Y означает -O-, -S(O)P-, -CH2-, -CHOH-, -CHF- или -CF2-; m, n и p представляют собой целые числа и независимо выбираются из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен (например, -CH2-) или -C(=O)-;
R1 означает водород, необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклоалкила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила, гетероарилалкинила, -N3, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -COOR10, -CONR10R11, -OR10, -NR10R11 или -NR10COR11, или группу, выбранную из:
где R12 означает водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, алкокси, ацила, гидроксилалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклоалкила, гетероарилалкила, карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты, выбранных из сложных эфиров, амидов, галогенидов кислот, гидроксамовой кислоты и гидроксаматов.
R2, R3 и R4 независимо означают водород, гидрокси, галоген, алкил, галогеналкил, циано, гидроксиалкил, алкокси, алкилсульфонил, алкилтио, фенил-S(O)p-алкил, амино, -NR10R11 или фенилалкил, где указанный фенил необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, циано, галогена, алкилсульфонила, алкилтио, -CO2алкила, -COOH, -CONH2, -CHO, -CH2OH, гидроксила, галогеналкила, амино, нитро, или R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-10- членного цикла с 0-4 гетероатомами, выбранными из N, O и S;
R5 выбирают из водорода и необязательно замещенной алкильной группы;
R6 выбирают из водорода, необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, амино, R9NHалкила и R9NHC(NH)NHалкила;
R7 и R9 выбирают из водорода, алкила и гидроксила;
R8 означает водород, -CN, -COOH или изостерат карбоновой кислоты (такой как -SO3H, -B(OH)2, -PO3R10R11, -SO2NR10R11, -тетразол, -COOR10, -CONR10R11, -NR10COR11 или -COOCOR10); и
R10 и R11 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, галоген, необязательно замещенные группы, выбранные из амино, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты, выбранных из сложных эфиров, амидов, галогенидов кислот, гидроксамовой кислоты и гидроксаматов.
Подробное описание
Описаны соединения формулы (I),
производные указанных соединений, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, полиморфы, гидраты, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства;
где Y означает -O-, -S(O)P-, -CH2-, -CHOH-, -CHF- или -CF2-;
m, n и p представляют собой целые числа и независимо выбранные из 0, 1 или 2;
X означает связь, C1-C5-алкилен (например, -CH2-) или -C(=O)-;
R1 означает водород, необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, арилалкенила, арилалкинила, гетероарила, гетероциклического кольца, гетероциклилалкила, гетероарилалкила, гетероарилалкенила, гетероарилалкинила, -N3, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -COOR10, -CONR10R11, -OR10, -NR10R11 или -NR10COR11, или группу, выбранную из:
где R12 означает водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, алкокси, ацила, гидроксилалкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклоалкила, гетероарилалкила или карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты, выбранных из сложных эфиров, амидов, галогенидов кислот, гидроксамовой кислоты и гидроксаматов.
R2, R3 и R4 независимо означают водород, гидрокси, галоген, алкил, галогеналкил, циано, гидроксиалкил, алкокси, алкилсульфонил, алкилтио, фенил-S(O)p-алкил, амино, -NR10R11 или фенилалкил, где указанный фенил необязательно независимо замещен одной или несколькими группами, выбранными из алкила, циклоалкила, алкокси, циано, галогена, алкилсульфонила, алкилтио, -CO2алкила, -COOH, -CONH2, -CHO, -CH2OH, гидроксила, галогеналкила, амино, нитро, или R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 4-10- членного цикла с 0-4 гетероатомами, выбранными из N, O и S;
Неограничивающие примеры включают:
R5 выбирают из водорода и необязательно замещенной алкильной группы;
R6 выбирают из водорода, необязательно замещенных групп, выбранных из алкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, амино, R9NHалкила и R9NHC(NH)NHалкила;
R7 и R9 выбирают из водорода, алкила и гидроксила;
R8 означает водород, -CN, -COOH или изостерат карбоновой кислоты (такой как -SO3H, -B(OH)2, -PO3R10R11, -SO2NR10R11, -тетразол, -COOR10, -CONR10R11, -NR10COR11 или -COOCOR10);
R10 и R11 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, нитро, гидрокси, циано, формил, ацетил, галоген, необязательно замещенные группы, выбранные из амино, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероциклила, гетероциклоалкила, гетероциклилалкила, гетероарилалкила или карбоновой кислоты или производных карбоновой кислоты.
Термин "замещенный", как использован здесь, означает замещение любым одним из заместителей или любой комбинацией следующих заместителей, выбранных из галогенов, таких как фтор, хлор, бром и иод; гидрокси; нитро; циано; оксо (=O); тиоксо (=S); азидо; нитрозо; амино; гидразино; формила; алкила; алкокси; арила; галогеналкильных групп, таких как трифторметил, трибромметил, трихлорметил и тому подобное; галогеналкоксигрупп, таких как -OCH2Cl, -OCHF2, -OCF3 и тому подобное; арилалкоксигрупп, таких как бензилокси, фенилэтокси и тому подобное; циклоалкила; -O-циклоалкила; гетероциклила; гетероарила; алкиламино; -O-CH2-циклоалкила; -COORa; -C(O)Rb; -C(S)Ra; -C(O)NRaRb; -NRaC(O)NRbRc; -N(Ra)SORb; -N(Ra)SO2Rb; -NRaC(O)ORb; -NRaRb; -NRaC(O)Rb; -NRaC(S)Rb; -SONRaRb; -SO2NRaRb; -ORa; -ORaC(O)ORb; -OC(O)NRaRb; -OC(O)Ra; -RaNRbRc; -RaORb; -SRa; -SORa и -SO2Ra; каждый из Ra, Rb и Rc независимо означает атом водорода; замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила; алкилена; арила; арилалкила; циклоалкила; гетероциклила; гетероарила и гетероарилалкила, и Ra, Rb и Rc являются также объединенными с образованием 3-7- членного цикла, содержащего 0-2 гетероатома. Заместители, необязательно, могут быть дополнительно замещены.
Термин "алкил" означает линейные или разветвленные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода, соединенные с остальной частью молекулы через отдельный атом. Предпочтительные алкильные группы включают, не в порядке ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил и тому подобное.
Термин "алкилен" означает -(CH2)n-, где n означает целое число. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и тому подобное.
Термин "гидроксиалкил" означает вышеуказанную алкильную группу, в которой один или несколько водородов алкильных групп заменены -OH группой. Неограничивающие примеры гидроксиалкильных групп включают -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH и тому подобное.
Термин "арил" означает ароматические радикалы с 6-14 атомами углерода, которые могут быть, необязательно, замещены одним или несколькими заместителями. Предпочтительные арильные группы включают, не в порядке ограничения, фенил, нафтил, инданил, бифенил и тому подобное. Замещенные или незамещенные ариленовые группы, такие как фенилен, бифенилен, нафтилен, антраценилен, фенантрилен, инданилен и тому подобное.
Термин "арилалкил" означает арильную группу, непосредственно связанную с алкильной группой, которая может быть, необязательно, замещена одним или несколькими заместителями. Предпочтительные арилалкильные группы включают, не в порядке ограничения, -CH2C6H5, -C2H4C6H5 и тому подобное.
Термин "гетероциклил" означает устойчивый 3-15- членный циклический радикал, состоящий из атомов углерода и одного-пяти гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. Для решения задач настоящего изобретения, радикал с гетероциклическим кольцом может представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему колец, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в радикале с гетероциклическим кольцом, необязательно, могут быть окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота, необязательно, может быть четвертичным, и циклический радикал может быть частично или полностью насыщенным. Предпочтительные гетероциклильные группы включают, не в порядке ограничения, азетидинил, акридинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолинил, диоксоланил, индолизинил, нафтиридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиридил, птеридинил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, имидазолил, тетрагидроизохинолинил, пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксадиазолил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидин-1,1-диоксид, хинуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензооксазолил, тиенил, морфолинил, тиоморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, хроманил, изохроманил, оксабицикло[3.2.1]октан, 3-оксабицикло[3.2.1]октанон, 3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион и 3-азабицикло[3.2.1]октан. Радикал с гетероциклильным кольцом может быть соединен с основной структурой через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к возникновению устойчивой структуры.
Термин "гетероарил" означает радикал с ароматическим гетероциклическим кольцом, как определено выше. Гетероарильный циклический радикал может быть соединен с основной структурой любым гетероатомом или атомом углерода, что приводит к возникновению устойчивой структуры. Термин "гетероциклоалкил" означает радикал с гетероциклическим кольцом, как определено выше. Радикал с гетероциклическим кольцом может быть соединен с основной структурой любым гетероатомом или атомом углерода, что приводит к возникновению устойчивой структуры.
Термин "гетероарилалкил" означает гетероарильный циклический радикал, как определено выше, непосредственно связанный с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкильной группы.
Термин "гетероциклилалкил" означает радикал с гетероциклильным кольцом, как определено выше, непосредственно связанный с алкильной группой. Гетероциклилалкильный радикал может быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкильной группы.
Термин "циклоалкил" означает систему неароматических моно- или полициклических колец приблизительно с 3-12 атомами углерода. Предпочтительные циклоалкильные группы включают, не в порядке ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и тому подобное; предпочтительные полициклические кольца включают, не в порядке ограничения, группы пергидронафтил, адамантил и норборнил, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро-[4.4]-нон-2-ил и тому подобное.
Термин "алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, которая может быть линейной или разветвленной, содержащей около 2-10 атомов углерода, указанная группа может быть, необязательно, замещенной одним или несколькими заместителями.
Предпочтительные алкенильные группы включают, не в порядке ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное.
Термин "арилалкенил" означает ароматический циклический радикал непосредственно связанный с алкенильной группой. Арильный радикал может быть соединен с основной структурой любым углеродом алкенильной группы. Предпочтительные арилалкенильные группы включают, не в порядке ограничения, фенилэтенил, фенилпропенил и тому подобное.
Термин "гетероарилалкенил" означает гетероарильный циклический радикал непосредственно связанный с алкенильной группой. Гетероарильный радикал может быть соединен с основной структурой любым углеродом алкенильной группы. Предпочтительные гетероарилалкенильные группы включают, не в порядке ограничения, тиенилпропенил, пиридинилэтенил и индолилпропенил.
Термин "алкилтио" означает алкильную группу, соединенную через мостиковую серу с остальной частью молекулы, которая может быть, необязательно, замещенной одним или несколькими заместителями. Предпочтительные алкилтиогруппы включают, не в порядке ограничения, -SCH3, -SC2H5 и тому подобное.
Термин "алкокси" означает алкильную группу, соединенную через мостиковый кислород с остальной частью молекулы. Предпочтительные алкоксигруппы включают, не в порядке ограничения, -OCH3, -OC2H5 и тому подобное.
Термин "арилокси" означает арильную группу, соединенную через мостиковый кислород с остальной частью молекулы. Предпочтительные арилоксигруппы включают, не в порядке ограничения, -O-фенил, -O-бифенил и тому подобное.
Термин "алкиламино" означает вышеуказанную алкильную группу, соединенную через аминовый мостик с остальной частью молекулы. Предпочтительные алкиламиногруппы включают, не в порядке ограничения, -NHCH3, -N(CH3)2 и тому подобное.
Термин "алкинил" означает линейные или разветвленные гидрокарбильные радикалы, содержащие, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь и от 2 до 12 атомов углерода. Предпочтительные алкинильные группы включают, не в порядке ограничения, этинил, пропинил, бутинил и тому подобное.
Термин "арилалкинил" означает ароматический циклический радикал, непосредственно связанный с алкинильной группой. Арильный радикал может быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкинильной группы.
Термин "гетероарилалкинил" означает гетероарильный радикал, непосредственно связанный с алкинильной группой. Гетероарильный радикал быть соединен с основной структурой любым атомом углерода алкинильной группы.
Термин "кольцо" означает замещенный или незамещенный, моноциклический или полициклический, насыщенный или частично насыщенный, или ароматический цикл, содержащий 0-4 гетероатомов, выбранных из O, S или N.
Термин "аналоги" означает группу соединений, отличающихся от исходной структуры одним или несколькими атомами C, O, S или N. Например, соединение, в котором один из атомов N в исходной структуре заменен на кислород, является аналогом предшествующего.
Термин "производное" означает химическое соединение или молекулу, полученную из исходного соединения одной или несколькими химическими реакциями, такими как окисление, гидрирование, алкилирование, этерификация, галогенирование и тому подобное.
Типичные аналоги или производные включают молекулы, обладающие эквивалентной или лучшей биологической пригодностью и релевантной функцией, но отличающиеся структурно от исходных соединений.
Термин "метаболит" означает продукты разложения соединения формулы (I) в результате одного или нескольких метаболических процессов, проявляющие требуемую биологическую активность.
"Таутомеры" определяются как соединения, претерпевающие быстрые протонные сдвиги от одного атома соединения к другому атому соединения. Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать как таутомеры с различными точками присоединения водорода. Отдельные таутомеры, равно как смеси указанных таутомеров, охвачены соединениями формулы (I).
Кроме того, соединение формулы (I) может представлять собой производные указанного соединения, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, геометрические изомеры, ротамеры, полиморфы, сольваты, промежуточные соединения, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, метаболиты и пролекарства.
Понятно, что в семейство соединений формулы (I) входят изомерные формы, включающие таутомеры и стереоизомеры (диастереоизомеры, энантиомеры и геометрические изомеры в виде "E"- или "Z"- конфигурационного изомера или смеси E- и Z- изомеров). Понятно также, что некоторые изомерные формы, такие как диастереомеры, энантиомеры и геометрические изомеры, могут быть разделены специалистами в данной области физическими и/или химическими методами.
Описанные здесь соединения могут существовать как отдельные стереоизомеры, рацематы и/или смеси энантиомеров, и/или диастереомеров. Подразумевается, что все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и соответствующие смеси входят в рамки объема описанного предмета изобретения.
Описанные активные соединения могут также быть получены в любой твердой или жидкой физической форме, например, соединение может быть в кристаллической форме, в аморфной форме (другой полиморф) и иметь любой размер частиц. Кроме того, частицы соединения могут быть микронизированными или нанонизированными, или агломерированными, в виде дисперсных гранул, порошков, масел, масляных суспензий или в любой другой форме, выбранной из твердых и жидких физических форм.
Термин "защитная группа" или "PG" означает заместитель, который блокирует или защищает отдельную функциональность, позволяя при этом взаимодействовать другим функциональным группам соединения. Например, "аминозащитная группа" означает заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает амино-функциональность в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают, но не в порядке ограничения, ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, "гидроксизащитная группа" означает заместитель гидроксигруппы, который блокирует или защищает гидрокси-функциональность. Подходящие гидроксизащитные группы включают, но не в порядке ограничения, ацетил и силил. "Карбоксизащитная группа" означает заместитель карбоксигруппы, который блокирует или защищает карбокси-функциональность. Подходящие карбоксизащитные группы включают, но не в порядке ограничения, -CH2CH2SO2Ph, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и тому подобное.
Термин "лечение" или "лечение" состояния, нарушения или заболевания включает: (1) предупреждение или задержку проявления одного или нескольких клинических симптомов состояния, нарушения или заболевания, развивающихся у пациента, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, нарушению или заболеванию, но еще не ощущает или не проявляет клинических или субклинических симптомов состояния, нарушения или заболевания; (2) ингибирование состояния, нарушения или заболевания, т.е., купирование или замедление развития болезни или, по крайней мере, одного клинического или субклинического симптома болезни; или (3) облегчение заболевания, т.е., обеспечение регрессии состояния, нарушения или заболевания, или, по крайней мере, одного из клинических или субклинических симптомов.
Эффект для излечиваемого пациента является либо статистически достоверным, либо, по крайней мере, заметным для пациента или врача. Термин "пациент" включает млекопитающих (в особенности, людей) и других животных, таких как домашние животные (например, домашние питомцы, включая кошек и собак) и недомашние животные (такие как дикие животные).
"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое, при введении пациенту для лечения состояния, нарушения или болезни, является достаточным для эффективности такого лечения. "Терапевтически эффективное количество" изменяется в зависимости от соединения, болезни и тяжести заболевания, и возраста, веса, физического состояния и восприимчивости излечиваемого пациента.
Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, включают соли, являющиеся производными неорганических оснований, таких как Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn и Mn, соли органических оснований, таких как N,N'-диацетилэтилендиамин, глюкамин, триэтиламин, холин, гидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, триалкиламин и тиамин, соли хиральных оснований, таких как алкилфениламин, глицинол и фенилглицинол, соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин и серин, соли неприродных аминокислот, таких как D-изомеры или замещенные аминокислоты, соли гуанидина, соли замещенного гуанидина, где заместители выбирают из нитро, амино, алкила, алкенила или алкинила, аммониевые соли, замещенные аммониевые соли и соли алюминия. Другие фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, где подходящими являются такие, как сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды и ацетаты, такие как трифторацетат, тартраты, малеаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты и кетоглутараты. Кроме того, другие фармацевтически приемлемые соли включают, но не в порядке ограничения, четвертичные аммониевые соли соединений по изобретению с алкилгалогенидами или алкилсульфатами, такими как MeI или (Me)2SO4. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают, но не в порядке ограничения, гидрохлорид, малеат, метансульфонат, оксалат, сукцинат, 2-оксоглутарат, бензоат, салицилат, бензолсульфонат и нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту.
Фармацевтически приемлемые сольваты включают гидраты и другие растворители кристаллизации, такие как спирты. Соединения по настоящему изобретению могут образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями, при использовании известных из уровня техники способов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, одно соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как фармацевтически приемлемые носитель или разбавитель. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем, таким как носитель, или разбавитель, или быть разбавлены носителем, или включены в носитель, который может быть в форме ампулы, капсулы, пакета-саше, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит разбавителем, указанный носитель может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое действует как растворитель, наполнитель или среда для активного соединения. Активное соединение может быть абсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например, в саше.
Носитель или разбавитель может включать вещество с замедленным высвобождением, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, по отдельности или в смеси с воском. Фармацевтическая композиция может также включать одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как увлажняющие средства, эмульгирующие вещества, суспендирующие средства, консерванты, соли для влияния на осмотическое давление, буферы, подсластители, корригенты, красители или любую комбинацию вышеуказанного. Фармацевтическая композиция по изобретению может быть формулирована так, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или отложенное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту известными из уровня техники способами.
Примеры подходящих носителей включают, но не в порядке ограничения, воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, каолин, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, циклодекстрин, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеариновую кислоту или низшие простые алкиловые эфиры целлюлозы, кремниевую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пентаэритритола и жирной кислоты, полиоксиэтилен, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Фармацевтические композиции могут быть в общепринятых формах, например, капсулах, таблетках, мягких или твердых желатиновых, драже, содержащих активный ингредиент в форме порошков или гранул, лепешек и пастилок, аэрозолей, растворов, суспензий или продукции для местного нанесения. Таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или углеводный носитель, или связующее вещество, или тому подобное, в особенности пригодны для перорального применения.
Способ введения может представлять собой любой способ, обеспечивающий эффективный транспорт активного соединения по изобретению, ингибирующего ферментативную активность DPP-IV на соответствующем или заданном участке действия. Подходящие пути введения включают, но не в порядке ограничения, пероральный, назальный, пульмональный, трансбуккальный, субдермальный, интрадермальный, трансдермальный, парентеральный, ректальный, депо, подкожный, интравенозный, интрауретральный, внутримышечный, интраназальный, офтальмический, такой как с офтальмическим раствором, или топический, такой как с наружной мазью. Пероральный путь является предпочтительным.
Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Сироп или эликсир может быть использован в случаях, когда возможно применение подслащенного растворителя.
Жидкие лекарственные формы включают, но не в порядке ограничения, сиропы, эмульсии, мягкие желатиновые капсулы и стерильные жидкости для инъекций, такие как водные или неводные жидкие суспензии или растворы.
Для парентерального применения, в особенности удобны растворы или суспензии для инъекций, предпочтительно, водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
Описан также способ лечения состояния, которое регулируется или нормализуется ингибированием DPP-IV у пациента путем введения терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Кроме того, описан способ: лечения метаболических нарушений, снижения уровня глюкозы в крови, лечения диабета типа II, лечения нарушения толерантности к глюкозе (IGT), лечения нарушенной гликемии натощак (IFG), профилактики или лечения гипергликемии, замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) до диабета типа II, замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа II до инсулинзависимого диабета типа II, увеличения числа и/или размера бета-клеток, профилактики или лечения дегенерации бета-клеток, такой как апоптоз бета-клеток, лечения нарушения функции приема пищи, лечения ожирения, регулирования аппетита или вызывания чувства насыщения, лечения дислипидемии, гиперхолестеролемии или диабетических осложнений, включающих удар, болезнь коронарных артерий, гипертензию, болезнь периферических сосудов, невропатию, ретинопатию, неалкогольную жировую болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, лечения функциональной диспепсии, такой как синдром раздраженной толстой кишки, лечения и/или предупреждения болезни, такой как диабет, инсулиннезависимый сахарный диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, воспалительные заболевания кишечника, боль, заживление мелких ран, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение, метаболический синдром, нейродегенеративные заболевания, когнитивные расстройства и тревожные расстройства у пациента путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или соответствующей фармацевтической композиции соединения формулы (I).
Соединения формулы (I) могут быть введены млекопитающему, в особенности, человеку, нуждающемуся в таком лечении, для лечения, профилактики, ликвидации очага, облегчения или уменьшения интенсивности различных вышеуказанных болезней, например, диабета типа II, IGT, IFG, ожирения, регулирования аппетита или в качестве агента, понижающего уровень глюкозы в крови.
Применение соединения формулы (I) в изготовлении лекарственного препарата для лечения вышеуказанных заболеваний.
Соединения формулы (I) эффективны в широком диапазоне доз. При выборе схемы лечения пациентов часто может быть необходимо начать с более высокой дозировки, и когда состояние уже находится под контролем, снижать дозировку. Точная дозировка будет зависеть от способа введения, требуемой терапии, формы введения, излечиваемого пациента и веса тела излечиваемого пациента.
Описаны также пролекарства соединения по изобретению, которые при введении подвергаются химическому превращению в ходе метаболического процесса, прежде чем стать активными фармакологическими веществами. Как правило, такие пролекарства должны быть функциональными производными соединения по изобретению, которые легко подвергаются превращению в соединение формулы (I) in vivo.
Настоящее описание охватывает также активные метаболиты соединения формулы (I). Раз термин уже определен, то же самое значение применимо для указанного термина во всем патенте.
Характерные соединения включают:
1. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
2. (2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
3. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
4. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
5. (2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
6. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
7. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
8. (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
9. (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
10. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-Триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
11. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
12. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3-Триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
13. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,3-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
14. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-карбонил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
15. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
16. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
17. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид;
18. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид;
19. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид;
20. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид;
21. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-2-фторбензамид;
22. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид;
23. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид;
24. 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил;
25. 6-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил;
26. 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил;
27. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
28. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
29. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
30. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-Диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
31. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-Тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
32. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-Тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
33. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
34. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
35. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилдиметансульфонат;
36. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пирролидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
37. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(пирролидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
38. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
39. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
40. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
41. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
42. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
43. (2S,4R)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
44. (S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-Триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
45. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
46. (S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-Триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
47. (2S,4R)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
48. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
49. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
50. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
51. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
52. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
53. (2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-(Цианометил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
54. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
55. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
56. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
57. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
58. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-трет-Бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
59. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-Циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
60. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
61. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
62. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
63. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
64. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
65. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
66. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
67. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
68. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
69. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
70. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
71. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
72. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
73. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
74. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
75. (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-Тетраметил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
76. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
77. (2S,4R)-4-Фтор-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
78. (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-Тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
79. (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-Триметил-2-оксо-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
80. (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-Триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
81. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
82. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил; и
83. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-Триазол-1-ил)пропил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил.
Согласно другому признаку настоящего изобретения, разработан способ получения соединений формулы (I), как показано схемой-I, где все прочие символы соответствуют указанным ранее.
Схема-I
Где: L означает подходящую уходящую группу, выбранную из хлора, брома, иода, тозилатов, мезилатов, трифлатов и тому подобных уходящих групп; PG означает водород или защитные группы, такие как ацетил, трифторацетил, Fmoc, арилсульфонил, нозил, тозил, Boc или CBz; m = 1 и все прочие символы соответствуют указанным ранее.
Взаимодействия, описанные в схематически представленных выше процессах, осуществляют по описанным ниже методикам:
Осуществляют связывание соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в растворителях, выбранных из толуола, N,N-диметилформамида (ДМФА), тетрагидрофурана (ТГФ), ацетонитрила, этилацетата, N-метил-2-пирролидона, диметилсульфоксида (ДМСО), дихлорэтана, хлороформа или в смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, такие как, карбонат цезия и тому подобное, и иодид калия или иодид натрия, получая соединение формулы (I). Взаимодействие осуществляют в диапазоне температур от комнатной температуры до температуры флегмы, в большинстве случаев, при 0°C-100°C.
Соединение формулы (III) может быть получено способами, известными из Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 2774-2789; Bioorganic Medicinal Chemistry, 2008, 16, 4093-4106; WO 2007/113634; WO 2003/002553 и WO 98/19998.
Соединение формулы (II) может быть получено по следующей реакционной последовательности, схематически представленной на схемах (II-IX)
Схема II:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой II, описываются следующими стадиями
Стадия I: Моноэтерификация камфорной кислоты (Ia) пропусканием тока безводного хлорида водорода через спиртовый раствор камфорной кислоты при температуре окружающей среды дает (Ib).
Стадия IIa: Карбокислотную функциональность соединения формулы (Ib) превращают в амино-функциональность формулы (Ic) по стандартным методикам, известным из уровня техники. Например, сначала превращением кислоты в хлорангидрид с использованием оксалилхлорида или тионилхлорида, в растворителе, таком как дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран, хлороформ или смесь указанных растворителей. Взаимодействие осуществляют в диапазоне температур от 0°C до температуры флегмы, при 0-100°C. Хлорангидрид обрабатывают аммиаком в органических растворителях, таких как этилацетат, тетрагидрофуран, дихлорметан или водный аммиак, получая амид. Амид превращают в амин в стандартных условиях реакции Гофмана. Амин может также быть получен промотируемой фенилиодонийбис(трифторацетат)ом (PIFA) или фенилиодонийдиацетатом (PIDA) гофмановской перегруппировкой амидов.
Альтернативно, кислоту превращают в амин обработкой азидом, типа NaN3, или дифенилфосфорилазидом (DPPA) в кислотных условиях в присутствии растворителей, таких как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, в диапазоне температур 30-50°C.
Стадия IIb: Полученный таким образом амин защищают обычной аминозащитной группой, такой как Boc, CBz, Fmoc и т.д.
Альтернативно, защищенный Boc амин формулы (Ic) получают окислительной перегруппировкой амида с помощью тетраацетата свинца в трет-BuOH, как описано в J. Org. Chem., 1975, 40, 3354.
Стадия III: Восстановление соединения формулы (Ic) с использованием подходящих восстанавливающих агентов, таких как LiAlH4, NaBH4 и DIBAL-H, в инертном растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир или смеси указанных растворителей, при диапазоне температур 0°C-70°C, что дает спирт формулы (Id).
Схема III:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой II, описываются следующими стадиями
Стадия I: Соединение формулы (Ie) получают превращением гидроксильной группы соединения формулы (Id) в уходящую группу L мезилированием, тозилированием или галогенированием в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, в инертном растворителе, таком как DCM, тетрагидрофуран (ТГФ), CHCl3 или тому подобное, приблизительно при 0°C-10°C.
Стадия IIa: Связывание соединения формулы (Ie) с соединением формулы R1H дает соединение формулы (II-1) в растворителях, выбранных из толуола, ДМФА, тетрагидрофурана, ацетонитрила, этилацетата, N-метил-2-пирролидона, ДМСО, дихлорэтана, хлороформа или смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, такие как, карбонат калия, карбонат цезия, и тому подобное, что дает соединение формулы (II-1) (R1 является таким, как указано ранее). Взаимодействие осуществляют в диапазоне температур от 0°C до температуры флегмы, преимущественно, при 0-150°C.
Стадия IIb: Снятие аминозащиты соединения формулы (II-1), где PG означает защитную группу, дает соединение формулы (II-1), в которой PG означает водород, в форме соответствующей соли или свободного основания. Снятие защиты может быть выполнено общепринятыми способами, известными из уровня техники, с использованием кислот, таких как хлористоводородная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, или гидрированием с использованием катализаторов, таких как Pd/C, Rh/C, Pt/C, никель Ренея, в присутствии растворителей, таких как дихлорметан, этилацетат, вода и тому подобное, или смеси растворителей, при диапазоне температур от -10°C до 50°C.
Стадия IIIa: Реакцию азидирования выполняют, осуществляя взаимодействие соединения формулы (Ie) с азидом натрия, в растворителях, выбранных из толуола, ДМФА, диметилацетамида (DMA), тетрагидрофурана, N-метил-2-пирролидона, ДМСО или в смеси указанных растворителей, при 50-90°C.
Стадия IIIb: Полученный таким образом азидные соединения восстанавливают до амина формулы (If) путем гидрирования с использованием катализаторов, таких как Pd/C, Rh/C, Pt/C, никель Ренея, в присутствии растворителей, таких как дихлорметан, этилацетат, вода и тому подобное, или смеси указанных растворителей, при диапазоне температур от 0°C до 50°C.
Стадия IVa: Амин, полученный на стадии IIIb, подвергают взаимодействию с X1CH2(СН2)nCH2Y1X1, где X1 означает галоген, выбранный из F, Cl, Br и I; Y1 означает SO2 или CO, в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, в инертном растворителе, таком как DCM, ТГФ, CHCl3 и тому подобное, приблизительно при 0-10°C, с последующей кристаллизацией в присутствии оснований, таких как NaOH, КОН, LiOH, метилат натрия, этилат натрия, в растворителях, таких как метанол, этанол, что дает соединение формулы (II-2), где PG означает защитную группу.
Стадия IVb: Снятие аминозащиты выполняют аналогично стадии IIb, получая соединение формулы (II-2) в форме соответствующей соли или свободного основания.
Стадия V: Соединение формулы (Ie) обрабатывают цианирующим агентом, типа NaCN, KCN, CuCN, в присутствии апротонных растворителей, таких как ДМФА, при 80-100°C, что дает соединение формулы (Ig).
Стадия VI: Соединение формулы (Ig) при обработке гидроксиламином (50% водный раствор) дает амидоксим, который при связывании с подходящей кислотой, с последующей циклизацией в кислотных условиях, дает соединение формулы (II-3), где PG означает защитную группу. Снятие аминозащиты выполняют аналогично стадии IIb, получая соединение формулы (II-3) в форме соответствующей соли или свободного основания.
Соединения формулы (II-1), (II-2) и (II-3) обрабатывают соединением формулы (III), как показано схемой I, с образованием конечного соединения формулы (I).
Схема IV:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой IV, описываются следующими стадиями
Стадия I: Аминирование соединения формулы (Ih), как описано для стадии аминирования схемы II, дает соединение формулы (II-4). Соединение формулы (Ih) получают по методике, описанной в Liebigs Ann. 1996, 1941-1948.
Стадия II: Амин, полученный на стадии I, защищают обычной аминозащитной группой, такой как Boc, Cbz, Fmoc, ацетил, бензоил и бензил, и тому подобное, получая соединение формулы (Ii). Взаимодействие может быть выполнено в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, в инертном растворителе, таком как DCM, ТГФ, CHCl3 и тому подобном, при диапазоне температур 0°C-50°C.
Стадия III: Восстановление лактона до лактола выполняют, используя подходящие восстанавливающие агенты, выбранные из LiAlH4, NaBH4, LiBH4, LiEt3BH, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при диапазоне температур от -78°C до 70°C, что дает соединение формулы (Ij).
Стадия IV: Лактол деоксигенируют до циклического простого эфира формулы (II-5), используя Et3SiH и BF3-Et2O в инертном растворителе, таком как ТГФ, DCM , при диапазоне температур от -10 до 10°C. Защиту аминозащищенного лактола снимают аналогично стадии снятия защиты по схеме III, получая соединение формулы (II-5) в форме соответствующей соли или свободного основания. Если защитная группа представляет собой ацетил, защиту снимают способом, описанным в Org. Lett., 2009, 11 (2), 433-436.
Соединения формулы (II-4) и (II-5) обрабатывают соединением формулы (III) как показано на схеме I, получая конечное соединение формулы (I).
Схема V:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой V, описываются следующими стадиями
Стадия I: Аминирование соединения формулы (Ik), как описано на стадии аминирования схемы II, дает соединение формулы (II-6). Соединение формулы (Ik), получают способом, описанным в Liebigs Ann. 1996, 1941-1948.
Стадия II: Восстановление имида до амина выполняют, используя подходящие восстанавливающие агенты, выбранные из LiAlH4, NaBH4, LiBH4, LiEt3BH, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при диапазоне температур от 0°C до 70°C, что дает соединение формулы (II-7). Соединения формулы (II-6) и (II-7) обрабатывают соединением формулы (III), как показано на схеме I, с образованием конечного соединения формулы (I).
Схема VI:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой VI, описываются следующими стадиями
Стадия Ia: Гидролиз сложного эфира выполняют в присутствии подходящего основания, такого как NaOH, KOH, в растворителях, таких как тетрагидрофуран, метанол, этанол, 1,4-диоксан или в смеси подобных растворителей, что дает кислоту.
Стадия Ib: осуществляют связывание вышеуказанной кислоты с соответствующим амидоксимом, используя связывающие агенты, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), карбонилдиимидазол (CDI) и тому подобное, в подходящих растворителях, таких как тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол и тому подобное, с последующей кристаллизацией в присутствии каталитических количеств кислоты, в кипящем толуоле, дает соединение формулы (II-8).
Соединение формулы (II-8) обрабатывают соединением формулы (III), как показано на схеме I, с образованием конечного соединения формулы (I).
Схема VII:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой VII, описываются следующими стадиями
Стадия I: Кислоту (Ib) превращают в соединение формулы (II), как описано схемой VI.
Стадия II: Гидролиз сложноэфирной функциональности соединения формулы (II), с последующим аминированием, как описано для стадии аминирования схемы II, дает соединение формулы (II-9).
Соединения формулы (II-9) обрабатывают соединением формулы (III), как показано на схеме I, что дает конечное соединение формулы (I).
Схема VIII:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой VIII, описываются следующими стадиями
Стадия I: Карбокислотную функциональность соединения формулы (Ib) селективно восстанавливают комплексом боран-диметилсульфид в присутствии сложного эфира, что дает спирт формулы (Im).
Стадия II: Окисление спирта (Im) до альдегида выполняют, используя окисляющие агенты, такие как хлорхромат пиридиния, реактив Джонса, реагент Коллинса, периодинан Десса-Мартина, или с ДМСО, активированным оксалилхлоридом (окисление по Шверну), что дает альдегид формулы (In). Взаимодействие может быть выполнено в инертных растворителях, таких как DCM, ТГФ и тому подобное, при диапазоне температур от -78°C до комнатной температуры.
Стадия III: Алкен формулы (Io) из альдегида формулы (In) получают в условиях реакции Виттига. Взаимодействие осуществляют в растворителях, инертных, типа DCM, ТГФ и тому подобного, при диапазоне температур от 0°C до комнатной температуры, в присутствии гидрида натрия.
Стадия IVa: Алкен формулы (Io) восстанавливают восстанавливающими агентами, такими как Pd/C, никель Ренея, в присутствии водорода, в подходящих растворителях, таких как ТГФ, MeOH, этилацетат и тому подобное, при диапазоне температур от комнатной температуры до температуры флегмы используемого растворителя.
Стадия IVb: Снятие защиты вышеуказанного восстановленного соединения выполняют общепринятыми способами, известными из уровня техники, например, с помощью кислот, таких как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота, или в условиях гидрирования каталитическим количеством, в подходящих растворителях, таких как ТГФ, MeOH, этилацетат и тому подобное, при диапазоне температур от комнатной температуры до температуры флегмы используемого растворителя.
Стадия V: Соединение формулы (Ip) восстанавливают до спирта формулы (Iq), как использовано для стадии I.
Стадия VI: Соединение формулы (Ir) получают превращением гидроксильной группы соединения формулы (Iq) в уходящую группу L путем мезилирования, тозилирования или галогенирования в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, в инертном растворителе, таком как DCM, ТГФ, CHCl3 и тому подобное, приблизительно при 0°C-10°C.
Стадия VII: Связывание соединения формулы (Ir) с соединением формулы R1H дает соединение формулы (Is), в растворителях, выбранных из толуола, ДМФА, тетрагидрофурана, ацетонитрила, этилацетата, N-метил-2-пирролидона, ДМСО, дихлорэтана, хлороформа или смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, такие как, карбонат калия, карбонат цезия и тому подобное, что приводит к промежуточному соединению формулы (Is). Взаимодействие выполняют при диапазоне температур от 0°C до температуры флегмы, в основном, 0°C-150°C.
Стадия VIII: Гидролиз сложноэфирной функциональности соединения формулы (Is), с последующим аминированием, как описано для стадии аминирования по схеме II, дает соединение формулы (II-10).
Соединение формулы (II-10) обрабатывают соединением формулы (III), как показано на схеме I, с образованием конечного соединения формулы (I).
Схема IX:
Взаимодействия, отвечающие процессам, схематически представленным схемой IX, описываются следующими стадиями
Стадия I: Соединение формулы (Im) может быть получено аналогично стадии I схемы III.
Стадия II: Связывание соединения формулы (It) с соединением формулы R1H согласно стадии II схемы III дает соединение формулы (Iu).
Стадия III: Гидролиз сложноэфирной функциональности соединения формулы (Iu), с последующим аминированием, как описано для стадии аминирования по схеме II, дает соединение формулы (II-11).
Соединение формулы (II-11) обрабатывают соединением формулы (III), как показано на схеме I, с образованием конечного соединения формулы (I).
Приведенные ниже примеры представлены исключительно в целях иллюстрации и не могут рассматриваться, как ограничивающие рамки объема и приложенных пунктов изобретения.
Промежуточное соединение-1: (1S,3R)-метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
Вышеуказанное промежуточное соединение получают по известной из литературы методике (Journal of Organic Chemistry, 2003, 40, 3554-3561), следуя методике, описанной ниже.
Стадия I: Перемешиваемый раствор (1R,3S)-(+)-камфорной кислоты (5 г, 25 ммоль) в 30 мл метанола, барботируют безводным HCl в течение 2 ч при комнатной температуре. Метанол выпаривают, и остаток смешивают с 5% раствором бикарбоната натрия до прекращения бурного вспенивания, и затем добавляют 5% гидроксид натрия. Побочный продукт, сложный диэфир, удаляют экстракцией диизопропиловым эфиром. Водный слой подкисляют 10% HCl и экстрагируют диизопропиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, получая (1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту (4,38 г) с 83% выходом. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,84 (с, 3H), 1,25 (с, 6H), 1,53-1,55 (м, 1H), 1,80-1,84 (м, 1H), 2,19-2,22 (м, 1H), 2,25-2,57 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H); 3,70 (с, 3H); m/z (M+1): 214.
Стадия II: К раствору (1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты (4,1 г, 19,2 ммоль) в 18 мл DCM и оксалилхлориде (2,1 мл, 24,9 ммоль) добавляют 2 капли ДМФА. Раствор перемешивают 5 часов при -15°C. Все летучие продукты удаляют, пропуская газообразный азот. Остаток растворяют в ТГФ, и раствор добавляют по каплям к 80 мл безводного ацетонитрила, насыщенного газообразным NH3, выдерживая при -30°C. Реакционную смесь перемешивают еще 15 минут, и летучие продукты удаляют при пониженном давлении. Остаток поглощают горячим этилацетатом и раствор фильтруют; сырой продукт, полученный после выпаривания растворителя, очищают колоночной хроматографией, получая метил-(1S,3R)-3-карбамоил-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат (3,45 г) с 84% выходом. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,85 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,45-1,48 (м, 1H), 1,80-1,91 (м, 1H), 2,20-2,27 (м, 1H), 2,35-2,43 (м, 1H), 2,79-2,84 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 5,60 (д, J=37,96, 2H); m/z (M+1): 213.
Стадия III: К перемешиваемому раствору метил-(1S,3R)-3-карбамоил-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилата (2,6 г; 12,2 ммоль) в 12 мл трет-бутанола добавляют 0,2 мл тетрахлорида олова, с последующим добавлением тетраацетата свинца (7,02 г, 15,86 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении; остаток поглощают диэтиловым эфиром, промывают 10% раствором K2CO3. Эфирный экстракт концентрируют, и сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получая метил-(1S,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат (2,58 г) с 74% выходом. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,86 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,98-2,05 (м, 3H), 2,72-2,76 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,73 (уш.с, 1H); m/z (M+1): 285.
Промежуточное соединение-2: трет-бутил-(1R,3S)-3-(гидроксиметил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
К суспензии метил-(1S,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилата (2,38 г, 8,3 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (5 мл) добавляют за три часа NaBH4 (2,52 г, 66,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. После завершения взаимодействия, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, сушат над безводным Na2SO4. Растворитель выпаривают, получая трет-бутил-[(1R,3S)-3-(гидроксиметил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат (2 г) с 93% выходом, в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,85 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,52 (м, 1H), 1,82-1,96 (м, 4H), 3,53-3,57 (дд, J=7,8 и 17,7 Гц, 1H), 3,70-3,74 (дд, J=5,4 и 10,2 Гц, 1H), 4,63 (уш.с, 1H); m/z (M+1): 258.
Промежуточное соединение-3: ((1S,SR-3-(трет-бутоксикарбониламино-2,2,3-триметилциклопентил)метилметансульфонат
К перемешиваемому раствору трет-бутил-[(1R,3S)-3-(гидроксиметил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамата (2,0 г, 7,78 ммоль) в 30 мл дихлорметана, выдерживаемом при 0°C, добавляют триэтиламин (5,4 мл, 38,9 ммоль). К указанной реакционной смеси добавляют по каплям метансульфонилхлорид (1,91 мл, 23,3 ммоль) за период 30 минут, и перемешивание продолжают в течение двух часов. Затем, реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и водой. Слои разделяют и органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и сушат, получая окрашенную в светло-желтый цвет сырую вязкую массу, которую очищают колоночной хроматографией, что дает (1S,3R)-3-трет-бутоксикарбониламино-2,2,3-триметилциклопентилметиловый эфир метансульфоновой кислоты (2,01 г) с 76% выходом в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,85 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,49 (м, 1H), 1,85-2,04 (м, 3H), 2,20-2,24 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 4,10-4,15 (дд, J=8 и 9,24 Гц, 1H), 4,24-4,29 (дд, J=6,44 и 9,52 Гц, 1H), 4,47 (с, 1H); m/z (M-55): 280,1; [α]D +36,3° (C, 1,0, метанол).
Промежуточное соединение-4: трет-бутил-(1R,3S)-3-(азидометил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
К раствору промежуточного соединения-3 (1,48 г, 4,41 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют NaN3 (0,57 г, 8,82 ммоль) и перемешивают в атмосфере N2 в течение 12 часов, поддерживая температуру 60°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Этилацетатные слои объединяют, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют до 0,65 г азида. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,8 (с, 3H), 0,9 (д, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,68-1,80 (м, 1H), 1,90-2,04 (м, 4H), 3,15-3,20 (дд, J=8,64 и 8,88,1H), 3,31-3,42 (дд, J=5,4 и 5,56, 1H), 3,08-3,41 (м, 2H), 4,51 (с, 1H).
Промежуточное соединение-5: трет-бутил-[(1R,3S)-3-(аминометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
Промежуточное соединение (4), азид (0,65 г), растворяют в этилацетате и добавляют 5% Pd/C (85 мг), и гидрогенизуют при 50 фунт/кв. в течение 1 часа, получая 0,6 г амина в виде полутвердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 400 МГц δ 0,69 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,71-1,78 (м, 4H), 1,93-1,98 (м, 1H), 2,45-2,76 (м, 2H), 6,37 (уш.с, 2H); m/z (M+H): 257,2.
Промежуточное соединение-6; (1S,3R)-3-[(трет-бутоксикарбониламино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоновая кислота
К раствору промежуточного соединения-1 в метаноле добавляют раствор NaOH и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и подкисляют 0,1н HCl, и экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные этилацетатные слои промывают насыщенным раствором соли, сушат безводным Na2SO4 и концентрируют. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,93 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,98-2,05 (м, 3H), 2,72-2,76 (м, 1H), 4,73 (уш.с, 1H); m/z (M-H): 270,1.
Промежуточное соединение-7: трет-бутил-[(1S,3S)-3-(цианометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
К смеси NaCN (1,18 г, 0,0287 моль) в ДМФА 70 мл добавляют промежуточное соединение-3 (4,18 г, 0,0124 моль) и нагревают до 80-85°C в течение шести часов. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой, и органические слои разделяют. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют на ротационном испарителе, получая окрашенную в коричневый цвет вязкую массу, которую очищают колоночной хроматографией, 1,75 г, не совсем белое твердое вещество; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 2,01-2,22 (м, 5H), 2,33-2,39 (дд, J=4,88 Гц и J=4,68 Гц, 1H), 2,38-2,41 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), m/z (M-l): 265,2.
Промежуточное соединение-8: метил-(1R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
Получают аналогично промежуточному соединению 1 исходя из (1S,3R)(-)камфорной кислоты на стадии 1
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,86 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,98-2,05 (м, 3H), 2,72-2,76 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,73 (уш.с, 1H); m/z (M+1): 285.
Промежуточное соединение-9: трет-бутил-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
Получают аналогично промежуточному соединению 2 исходя из промежуточного соединения 8.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,85 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,52 (м, 1H), 1,81-1,89 (м, 1H), 1,96-2,01 (м, 3H), 3,53-3,57 (дд, J=7,8 Гц и 17,7 Гц, 1H), 3,71-3,74 (дд, J=5,4 и 10,2 1H), 4,62 (уш.с, 1H); m/z (M+1): 258.
Промежуточное соединение-10: (1R,3S)-3-трет-бутоксикарбониламино-2,2,3-триметил-1-циклопентилметиловый эфир метансульфоновой кислоты
Получают аналогично промежуточному соединению 3 исходя из промежуточного соединения 9
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,85 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,49 (м, 1H), 1,85-2,04 (м, 3H), 2,16-2,24 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 4,10-4,15 (дд, J=8 и 9,24, 1H), 4,25-4,29 (дд, J=6,44 и 9,52,1H), 4,48 (с, 1H).
Промежуточное соединение-11: трет-бутил-[(1S,3R)-3-(азидометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
Получают аналогично промежуточному соединению 4 исходя из промежуточного соединения 10.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,8 (с, 3H), 0,9 (д, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,68-1,80 (м, 1H), 1,90-2,04 (м, 4H), 3,08-3,41 (м, 2H), 4,51 (с, 1H).
Промежуточное соединение-12: трет-бутил-[(1S,3R)-3-(аминометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
Получают аналогично промежуточному соединению 5 исходя из промежуточного соединения 11 и используют как таковое без очистки. m/z(M+H): 257,2.
Промежуточное соединение-13: (1R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоновая кислота
Получают аналогично промежуточному соединению 6 исходя из промежуточного соединения 8. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 0,94 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,82-1,89 (м, 1H), 1,98-2,05 (м, 3H), 2,72-2,76 (м, 1H), 4,73-4,75 (уш.с, 1H); m/z (M-H): 270,1.
Промежуточное соединение-14: трет-бутил-[(1S,3S)-3-(цианометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамат
Получают аналогично промежуточному соединению 7 исходя из промежуточного соединения 10
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 2,01-2,22 (м, 5H), 2,33-2,39 (дд, J=4,88 Гц и J=4,68 Гц, 1H), 2,38-2,41 (м, 1H), 4,47 (м, 1H). m/z (M-l): 265,2.
Промежуточное соединение-15: (1R,5R)-1-амино-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион
Стадия 1: (1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(метилкарбамоил)циклопентанкарбоновая кислота
Смесь 40% водного метиламина (70 мл) и камфорного ангидрида (5 г) перемешивают при комнатной температуре 30 минут. К полученной смеси добавляют N,N-диметил-4-аминопиридин (DMAP) (0,67 г, 5,4 ммоль) и перемешивают еще 24 часа. Реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и подкисляют конц. HCl при 0-5°C. Образовавшийся белый осадок фильтруют и сушат (5,2 г). m/z(M+H): 214,1.
Стадия 2: (1R)-1,3,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион
К раствору промежуточного соединения со стадии 1 (4,5 г, 21 ммоль) в этилацетате добавляют ацетилхлорид (5,25 мл, 73 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 24 часа. По окончанию взаимодействия этилацетат удаляют при пониженном давлении, сырое вещество очищают на колонке, используя этилацетат и гексан. (3,7 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), l,l (с, 3H), 1,60-1,61 (м, 1H), 1,71-1,83 (м, 1H), 1,88-1,95 (м, 1H), 2,11-2,2 (м, 1H), 2,65 (д, 1H), 2,91 (с, 3H). m/z (M+H): 196,1.
Стадия 3: (1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-карбоновая кислота
К раствору промежуточного соединения со стадии 2 (2 г, 10,2 ммоль) в ТГФ, выдерживаемому при -95°C в атмосфере N2, добавляют 1,2н втор.BuLi в циклогексане (9,5 мл, 13,3 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при -95°C добавляют небольшой кусочек сухого льда (2 г), и реакционную смесь выдерживают при указанной температуре 1 ч, после чего гасят водой (3 мл). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. К указанной смеси добавляют 5% раствор NaHCO3 (100 мл) и диэтиловый эфир (50 мл), водный слой отделяют и подкисляют KHSO4 до pH 2. Вновь экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают насыщенным раствором соли, сушат безводным Na2SO4 и концентрируют. (1,85 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,0 (с, 3H), l,l (с, 3H), 1,26 (с, 3H), 1,88-1,98 (м, 2H), 2,64-2,72 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 3,13 (с, 3H). m/z (M-H): 238.
Стадия 4: (1S,5R)-3,5,8,8-тетраметил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид
Раствор промежуточного соединения со стадии 3 в тионилхлориде нагревают до температуры кипения с обратным холодильником 2 часа. После чего тионилхлорид удаляют полностью путем перегонки. Остаток растворяют в дихлорметане и добавляют 23% водный NH3 (40 мл), поддерживая температуру при 0°C. Реакционную смесь перемешивают еще 2 часа, разбавляют дихлорметаном. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат безводным Na2SO4 и концентрируют, получая светло-коричневое твердое вещество (2,69 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,95 (с, 3Н), 0,96 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,88-1,94 (м, 2Н), 1,97-2,02 (м, 1Н), 2,88-2,94 (м, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 5,8-6,1 (д, 1Н). m/z (M+H): 239,1.
Стадия 5: (1R,5R)-1-амино-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-дион
Промежуточное соединение со стадии 4 (2,5 г) растворяют в 20 мл смеси растворителей из этилацетата, ацетонитрила и воды в соотношении 1:1:0,5, соответственно. Добавляют PIFA (6,3 г, 14,6 ммоль) и перемешивают при температуре 45°C в течение 5 часов. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре 8 часов. Избыток PIFA разлагают нагреванием при 70°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, подкисляют разбавленной HCl и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой отделяют, подщелачивают NaHCO3 и экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией, получая 1,5 г твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,77-1,97 (м, 4Н), 3,11 (с, 3Н), m/z (M+H): 211.
Промежуточное соединение-16: (1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-амин
К перемешиваемой суспензии литийалюмогидрида в сухом ТГФ при 0°C медленно добавляют раствор промежуточного соединения 15 в ТГФ. После завершения взаимодействия (мониторинг ТСХ) добавляют воду и отделившийся осадок фильтруют. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Этилацетатные слои объединяют, сушат безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. 65 мг чистого продукта получают очисткой сырого вещества колоночной хроматографией на диоксиде кремния. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,8 (с, 3Н), 0,9 (с, 6Н), 1,21-1,29 (м, 4Н), 1,67-1,72 (м, 1Н), 1,83-1,9 (м, 1Н), 2,19-2,2 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 2,32 (д, J=10,84 Гц, 1Н), 2,39 (с, 2Н), m/z (M+H): 183,1.
Промежуточное соединение-17: (1R,5R)-1-амино-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-2-он
Стадия 1: (1S,5R)-5,8,8-триметил-2-оксо-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-карбоновая кислота
Указанное промежуточное соединение получают исходя из (+) -камфорного ангидрида, используя известные из литературы методики (Liebigs Ann. 1996, 1941-1948)
Температура плавления 243°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,78-1,98 (м, 3H), 2,31-2,39 (м, 1H), 3,93 (д, J=10,84 Гц, 1H), 4,17 (д, J=10,88 Гц, 1H) 12,77 (уш.с, 1H); m/z (M-H): 211.
Стадия 2: (1S,5R)-5,8,8-триметил-2-оксо-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-карбоксамид
К раствору промежуточного соединения со стадии 1 в дихлорметане (0,7 г, 3,29 ммоль) добавляют оксалилхлорид (0,32 мл, 3,62 ммоль) и перемешивают 2 часа при -10°C. Летучие продукты удаляют пропусканием тока газообразного N2. Остаток растворяют в 25 мл диэтилового эфира и к полученному раствору добавляют 25 мл 23% водного аммиака. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов и экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл). Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат Na2SO4 и концентрируют. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (с, 6H), 1,15 (с, 3H), 1,88-2,05 (м, 3H), 2,73-2,82 (м, 1H), 3,97 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,17 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,85 (уш.с, 1H), 6,25 (уш.с, 1H); m/z (M+H): 212,3.
Стадия 3: (1R,5R)-1-амино-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-2-он
Промежуточное соединение со стадии 2 (0,4 г, 1,89 ммоль) растворяют в 5 мл смеси растворителей из этилацетата, ацетонитрила и воды в соотношении 1:1:0,5, соответственно. Добавляют PIFA (1,14 г, 2,65 ммоль) и перемешивают, поддерживая температуру 45°C в течение 5 часов. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре 8 часов. Избыток PIFA разлагают нагреванием при 70°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, подкисляют разбавленной HCl, промывают дихлорметаном. Водный слой отделяют, подщелачивают NaHCO3, экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией, получая 0,26 г твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,9 (с, 3H), 0,93 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,77-1,93 (м, 3H), 2,06-2,12 (м, 1H), 3,89 (д, J=10,76 Гц, 1H), 4,09 (д, J=10,72 Гц, 1H); m/z (M+H): 184,1.
Промежуточное соединение-18: (1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-2-он
Стадия 1: N-[(1R,5R)-5,8,8-триметил-2-оксо-3-оксабицикло[3.2.1]окт-1-ил]ацетамид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 17 в 5 мл дихлорметана, выдерживаемому при 0°C, добавляют триэтиламин (0,34 мл, 2,4 ммоль). К указанной реакционной смеси добавляют за период 15 минут ацетилхлорид (0,17 мл, 2,4 ммоль) и перемешивают дополнительно 1 час. После завершения взаимодействия, реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и водой. Органический слой отделяют и сушат над безводным Na2SO4. Растворитель выпаривают, получая 0,17 г не совсем белого твердого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,91 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,0 (с, 3H), 1,81-1,90 (м, 1H), 1,96-2,29 (м, 2H), 2,1 (с, 3H), 3,1-3,2 (м, 1H), 3,95 (д, J=10,84 Гц, 1H), 4,08 (м, J-9,72 Гц, 1H), 5,96 (уш.с, 1H), m/z (M+H): 226,2.
Стадия 2: N-[(1R,5R)-2-гидрокси-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]окт-1-ил]ацетамид
К суспензии литийалюмогидрида (0,253 г, 6,6 ммоль) в сухом ТГФ добавляют промежуточное соединение со стадии 1 в 2 мл ТГФ, по каплям, при комнатной температуре, и перемешивают 30 минут. После завершения взаимодействия реакционную смесь гасят несколькими каплями воды, поддерживая температуру ниже 0°C, и перемешивают до образования белого осадка. Реакционную смесь фильтруют, и полученный остаток промывают этилацетатом. Фильтрат сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, получая смесь из двух диастереомеров. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,68-1,92 (м, 3H), 2,03 (с, 3H), 2,34-3,36 (м, 0,25H), 2,75-2,81 (м, 0,75H), 3,06 (д, J=10,8 Гц, 0,25H), 3,21 (д, J=11,32 Гц, 0,75H), 3,74 (д, J=11,32 Гц, 0,75H), 3,95 (д, J=10,70 Гц, 0,25H), 5,2 (д, J=6,4 Гц, 0,75H), 5,34 (с, 0,25H), 5,50 (уш.с, 1H), 5,73 (д, J=6,6 Гц, 1H), m/z (M+59; режим -ve): 286,2.
Стадия 3: N-[(1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]окт-1-ил]ацетамид
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения стадии 2 (0,2 г, 0,88 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл), в атмосфере азота, добавляют Et3SiH (0,84 мл; 5,28 ммоль) при 0°C. К полученной смеси добавляют по каплям, за период 10 минут, эфират трифторида бора (0,33 мл, 2,6 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 5 часов при комнатной температуре. После завершения реакционную смесь гасят насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют и сушат над безводным Na2SO4. Дихлорметановый слой концентрируют при пониженном давлении, получая 165 мг указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,78 (с, 3H), 0,89 (с, 3H), 1,1 (с, 3H), 1,60-1,64 (м, 1H), 1,72-1,78 (м, 2H), 1,85 (с, 3H), 2,60-2,67 (м, 1H), 3,06 (д, J=10,96 Гц, 1H), 3,67 (д, J=10,92 Гц, 1H), 3,78 (д, J=10,48 Гц, 1H), 3,92 (д, J=10,48 Гц, 1H), 5,16 (уш.с, 1H), m/z (M+1): 212,2.
Стадия 4: (1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-амин
К раствору промежуточного соединения со стадии 3 (0,165 г, 0,78 ммоль) в 3 мл сухого ТГФ и пиридина (0,37 мл, 47 ммоль), выдерживаемому при 0°C, добавляют при перемешивании оксалилхлорид. Спустя 30 минут, к вышеуказанной реакционной смеси добавляют пропиленгликоль (0,46 мл, 63 ммоль) и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После добавления этилового спирта реакционную смесь концентрируют. Остаток s распределяют между 1 н. HCl и трет-бутиловым эфиром. Водный слой отделяют и подщелачивают 4н NaOH, и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, сушат и концентрируют. Сырое вещество переносят на следующую стадию без дополнительной очистки, m/z (M+1): 170,2.
Промежуточное соединение-19: (1S,5S)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-амин
Получают аналогично промежуточному соединению 17 исходя из (1S,3R)(-)камфорной кислоты, m/z(M+1): 170,2
Промежуточное соединение-20: (2S,4S)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Указанное промежуточное соединение получают исходя из транс-4-гидроксипролина, используя известные из литературы методики (Bioorganic Medicinal Chemistry 2008, 16, 4093-4106; WO 2007/113634 и US 2007/0112059), в виде белого твердого вещества, т.пл. 139-141°C; ИК см-1: 3031, 3007, 2962, 2241, 1679, 1407, 1280, 1225, 1076, 860; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. (3:1 смесь двух ротамеров) 2,25-2,5 (м, 1H), 2,55-2,65 (м, 1H), 4,06 (с, 2H), 3,55-4,3 (м, 2H), 4,96 (д, 0,8H, J=9,2 Гц), 5,07 (д, 0,2H, J=9,2 Гц), 5,45 (д, 0,8H, J=51,5 Гц), 5,41 (д, 0,2H, J=51,5 Гц); m/z (M+18): 208; [α]D-120,6° (C, 1,0, метанол).
Промежуточное соединение-21: (2S)-1-(хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Указанное промежуточное соединение получают исходя из L-пролина, используя известные из литературы методики (Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 2774-2789), в виде не совсем белого твердого вещества; т.пл. 53-57°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. (смесь 4 к 1 транс/цис- амидных ротамеров) 2,10-2,40 (м, 4H), 3,55-3,66 (м, 1H), 3,66-3,79 (м, 1H), 4,03-4,21 (м, 0,4H, CH2Cl), 4,09 (с, 1,6H, CH2Cl), 4,76 (м, 0,8H, CHCN), 4,87 (дд, 0,2H, J=7,4 и 2,2 Гц, CHCN); m/z (M+18): 190; [α]D-150,31° (C, 1,0, метанол).
Промежуточное соединение-22: (2S,4R)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Указанное промежуточное соединение получают по методике, описанной в Tetrahedron letters 1998, 39, 1169-1172 и WO 2007/113634. Температура плавления: 97-100°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,44-2,57 (м, 1H), 2,77-2,83 (м, 1H), 3,55-4,4 (м, 4H), 4,81 (т, J=8,3 Гц, 0,8H), 5,01 (т, J=8,36 Гц, 0,2H), 35 (д, J=51,3 Гц, 0,2H), 5,38 (д, J=51 Гц, 0,8H); m/z (M+18): 190; [α]D-153,39° (C, 1,0, метанол), m/z (M+18): 208,1.
Пример 1: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат:
К суспензии 1H-1,2,4-триазола (0,232 г, 3,36 ммоль) и K2CO3 (0,556 г, 4,03 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляют промежуточное соединение 3 (1,01 г, 3,02 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 80-85°C в течение 5 часов. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывают водой и сушат над безводным Na2SO4, и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получая 135 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3): 400 МГц δ 0,91 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,45 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,98 (м, 2H), 2,40 (м, 1H), 3,95-4,01 (дд, J=10,3 и 13,2 Гц, 1H), 4,23-4,28 (дд, J=4,76 и 13,4 Гц, 1H), 4,48 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,05 (с, 1H); m/z (M+1): 309,2.
Стадия 2: (1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии 1 (0,130 г, 0,422 ммоль) в этилацетате при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении, получая 90 мг требуемого продукта. 1H ЯМР (d6-ДМСО): 400 МГц δ 0,91 (с, 6H), 1,19 (с, 3H), 1,53 (м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 2,32 (м, 1H), 4,10-4,15 (дд, J=9,88 и 13,1 Гц, 1H), 4,24-4,28 (дд, J=4,96 и 13,4 Гц, 1H), 8,00 (уш.с, 3H), 8,01 (с, 1H), 8,62 (с, 1H); m/z (M+1): 209,2.
Стадия 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,097 г, 0,40 ммоль), K2CO3 (0,218 г, 1,59 ммоль) и KI (0,033 г, 0,2 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,076 г, 0,40 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 24 часа в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества (0,042 г), т.пл.: 186-188; ИК (KBr): 2246 и 1662 см-1; 1H ЯМР (CDCl3): 400 МГц δ 0,93 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,40-1,44 (м, 1H), 1,63-1,70 (м, 4H), 2,39-2,44 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 1H), 3,35-3,52 (м, 2H), 3,65-4,1 (м, 2H), 4,10-4,14 (м, 1H), 4,25-4,30 (дд, dd, J=4,4 и 13,6 Гц, 1H), 4,96 (д, J=9,2 Гц, 0,8H, ротамер) 5,12 (д, J=9,2 Гц, 0,2H5 ротамер), 5,42 (д, J=48 Гц, 0,2H ротамер), 5,50 (д, J=48 Гц, 0,8H, ротамер), 8,07 (с, 1H), 8,09 (с, 1H); m/z (M+1): 363,2.
Пример 2: (2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
К суспензии промежуточного соединения со стадии 2 примера 1 (0,097 г, 0,40 ммоль) добавляют K2CO3 (0,218 г, 1,59 ммоль), KI (0,033 г, 0,2 ммоль) в 1 мл ДМСО и промежуточное соединение-22 (0,076 г, 0,40 ммоль) и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Свободное основание выделяют, как описано для стадии 3 примера 1. Выделенное свободное основание (20 мг, 0,005 ммоль) растворяют в этилацетате и обрабатывают метансульфоновой кислотой (5,3 мг, 0,005 ммоль) в этилацетате, и перемешивают 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и остаток несколько раз порошкуют из диэтилового эфира, получая 0,02 г указанного в заголовке соединения в виде белого гигроскопического твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,07 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,4 (с, 3H), 1,66-1,78 (м, 2H), 1,86-1,87 (м, 1H), 2,1-2,12 (м, 1H), 2,50-2,55 (м, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,85-2,92 (м, 1H), 3,8-4,14 (м, 3H), 4,1-4,3 (м, 2H), 4,5-4,53 (м, 1H), 4,97 (т, J=8 Гц, 0,8H), 5,25 (т, J=8 Гц, 0,2H ), 5,41 (д, J=48 Гц, 0,2H ), 5,42 (д, J=48 Гц, 0,8H ), 8,08 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), m/z (M+H): 363,2.
Пример 3: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил:
Стадия 1: (1S,3R)-1,2,2-триметил-3-[1,2,4]триазол-1-илметилциклопентиламингидрохлорид
Получают по методике, описанной в примере-1, используя промежуточное соединение 10. 1H ЯМР (d6-ДМСО): 400 МГц δ 0,92 (с, 6H), 1,20 (с, 3H), 1,52 (м, 2H), 1,62 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 2,30 (м, 1H), 4,09-4,15 (дд, J=9,7 и 13,4 Гц, 1H), 4,24-4,30 (дд, J=5,1 и 13,5 Гц, 1H), 8,05 (уш.с, 3H), 8,07 (с, 1H), 8,68 (с, 1H); m/z (M+1): 209,2.
Стадия 2: (2S, 4S)-4-фтор-1-[2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-[1,2,4]триазол-1-илметилциклопентиламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрил
Реакция связывания промежуточного соединения со стадии 1 (0,048 г, 0,196 ммоль) и промежуточного соединения-20 (0,037 г, 0,196 ммоль), в присутствии K2CO3 (0,108 г, 0,78 ммоль) и KI (0,016 г, 0,098 ммоль) в 2 мл ДМСО, как описано для стадии-3 примера-1, дает 38 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл.: 132-135°C; ИК (KBr): 2241 и 1655 см-1; 1H ЯМР (CDCl3): 400 МГц δ 0,97 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,36-1,41 (м, 1H), 1,59-1,70 (м, 4H), 2,36-2,40 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,30 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,48 (д, J=15,5 Гц, 1H), 3,66-4,09 (м, 2H), 4,14 (дд, J=8,8 и 11,1 Гц, 1H), 4,28 (дд, J=4,4 и 11,1 Гц, 1H), 4,94 (д, J=9,8 Гц, 0,8H, ротамер), 5,01 (д, J=9,2 Гц, 0,2H, ротамер), 5,11 (д, J=51 Гц, 0,2H, ротамер), 5,50 (д, J=51 Гц, 0,8H, ротамер), 7,93 (с, 1H), 8,05 (с, 1H); m/z (M+1): 363,2.
Пример 4: (2S,4S)-4-фтор-1-[2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-[1,2,4]триазол-1-илметилциклопентиламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
Соединение по примеру 3 (20 мг, 0,005 ммоль) растворяют в этилацетате. К полученному раствору добавляют (5,3 мг, 0,005 ммоль) метансульфоновой кислоты, разбавленной этилацетатом, и перемешивают 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат, получая 22 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл.: 167-170°C; 1H ЯМР (D2O): 400 МГц δ 1,08 (с, 3H), 1,14 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,62-1,75 (м, 2H), 1,87-1,89 (м, 1H), 2,09-2,11(м, 1H), 2,49-2,52 (м, 2H), 2,69-2,72 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 3,77-3,79 (дд, 1H), 3,92-4,12 (м, 2H), 4,26-4,28 (м, 2H), 4,50-4,59 (м, 1H), 5,08 (д, J=9,3 Гц, 0,8H ротамер), 5,25 (д, J=9,1 Гц, 0,2H ротамер), 5,50 (д, J=50,8 Гц, 0,2H ротамер), 5,51 (д, J=50,8 Гц, 0,8H ротамер), 8,06 (с, 1H), 8,48 (с, 1H) m/z (M+1): 363,2.
Пример 5: (2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
Реакция связывания промежуточного соединения по примеру 3, стадии 1 (0,048 г, 0,196 ммоль) и промежуточного соединения 22 (0,037 г, 0,196 ммоль), в присутствии K2CO3 (0,108 г, 0,78 ммоль) и KI (0,016 г, 0,098 ммоль) в 2 мл ДМСО, как описано для стадии 3 примера 1, дает 20 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Продукт (20 мг, 0,005 ммоль) растворяют в этилацетате. К полученному раствору добавляют метансульфоновую кислоту (5,3 мг, 0,005 ммоль), разбавленную этилацетатом, и перемешивают 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат. (0,025 г), белое гигроскопическое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 0,92 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,53-1,62 (м, 2H), 1,71-1,76 (м, 1H), 1,94-1,99 (м, 1H), 2,39-2,42 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,7-2,74 (м, 1H), 3,69-3,91 (м, 2H), 4,0-4,13 (м, 2H), 4,26-4,31(м, 1H), 4,32-4,35 (дд, 1H), 4,85 (д, J=8,5 Гц, 0,8H ротамер), 5,1 (д, J=8,4 Гц, 0,2H ротамер), 5,25 (д, J=51,3, 0,2H ротамер), 5,30 (д, J=51, 0,8H ротамер), 7,96 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), m/z (M+H): 363,2.
Пример 6: (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Реакция связывания промежуточного соединения по примеру 3, стадии 1 (0,048 г, 0,229 ммоль) и промежуточного соединения-21 (0,039 г, 0,229 ммоль), в присутствии K2CO3 (0,108 г, 0,78 ммоль) и KI (0,016 г, 0,098 ммоль) в 2 мл ДМСО, как описано для стадии-3 примера-1, дает 10 мг продукта в виде не совсем белой вязкой массы. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,94 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,37-1,42 (м, 1H), 1,6-1,71 (м, 3H), 2,16-2,42 (м, 5H), 3,33-3,62 (м, 4H), 4,06-4,12 (м, 1H), 4,24-4,29 (м, 1H), 4,79-4,77 (м, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,06 (с, 1H). m/z (M+H): 345,2.
Пример 7: (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
Соединение по примеру 6 (25 мг, 0,072 ммоль) растворяют в этилацетате. К полученному раствору добавляют раствор метансульфоновой кислоты (6,8 мг, 0,072 ммоль) в этилацетате (1 мл) и перемешивают 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат, получая 25 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления: 150-154°C. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,08 (с, 3H), 1,14 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,66-1,78 (м, 2H), 1,86-1,87 (м, 1H), 2,08-2,09 (м, 1H), 2,16-2,22 (м, 2H), 2,31-2,37 (м, 2H), 2,51-2,55 (м, 1H), 2,81 (с, 3H) 3,52-3,56 (м, 1H), 3,68-3,71 (м, 1H), 3,96-4,0 (м, 1H), 4,13-4,19 (м, 1H), 4,22-4,25(, 1H), 4,39-4,44 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), m/z (M+H): 345,2.
Пример 8: (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 21 (0,01 г, 0,06 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения по примеру 1, стадии 2 (0,020 г, 0,08 ммоль), K2CO3, (0,033 г, 0,239 ммоль), KI (0,01 г, 0,06 ммоль) в 2 мл ТГФ, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуры 24 ч. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, используя 0,5% метанол в дихлорметане, что дает 8 мг продукта в виде полутвердого вещества. ИК (KBr): 2242 и 1654 см-1; 1H ЯМР (CDCl3): 400 МГц δ 0,93 (с, 3H), 0,97 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,35-1,45 (м, 2H), 1,62-1,68 (м, 3H), 2,17-2,30 (м, 4H), 2,33-2,42 (м, 1H), 3,35-3,45 (м, 3H), 3,55-3,60 (м, 1H), 4,05-4,1 (м, 1H), 4,26 (дд, J=4,4 и 13,6 Гц, 1H), 4,76 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,06 (с, 1H); m/z (M+1): 345,1.
Пример 9: (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
К раствору соединения по примеру 8 (0,022 г, 0,063 ммоль) в ацетоне добавляют метансульфоновую кислоту (0,0058 г, 0,0607 ммоль) и перемешивают 3 ч, получая белый осадок. Осадку дают отстояться, растворитель декантируют и остаток сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества. 0,025 г, т.пл.: 150-155°C; ИК (KBr): 2246 и 1663 см-1; 1H ЯМР (D2O): 400 МГц δ 1,10 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,66-1,75 (м, 2H), 1,86-1,90 (м, 1H), 2,10-2,23 (м, 3H), 2,33-2,36 (м, 2H), 2,52-2,56 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 3,54-3,58 (м, 1H), 3,68-3,72 (м, 1H), 4,02 (д, J=28,6, 1H), 4,12 (д, J=16,2, 1H), 4,21-4,24 (м, 1H), 4,39-4,45 (дд, J=4,4 и 13,6 1H), 4,76 (м, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,49 (с, 1H); m/z (M+1): 345,2.
Пример 10: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
К суспензии 1H-1,2,3-триазола (0,5 г, 7,2 ммоль) и K2CO3 (1,5 г, 10,86 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляют промежуточное соединение 3 (2,0 г, 6,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 80-85°C в течение пяти часов. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом; объединенные органические экстракты промывают водой и сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая изомерную смесь продуктов. Смесь разделяют колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя метанол в дихлорметане. Менее полярное соединение характеризуется как
представляющее собой не совсем белую вязкую массу. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,47 (с, 9H), 1,50-1,53 (м, 1H), 1,60-1,64 (м, 1H), 1,95-1,99 (м, 2H), 2,51-2,55 (м, 1H), 4,28-4,34 (м, 1H), 4,48-4,50 (м, 1H), 4,51 (с, 1H), 7,58 (с, 2H). m/z (M-100)+H: 209,2.
Полярное соединение характеризуется как
представляющее собой не совсем белую вязкую массу, m/z (M-100)+H: 209,2.
Стадия 2: (1R,3S)-3-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии 1 (0,130 г, 0,625 ммоль) в этилацетате при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении, получая требуемый продукт. Белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,20 (с, 3H), 1,51-1,68 (м, 3H), 1,90-1,96 (м, 1H), 2,39-2,43 (м, 1H), 4,29-4,34 (м, 1H), 4,48-4,53 (м, 1H), 7,77 (с, 2H), 8,00 (уш.с, 3H). m/z (M+1): 209,2.
Стадия 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Реакция связывания менее полярного промежуточного соединения стадии 2 (0,048 г, 0,196 ммоль) и промежуточного соединения-20 (0,037 г, 0,196 ммоль), в присутствии K2CO3 (0,108 г, 0,78 ммоль) и KI (0,016 г, 0,098 ммоль) в 2 мл ДМСО, как описано для стадии-3 примера-1, дает требуемый твердый продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 0,025 г, т.пл.: 84-87°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,87 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,49-1,52 (м, 1H), 1,63-1,71 (м, 3H), 2,25-2,41 (м, 1H), 2,50-2,55 (м, 1H), 2,64-2,75 (м, 1H), 3,34-3,52 (м, 2H), 3,52-3,78 (м, 1H), 3,88-3,97 (м, 1H), 4,38-4,49 (м, 1H), 4,51-4,53 (м, 1H), 4,93-4,96 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,18 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,32 (д, J=50 Гц, 0,2H), 5,49 (д, 0,8H, J=50 Гц), 7,57 (с, 2H). m/z (M+H): 363,2.
Пример 11: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия-1: (1R,3S)-1,2,2-Триметил-3-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)циклопентанамин
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору более полярного промежуточного соединения стадии 1 примера 9 в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении, получая требуемый продукт в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,86 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,52-1,54 (м, 2H), 1,66-1,68 (м, 1H), 1,90-1,94 (м, 1H), 2,33-2,36 (м, 1H), 4,25-4,31(м, 1H), 4,46-4,50 (м, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,00 (уш.с, 3H), 8,16 (с, 1H). m/z (M+1): 209,2.
Стадия-2: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Реакция связывания промежуточного соединения стадия-1 (0,024 г, 0,098 ммоль) и промежуточного соединения 20 (0,037 г, 0,098 ммоль) в присутствии K2CO3 (0,108 г, 0,78 ммоль) и KI (0,016 г, 0,098 ммоль) в 2 мл ДМСО, как описано для стадии-3 примера-1, дает требуемый продукт, 0,007 г, в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,49-1,59 (м, 1H), 1,59-1,66 (м, 2H), 1,60-1,78 (м, 3H), 2,38-2,46 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,3-3,52 (м, 2H), 3,68-3,88 (м, 1H), 3,99-3,94 (м, 1H), 4,23-4,29 (м, 1H), 4,49-4,54 (м, 1H), 4,94 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,18 (д, 0,2H, J=9,2 Гц), 5,35 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,5 (м, J=51,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 363,2.
Пример 12: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3-триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 10, используя промежуточное соединение 10. 0,045 г белого твердого вещества, температура плавления: 142-144°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,87 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,46-1,52 (м, 1H), 1,56-1,66 (м, 2H), 1,68-1,72 (м, 1H), 2,25-2,41 (м, 1H), 2,52-2,55 (м, 1H), 2,64-2,68 (м, 1H), 3,30-3,34 (д, 1H), 3,45-3,49 (м, 1H), 3,56-3,6 (м, 0,5H), 3,68-3,71 (м, 0,5H), 3,79-3,92 (м, 1H), 4,36-4,42 (м, 1H), 4,5-4,53 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,3 Гц, 0,8H), 5,20 (д, J=9,3 Гц, 0,2H), 5,34 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,45 (м, J=51,2 Гц, 0,8H), 7,57 (с, 2H). m/z (M+H): 363,2.
Пример 13: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
Получают аналогично примеру 11, используя промежуточное соединение 10. Полученный продукт (0,026 г, 0,071 ммоль) растворяют в этилацетате. К указанному раствору добавляют метансульфоновую кислоту (0,0062 г, 0,06 ммоль) в этилацетате и перемешивают в течение 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат, получая 0,02 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого гигроскопического твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,05 (с, 3H), 1,16 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,62-1,76 (м, 2H), 1,8-1,87 (м, 1H), 2,08-2,15 (м, 1H), 2,45-2,55 (м, 2H), 2,6-2,7 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 3,91-3,94 (м, 1H), 4,02-4,07 (м, 1H), 4,13-4,15 (м, 1H), 4,2-4,24 (м, 1H), 4,38-4,44 (м, 1H), 4,61-4,66 (м, 1H), 5,08 (д, J=9,4 Гц, 0,8H), 5,22 (д, J=9,4 Гц, 0,2H), 5,5 (д, J=50,5 Гц, 0,2H), 5,51 (д, J=50,5 Гц, 0,8H), 7,81 (с, 1H), 8,02 (с, 1H). m/z (M+H): 363,2.
Пример 14: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-карбонил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия-1: ((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)(пиперидин-1-ил)метанонгидрохлорид)
Смесь промежуточного соединения 6 (0,27 г. 1,0 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (0,19 г, 1,2 ммоль) и пиперидина (0,10 г, 1 ммоль) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре 8 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией, получая трет-бутил-(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-карбонил)циклопентилкарбамат. К раствору трет-бутил-(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-карбонил)циклопентилкарбамата в этилацетате добавляют раствор гидрохлорида в этилацетате и перемешивают в течение 2 ч, получая ((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)(пиперидин-1-ил)метанонгидрохлорид. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 0,98 (с, 3H), l,ll (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,54-1,60 (м, 6H), 1,94-2,20 (ms 4H), 3,47-3,48 (м, 1H), 3,54-3,57 (м, 2H), 3,65-3,66 (м,2H). m/z (M+H): 239,2.
Стадия 2: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-карбонил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 20 (0,040 г, 0,21 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения стадии-1 (0,050 г, 0,21 ммоль), K2CO3 (0,15 г, 1,05 ммоль), KI (0,034 г, 0,21 ммоль) в 2 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, используя метанол в дихлорметане, что дает 0,01 г требуемого соединения в виде полутвердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,04 (с, 6H), 1,53-1,72 (м, 8H), 1,92-1,94 (м, 1H), 2,15-2,4 (м, 2H), 2,63-2,75 (м, 1H), 3,01-3,05 (м, 1H), 3,46-3,61 (м, 8H), 4,2-4,3 (м, 1H), 4,97 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,30 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,32 (д, J=51,2 Гц, 0,8), 5,7 (д, J=9,2 Гц, 0,2H). m/z (M+H): 393,3.
Пример 15: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
К суспензии промежуточного соединения 4 (0,25 г, 0,88 ммоль), CuI (0,19 г, 0,88 ммоль) в диизопропилэтиламине (3,65 мл) добавляют пропаргиловый спирт (0,051 мл, 0,88 ммоль) и перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Избыточный диизопропилэтиламин декантируют и сушат. Остаток очищают на колонке с диоксидом кремния, используя метанол в дихлорметане. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,92 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,45 (д, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 2,24 (м, 2H), 4,15 (т, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,5 (с, 2H), 5,13 (уш.с, 1H), 6,36 (с, 1H), 7,98 (с, 1H). m/z (M+H): 339,1.
Стадия 2: (1-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метанолгидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,25 г, 0,7 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая требуемый продукт. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,64 (м, 1H), 1,74 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 2,48 (м, 1H), 4,36 (т, 1H), 4,59 (м, 1H), 4,70 (с, 2H). m/z (M+H): 239,2.
Стадия 3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 20 (0,062 г, 0,33 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,10 г, 0,36 ммоль), K2CO3 (0,20 г, 1,46 ммоль), KI (0,03 г, 0,18 ммоль) в 2 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 часа. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, используя метанол в дихлорметане, что дает 0,02 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления: 240-279°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,41-1,73 (м, 4H), 2,35-2,38 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,34-3,51(м, 2H), 3,63-3,77 (м, 2H), 3,88-3,94 (м, 1H), 4,21-4,49 (м, 2H), 4,79 (с, 2H), 4,94 (д, J=9,2 Гц3 0,8H), 5,02 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,52 (с, 1H). m/z (M+H): 393,2.
Пример 16: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают по методике, описанной в примере 15, используя промежуточное соединение 11, 0,14 г; температура плавления: 76-78°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,41-1,70 (м, 4H), 2,35-2,38 (м, 2H), 2,69-2,73 (м, 1H), 3,29-3,96 (м, 5H), 4,29-4,45 (м, 2H), 4,79 (с, 2H) 4,94 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,02 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,32 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,52 (с, 1H). m/z (M+H): 393,2.
Пример 17: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид
Стадия-1: N-{[(1S,3R)-3-трет-бутоксикарбониламино-2,2,3-триметилциклопентил]метил}метансульфонамид
К раствору промежуточного соединения 5 (0,22 г, 0,85 ммоль) в дихлорметане добавляют триэтиламин (0,11 г, 1,06 ммоль) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,2 г, 0,91 ммоль), поддерживая температуру при 0°C. Реакционную смесь перемешивают еще 30 минут. После добавления 20 мл воды реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат безводным Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя 20% этилацетат в гексане. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,31 (с, 3H), 1,4 (с, 9H), 1,96 (м, 4H), 2,96 (с, 3H), 3,23 (д, 1H), 4,13 (м, 1H), 4,48 (уш.с, 1H).
Стадия 2: N-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамидгидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии 1 (0,09 г, 0,27 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая 60 мг требуемого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,81 (с, 3H), 1,71 (м, 1H), 1,88 (м, 3H), 2,71 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 3,1 (м, 1H), 6,9 (уш.с, 1H), 7,76 (уш.с, 3H).
Стадия 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,06 г, 0,22 ммоль), K2CO3 (0,11 г, 0,8 ммоль) и KI (0,003 г, 0,02 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,038 г, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 часа в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая 0,018 г продукта в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления: 157-160°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,63-1,77 (м, 2H), 1,89-1,93 (м, 1H), 2,03-2,05 (м, 1H), 2,2-2,28 (м, 1H), 2,3-2,45 (м, 1H), 2,62-2,63 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,88-3,01 (м, 2H), 3,3-3,5 (м, 2H), 3,65-3,75 (м, 2H), 3,92-4,01 (м, 1H), 4,93 (д, J=8,8, 0,2H), 5,02 (д, J=8,8, 0,8H), 5,3 (д, J=51,2, 0,8H), 5,35 (д, J=51,2, 0,2H). m/z (M+H): 469,2.
Пример 18: N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид
Получают, используя промежуточное соединение 12, по методике, описанной в примере 17,
0,047г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления 154-157°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,95 (с, 6H), 1,2 (с, 3H), 1,63-1,69 (м, 4H), 1,86-1,88 (м, 1H), 2,03-2,05 (м, 1H), 2,35-2,45 (м, 1H), 2,57-2,65 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,92-3,05 (м, 2H), 3,21-3,33 (м, 2H), 3,79-3,9 (м, 2H), 4,99 (д, J=9,4, 1H), 5,4 (дд, 54,4, 1H). m/z (M+H): 389,2.
Пример 19: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид
Стадия-1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((4-фторфенилсульфонамидо)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
К раствору промежуточного соединения 5 (0,2 г, 0,78 ммоль) в дихлорметане и триэтиламине (0,26 г, 2,57 ммоль) добавляют 4-фторбензолсульфонилхлорид (0,13 г, 0,65 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют 50 мл дихлорметана; органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя этилацетат и гексан. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,73 (с, 6H), 0,95 (с, 3H), 1,41 (с, 9H), 1,82 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 2,76 (м, 1H), 3,05 (д, 1H), 4,31 (д, 1H), 4,43 (уш.с, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,87 (д, 2H). m/z (M+H): 415,1.
Стадия 2: N-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамидгидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,13 г, 0,31 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Образовавшееся твердое вещество декантируют и дважды промывают этилацетатом. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,74 (с, 3H), 0,92 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,27 (с, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,84 (м, 3H), 2,58 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,65 (уш.с, 1H), 7,85 (д, 2H), 7,95 (уш.с, 3H). m/z (M+H): 315,2.
Стадия 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,06 г, 0,17 ммоль), K2CO3 (0,070 г, 0,5 ммоль) и KI (0,028 г, 0,17 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,032 г, 0,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая 0,017 г продукта. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,58 (с, 3H), 0,85 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,14-1,23 (м, 1H), 1,51-1,52 (м, 2H), 1,64-1,79 (м, 2H), 2,55-2,71 (м, 2H), 2,89-2,96 (м, 1H), 3,38-3,99 (м, 5H), 4,5 (д, J=8,2 Гц, 0,2H), 4,95 (д, J=8,2 Гц, 0,8H), 5,41 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,55 (д, J=52 Гц, 0,8H), 7,12-7,16 (м, 2H), 7,76-7,87 (м, 2H). m/z (M+H): 469,2.
Пример 20: N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид
Получают, используя промежуточное соединение 12, по методике, описанной в примере 19. 0,027 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 75-78°С. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,68 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,62-1,73 (м, 2H), 1,88-2,18 (м, 2H), 2,42-2,65 (м, 3H), 2,92 (м, 1H), 3,25-3,39 (м, 2H), 3,86-3,97 (м, 2H), 5,03 (д, J=12 Гц, 0,2H), 5,04 (д, J=12 Гц, 0,8H), 5,32 (д, J=53,9 Гц, 0,2H), 5,36 (д, J=53,9 Гц, 0,8H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,79-7,83 (м, 2H). m/z (M+H): 469,2.
Пример 21: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-2-фторбензамид
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((2-фторбензамидо)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
К раствору промежуточного соединения 5 (0,1 г, 0,39 ммоль) в дихлорметане и триэтиламине (0,13 г, 12,8 ммоль) добавляют 2-фторбензоилхлорид (0,05 г, 0,32 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 50 мл дихлорметана, органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,89 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 1,44 (с, 9H), 2,02 (м, 2H), 3,31 (м, 1H), 3,51 (м, 3H), 3,62 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 8,03 (д, 1H). m/z (M+H-100): 279,2.
Стадия 2: N-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-2-фторбензамидгидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,11 г, 2,9 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая 50 мг требуемого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,98 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,2 (м, 1H), 1,46 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 3,33 (м, 2H), 7,27 (м, 2H), 7,54 (м, 2H), 8,33 (уш.с, 3H). m/z (M+H): 279,2.
Стадия 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-2-фторбензамид
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,05 г, 0,15 ммоль), K2CO3 (0,088 г, 0,64 ммоль) и KI (0,013 г, 0,07 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение-20 (0,03 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт, 0,010 г не совсем белого твердого вещества. Температура плавления 123-127°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,96 (с,3H), 0,99 (с, 3H), 1,02 (с, 3H), 1,08 (м, 1H), 1,25 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 2,41 (м, 2H), 2,69 (м, 1H), 3,32 (м, 2,5H), 3,73 (м, 2,5H), 3,89 (м, 1H), 4,93 (д, J=9,3 Гц, 0,8H), 5,08 (д, J=9,3 Гц, 0,2H), 5,3 (д, J=51,4 Гц, 0,2H) 5,45 (д, J=51,4 Гц, 0,8H), 7,15 (м, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,81 (уш.с, 1H), 8,01 (м, 1H). m/z (M+H): 433,2.
Пример 22: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид
Стадия-1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((4,4-дифторциклогексанкарбоксамидо)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
Раствор промежуточного соединения 5 (0,47 г, 1,8 ммоль), 4,4-дифторциклогексанкарбоновой кислоты (0,2 г, 1,22 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,47 г, 2,4 ммоль), N-гидроксибензотриазола (0,066 г, 0,48 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,47 г, 3,6 ммоль) в ДМФА перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Отделенный этилацетатный слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным Na2SO4, и концентрируют. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 0,93 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,69-1,73 (м, 2H), 1,8-1,87 (м, 5H), 1,88-1,98 (м, 4H), 2,15 (д, 2H), 2,67 (уш.с, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,36-3,39 (м, 1H), 4,49 (с, 1H), 5,38 (уш.с, 1H). m/z (M-1H): 401,2.
Стадия-2: N-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамидгидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (3 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии 1 (0,3 г, 0,7 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая 0,2 г требуемого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,31-1,4 (м, 1H), 1,6 (м, 3H), 1,74 (м, 3H), 1,89 (д, 2H), 2,03 (д, 2H), 2,23 (м, 1H), 2,75 (д, 1H), 3,1 (м, 2H), 3,19-3,21 (м, 1H). m/z (M+H): 303,2.
Стадия 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил амино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,08 г, 0,238 ммоль), K2CO3 (0,098 г, 0,71 ммоль) и KI (0,039 г, 0,071 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,045 г, 0,238 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 12 часов. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая продукт, 0,03 г, в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления 193-195°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,92 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,36-1,41 (м, 1H), 1,59-1,70 (м, 6H), 1,76-1,85 (м, 3H), 2,21-2,06 (м, 3H), 2,15-2,17 (м, 2H), 2,66-2,71 (м, 1H), 3,05-3,09 (м, 1H), 3,26-3,32 (м, 1H), 3,39-3,47 (м, 2H), 3,51-3,64 (м, 1H), 3,73-3,84 (м, 1H), 3,87-3,93 (м, 1H),4,9 (д, J=9,2, 0,2H) 4,91 (д, J=9,2, 0,8H), 5,37 (д, J=52, 0,2H), 5,45 (д, J=52, 0,8H). m/z (M+H): 457,2.
Пример 23: N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид
Получают аналогично примеру 22, используя промежуточное соединение 12. 0,055 г, не совсем белое твердое вещество. Т.пл.: 189-194°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,39-1,42 (м, 1H), 1,59-1,7 (м, 6H), 1,78-1,85 (м, 3H), 2,0-2,17 (с, 5H), 2,21-3,12 (м, 1H), 2,66-2,74 (м, 1H), 3,05-3,1 (м, 1H), 3,26-3,51 (м, 3H), 3,61-3,93 (м, 2H), 4,87 (д, J=9,2 Гц, 0,2H) 4,90 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,37 (д, J=52, 0,2H), 5,40 (д, J=52, 0,8H); m/z (M+H): 457,2.
Пример 24: 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил
Стадия 1: 6-(((1S,3R)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрилгидрохлорид
К суспензии промежуточного соединения 5 (0,2 г, 0,78 ммоль) и K2CO3 в ДМФА добавляют 6-хлорникотинонитрил (0,107 г, 0,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая продукт, трет-бутил-(1R,3S)-3-((5-цианопиридин-2-иламино)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат. m/z(M+H): 359,1. Раствор насыщенного HCl в этилацетате (3 мл) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил-(1R,3S)-3-((5-цианопиридин-2-иламино)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамата (0,15 г, 0,4 ммоль) в этилацетате, при комнатной температуре. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделенное твердое вещество промывают этилацетатом, получая 0,057 г требуемого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,83 (с, 3H), 1,0 (с, 3H), 1,19 (м, 3H), 1,20-1,23 (м, 1H), 1,37-1,44 (м, 1H), 1,64-1,69 (м, 1H), 1,85-2,04 (м, 3H), 3,16-3,18 (м, 1H), 3,35-3,42 (м, 1H), 7,68 (уш.с, 1H), 7,84 (уш.с, 1H), 8,03 (м, 3H), 8,40 (с, 1H).
Стадия 2: 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-1 (0,08 г, 0,257 ммоль), K2CO3 (0,149 г, 1,08 ммоль) и KI (0,042 г, 0,257 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,048 г, 0,257 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 часа в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают колоночной хроматографией, получая 0,02 г продукта в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,85 (с, 6H), 1,0 (с, 3H), 1,5-1,7 (м, 4H), 1,85-1,87 (м, 1H), 2,12-2,17 (м, 1H), 2,3-2,5 (м, 1H), 2,7-2,78 (м, 1H), 3,14-3,18 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 2H), 3,66-3,67 (м, 1H), 3,91-3,96 (м, 1H), 4,9 (д, J=9,1 Гц, 0,2H), 4,99 (д, J=9,1 Гц, 0,8H), 5,37 (д, J=52,2 Гц, 0,2H), 5,52 (д, J=52,2 Гц, 0,8H), 6,41-6,43 (м, 1H), 7,47-7,49 (м, 1H), 8,31 (с, 1H). m/z (M+H): 413,2.
Пример 25: 6-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил
Получают аналогично примеру 24, используя промежуточное соединение 12. 0,05 г, не совсем белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,88 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,50-1,67 (м, 4H), 1,84-1,92 (м, 1H), 2,13 (м, 1H), 2,42-2,73 (м, 1H), 3,18-3,97 (м, 7H), 4,97 (д, J=9,2, 0,2H), 4,99 (д, J=9,2, 0,8H), 5,01 (м, 1H), 5,37 (д, J=52, 0,2H), 5,39 (д, J=52, 0,8), 6,4 (м, 1H), 7,46 (м, 1H), 8,2 (м, 1H). m/z (M+H): 413,2.
Пример 26: 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил
Стадия 1: 2-(((1S,3R)-3-Амино-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрилгидрохлорид
Получают аналогично методике, описанной в примере 24 для стадии 1, используя промежуточное соединение 5 (0,2 г, 0,78 ммоль) и K2CO3 (0,32 г, 2,34 ммоль) в ДМФА, 2-хлорпиридин-3-карбонитрил (0,107 г, 0,78 ммоль), что дает 0,057 г требуемого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,46 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,77 (м, 1H), 2,09 (м, 1H), 2,19 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,42-3,45 (м, 1H), 6,61-6,65 (м, 1H), 7,0 (с, 1H), 7,88-7,92 (м, 2H), 8,26-8,28 (с, 3H). m/z (M+H): 259,2.
Стадия 2: 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-1 (0,08 г, 0,257 ммоль), K2CO3 (0,149 г, 1,08 ммоль) и KI (0,042 г, 0,257 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,048 г, 0,257 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 часа в атмосфере азота. После завершения взаимодействия указанную реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Отделенный водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт. 0,015 г, не совсем белое твердое вещество. Т.пл.: 96-99°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,9 (с, 6H), 1,04 (с, 3H), 1,65-1,76 (м, 4H), 1,86-1,9 (м, 1H), 2,18-2,25 (м, 1H), 2,3-2,5 (м, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,33-3,53 (м, 3H), 3,64-3,72 (м, 2H), 3,77-4,0 (м, 1H), 4,93-4,95 (д, 1H), 5,27 (д, J=51,3, 0,8H), 5,39 (д, J=51,3, 0,2H), 6,45-6,53 (м, 1H), 7,49-7,6 (дд, 1H), 8,25 (д, 1H). m/z (M+H): 413,2.
Пример 27: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают по методике, описанной в пример 24, используя 2-хлор-4-(трифторметил)пиридин на стадии 1. 0,01 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 52-58°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,98 (с, 6H), 1,04 (с, 3H), 1,41-1,59 (м, 3H), 1,66-1,69 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 2,12-2,18 (м, 1H), 2,29-2,39 (м, 1H), 2,63-2,76 (м, 1H), 3,14-3,19 (м, 1H), 3,42-3,65 (м, 2H), 3,69-3,99 (м, 2H), 4,98 (д, J=9,2, 0,8H), 5,0 (д, J=9,2, 0,2H), 5,31 (д, J=52, 0,2H), 5,38 (д, J=52, 0,8H), 6,35-6,43 (м, 1H), 7,51-7,53 (д, 1H), 8,25-8,28 (д, 1H). m/z (M+H): 455,2.
Пример 28: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (1R,3S)-3-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-N-трет-бутоксикарбонил-1,2,2-триметилциклопентанамин
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 5 (0,2 г, 0,7 ммоль) и триэтиламина (0,12 мл, 0,85 ммоль) в дихлорметане, выдерживаемому при 0-5°C, добавляют хлорпропансульфонилхлорид (0,09 мл, 0,7 ммоль). Спустя 6 ч реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат Na2SO4 и концентрируют. Сырое вещество очищают на колонке с диоксидом кремния, используя этилацетат и гексан. Полученный продукт (0,24 г, 0, 6 ммоль) растворяют в метаноле. К образовавшемуся раствору добавляют NaOMe (0,063 г, 1,3 ммоль) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере N2. Через 24 часа реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в этилацетат. Этилацетатный слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют. Сырое вещество очищают на колонке с диоксидом кремния, используя этилацетат и гексан. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,76 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,36 (с, 9H), 1,79-1,96 (м, 2H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,80 (т, 1H), 2,90 (м, 1H), 3,10 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 4,43 (с, 1H). m/z (M+H): 261,2.
Стадия 2: (1R,3S)-3-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (3 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,36 г, 0,1 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая 0,28 г требуемого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,9 (с, 3H), 1,0 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,87-1,89 (м, 1H), 1,92-1,98 (м, 3H), 2,04 (м, 1H), 3,16 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 4,5 (с, 1H), 4,96 (уш.с, 1H), 6,36 (д, 1H), 7,55-7,58 (д, 1H), 8,35 (с, 1H). m/z (M+H): 261,2.
Стадия 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,120 г, 0,405 ммоль), K2CO3 (0,167 г, 1,21 ммоль) и KI (0.067 г, 0.405 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,076 г, 0,405 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 24 ч в атмосфере N2. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Отделенный водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 0,012 г. Т.пл.: 126-128°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,88 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,42-1,44 (м, 1H), 1,66-1,68 (м, 2H), 1,70-1,80 (м, 1H), 1,83-1,85 (м, 1H), 1,98-2,04 (м, 1H), 2,29-2,36 (м, 2H), 2,52-2,53 (м, 1H), 2,76-2,79 (м, 1H), 3,04-3,17 (м, 3H), 3,3-3,6 (м, 1,5H), 3,4-3,5, (м, 1,5H), 3,6-3,9 (м, 2H),-4,9 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,12 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,36 (д, J=52 Гц, 0,8H), 5,4 (д, J=52 Гц, 0,2H). m/z (M+H): 415,2.
Пример 29: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 28, используя промежуточное соединение 12. 0,015 г, не совсем белое твердое вещество. Т.пл.: 171-174°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,86 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,43-1,44 (м, 1H), 1,66-1,68 (м, 1H), 1,70-1,80 (м, 1H), 1,83-1,85 (м, 1H), 1,98-2,04 (м, 1H), 2,29-2,36 (м, 3H), 2,52-2,53 (м, 1H), 2,76-4,2 (м, 10H), 4,8 (д, J=9,2, 0,8H), 5,12 (д, J=9,2, 0,2H), 5,25 (д, J=51,2, 0,2H), 5,35 (д, 1=51,2, 0,8H). m/z (M+H): 415,2.
Пример 30: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (1S,3R)-3-[(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентанамин
К раствору промежуточного соединения 12 (0,375 г, 1,5 ммоль) в ацетонитриле добавляют 1,4-бутансультон (0,2 г, 1,5 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Добавляют оксихлорид фосфора (0,46 мл, 3 ммоль) и перемешивают еще 6 часов. Реакционную смесь концентрируют и добавляют 50 мл этилацетата. Этилацетатный слой промывают 20% NaOH, водой, насыщенным раствором соли, сушат безводным Na2SO4 и концентрируют. Сырое вещество очищают хроматографией на колонке с оксидом алюминия, используя 2% метанол в дихлорметане. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,86 (с, 3H), 0,95 (м, 3H), l,l (с, 3H), 1,3-1,66 (м, 6H), 1,83-1,9 (м, 1H), 1,94-2,01 (м, 1H), 2,18-2,2 (м, 1H), 2,94-3,15 (м, 4H), 3,18-3,2 (м, 2H). m/z (M+H): 275,1.
Стадия 2: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии 1 (0,13 г, 0,5 ммоль), K2CO3 (0,138 г, 1 ммоль) и каталитического количества KI в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 4 (0,085 г, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере N2. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, используя 2% метанол в DCM, получают продукт, белое твердое вещество (0,02 г). Т.пл.: 186-190°C. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,86 (с, 3H), 0,95 (м, 3H), l,l (с, 3H), 1,4-1,66 (м, 6H), 1,83-1,98 (м, 2H), 2,04-2,18 (м, 2H), 2,2-2,4 (м, 1H), 2,62-2,70 (м, 1H), 2,94-3,05 (м, 3H), 3,18-3,92 (м, 6H), 4,94 (д, J=9,0, 0,8H), 5,12 (д, J=9,0, 0,2H), 5,3 (д, J=52,1, 0,2H), 5,4 (д, J=52,1, 0,8H). m/z (M+H): 429,1.
Пример 31: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-3-((1H-тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
К раствору промежуточного соединения 5 в уксусной кислоте (1 мл) добавляют NaN3 и триэтилортоформиат (0,25 мл), и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют охлажденную льдом воду (20 мл), экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором NaHCO3, водой, насыщенным раствором соли, сушат безводным Na2SO4 и концентрируют. Сырой продукт очищают на колонке, используя 50% этилацетат в гексане. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,95 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,48 (с, 9H), 1,69 (м, 2H), 2,35 (м, 2H), 4,24 (м, 1H), 4,54 (м, 2H), 8,58 (с, 1H). m/z (M+H): 310,2.
Стадия 2: (1R,3S)-3-((1H-тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (3,5 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,15 г, 0,48 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившееся твердое вещество промывают этилацетатом, получая 60 мг требуемого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,99 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,55 (м, 2H), 1,66 (м, 1H), 2,0 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 4,4 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 8,15 (уш.с, 3H), 9,47 (с, 1H). m/z (M+H): 210,2.
Стадия 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,09 г, 0,47 ммоль) K2CO3 (0,25 г, 1,8 ммоль) и KI (0,078 г, 0,47 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,088 г, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, используя 2% метанол в дихлорметане, получают продукт. Полученный продукт (0,04 г, 0,11 ммоль) растворяют в этилацетате, добавляют метансульфоновую кислоту (0,0105 г, 0,11 ммоль), разбавленную этилацетатом, и перемешивают 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат. Выход: 0,041 г; температура плавления: 210-214°C. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,1 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 2,12 (м, 1H), 2,57 (м, 2H), 2,7 (м, 1H), 2,8 (с, 3H), 3,8-3,9 (м, 1H), 4,01-4,15 (м, 2H), 4,48-4,54 (м, 1H), 4,70-4,75 (м, 1H), 4,81-4,87 (м, 1H), 5,08 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,12 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,53 (д, J=52,2 Гц, 0,2H), 5,6 (д, J=52,2 Гц, 0,8H), 9,2 (с, 1H). m/z (M+H): 364,2.
Пример 32: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 31, используя промежуточное соединение 12. 0,03 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 151-154°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,95 (с, 6H), 1,2 (с, 3H), 1,39-1,42 (м, 1H), 1,59-1,74 (м, 4H), 2,33-2,4 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 1H), 3,28-3,32 (д, 1H), 3,43-3,47 (д, 1H), 3,69-3,93 (м, 2H), 4,49-4,53 (м, 2H), 4,94-4,96 (м, 1H), 5,32 (д, J=54 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=54 Гц, 0,8H), 8,62 (с, 1H). m/z (M+H): 364,2.
Пример 33: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентилкарбамат
Промежуточное соединение-3 нагревают в морфолине при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, органический слой отделяют, промывают водой, сушат безводным Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя дихлорметан и метанол. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,65-1,68 (м, 1H), 1,83-1,88 (м, 2H), 1,91-1,95 (м, 2H), 2,18-2,22 (м, 1H), 2,35-2,38 (м, 1H), 2,42-2,49 (м, 4H), 3,68-3,71 (м, 4H), 4,51 (с, 1H). m/z (M+1): 327,3.
Стадия 2: (1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентанамингидрохлорид
К раствору промежуточного соединения со стадии 1 в этилацетате добавляют 3 мл насыщенного сухого HCl в этилацетате и перемешивают в течение 2 часов. Выделившееся твердое вещество декантируют и промывают этилацетатом, и сушат. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 0,90 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,72-1,74 (м, 1H), 1,93-1,95 (м, 1H), 2,08-2,13 (м, 2H), 2,25-2,27 (м, 1H), 3,16-3,25 (м, 4H), 3,51-3,61 (м, 2H), 3,82-3,87 (м, 2H), 4,09-4,12 (м, 2H). m/z (M+1): 227,3.
Стадия 3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Связывание промежуточного соединения со стадии-2 (0,097 г, 0,42 ммоль), K2CO3 (0,138 г, 1,0 ммоль) и KI (0,033 г, 0,2 ммоль) в 1 мл ДМСО с промежуточным соединением 20 (0,079 г, 0,42 ммоль) выполняют аналогично стадии-3 примера-1, получая не совсем белое гигроскопическое твердое вещество (0,032 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,86 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,33-1,38 (м, 2H), 1,81-1,86-(м, 1H), 2,0-2,03 (м, 1,5H), 2,22-2,28 (м, 1,5H), 2,37-2,43 (м, 5H), 2,64-2,72 (кв., 1H), 3,35-3055 (м, 2H), 3,66-3,79 (м, 6H), 3,88-3,97 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,35 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,40 (д, J=52,2 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 381,3.
Пример 34: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 33 исходя из промежуточного соединения 10 и морфолина на стадии-1. 0,01 г, не совсем белое гигроскопическое твердое вещество. Температура плавления: 163-166°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 0,96 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,33-1,38 (м, 2H), 1,80-1,85-(м, 1H), 1,99-2,03 (м, 1H), 2,17-2,23 (м, 1H), 2,35-2,41 (м, 5H), 2,64-2,72 (кв., 1H), 3,31-3,35 (д, 1H), 3,35-3,62 (м, 1H), 3,66-3,70 (м, 6H), 3,75-3,79 (м, 1H), 3,89-3,98 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,25 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,38 (д, J=51,1 Гц, 0,2H), 5,5 (д, J=51,1 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 381,3.
Пример 35: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилдиметансульфонат
Соединение по примеру 34 (70 мг, 0,184 ммоль) растворяют в этилацетате, добавляют (34 мг, 0,36 ммоль) метансульфоновую кислоту, разбавленную этилацетатом, и перемешивают в течение 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат. 0,055 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 220-225°C. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,01 (с, 3H), 1,14 (с, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,7-1,74 (м, 1H), 1,90-1,93 (м, 1H), 2,1-2,17 (м, 1H), 2,26-2,28 (м, 1H), 2,5-2,71 (м, 1H), 2,71-2,75 (м, 1H), 2,81 (с, 6H), 3,15-3,18 (м, 2H), 3,25-3,28 (м, 3H), 3,3-3,4 (м, 2H), 3,77-4,14 (м, 9H) 5,05 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,52 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=52,0 Гц, 0,2H), 5,5 (д, J=52,0 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 381,2.
Пример 36: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пирролидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают по примеру 33, не совсем белое твердое вещество (0,045 г), т.пл.: 108-112°C. ИК (KBr): 2244 и 1670 см-1; 1H ЯМР (CDCl3): 400 МГц δ 0,81 (с, 3H), 0,93 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,63-1,70 (м, 5H), 1,95 (м, 2H), 2,30-2,71 (м, 8H), 3,35-3,97 (м, 5H), 4,94 (дд, дд, J=4,4 и 13,6 Гц, 1H), 5,25 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,42 (д, J=48 Гц, 0,2H ), 5,48 (д, J=48 Гц, 0,8H); m/z (M+1): 365,3.
Пример 37: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(пирролидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 33 исходя из промежуточного соединения 10 и пирролидина. 0,036 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 123-126°C. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,40-1,44 (м, 1H), 1,60-1,63 (м, 2H), 1,76 (с, 4H), 1,95 (м, 2H), 2,2-2,33 (м, 2H), 2,48-2,5 (м, 5H), 2,64-2,68 (м, 1H), 3,3-3,34 (д, 1H), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,61-3,79 (м, 1H), 3,88-3,97 (м, 1H), 4,94-4,96 (м, 1H), 5,22-5,48 (м, 1H). m/z (M+H): 365,2.
Пример 38: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 33 исходя из промежуточного соединения 3 и 3-гидроксипирролидина. 0,01 г, не совсем белое твердое вещество; температура плавления: 130-135°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,83 (с, 3H), 0,93 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,35-1,42 (м, 1H), 1,64-1,73 (м, 6H), 1,85-1,98 (м, 3H), 2,15-2,51 (м, 5H), 2,64-2,68 (м, 2H), 2,87-2,88 (м, 1H), 3,35-3,48 (м, 1H), 3,65-3,69 (м, 1H), 3,89-3,98 (м, 1H), 4,3 (уш.с, 1H), 4,94 (д, J=8 Гц, 0,8H), 5,35 (д, J=8,0 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 381,2.
Пример 39: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 33, используя промежуточное соединение 3 и пиперидин. 0,04 г, кремово-белое твердое вещество. Температура плавления: 100-103°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,39-1,41 (м, 2H), 1,55-1,57 (м, 4H), 1,62-1,65 (м, 4H), 1,85-1,87 (м, 1H), 1,99-2,01 (с, 1H), 2,14-2,16 (м, 1H), 2,33-2,36 (м, 4H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,35-3,53 (м, 2H), 3,66-3,75 (м, 1H), 3,88-3,98 (м, 1H), 4,94 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,28 (д, J=52,2 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=52,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 379,3.
Пример 40: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 35, используя промежуточное соединение 10 и пиперидин. 0,09 г, твердое вещество, бледно-зеленого цвета. Температура плавления: 135-137°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,93 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,39-1,42 (м, 1H), 1,61-1,88 (м, 7H), 1,98-2,01 (м, 3H), 2,25-2,34 (с, 6H), 2,63-2,71 (м, 1H), 3,3-3,34 (д, 1H), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,55-3,97 (м, 3H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,33 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=52,2 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 457,2.
Пример 41: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 33, используя промежуточное соединение 3 и 4-гидроксипиперидин,
0,007 г, не совсем белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,83 (с, 3H), 0,93 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,55-1,64 (м, 5H), 1,86-1,94 (м, 3H), 2,0-2,19 (м, 3H), 2,2-2,35 (м, 1H), 2,38-2,45 (м, 2H), 2,64-2,74 (м, 3H), 3,38-3,47 (м, 2H), 3,66-3,78 (м, 2H), 3,88-3,94 (м, 1H), 4,93-4,95 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,36 (д, J=51,0 Гц, 0,2H), 5,48 (д, J=51,0 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 395,3.
Пример 42: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)-пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилтио)фенилтио)метил)циклопентилкарбамат
К суспензии промежуточного соединения-3 (0,40 г, 1,19 ммоль) и карбоната цезия (0,972 г, 2,98 ммоль) в ДМФА добавляют 4-(метилсульфанил)тиофенол (0,16 г, 2,98 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают на колонке, используя этилацетат и гексан. 0,295 г, не совсем белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,30 (с, 3H), 1,43 (с, 9H), 1,79-2,04 (м, 5H), 2,14 (с, 3H), 2,63-2,70 (м, 1H), 3,03-3,06 (м, 1H), 4,48 (с, 1H), 7,16-7,19 (м, 2H), 7,24-7,26 (м, 2H) , m/z (M-100)+ H: 296,2.
Стадия 2: (1R,3S)-N-трет-бутоксикарбонил-1,2,2-триметил-3-({[4-(метилсульфонил)фенил]сульфонил}метил)циклопентанамин
К дихлорметановому раствору промежуточного соединения стадии 1 (0,274 г, 0,69 ммоль) добавляют mCPBA (мето-хлорпербензойную кислоту) (1,2 г, 4,17 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют и экстрагируют дихлорметаном, промывают раствором NaHCO3 и сушат безводным Na2SO4, и концентрируют. Полученное соединение очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния. 0,250 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления 200-203°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,78 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,46-1,49 (м, 1H), 1,85-2,08 (м, 3H), 2,25-2,35 (м, 1H), 2,95-3,14 (м, 2H), 3,14 (с, 3H), 4,45 (с, 1H), 8,13-8,18 (м, 4H). m/z (M-56)+ H: 404.
Стадия-3: (1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентанамингидрохлорид
К раствору промежуточного соединения со стадии 2 (0,200 г, 0,0043 моль) в этилацетате добавляют 3 мл насыщенного сухого HCl в этилацетате и перемешивают в течение 2 часов. Выделившееся твердое вещество декантируют и промывают этилацетатом, и сушат. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,74 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 1,15 (с, 3H), 1,50-1,55 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,81 (м, 2H), 2,08-2,10 (м, 1H), 2,47 (с, 3H), 3,42-3,52 (м, 2H), 7,8 (уш.с, 3H), 8,2 (м, 4H), m/z (M+H): 360,1.
Стадия 4: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Промежуточное соединение со стадии 3 (0,080 г, 0,22 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 20 (0,018 г, 0,11 ммоль), K2CO3, (0,038 г, 0,20 ммоль), KI (0,013 г, 0,08 ммоль) в 2 мл ДМСО. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 8 часов. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией, используя 0,5% метанол в дихлорметане. 0,01 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 220-224°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,46-1,53 (м, 1H), 1,60-1,70 (м, 2H), 2,0-2,05 (м, 2H), 2,29-2,39 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,13-3,15 (м, 2H), 3,32-3,49 (м, 2H), 3,3-3,75 (м, 1H), 3,87-3,96 (м, 1H), 4,92 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,1 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,4 ( (д, J=54 Гц, 0,2H), 5,5 (д, J=54 Гц, 0,8H), 8,15-8,19 (с, 4H). m/z (M+H): 514,1.
Пример 43:(2S,4R)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Осуществляют связывание промежуточного соединения со стадии 3 пример 42 (0,097 г, 0,244 ммоль), K2CO3 (0,14 г, 1,0 ммоль) и KI (0,02 г, 0,12 ммоль) в 1 мл ДМСО с промежуточным соединением 22 (0,046 г, 0,244 ммоль), аналогично стадии-4 примера 42, что дает 0,02 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления 163-166°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79 (с, 6H), 0,88 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,45-1,51 (м, 1H), 1,98-2,03 (м, 1H), 2,32-2,37 (м, 1H), 2,61-2,63 (м, 1H), 2,76-2,78 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,13-3,18 (м, 2H), 3,26-3,87 (м, 4H), 4,75 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,1 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,3 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=52 Гц, 0,8H), 8,15-8,18 (м, 4H). m/z (M+H): 514,2.
Пример 44: (S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Осуществляют связывание промежуточного соединения со стадии 3 пример 42 (0,097 г, 0,255 ммоль), K2CO3 (0,138 г, 1 ммоль) и KI (0,019 г, 0,12 ммоль) в 1 мл ДМСО с промежуточным соединением 21 (0,042 г, 0,25 ммоль), аналогично стадии-4 примера 40, что дает 0,025 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Температура плавления 162-166°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,03 (с, 3H), 1,48-1,51 (м, 1H), 1,58-1,69 (м, 3H), 1,98-2,03 (м, 1H), 2,14-2,19 (м, 2H), 2,22-2,35 (м, 3H), 3,11 (с, 3H), 3,14-3,15 (м, 2H), 3,29-3,59 (м, 3H), 3,62-3,73 (м, 1H), 4,73-4,75 (м, 1H), 8,18 (с, 4H). m/z (M+H): 496,1.
Пример 45: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)-пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 42, заменяя промежуточное соединение 3 промежуточным соединением 10; 0,03 г, белое твердое вещество. Т.пл.: 211-216°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,45-1,70 (м, 4H), 1,98-2,04 (м, 1H), 2,26-2,37 (м, 2H), 2,65-2,72 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,15-3,30 (м, 3H), 3,47-3,91 (м, 3H), 4,92 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,37 (д, J=53 Гц, 0,2H), 5,49 (д, J=53 Гц, 0,8H), 8,12 (с, 4H). m/z (M+H): 514,1, m/z (M+H): 514,1.
Пример 46: (S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 44, заменяя промежуточное соединение 3 промежуточным соединением 10. 0,03 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 158-160°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,47-1,71 (м, 4H), 1,98-2,02 (м, 1H),, 2,15-2,33 (м, 5H), 3,11 (с, 3H), 3,12-3,61 (м, 5H), 4,74-4,75 (м, 1H), 8,17 (с, 4H). m/z (M+H): 496,1.
Пример 47: (2S,4R)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)-пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 43, исходя из промежуточного соединения 10. 0,02 г, не совсем белое твердое вещество, температура плавления 172-175°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79 (с, 3H), 0,88 (м, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,45-1,75 (м, 4H), 1,98-2,03 (м, 1H), 2,32-2,37 (м, 1H), 2,4-2,53 (м, 1H), 2,72-2,79 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 3,13-3,18 (м, 2H), 3,38-3,39 (м, 2H), 3,65-3,95 (м, 2H), 4,75 (д, J=8,4 Гц, 0,8H), 4,82 (д, J=8,4 Гц, 0,2H), 5,25 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,4 (д, J=52 Гц, 0,8H), 8,13-8,18 (м, 4H). m/z (M+H): 514,1.
Пример 48: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-[(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(3-(4-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентил]карбамат
Раствор промежуточного соединения 6 (0,5 г, 1,84 ммоль), карбонилдиимидазола (0,59 г, 3,68 ммоль) и 4-фтор-N'-гидроксибензолкарбоксимидамида (0,284 г, 1,84 ммоль) в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Реакционную смесь концентрируют, добавляют толуол и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником еще 24 часа. Толуол удаляют при пониженном давлении, сырую смесь очищают на колонке, используя 5% этилацетат в гексане. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 1,21 (м, 3H), 1,44 (с, 9H), 1,57 (с, 3H), 2,08-2,2 (м, 4H), 3,3-3,37 (м, 1H), 7,13-7,26 (м, 2H), 8,09-8,12 (м, 2H, m/z (M+H-100): 290,1.
Стадия 2: (1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
Насыщенный раствор сухого HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к этилацетатному раствору промежуточного соединения со стадии-1 и перемешивают в течение 2 ч. Этилацетат удаляют при пониженном давлении, остаток порошкуют из эфира, выделившееся твердое вещество промывают эфиром и сушат. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,76 (с, 3H), 1,20 (м, 3H), 1 (с, 3H), 1,9 (м, 1H), 2,18 (м, 2H), 2,8 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 7,4-7,44 (м, 2H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,14 (уш.с, 3H). m/z (M+H): 290,1.
Стадия-3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,1 г, 0,30 ммоль), K2CO3 (0,17 г, 1,22 ммоль) и KI (0,02 г, 0,12 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,058 г, 0,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт.0,025 г, белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,22 (м, 1H), 1,59 (м, 1H), 1,88 (м, 1H), 1,97 (м, 1H), 2,61 (м, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,89 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 4,95 (д, 1=92, 0,8H), 5,34 (д, J=9,2, 0,2H), 5,35 (д, J=51, 0,2H), 5,5 (д, J=51, 0,8H), 7,14-7,19 (м, 2H), 8,09-8,12 (м, 2H). m/z (M+H): 442,1.
Пример 49: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 48, используя промежуточное соединение 13, карбонилдиимидазол и 4-фтор-N'-гидроксибензолкарбоксимидамид. 0,065 г, не совсем белое твердое вещество. Т.пл. 160-163°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,77-1,80 (м, 1H), 1,93-1,98 (м, 1H), 2,09-2,13 (м, 1H), 2,46-2,49 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,35-3,41 (м, 2H), 3,41-3,78 (м, 3H), 3,9-3,99 (м, 1H), 4,96 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,2 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51,1 Гц, 0,8H), 7,14-7,19 (м, 2H), 8,08-8,11 (м, 2H). m/z (M+H): 444,1.
Пример 50: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-[(1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)циклопентил]карбамат
Раствор промежуточного соединения 6, карбонилдиимидазола и N'-гидроксиацетимидамида в дихлорметане перемешивают при комнатной температуре 24 часа. Реакционную смесь концентрируют. Добавляют толуол и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником еще 24 ч. Толуол удаляют при пониженном давлении, и сырую смесь очищают колоночной хроматографией, используя 5% этилацетат в гексане. m/z(M+H): 310,2.
Стадия 2: (1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентанамингидрохлорид
Насыщенный раствор сухого HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к этилацетатному раствору промежуточного соединения стадии-1 и перемешивают в течение 2 часов. Этилацетат удаляют при пониженном давлении, остаток порошкуют из эфира, и выделившееся твердое вещество промывают эфиром и сушат. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 2,07 (м, 1H), 2,22-2,37 (м, 3H), 2,4 (с, 3H), 3,58 (т, 1H).
Стадия: 3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,1 г, 0,40 ммоль), K2CO3 (0,225 г, 1,62 ммоль) и KI (0,033 г, 0,2 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,069 г, 0,36 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества, 0,050 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 147-151°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,86-1,88 (м, 1H), 1,90-1,93 (м, 1H), 2,05-2,07 (м, 1H), 2,29-2,37 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,61-2,75 (м, 1H), 3,27-3,32 (м, 1H), 3,39-3,50 (м, 2H), 3,67-3,75 (м, 2H), 3,90-3,99 (м, 1H), 4,94 (д, J=9,2, 0,8H), 5,31 (д, J=9,2, 0,2H), 5,35 (д, J=52, 0,2H), 5,45 (д, J=52, 0,8H). m/z (M+H): 364,2.
Пример 51: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 50, исходя из промежуточного соединения 13 и N'-гидроксиацетимидамида
0,024 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 160-163°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,7-1,73 (м, 1H), 1,86-1,89 (м, 2H), 2,04-2,05 (м, 1H), 2,2-2,3 (м, 1H), 2,39 (с, 3H), 2,65-2,8 (м, 1H), 3,28-3,39 (м, 2H), 3,51-3,55 (м, 1H), 3,61-3,68 (м, 1H), 3,89-3,95 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,20 (д, J=9,20 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H); m/z (M+H): 364,2.
Пример 52: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 50, используя промежуточное соединение 6 и N'-гидрокси-2-метилпропанимидамид на стадии 1. 0,015 г, не совсем белое гигроскопическое твердое вещество. Температура плавления: 91-94°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,16 (с, 3H), 1,32-1,35 (д, J=6,9, 6H), 1,79-1,83 (м, 1H), 1,92-1,93 (м, 1H), 2,05-2,07 (м, 1H), 2,35-2,39 (м, 2H), 2,65-2,73 (м, 1H), 3,06-3,09 (м, 1H), 3,29-3,80 (м, 4H), 3,95-4,0 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,20 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H); m/z (M+H): 392,2.
Пример 53: (2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-(цианометил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
К раствору промежуточного соединения 7 (0,2 г, 0,75 ммоль) в ацетонитриле добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (0,28 г, 1,50 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре пять часов. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из диэтилового эфира, получая требуемый продукт. Полученный таким образом продукт растворяют в 1 мл ДМСО и добавляют K2CO3 (0,202 г, 1,47 ммоль), KI (0,081 г, 0,49 ммоль) и промежуточное соединение-20 (0,142 г, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества. 0,08 г, не совсем белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,89 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,59-1,61 (м, 1H), 2,01-2,05 (м, 2H), 2,11-2,15 (м, 2H), 2,25-2,42 (м, 3H), 2,62-2,73 (м, 1H), 3,34-3,50 (м, 2H), 3,65-3,76 (м, 1H), 3,88-3,97 (м, 1H), 4,94 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,08 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H); m/z (M+H): 321,2.
Пример 54: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-{(1R,3R)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамат:
К раствору промежуточного соединения 7 (0,80 г, 0,003 моль) в этаноле добавляют 50% водный раствор гидроксиламина (6 мл) и нагревают до 80-85°C в течение пяти часов. После завершения взаимодействия этанол удаляют и разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют, и органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют на ротационном испарителе. Получено 0,85 г, не совсем белого твердого вещества, m/z (M+1): 300,2.
Стадия 2: трет-бутил-(1R,3R)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентилкарбамат
К раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,42 г, 0,0014 моль) в триметилортоацетате (5 мл) добавляют (1R)-(-)-камфорсульфоновую кислоту (10 мг) и нагревают до 100-105°C в течение пяти часов. После завершения взаимодействия триметилортоацетат удаляют при пониженном давлении и разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют, и органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют на ротационном испарителе. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией. 0,270 г, не совсем белая вязкая масса. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,43 (с,9H), 1,74-1,78 (м, 1H), 1,88-1,89 (м, 2H), 2,15-2,20 (м, 2H), 2,50-2,52 (м, 1H), 2,53 (с,3H), 2,82-2,86 (м, 1H), 4,52 (с, 1H). m/z (M-100)+ H: 224,2.
Стадия 3: (1R,3R)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентанамингидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,26 г, 0,0008 моль) в этилацетате при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из диэтилового эфира, получая требуемый продукт. 0,180 г, не совсем белая вязкая масса. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,12 (с, 3H), 1,65-1,74 (м, 2H), 1,90-1,95 (м, 1H), 2,16-2,16 (м, 2H), 2,57-2,63 (м, 1H), 2,64 (с,3H), 2,80-2,85 (м, 1H), 7,42 (уш.с, 3H). m/z (M+1): 224,2.
Стадия-4: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,07 г, 0,269 ммоль), K2CO3 (0,148 г, 1,07 ммоль) и KI (0,020 г, 0,12 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,051 г, 0,269 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт, 0,03 г, в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления: 121-123°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,98 (с, 6H), 1,04 (с, 3H), 1,3-1,42 (м, 1H), 1,84-1,9 (м, 3H), 2,17-2,4 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,62-2,88 (м, 2H), 3,41-4,02 (м, 4H), 4,96 (д, J=9,2, 0,8H), 5,25 (д, J=9,2, 0,2H), 5,37 (д, J=52, 0,2H), 5,45 (д, J=51, 0,8H); m/z (M+H): 378,2.
Пример 55: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 54, используя в качестве исходного вещества промежуточное соединение 14. 0,024 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 131-133°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,90 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,34-1,37 (м, 1H), 1,57-1,76 (м, 4H), 2,2-2,4 (м, 2H), 2,56 (с, 3H), 2,58-2,77 (ms 2H), 3,3-3,93 (ms 4H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,16 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,36 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51,6 Гц, 0,8H);, m/z (M+H): 378,2.
Пример 56: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия-1: трет-бутил-(1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентилкарбамат
К раствору трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамата (полученного при взаимодействии промежуточного соединения 14 и 50% раствора гидроксиламина, как описано в примере 54, стадии 1) в ТГФ добавляют трифторуксусный ангидрид и перемешивают при комнатной температуре 8 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют насыщенный раствор NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом (2×50 мл), и органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат безводным Na2SO4 и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,79 (с, 3Н), 0,94 (с, 3Н), 1,39-1,40 (м, 1Н), 1,43 (с, 3Н), 1,5 (с, 9Н), 1,75-1,83 (м, 1Н), 1,95-2,0 (м, 2Н), 2,22-2,27 (м, 1Н), 2,64-2,70 (дд, 1Н), 2,85-2,9 (дд, 1Н), 4,52 (с, 1Н).
Стадия-2: (1S,3S)-1,2,2-триметил-3-{[5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}циклопентанамингидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,26 г, 0,83 моль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из диэтилового эфира, получая требуемый продукт. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,89 (с, 3Н), 0,98 (с, 3Н), 1,21 (с, 3Н), 1,33-1,49 (с, 1Н), 1,65-1,83 (м, 2Н), 1,9-1,96 (м, 1Н), 1,21-2,22 (м, 1Н), 2,68-2,74 (дд, 1Н), 2,92-2,97 (дд, 1Н), 8,0 (уш.с, 3Н). m/z (M+H): 278,1.
Стадия-3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,095 г, 0,50 ммоль), K2CO3 (0,138 г, 1,0 ммоль) и KI (0,033 г, 0,2 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,095 г, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт, 0,02 г, белое твердое вещество. Температура плавления 130-131°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,92 (с, 6H), 1,12 (м, 3H), 1,3-1,45 (м, 1H), 1,6 (м, 1H), 1,7-1,75 (м, 2H), 1,27-2,29 (м, 2H), 2,69-2,78 (м, 2H), 2,86-2,91 (д, 1H), 3,3-3,99 (м, 4H), 4,94 (д, J=9,2, 0,8H), 5,15 (д, J=9,2, 0,2H), 5,35 (д, J=51,2, 0,2H), 5,44 (д, J=51, 0,8H); m/z (M+H): 432,1.
Пример 57: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
Соединение по примеру 56 (20 мг, 0,046 ммоль) растворяют в этилацетате, к полученному раствору добавляют (4,4 мг, 0,046 ммоль) метансульфоновой кислоты, разбавленной этилацетатом, и перемешивают 2 ч. Выделившееся твердое вещество декантируют, промывают этилацетатом и сушат. 0,02 г, белое твердое вещество. Температура плавления 130-131°C. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,11 (с, 6H), 1,39 (м, 3H), 1,52-1,61 (м, 1H), 1,83-1,9 (м, 2H), 2,06-2,11 (м, 1H), 2,38-2,4 (м, 1H), 2,49-2,5 (м, 1H), 2,61-2,63 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,79-2,81 (м, 1H), 2,82-2,85 (м, 1H), 3,76-3,95 (м, 2H), 4,02-4,24 (м, 1H), 4,74-4,79 (м, 1H), 5,10 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,28 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,50 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,55 (д, J=52 Гц, 0,8H); m/z (M+H): 432,1.
Пример 58: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: трет-бутил-(1S,3S)-3-((5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
К раствору триметилуксусной кислоты (0,150 г, 0,0014 моль) в DCM добавляют CDI (0,356 г, 0,0021 моль) и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют трет-бутил-{(1S,3S)-3-[2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамат, полученный по примеру 56, стадии-1 (0,483 г, 0,00161 моль), и продолжают перемешивание. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют водой. Слои разделяют, и органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют на ротационном испарителе. Сырое вещество растворяют в толуоле (20 мл) и нагревают до 120-125°C в течение десяти часов. После завершения взаимодействия, толуол удаляют при пониженном давлении, и разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют. Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют на ротационном испарителе. Сырое вещество очищают на колонке. 0,321 г, не совсем белая вязкая масса. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,40 (с, 9H), 1,43 (с, 9H), 1,74-1,78 (м, 1H), 1,88-1,89 (м, 2H), 2,15-2,20 (м, 2H), 2,50-2,52 (м, 1H), 2,82-2,86 (м, 1H), 4,52 (с, 1H). m/z (M-100)+H: 266,2.
Стадия 2: (1S,3S)-3-((5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,315 г, 0,86 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из гексана, получая требуемый продукт. 0,250 г, белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) м.д.: 0,85 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,40 (с, 9H), 1,74-1,78 (м, 1H), 1,88-1,89 (м, 2H), 2,15-2,20 (м, 2H), 2,50-2,52 (м, 1H), 2,82-2,86 (м, 1H), 8,04 (уш.с, 3H). m/z (M+1): 266,2.
Стадия 3: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,3 г, 1,01 ммоль), K2CO3 (0,540 г, 4,05 ммоль) и KI (0,084 г, 0,5 ммоль) в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,182 г, 0,96 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт, 0,13 г, не совсем белое твердое вещество, температура плавления 152-154°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) м.д.: 0,89 (с, 3H), 0,91 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,42 (с, 9H), 1,58-1,79 (м, 4H), 2,27-2,36 (м, 2H), 2,56-2,79 (м, 3H), 3,30-3,60 (м, 2H), 3,75-3,77 (м, 1H), 3,90-3,93 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,15 (д, J=9,20 Гц, 0,2H,), 5,35 (д, J=51 Гц, 0,2H,), 5,5 (д, J=51 Гц, 0,8H); m/z (M+1): 420,2.
Пример 59: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (1S,3S)-3-((5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамин
К раствору трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамата (полученного по примеру 56, стадии-1) (0,3 г, 1 ммоль) в толуоле добавляют пиридин (0,079 г, 1 ммоль) и циклогексанкарбонилхлорид и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником еще 12 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 0,1 н. HCl. Этилацетатный слой отделяют, сушат и концентрируют, остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя 20% этилацетат в гексане. m/z (M+1)-100: 292,1. Полученный продукт растворяют в этилацетате. К образовавшемуся раствору добавляют насыщенный HCl в этилацетате (2 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из гексана, получая требуемый продукт. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,42-1,50 (м, 3H), 1,52-1,72 (м, 2H), 1,89-1,92 (м, 5H), 1,95-1,98 (м, 3H), 2,13-2,15 (м, 1H), 2,51-2,54 (м, 1H), 2,74 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 7,95 (уш.с, 3H).
Стадия 2: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,15 г, 0,50 ммоль), K2CO3 (0,138 г, 1 ммоль) и каталитического количества KI в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,95 г, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт. 0,050 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 152-153°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,9 (с, 6Н), 1,2 (с, 3Н), 1,3-1,45 (м, 2Н), 1,40-1,85 (м, НН), 2,04-2,07 (м, 2Н), 2,26-2,29 (м, 2Н), 2,56-2,68 (м, 1Н), 2,74-2,78 (м, 2Н), 2,90-2,92 (м, 1Н), 3,30-3,34 (м, 1Н), 3,48-3,53 (м, 1Н), 3,60-3,8 (м, 1Н), 3,85-3,95 (м, 1Н), 4,95 (д, J=9,2, 0,8H,), 5,25 (д, J=9,2, 0,2Н), 5,35 (д, J=51, 0,2Н,), 5,5 (д, J=51, 0,8Н);). m/z (M+Н): 446,2.
Пример 60: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиаэол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино) ацетил) пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: этил-3-(((1S,3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2,2, 3-триметилциклопентил)метил) -1,2, 4-оксадиазол-5-карбоксилат
К раствору трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамата (полученного по примеру 56, стадии-1) (0,40 г, 1,3 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют пиридин (0,317 мл, 4,0 моль) и этилоксалилхлорид (0,233 г, 2,0 ммоль) при 0-5°C и перемешивают в течение двух часов. Спустя два часа реакционную смесь нагревают до 120-125°C в течение 12 часов на масляной бане. После завершения взаимодействия толуол удаляют при пониженном давлении и разбавляют водой и этилацетатом. Органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют на ротационном испарителе. Получают вязкую массу коричневого цвета, которую очищают колоночной хроматографией. 0,25 г, не совсем белая вязкая масса. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,85 (с, 3Н), 0,97 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,46 (с, 3Н), 1,72-1,78 (м, 1Н), 1,88-1,89 (м, 2Н), 1,97-2,00 (м, 2Н), 2,40-2,42 (м, 1Н), 2,64-2,68 (м, 1Н), 2,84-2,88 (м, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 4,52-4,56 (м, 2Н). m/z (М-56)+Н: 326,1.
Стадия 2: трет-бутил-(1S,3S)-3-((5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
К раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,26 г, 0,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют NaBH4 (0,051 г, 1,36 ммоль) и перемешивают в течение двух часов при 0-5°C. После завершения взаимодействия ТГФ удаляют при пониженном давлении и разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют, и органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют на ротационном испарителе. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией. 0,090 г, не совсем белая вязкая масса, m/z (M+1)-100: 240,2.
Стадия 3: (3-(((1S,3S)-3-амино-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанолгидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,085 г, 0,2 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из гексана, получая требуемый продукт, 0,055 г, белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,85 (с, 3H), 0,95 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,45-1,47 (м, 1H), 1,69-1,75 (m, 2H), 1,95-2,00 (м, 1H), 2,12-2,15 (м, 1H), 2,53-2,57 (дд, 1H), 2,75-2,78 (дд, 1H), 4,68 (с, 2H), 5,97 (уш.с, 1H), 8,03 (уш.с, 3H). m/z (M+1): 240,1.
Стадия 4: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-3 (0,15 г, 0,54 ммоль), K2CO3 (0,138 г, 1 ммоль) и каталитического количества KI в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,95 г, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт. 0,016 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 147-149°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,94 (с, 3H), 0,97 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,40-1,42 (м, 1H), 1,55-1,80 (м, 3H), 2,20-2,40 (м, 2H), 2,55-2,70 (м, 2H), 2,81-2,87 (м, 1H), 3,30-3,34 (м, 2H), 3,40 (с, 2H), 3,50-3,55 (м, 1H), 3,61-3,69 (м, 1H), 3,90-3,99 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,16 Гц, 0,8H), 5,15 (д, J=9,16 Гц, 0,2H), 5,37 (д, J=50,8 Гц, 0,2H), 5,44 (д, J=50,8 Гц, 0,8H). m/z (M+ H): 394,2.
Пример 61: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
Стадия 1: трет-бутил-(1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамат
К раствору трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамата (полученного по примеру 56, стадии-1) (0,300 г, 1,0 ммоль) в изобутиронитриле (7 мл) добавляют в атмосфере N2 ZnCl2 (0,0410 г, 3,0 ммоль), PTSA (0,057 г, 3,0 ммоль). Полученную смесь нагревают до 90-95°C в течение шести часов. После завершения взаимодействия изопропилцианид удаляют при пониженном давлении, и разбавляют водой и этилацетатом. Слои разделяют, и органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют на ротационном испарителе. Сырое вещество очищают на колонке. 0,120 г, не совсем белая вязкая масса. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,81 (с, 3H), 0,97 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 1,34 (д, 6H), 1,43 (с, 9H), 1,70-1,73 (м, 1H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,22-2,25 (м, 2H), 2,55-2,59 (м, 1H), 2,79-2,83 (м, 1H), 3,17-3,19 (м, 1H), 4,51 (с, 1H). m/z (M-100) + H: 252,2.
Стадия 2: (1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
Раствор насыщенного HCl в этилацетате (2 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения со стадии-2 (0,11 г, 0,3 ммоль) в этилацетате, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и порошкуют из гексана, получая требуемый продукт, 0,070 г, не совсем белая вязкая масса. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,87 (с, 3H), 0,98 (с, 3H), 1,22 (с, 3H), 1,34 (д, 6H), 1,69-1,73 (м, 1H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,10-2,15 (м, 2H), 2,55-2,59 (м, 1H), 2,80-2,82 (м, 1H), 3,22-3,24 (м, 1H), 8,04 (уш.с, 3H). m/z (M+1): 252,2.
Стадия 3: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,15 г, 0,52 ммоль), K2CO3 (0,138 г, 1 ммоль) и каталитического количества KI в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,98 г, 0,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4 концентрируют и очищают хроматографией, получая (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,032 г, 0,08 ммоль), растворяют в этилацетате и добавляют раствор метансульфоновой кислоты (7,9 мг, 0,08 ммоль) в 1 мл этилацетата и перемешивают в течение одного часа. Затем этилацетат концентрируют и промывают диэтиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение. 0,03 г, не совсем белое гигроскопическое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,02 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,37 (д, 6H), 1,49-1,57 (м, 1H), 1,84-1,89 (м, 2H), 2,04-2,08 (м, 1H), 2,35-2,38 (м, 1H), 2,40-2,75 (м, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,9-2,94 (м, 1H), 3,26-3,29 (м, 1H), 3,77-3,80 (м, 1H), 3,90-3,95 (м, 1H), 4,01-4,15 (м, 1H), 4,20-4,35 (м, 1H), 5,10, d, J=9,36 Гц, 0,8H), 5,25 (д, J=9,36 Гц, 0,2H), 5,55 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,56 (д, J=51 Гц, 0,8H). m/z (M+ H): 406,2.
Пример 62: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (1S,3S)-3-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентанамингидрохлорид
Получают аналогично примеру 58, используя промежуточное соединение трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамат (полученное по примеру 56, стадии-1, карбонилдиимидазол и 4-фторбензойную кислоту.
1H ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ м.д.: 0,9 (с, 3H), 1,0 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 1,43-1,48 (м, 1H), 1,65-1,69 (м, 1H), 1,71-1,8 (м, 1H), 1,91-1,96 (м, 1H), 2,20-2,23 (м, 1H), 2,59-2,63 (м, 1H), 2,66-2,88 (м, 1H), 7,45-7,5 (м, 2H), 8,0 (уш.с, 3H), 8,14-8,18 (м, 2H). m/z (M+ H): 303,2.
Стадия 2: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-2 (0,2 г, 0,58 ммоль), K2CO3 (0,138 г, 1 ммоль) и каталитического количества KI в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,112 г, 0,58 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт. 0,12 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления 158-160°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,96 (с, 6H), 1,11 (м, 3H), 1,41-1,71 (м, 6H), 2,32-2,37 (м, 2H), 2,61-2,88 (м, 3H), 3,32-3,54 (м, 2H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,25 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,19-7,23 (м, 2H), 8,13-8,15 (м, 2H); m/z (M+H): 458,1,1.
Пример 63: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 62, используя трет-бутил-{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-амино-2-(гидроксиимино)этил]-1,2,2-триметилциклопентил}карбамат (полученный по примеру 56, стадии-1, карбонилдиимидазол и пиридин-4-карбоновую кислоту.
0,025 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 180-184°C. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д.: 0,96 (с, 6H), l,ll (м, 3H), 1,41-1,71 (м, 6H), 2,32-2,37 (м, 2H), 2,65-2,75 (м, 2H), 2,86-2,90 (м, 1H), 3,32-3,54 (м, 2H), 4,94-4,97 (д, 0,8H), 5,12-5,15 (д, 0,2H) 5,28-5,4 (м, 1H), 7,96-7,97 (м, 2H), 8,84-8,85 (м, 2H). m/z (M+H): 441,2.
Пример 64: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: (1R,3S)-метил-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
К раствору (1S,3R)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты (1 г, 9,35 ммоль) в дихлорметане добавляют карбонилдиимидазол (1,51 г, 9,34 ммоль), 4-фтор-N'-гидроксибензолкарбоксимидамид (0,791 г, 5,14 ммоль) и перемешивают в течение 12 ч. После завершения взаимодействия добавляют водный NH4Cl и дихлорметан. Органический слой отделяют, сушат и концентрируют. Полученный остаток растворяют в толуоле и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 часов. Летучие продукты удаляют в высоком вакууме, сырое соединение очищают на колонке. Выход: 0,8 г. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,64 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,58-1,60 (м, 1H), 1,95-2,09 (м, 1H), 2,35-2,49 (м, 1H), 2,85-3,00 (м, 2H), 3,75 (с, 3H), 7,14-7,26 (м, 2H), 8,07-8,11 (м, 2H). m/z (M+H): 333,1.
Стадия 2: (1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоновая кислота
К раствору промежуточного соединения со стадии-1 (0,8 г, 2,4 ммоль) в ТГФ добавляют гидроксид лития (0,11 г, 4,8 ммоль), растворенный в воде и перемешивают 48 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют конц. HCl и экстрагируют этилацетатом, сушат и концентрируют. Выход: 0,5 г. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,72 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,88 (м, 1H), 2,04 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,92 (м, 2H), 7,14-7,26 (м, 2H), 8,07-8,11 (м, 2H). m/z (M-H): 317,1.
Стадия 3: (1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксамид
К раствору промежуточного соединения 2 (0,5 г, 1,6 ммоль) в дихлорметане, выдерживаемому при 10°C, добавляют одну каплю ДМФА с последующим добавлением оксалилхлорида (0,16 мл, 1,73 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Летучие продукты удаляют, пропуская газообразный N2. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, добавляют водный аммиак (10 мл) и перемешивают в течение 0,5 ч. Органический слой отделяют, водный слой промывают дихлорметаном (2×50 мл). Органический слой объединяют, сушат и концентрируют. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,71 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,45 (с, 3H), 1,84-1,90 (м, 1H), 1,96-1,99 (м, 1H), 2,35-2,38 (м, 1H), 2,81-2,93 (м, 1H), 2,96-2,99 (м, 1H), 5,39 (с, 1H), 5,56 (с, 1H), 7,14-7,18 (м, 2H), 8,08-8,11 (м, 2H). m/z (M+H): 318,2.
Стадия 4: (1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентанамингидрохлорид
Промежуточное соединение со стадии 3 (0,4 г, 1,26 ммоль) растворяют в 3 мл смеси растворителей из этилацетата, ацетонитрила и воды в соотношении 1:1:0,5, соответственно. К полученному раствору добавляют PIFA (0,76 г, 1,76 ммоль) и перемешивают, поддерживая температуру при 45°C в течение 5 часов. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Избыточный PIFA разлагают нагреванием до 70°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, подкисляют разбавленным HCl, промывают диэтиловым эфиром. Водный слой отделяют, подщелачивают раствором NaHCO3 и экстрагируют дихлорметаном, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетат и добавляют HCl в этилацетате, и перемешивают. Выделившееся твердое вещество фильтруют и промывают этилацетатом. 1H ЯМР (400 МГц, D2O) δ м.д.: 0,65 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,40 (с, 3H), 1,77-1,90 (м, 2H), 2,21-2,26 (м, 1H), 2,77-2,80 (м, 1H), 3,54-3,58 (м, 1H), 7,39-7,44 (м, 2H), 8,04-8,08 (м, 2H). m/z (M+H): 290,2.
Стадия 5: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения со стадии-4 (0,07 г, 0,21 ммоль), K2CO3 (0,116 г, 0,84 ммоль) и каталитического количества KI в 1 мл ДМСО добавляют ДМСО-раствор промежуточного соединения 20 (0,37 г, 0,19 ммоль), и реакционную смесь перемешивают 12 часов в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают хроматографией, получая продукт. 0,04 г, белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,68 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,59-1,62 (м, 2H), 1,65-1,83 (м, 1H), 2,23-2,29 (м, 2H), 2,61-2,73 (м, 1H), 2,9-2,93 (м, 1H), 3,02-3,06 (м, 1H), 3,41-3,78 (м, 3H), 3,92-4,01 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,2, 0,8H), 5,12 (д, J=9,2, 0,2H), 5,20 (д, J=52, 0,2H), 5,35 (д, J=52, 0,8H) 7,14-7,26 (м, 2H), 8,08-8,11 (м, 2H). m/z (M+H): 444,2.
Пример 65: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 64, исходя из (1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты. 0,035 г, белое твердое вещество. Т.пл.:127-131°C.
m/z (M+H): 444,2, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,66 (с, 3H), 1,21 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,42-1,62 (м, 2H) 1,75-1,82 (м, 1H), 2,18-2,40 (м, 2H), 2,66-3,08 (м, 3H), 3,60-3,97 (м, 4H), 4,95-4,97 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,1 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,25 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,44 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,14-7,18 (м, 2H), 8,07-8,11 (м, 2H).
Пример 66: (S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат
Получают аналогично примеру 64, используя промежуточное соединение 21 на стадии 5.
0,04 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 206-211°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,9 (с, 3H), 1,4 (с, 3H), 1,49 (с, 3H), 2,03-2,04 (м, 2H), 2,19-2,23 (м, 2H), 2,34-2,36 (м, 2H), 2,5-2,51 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,88-2,89 (м, 1H), 3,52-3,54 (м, 1H), 3,62-3,65 (м, 1H), 3,78-3,82 (м, 1H), 4,1-4,2 (м, 2H), 4,82-4,84 (м, 1H), 7,3-7,34 (м, 2H), 8,0-8,06 (м, 2H). m/z (M+H): 426,1,2.
Пример 67: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают по методике, описанной в пример 64, исходя из (1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты и N'-гидрокси-2-метилпропанимидамида. 0,045 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 82-85°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,60 (с, 3H), 1,18 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,36 (д, 6H), 1,50-1,8 (м, 3H), 2,15-2,39 (м, 2H), 2,61-2,86 (м, 2H), 2,99-3,09 (м, 2H), 3,44-3,78 (м, 2H), 3,87-4,05 (м, 2H), 4,95 (д, J=9,2, 0,8H), 5,20 (д, J=9,2, 0,2H), 5,35 (д, J=52, 0,2H), 5,45 (д, J=52, 0,8H); m/z (M+H): 392,2.
Пример 68: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 64, исходя из N'-гидроксипиридин-3-карбоксимидамида (1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты.
0,017 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 126-130°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,68 (с, 3H), 1,25 (с, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,59-1,61 (м, 1H), 1,80-1,82 (м, 1H), 2,10-2,30 (м, 2H), 2,65-2,75 (м, 1H), 2,92-2,94 (м, 2H), 3,04-3,08 (м, 1H), 3,61-3,79 (м, 2H), 3,88-3,97 (м, 2H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,11 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H), 7,43 (т, J=5,48 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,16 Гц, 1H), 8,74 (д, J=4,64 Гц, 1H), 9,32 (с, 1H). m/z (M+H): 427,2.
Пример 69: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 64, используя N'-гидроксипиридин-3-карбоксимидамид (1S,3R)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты
0,031 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 70-75°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,63 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,4 (с, 3H), 1,59-1,63 (м, 1H), 1,77-1,84 (м, 1H), 2,24-2,3 (м, 2H), 2,66-2,74 (с, 1H), 2,9-2,95 (м, 1H), 3,02-3,06 (м, 1H), 3,41-3,78 (м, 3H), 3,93-4,02 (м, 1H), 4,96 (д, J=9,1 Гц, 0,8H), 5,25 (д, J=9,1 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H), 7,42 (т, J=4,92 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,96 Гц, 1H), 8,73 (д, J=4,64 Гц, 1H), 9,31 (с, 1H); m/z (M+H): 427,2.
Пример 70: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 64, используя ((1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту и N'-гидроксипиридин-4-карбоксимидамид
0,03 г. Не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 149-153°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,63 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), l,4 (с, 3H), 1,51-1,56 (м, 1H), 1,7-1,77 (м, 1H), 2,12-2,22 (м, 2H), 2,59-2,66 (с, 1H), 2,83-2,87 (м, 1H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,37-3,41 (м, 1H), 3,53-3,9 (м, 3H), 4,88 (д, J=9,1 Гц, 0,8H), 4,98 (д, J=9,1 Гц, 0,2H), 5,30 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,88 (д, J=5,88 Гц, 2H), 8,68 (д, J=4,72 Гц, 2H). m/z (M+H): 427,2.
Пример 71: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 63, используя ((1S,3R)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту и N'-гидроксипиридин-4-карбоксимидамид.
0,020 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 167-171°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,68 (с, 3H), 1,23 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,60-1,62 (м, 1H), 1,78-1,85 (м, 1H), 2,24-2,31 (м, 2H), 2,66-2,74 (м, 1H), 2,90-2,93 (м, 1H), 3,04-3,08 (м, 1H), 3,43-3,54 (м, 2H), 3,64-3,79 (м, 1H), 3,93-4,02 (м, 1H), 4,96 (д, J=9,1 Гц, 0,8H), 5,15 (д, J=9,1 Гц, 0,2H), 5,32 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51 Гц, 0,8H), 7,97 (д, J=9,42 Гц, 2H), 8,77 (д, J=4,88 Гц, 2H); m/z (M+H): 427,2.
Пример 72: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 64, используя ((1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту и N'-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид.
0,04 г, белое твердое вещество. Температура плавления: 65-70°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,7 (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,46 (с, 3H), 1,5-1,6 (м, 2H), 1,8-1,87 (м, 1H), 2,2-2,39 (м, 2H), 2,66-2,77 (м, 1H), 2,98-3,09 (м, 2H), 3,44-3,88 (м, 2H), 3,91-3,97 (м, 1H), 4,95 (д, J=9,1 Гц, 0,8H), 5,10 (д, J=9,1 Гц, 0,2H), 5,29 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52,8 Гц, 0,8H), 8,72 (д, J=2,32 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,68 Гц, 1H), 9,3 (с, 1H). m/z (M+H): 428,2.
Пример 73: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 64, используя N'-гидроксиэтанимидамид ((1S,3R)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты. 0,04 г, не совсем белое твердое вещество. Т.пл: 144-147°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,77 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,17 (с, 3H), 1,58-1,61 (м, 1H), 1,71-1,76 (м, 1H), 2,2-2,25 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,8-2,82 (м, 1H), 2,97-3,02 (м, 1H), 3,38-3,42 (м, 1H), 3,48-3,52 (м, 1H), 3,62-3,74 (м, 1H), 3,91-4,0 (м, 1H), 4,94 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,18 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 364,2.
Пример 74: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 64, используя N'-гидроксиэтанимидамид ((1R,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты. 0,06 г, не совсем белое твердое вещество. Температура плавления: 137-141°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,63 (с, 3H), 1,1 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,55-1,58 (м, 1H), 1,69-1,77 (м, 2H), 2,14-2,29 (м, 1H), 2,38 (с, 3H), 2,65-2,85 (м, 2H), 2,97-3,02 (м, 1H), 3,42-4,05 (м, 4H), 4,95 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,25 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,36 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 364,2.
Пример 75: (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 15 (0,13 г, 0,61 ммоль), K2CO3 (0,17 г, 1,2 ммоль) и каталитического количества KI в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 21 (0,106 г, 0,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают на колонке с диоксидом кремния, используя 2% метанол в дихлорметане, что дает продукт, 0,025 г, в виде белого твердого вещества. Температура плавления 141-144°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), l,l (с, 3H), 1,2 (с, 3H), 1,80-1,88 (м, 2H), 1,91-1,98 (м, 3H), 2,09-2,21 (м, 3H), 2,29-2,31 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,5 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,88-3,92 (дд, 1H), 4,81 (с, 1H). m/z (M+H): 347,1.
Пример 76: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 16 (0,12 г, 0,66 ммоль), K2CO3 (0,27 г, 1,8 ммоль) и каталитического количества KI в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,125 г, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя 2% метанол в дихлорметане, что дает продукт, 0,055 г, в виде не совсем белого твердого вещества. Температура плавления 122-126°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,82-0,85 (2c, 6H), 0,92 (с, 3H), 1,57-1,68 (м, 3H), 1,87-1,89 (м, 2H), 1,91-1,98 (м, 1H), 2,16-2,29 (м, 1H), 2,3 (с, 3H), 2,38 (с, 2H), 2,52-2,55 (м, 1H), 2,64-2,71 (м, 1H), 3,37-3,96 (м, 3H), 4,92 (д, J=9,2, 0,8H), 5,22 (д, J=9,2, 0,2H), 5,35 (д, J=51, 0,2H), 5,45 (д, J=51, 0,8H); m/z (M+H): 337.
Пример 77: (2S,4R)-4-фтор-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 75, осуществляя связывание промежуточного соединения 16 и промежуточного соединения 22.
0,015 г, белое твердое вещество. Температура плавления 74-79°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,8 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), 1,0 (с, 3H), 1,59-1,66 (м, 2H), 1,85 (м, 1H), 2,16-2,19 (д, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,31-2,34 (м, 3H), 2,5 (м, 1H), 2,56-2,58 (м, 1H), 2,75-2,77 (м, 1H), 3,31-3,91 (м, 4H), 4,75 (т, J=8,2 Гц, 0,8H), 5,08 (т, J=8,2 Гц, 0,2H), 5,25 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51,2 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 337,1.
Пример 78: (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру 75, осуществляя связывание промежуточного соединения 16 и промежуточного соединения 21. 0,03 г, белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,82 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,9 (с, 3H), 1,25 (с, 1H), 1,59-1,67 (м, 3H), 1,86 (м, 1H), 2,16-2,19 (м, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,29-2,35 (м, 4H), 2,53-2,56 (дд, 1H), 3,35-3,43 (м, 2H), 3,59 (уш.с, 1H), 4,74-4,76-4,96 (м, 1H); m/z (M+H): 319,3.
Пример 79: (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-триметил-2-оксо-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иамино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 17 (0,05 г, 0,27 ммоль), K2CO3 (0,11 г, 0,79 ммоль) и KI (0,049 г, 0,3 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение-21 (0,046 г, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя метанол в дихлорметане, что дает продукт. 0,009 г, белое твердое вещество. Температура плавления 174-177°C. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,99 (с, 3H), 1,04 (с, 6H), 1,78-2,34 (м, 8H), 3,39-3,60 (м, 4H), 3,88 (м, 2H), 4,06 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H); m/z (M+H): 319,3.
Пример 80: (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 18 (0,1 г, 0,59 ммоль), K2CO3 (0,16 г, 1,1 ммоль) и KI (0,049 г, 0,29 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 21 (0,081 г, 0,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя метанол в дихлорметане, что дает продукт. 0,01 г, желтое, липкое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,57-1,68 (м, 4H), 1,88-1,93 (м, 1H), 2,18-2,21 (м, 2H), 2,23-2,31 (м, 2H), 3,04-3,07 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,34-3,38 (м, 3H), 3-53-3,56 (м, 1H), 3,69-3,72 (д, J=10,52 Гц, 2H), 4,74-4,75 (д, J=6,0 Гц, 0,8H), 5,8-5,82 (д, J=6,0 Гц, 0,2H); m/z (M+H): 306,2.
Пример 81: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 18 (0,0,55г, 0,59 ммоль), K2CO3 (0,34 г, 0,7 ммоль) и (0,53 г, 0,3 ммоль) в 2 мл ДМСО добавляют промежуточное соединение 20 (0,61 г, 0,325 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 8 ч в атмосфере азота. После завершения взаимодействия полученную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя метанол в дихлорметане, что дает продукт. 0,007 г, белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,6-1,73 (м, 4H), 1,89-1,95 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,05-3,08 (д, J=10,8 Гц, 1H), 3,28-3,39 (м, 2H), 3,49-3,58 (м, 1H), 3,69-3,71 (д, J=9,6 Гц, 2H), 3,83-3,92 (м, 1H), 4,93 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,12 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=51 Гц, 0,8H). m/z (M+H): 324,2.
Пример 82: (2S,4S)-4-фтор-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Получают аналогично примеру-80, осуществляя связывание промежуточного соединения 19 и промежуточного соединения 20.
0,005 г, белое твердое вещество. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,75 (с, 3H), 0,86 (с, 3H), 0,94 (с, 3H), 1,6-1,73 (м, 4H), 1,89-1,95 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 1H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,05-3,08 (д, J=10,7 Гц, 1H), 3,28-3,39 (м, 2H), 3,49-3,58 (м, 1H), 3,70-3,71 (д, J=9,9 Гц, 2H), 3,83-3,92 (м, 1H), 4,96 (д, J=9,2 Гц, 0,8H), 5,00 (д, J=9,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=52 Гц, 0,2H), 5,45 (д, J=52 Гц, 0,8H); m/z (M+H): 324,2.
Пример 83: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Стадия 1: {1S,3R)-метил-3 (гидроксиметил)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
К раствору промежуточного соединения I со стадии I (0,59 г, 2,7 ммоль) в ТГФ, выдерживаемому в атмосфере N2, добавляют по каплям комплекс боран-диметилсульфид (0,28 мл, 6 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. После завершения взаимодействия реакцию гасят оксоном и водой. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получая 0,55 г требуемого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 0,89 (с, 3H), 1,01 (с, 3H), 1,19 (с, 3H), 1,36-1,41 (м, 1H), 1,72-1,88 (м, 2H), 2,09-2,19 (м, 1H), 2,79-2,84 (т, J=9,2 оксан, 1H), 3,52-3,60 (кв., J=10,8 оксан, 2H), 3,68 (с, 3H); m/z (M+H): 201,2.
Стадия 2: метил-(IS,3R)-3-формил-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
К раствору промежуточного соединения со стадии I (1,1 г, 1,016 ммоль) в 30 мл дихлорметана добавляют хлорхромат пиридиния (2,96 г, 13,75 ммоль), MgSO4 (1,72 г, 14,3 ммоль) и 1,5 г целита. Реакционную смесь перемешивают 1,5 часа. После завершения реакционную смесь концентрируют, и сырое вещество сразу же очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (100% DCM), получая требуемый продукт (0,8 г) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,89 (с, 3H) 1,18 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,52-1,61 (м, 1H), 1,89-1,98 (м, 1H), 1,99-2,32 (м, 1H), 2,39-2,52 (м, 1H), 2,80-2,85 (м, 1H), 3,68-3,69 (с, 3H), 9,67 (с, 1H). m/z (M+H): 199.
Стадия 3: метил-(1S,3S)-3-[(3-трет-бутокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
К суспензии гидрида натрия (0,242 г, 10,08 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляют трет-бутилдиэтилфосфоноацетат (1,23 г; 5,24 ммоль) при 0°C в атмосфере N2 и перемешивают в течение 40 мин. К полученной смеси добавляют промежуточное соединение со стадии 2 (0,3 г; 4,3 ммоль) и перемешивают 1,5 ч. После завершения реакционную смесь подкисляют раствором KHSO4 и экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный органический слой сушат над Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении и сушат при высоком вакууме. Соединение очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, получая требуемый продукт (0,95 г) в виде бесцветной жидкости. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,72 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 1,07 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 1,52-1,54 (м, 1Н), 1,58-1,93 (м, 1Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,09-2,29 (м, 1Н), 2,83-2,87 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 5,68 (д, J=4, 1Н), 6,93 (д, J=8,1H).
Стадия 4: трет-бутил-3-(1S,3S)-3-ацетокси-1,2,2-триметилциклопентил)пропаноат
К раствору промежуточного соединения со стадии-3 (0,95 г; 3,2 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют формиат аммония (1,21 г; 19,26 ммоль) и сухой 10% Pd/C (0,225 г), и перемешивают при 60-65°C в течение 20 мин. После завершения реакционную смесь фильтруют через слой целита и полученный фильтрат концентрируют на ротационном испарителе, сушат при высоком вакууме, получая требуемое соединение (0,865 г) в виде бесцветной вязкой массы. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,71 (с, 3Н), 0,82 (с, 3Н), 1,01 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,45-1,80 (м, 5Н), 2,09-2,15 (м, 2Н), 2,22-2,29 (м, 1Н), 2,80-2,85 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н).
Стадия 5: 3-[(1S,3S)-3-(метоксикарбонил)-1,2,2-триметилциклопентил]пропановая кислота
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения со стадии-4 (0,86 г, 2,88 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при комнатной температуре добавляют трифторуксусную кислоту (6,14 мл). Через 1,5 часа реакционную смесь концентрируют и сушат при пониженном давлении. Соединение очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, получая требуемый продукт (0,664 г) в виде бесцветной вязкой массы. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,71 (с, 3Н), 0,83 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 1,22-1,28 (м, 1Н), 1,41-1,48 (м, 1Н), 1,52-1,76 (м, 3Н), 1,79-1,88 (м, 1Н), 2,15-2,23 (м, 1Н), 2,25-2,41 (м, 1Н), 2,39-2,52 (м, 1Н), 2,81-2,86 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н). m/z (M-H): 241.
Стадия 6: метил-(1S,3S)-3-(3-гидроксипропил)-2,2,3-триметилциклопентанкарбоксилат
К раствору промежуточного соединения со стадии 5 (0,645 г, 2,66 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере N2 медленно добавляют боран-диметилсульфид (0,328 мл, 3,46 ммоль), за 30 мин, через мембранный фильтр и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой, затем оксон перемешивают в течение 30 мин. После чего реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый продукт (0,565 г) в виде бесцветной жидкости, m/z (M+18): 246.
Стадия-7: синтез метил-(1S,3S)-2,2,3-триметил-3-{3-[(метилсульфонил)окси]пропил}циклопентанкарбоксилата
К раствору промежуточного соединения со стадии-6 (0,565 г, 2,47 ммоль) и триэтиламина (1,036 мл, 7,43 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют при 0°C метансульфонилхлорид (0,886 мл, 4,95 ммоль). Спустя 1 час реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, получая требуемый продукт (0,695 г) в виде бесцветной вязкой массы. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,73 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 1,28-1,43 (м, 2Н), 1,44-1,48 (м, 1Н), 1,62-1,69 (м, 2Н), 1,73-1,86 (м, 2Н), 2,17-2,22 (м, 1Н), 2,81-2,86 (м, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 3,68 (с, 3Н), 4,22-4,23 (т, 2Н).
Стадия 8: метил-(1S,3S)-2,2,3-триметил-3-{3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]циклопентанкарбоксилат
К суспензии 1,2,4-триазола (0,108 г, 1,56 ммоль) и K2CO3 (0,325 г, 2,3 ммоль) в ДМФА (1 мл) при 60-65°C добавляют промежуточное соединение со стадии 7 (0,48 г, 1,56 ммоль), растворенное в ДМФА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный органический слой сушат над Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении и сушат при высоком вакууме, получая требуемый продукт; (0,34 г) светло-коричневая вязкая масса. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,71 (с, 3Н), 0,85 (с, 3Н), 1,03 (с, 3Н), 1,27-1,32 (м, 2Н), 1,39-1,51 (м, 1Н), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,82-1,88 (м, 2Н), 2,79-2,84 (м, 1Н), 2,84-2,88 (м, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 4,12-4,17 (т, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н). m/z (M+1) 279.
Стадия 9: (1S,3S)-2,2,3-триметил-3-[3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]циклопентанкарбоновая кислота
К раствору промежуточного соединения со стадии-8 (0,51 г, 1,82 ммоль) в тетрагидрофуране (9 мл) и МеОН (5 мл) добавляют LiOH (0,52 г, 21,93 ммоль) в 3 мл воды и перемешивают. Реакционную смесь нагревают при 70-75°C 7-8 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Водный слой подкисляют раствором KHSO4 (рН 1) и экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный органический слой сушат над Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый продукт (0,3 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,67 (с, 3Н), 0,79 (с, 3Н), 0,92 (с, 3Н), 1,03-1,17 (м, 2Н), 1,26-1,39 (м, 1Н), 1,40-1,48 (м, 1Н), 1,56-1,64 (м, 2Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 1,84-1,89 (м, 1Н), 2,63-2,67 (м, 1Н), 4,07 (т, J=8, 2H), 7,87 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 11,90 (уш.с, 1Н). m/z (М+Н) 266.
Стадия-10: синтез (1S,3S)-2,2,3-триметил-3-[3-(1H-1,2,4-триаэол-1-ил)пропил]циклопентанкарбоксамид
К раствору промежуточного соединения со стадии-9 (0,3 г, 1,13 ммоль) и триэтиламина (0,173 г, 1,24 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют этилхлороформиат (0,118 мл, 1,24 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 0°C. К указанной реакционной смеси добавляют по каплям 23% водн. аммиак (9 мл) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый продукт (0,23 г) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,63 (с, 3Н), 0,80 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н), 1,12-1,18 (м, 3Н), 1,27-1,38 (м, 1Н), 1,42-1,53 (м, 2H), 1,58-1,75 (м, 1Н), 1,77-1,85 (м, 1Н), 1,87-1,97 (м, 1Н), 4,14 (т, J=8 Гц, 2H), 6,73 (уш.с, 1Н), 6,97 (уш.с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н). m/z (М+Н) 265.
Стадия 11: (1S,3R)-2,2,3-триметил-3-[3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]циклопентанамин
Промежуточное соединение со стадии 10 (0,24 г, 1,016 ммоль) растворяют в смеси растворителей из ацетонитрила (3 мл), этилацетата (3 мл), воды (1,5 мл). К полученному раствору добавляют PIFA (0,547 г, 1,272 ммоль) и перемешивают при 10°C в течение 40 минут. Затем температуру поддерживают при 50°C в течение 7 ч. Реакционную смесь перемешивают дополнительно 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 10 мин и концентрируют при пониженном давлении, подкисляют раствором KHSO4 (рН 1) и экстрагируют дихлорметаном. Водный слой подщелачивают раствором NaOH и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют и сушат при высоком вакууме. Соединение очищают колоночной хроматографией на оксиде алюминия, получая требуемый продукт (0,1 г) в виде светло-коричневой вязкой массы, m/z (M+1): 237.
Стадия 12: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил
Суспензию промежуточного соединения со стадии-11 (0,095 г, 0,40 ммоль), K2СО3 (0,167 г, 1,207 ммоль) и KI (3 мг) в ДМСО (1 мл) перемешивают при комнатной температуре. К указанной смеси добавляют промежуточное соединение 20 (0,06 г, 0,32 ммоль) и перемешивают 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении и сушат в вакууме. Соединение очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, получая требуемый продукт (0,023 г) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл. 152-154°C. 1H ЯМР (CDCl3) δ м.д.: 0,77 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 0,88 (с, 3H), 1,19-1,31 (м, 3H), 1,39-1,47 (м, 1H), 1,50-1,71 (м, 1H), 1,72-1,89 (м, 1H), 1,90-2,16 (м, 2H), 2,30-2,43 (м, 1H), 2,68-2,89 (м, 1H), 2,91-2,97 (м, 1H), 3,37-3,55 (м, 1H), 3,62-3,77 (м, 2H), 3,89-4,02 (м, 1H), 4,14 (т, J=8 Гц, 2H), 4,95 (д, J=11,2 Гц, 0,8H), 5,11 (д, J=11,2 Гц, 0,2H), 5,35 (д, J=51,2 Гц, 0,2H), 5,48 (д, J=51,2 Гц, 0,8H), 7,94 (с, 1H), 8,05 (с, 1H). m/z (M+1) 391,2.
Демонстрация эффективности испытуемых соединений
in vitro
Протокол испытания на DPP IV:
Измерение DPP IV in vitro: активность DPP IV определяют по скорости отщепления 7-амино-4-метилкумарина (AMC) от субстрата H-Gly-Pro-AMC. Вкратце, испытание проводят внесением по 3 нг рекомбинантного фермента человека - дипептидилпептидазы IV (hrDPP IV, коммерчески выпускаемой R&D systems) в 70 мкл аналитического буфера (25 мМ HEPES, 140 мМ NaCl и 1% BSA, pH 7,8) в 96-луночный титрационный микропланшет, черный, с плоским дном. Испытуемые соединения вносят в качестве 10 мкл добавок во все лунки, за исключением контрольных лунок и лунок для определения общей активности. После инкубации испытуемого вещества с ферментом в течение 60 минут при комнатной температуре добавляют по 10 мкл 100 мкМ субстрата H-Gly-Pro- AMC. После смешения планшет оставляют на 20 минут при комнатной температуре. Затем реакцию обрывают добавлением 10 мкл 25% ледяной уксусной кислоты. Флуоресценцию измеряют, используя Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices., USA) при возбуждающем фильтре 360 нм и эмиссионном фильтре 460 нм.
Испытание по изучению IC 50: испытуемые соединения, растворенные в ДМСО, разбавляют аналитическим буфером до различных концентраций и проводят испытания в двух повторностях. Процентное ингибирование рассчитывают относительно общей активности. Значение IC50 рассчитывают, используя программу Prism Software.
Протокол испытания на DPP 8:
Измерение DPP 8 in vitro: активность DPP 8 определяют по скорости отщепления 7-амино-4-фторметилкумарин (AFC) от субстрата H-Ala-Pro-AFC. Вкратце, испытание проводят внесением по 30 нг рекомбинантного фермента человека - дипептидилпептидазы 8 (hrDPP 8, коммерчески выпускаемой R&D systems) в 70 мкл аналитического буфера (50 мМ TRIS и 5 мМ EDTA, pH 7,7) в 96-луночный титрационный микропланшет, черный, с плоским дном. Испытуемые соединения вносят в качестве 10 мкл добавок во все лунки, за исключением контрольных лунок и лунок для определения общей активности. После инкубации испытуемого вещества с ферментом в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют по 10 мкл 100 мкМ субстрата H-Ala-Pro-AFC. После смешения планшет оставляют на 30 минут при комнатной температуре. Затем реакцию обрывают добавлением 10 мкл 25% ледяной уксусной кислоты. Флуоресценцию измеряют, используя Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices., USA) при возбуждающем фильтре 400 нм и эмиссионном фильтре 505 нм.
Испытание по изучению IC 50: испытуемое соединение, растворенное в ДМСО, разбавляют аналитическим буфером до различных концентраций и проводят испытания в двух повторностях. Процентное ингибирование рассчитывают относительно общей активности. Значение IC50 рассчитывают, используя программу Prism Software.
Протокол испытания на DPP 9:
Измерение DPP 9 in vitro: активность DPP 9 определяют по скорости отщепления 7-амино-4-метилкумарина (AMC) от субстрата H-Gly-Pro-AMC. Вкратце, испытание проводят внесением по 10 нг рекомбинантного фермента человека - дипептидилпептидазы 9 (hrDPP 9, коммерчески выпускаемой R&D systems) в 70 мкл аналитического буфера (50 мМ TRIS и 5 мМ EDTA, pH 7,7) в 96-луночный титрационный микропланшет, черный, с плоским дном. Испытуемое соединение вносят в качестве 10 мкл добавок во все лунки, за исключением контрольных лунок и лунок для определения общей активности. После инкубации испытуемого вещества с ферментом в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют по 10 мкл 100 мкМ субстрата H-Gly-Pro-AMC. После смешения планшет оставляют на 30 минут при комнатной температуре. Затем реакцию обрывают добавлением 10 мкл 25% ледяной уксусной кислоты. Флуоресценцию измеряют, используя Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices., USA) при возбуждающем фильтре 360 нм и эмиссионном фильтре 460 нм.
Испытание по изучению IC 50: испытуемое соединение, растворенное в ДМСО, разбавляют аналитическим буфером до различных концентраций и проводят испытания в двух повторностях. Процентное ингибирование рассчитывают относительно общей активности. Значение IC50 рассчитывают, используя программу Prism Software.
Данные по ингибированию DPP IV (выраженные или через IC50 в наномолярности, или в процентах, при концентрации соединения 300 нМ) представлены в таблице 1.
Таблица 1
Ингибирование DPP-IV с использованием рекомбинантного фермента человека DPP-IV и селективность в отношении DPP 8 и 9 |
||||
Пример № | Ингибирование при 300 нМ | IC50 (нМ) | Селективность (кратность) | |
DPP 8 | DPP 9 | |||
1 | - | 222,25±56,85 | - | - |
2* | 10,50 | - | - | - |
3 | - | 11,02±0,16 | >27000 | >5000 |
5* | 4,10 | - | - | - |
6 | - | 123,10 | - | - |
7 | - | 99,84 | - | - |
8 | - | 1170,00±0,14 | - | - |
9 | - | 780,60±91,63 | - | - |
10 | - | 214,80 | - | - |
11 | - | 232,30 | - | - |
12 | - | 37,17±3,67 | - | - |
13 | - | 27,83 | - | - |
14 | 73,19 | - | - | - |
15 | 60,49 | - | - | - |
16 | - | 32,5 | - | - |
17 | 46,65 | - | - | - |
18 | 84,86 | - | - | - |
19 | - | 304,80±2,10 | - | - |
20 | - | 104,70 | - | - |
21* | - | 329,80 | - | - |
22 | 72,71 | - | - | - |
23 | 86,21 | - | - | - |
24 | - | 133,60 | - | - |
25 | - | 29,43 | - | - |
26 | 63,18 | - | - | - |
27 | 47,36 | - | - | - |
28 | - | 183,20 | - | - |
29 | - | 7,61 | >13000 | >1100 |
30 | - | 7,29 | - | >1250 |
31 | - | 264,20 | - | - |
32 | - | 6,01 | >9500 | >1900 |
33 | - | 250,30 | - | - |
34 | - | 8,94 | >10000 | >1500 |
36 | 31,90 | - | - | - |
37 | - | 22,38 | - | - |
38 | 42,57 | - | - | - |
39 | 45,94 | - | - | - |
40 | 84,68 | - | - | - |
41 | 26,08 | - | - | - |
42 | - | 91,31 | - | - |
44 | - | 582,30 | - | - |
45 | - | 58,99 | >300 (мкМ) | >300 (мкМ) |
46 | 40,90 | - | - | - |
47* | 13,53 | - | - | - |
48* | 4,46 | - | - | - |
49* | - | 421,90 | - | - |
50 | 14,99 | - | - | - |
51 | - | 91,41 | - | - |
52* | 29,20 | - | - | - |
53 | 56,45 | - | - | - |
54 | 64,86 | - | - | - |
55 | - | 4,39 | - | >9000 |
56 | 95,70 | 19,62 | - | - |
58 | 91,43 | - | - | - |
59 | 67,69 | - | - | - |
60 | 94,74 | 6,59 | >19000 | >7000 |
61 | 96,24 | 13,78 | - | >7271 |
62 | 79,78 | - | - | - |
63 | 92,57 | 19,18 | - | >1850 |
64 | - | 76,09 | >450 | >250 |
65* | - | 237,80 | - | - |
66* | 23,19 | - | - | - |
67 | 79,24 | - | - | - |
68 | - | 40,19 | >250 | >15 |
69 | 18,62 | >1800 | >150 | |
70 | - | 26,67 | >550 | >25 |
71 | - | 22,82 | - | - |
72 | - | 32,32 | >1250 | >35 |
73 | - | 41,04 | >2300 | >150 |
74 | - | 54,72 | >900 | >25 |
76 | 4,25 | - | - | - |
77* | 13,38 | - | - | - |
78 | 23,29 | - | - | - |
80 | 2,28 | - | - | - |
81 | 21,31 | - | - | - |
82 | 22,35 | - | - | |
83 | 93,86 | 4,03 | - | - |
* Скрининг соединений проведен с использованием плазмы человека |
Как показывает таблица 1, соединения формулы (I) проявляют эффективное ингибирование в отношении DPP IV с хорошей селективностью, по сравнению с ферментами DPP 8 и DPP 9.
Демонстрация эффективности испытуемых соединений in vivo
Протокол орального испытания на толерантность к глюкозе:
Влияние соединения на толерантность к глюкозе оценивают на C57BL/6 мышах в возрасте 7 недель.
Животным проводят 18 часовое голодание и вводят глюкозу (2 г/кг) через 30 мин после введения соединения (10 мг/кг). Пробы крови для измерения глюкозы получают, отбирая кровь из хвоста до введения препарата и в последовательные моменты времени после нагрузки глюкозой (30, 60 и 120 минут). Оценку содержания глюкозы в крови проводят на глюкометре (Bayer), используя активные полоски ContourTS. Для определения временного отклика на колебания уровня глюкозы животным вводят глюкозу в различные промежутки времени после введения соединения (0,5, 2, 4, 6, 8, 12 или 24 часа), измеряя уровень глюкозы в крови до (0 минут) и после (30, 60 и 120 минут) нагрузки глюкозой.
Результаты по уровням глюкозы в крови выражают через площадь под кривой (AUC), вычисленную с использованием программы Prism software.
Таблица 2
Антигипергликемическая активность выбранных соединений на мышах, определенная оральным испытанием на толерантность к глюкозе |
||||||
Пример № | Время (час) | |||||
0,50 | 4,00 | 6,00 | 8,00 | 12,00 | 24,00 | |
3 | 53,89 | - | - | - | - | - |
34 | 54,32 | - | NA | - | - | - |
32 | 17,80 | - | - | - | - | - |
29 | 42,52 | - | 20,21 | - | - | - |
55 | 48,30 | 45,69 | 28,28 | 18,63 | - | - |
30 | - | - | 30,90 | - | - | - |
56 | - | - | 7,07 | - | - | - |
60 | 47,70 | - | 51,55 | - | 29,62 | NA |
NA - Активность отсутствует |
Как следует из таблицы 2, соединения по примерам настоящего изобретения показывают снижение в AUC (площади под кривой) до 29,62% спустя 12 ч после введения соединения.
Claims (117)
1. Соединение формулы (I),
его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли;
где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-;
R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена;
R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил;
R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила;
R5 означает водород или алкильную группу;
R6 означает водород или алкил;
R7 означает водород или алкил;
R8 означает -CN;
R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота;
когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra;
где Ra означает алкил;
причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы;
указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы;
указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы;
причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.
его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли;
где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-;
R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена;
R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил;
R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила;
R5 означает водород или алкильную группу;
R6 означает водород или алкил;
R7 означает водород или алкил;
R8 означает -CN;
R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота;
когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra;
где Ra означает алкил;
причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы;
указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы;
указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы;
причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.
2. Соединение по п. 1, в котором:
R1 выбирают из группы, состоящей из:
где R12 означает водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, алкокси, гидроксилалкила, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца с 1-2 атомами азота; причем когда R12 замещен, заместители, выбраны из одного или нескольких атомов галогена.
R1 выбирают из группы, состоящей из:
где R12 означает водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, алкокси, гидроксилалкила, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца с 1-2 атомами азота; причем когда R12 замещен, заместители, выбраны из одного или нескольких атомов галогена.
3. Соединение по п. 1 или 2, в котором: когда присутствует галоген, галоген означает фтор, хлор, бром или иод; когда присутствует алкильная группа, алкильная группа означает метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил или гексил; когда присутствует циклоалкильная группа, циклоалкильная группа означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, циклогептил, пергидронафтил, адамантил, мостиковые циклические группы; когда присутствует гетероциклильная группа, гетероциклильная группа означает гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, выбранную из пиридила, пиразинила, пиперидинила, морфолинила, пирролидинила, тетразолила, оксадиаазолила, 1,1-диоксидотиазолидинил или 1,1-диоксидо-1,2-тиазинанила; когда R2 и R4 объединены вместе с образованием цикла, тогда фрагмент
выбирают из оксабицикло[3.2.1]октана, 3-оксабицикло[3.2.1]-октанона, 3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-диона и 3-азабицикло-[3.2.1]октана; когда присутствует арильная группа, арильная группа означает фенил; когда присутствует алкиленовая группа, алкиленовая группа означает метилен, этилен, пропилен или бутилен; когда присутствует гидроксиалкильная группа, гидроксиалкильная группа означает гидроксиметил или гидроксиэтил; когда присутствует галогеналкильная группа, галогеналкильная группа означает трифторметил, трибромметил или трихлорметил.
выбирают из оксабицикло[3.2.1]октана, 3-оксабицикло[3.2.1]-октанона, 3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-диона и 3-азабицикло-[3.2.1]октана; когда присутствует арильная группа, арильная группа означает фенил; когда присутствует алкиленовая группа, алкиленовая группа означает метилен, этилен, пропилен или бутилен; когда присутствует гидроксиалкильная группа, гидроксиалкильная группа означает гидроксиметил или гидроксиэтил; когда присутствует галогеналкильная группа, галогеналкильная группа означает трифторметил, трибромметил или трихлорметил.
4. Соединение формулы (I) по п. 1, которое выбирают из группы, включающей:
1. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
2. (2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
3. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
4. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
5. (2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
6. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
7. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
8. (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
9. (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
10. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
11. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
12. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2Н-1,2,3-Триазол-2-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
13. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
14. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-карбонил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
15. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
16. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(гидроксиметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
17. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид;
18. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)метансульфонамид;
19. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид;
20. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4-фторбензолсульфонамид;
21. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-2-фторбензамид;
22. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид;
23. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метил)-4,4-дифторциклогексанкарбоксамид;
24. 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-
триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил;
триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил;
25. 6-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил;
26. 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-Циано-4-фторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2,2,3-триметилциклопентил)метиламино)никотинонитрил;
27. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)пиридин-2-иламино)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
28. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
29. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
30. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-Диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)метил]-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
31. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1Н-Тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
32. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1Н-Тетразол-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
33. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
34. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
35. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(морфолинометил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилдиметансульфонат;
36. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пирролидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
37. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(пирролидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
38. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
39. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
40. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(пиперидин-1-илметил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
41. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
42. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
43. (2S,4R)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
44. (S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-Триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
45. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
46. (S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-Триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
47. (2S,4R)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-((4-(метилсульфонил)фенилсульфонил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
48. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
49. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
50. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
51. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
52. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
53. (2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-(Цианометил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
54. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
55. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
56. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
57. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(трифторметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
58. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
59. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-Циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил;
60. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
61. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
62. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-1,2,2-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
63. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-триметил-3-((5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
64. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
65. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
66. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-Фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрилметансульфонат;
67. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-3-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
68. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
69. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
70. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
71. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
72. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-(пиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
73. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
74. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-триметил-3-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)циклопентиламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
75. (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-Тетраметил-2,4-диоксо-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
76. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
77. (2S,4R)-4-Фтор-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
78. (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-Тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
79. (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-Триметил-2-оксо-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
80. (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-Триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
81. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
82. (2S,4S)-4-Фтор-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-иламино)ацетил)пирролидин-2-карбонитрил; и
83. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил)-2,2,3-триметилциклопентиламино)ацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил.
5. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий связывание соединения формулы (II), которое находится в свободной, солевой или защищенной форме, с соединением формулы (III)
где L означает уходящие группы, выбранные из хлора, брома, иода, тозилатов, мезилатов, трифлатов; PG означает водород или защитные группы, включающие ацетил, трифторацетил, арилсульфонил, нозил, тозил, -Boc или -CBz; и n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X и Y соответствуют определениям п. 1.
где L означает уходящие группы, выбранные из хлора, брома, иода, тозилатов, мезилатов, трифлатов; PG означает водород или защитные группы, включающие ацетил, трифторацетил, арилсульфонил, нозил, тозил, -Boc или -CBz; и n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X и Y соответствуют определениям п. 1.
6. Соединение формулы (II), в защищенной форме, по п. 5
где R1 представляет собой -N3, -S(O)pR10, -CN, -OR10 и NR10R11 или группу, выбранную из
X представляет собой C1-C5 алкилен или -С(=O)-;
PG представляет собой защитную группу, представляющую собой -Boc;
R10 представляет собой водород, ОН и -C6H4SO2CH3;
R11 представляет собой Н;
R2 представляет собой водород или алкил;
R3 и R4 независимо представляют собой алкил;
R5 представляет собой водород;
R12 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, выбранных из азота; когда R12 замещен, заместители выбраны из одного или более галогенов; и
р - целое число, выбранное из 0, 1 или 2,
причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы;
указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы;
указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы;
причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.
где R1 представляет собой -N3, -S(O)pR10, -CN, -OR10 и NR10R11 или группу, выбранную из
X представляет собой C1-C5 алкилен или -С(=O)-;
PG представляет собой защитную группу, представляющую собой -Boc;
R10 представляет собой водород, ОН и -C6H4SO2CH3;
R11 представляет собой Н;
R2 представляет собой водород или алкил;
R3 и R4 независимо представляют собой алкил;
R5 представляет собой водород;
R12 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, выбранных из азота; когда R12 замещен, заместители выбраны из одного или более галогенов; и
р - целое число, выбранное из 0, 1 или 2,
причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы;
указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы;
указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы;
причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.
7. Соединение формулы (II) по п. 5
где R1 представляет собой алкильную группу или группу, выбранную из
X представляет собой связь, C1-C5 алкилен или -С(=O)-;
PG представляет собой водород;
R2 независимо представляют собой водород или алкил;
R3 независимо представляют собой алкил;
R4 независимо представляют собой водород или алкил;
R5 представляет собой водород;
R12 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, выбранных из азота; когда R12 замещен, заместители выбраны из одного или более галогенов,
причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы;
указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы;
указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы;
причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.
где R1 представляет собой алкильную группу или группу, выбранную из
X представляет собой связь, C1-C5 алкилен или -С(=O)-;
PG представляет собой водород;
R2 независимо представляют собой водород или алкил;
R3 независимо представляют собой алкил;
R4 независимо представляют собой водород или алкил;
R5 представляет собой водород;
R12 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, выбранных из азота; когда R12 замещен, заместители выбраны из одного или более галогенов,
причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы;
указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы;
указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы;
причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.
8. Соединение формулы (II) по п. 5
где R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
X представляет собой связь или C1-C5 алкилен;
PG представляет собой водород;
R2 и R4 вместе могут образовывать необязательно замещенное 6-7-членное кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из N и О, где заместители выбирают из одного или более оксо или C1-C6алкила;
R3 представляет собой C1-C6алкил;
R5 представляет собой водород.
где R1 представляет собой C1-C6 алкильную группу;
X представляет собой связь или C1-C5 алкилен;
PG представляет собой водород;
R2 и R4 вместе могут образовывать необязательно замещенное 6-7-членное кольцо, имеющее 1 гетероатом, выбранный из N и О, где заместители выбирают из одного или более оксо или C1-C6алкила;
R3 представляет собой C1-C6алкил;
R5 представляет собой водород.
9. Соединение формулы (II) по п. 6, которое выбирают из соединения формулы (II-2) и (II-3)
где Y1 представляет собой SO2; PG представляет собой -Boc; n=1,
R12 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, выбранных из азота; когда R12 замещен, заместители выбраны из одного или более галогенов,
причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы;
указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы;
указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы;
причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.
где Y1 представляет собой SO2; PG представляет собой -Boc; n=1,
R12 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, выбранных из азота; когда R12 замещен, заместители выбраны из одного или более галогенов,
причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы;
указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы;
указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы;
причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.
10. Соединение формулы (II) по п. 7, которое выбирают из соединения формулы (II-2) и (II-3)
где Y1 представляет собой SO2; PG представляет собой водород; n=1 или 2,
R12 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, выбранных из азота; когда R12 замещен, заместители выбраны из одного или более галогенов,
причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы;
указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы;
указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы;
причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.
где Y1 представляет собой SO2; PG представляет собой водород; n=1 или 2,
R12 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, выбранных из азота; когда R12 замещен, заместители выбраны из одного или более галогенов,
причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы;
указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы;
указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы;
причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.
11. Соединение формулы (II) по п. 7, которое выбирают из соединения формулы (II-8), (II-9) и (II-10)
где R1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 3 гетероатома, выбранных их N;
R12 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, выбранных из азота; когда R12 замещен, заместители выбраны из одного или более галогенов.
где R1 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее 3 гетероатома, выбранных их N;
R12 представляет собой водород или замещенные или незамещенные группы, выбранные из алкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, арила, арилалкила или 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатомов, выбранных из азота; когда R12 замещен, заместители выбраны из одного или более галогенов.
13. Соединение формулы (II), которое выбирают из
1. трет-бутил-(1R,3S)-3-(гидроксиметил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамата;
2. трет-бутил(1R,3S)-3-(азидометил)-1,2,2-триметилциклопентилкарбамата;
3. трет-бутил[(1R,3S)-3-(аминометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамата;
4. (1S,3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоновой кислоты;
5. трет-бутил-[(1S,3S)-3-(цианометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамата;
6. трет-бутил-[(1S,3R)-3-(гидроксиметил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамата;
7. трет-бутил-[(1S,3R)-3-(азидометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамата;
8. трет-бутил-[(1S,3R)-3-(аминометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамата;
9. (1R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2,2,3-триметилциклопентанкарбоновой кислоты;
10. трет-бутил-[(1S,3S)-3-(цианометил)-1,2,2-триметилциклопентил]карбамата;
11. (1R,5R)-1-амино-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-2,4-диона;
12. (1R,5R)-3,5,8,8-тетраметил-3-азабицикло[3.2.1]октан-1-амина;
13. (1R,5R)-1-амино-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-2-он;
14. (1R,5R)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-амин и
15. (1S,5S)-5,8,8-триметил-3-оксабицикло[3.2.1]октан-1-амин.
14. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, регулируемых или нормализуемых путем ингибирования DPP-IV, включающая соединение формулы (I) по любому одному из пп. 1, 2, 3 или 4, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14 в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора, аэрозоля или суспензии.
16. Способ лечения или профилактики диабета или диабетических осложнений, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей по любому одному из пп. 1, 2, 3 или 4, нуждающемуся в такой терапии пациенту.
17. Способ лечения метаболических нарушений, диабета типа II; нарушения толерантности к глюкозе; резистентности к инсулину; нарушения функции приема пищи; ожирения; нарушенной гликемии натощак; дислипидемии; гиперхолестеролемии или диабетических осложнений, включающих удар, болезнь коронарных артерий, гипертензию, болезнь периферических сосудов, невропатию, ретинопатию, неалкогольную жировую болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит; нейродегенеративных заболеваний; когнитивных расстройств, тревожных расстройств, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп. 1, 2, 3 или 4.
18. Способ (i) профилактики или лечения гипергликемии, (ii) снижения массы тела, (iii) заживления мелких ран, (iv) иммунной модуляции, (v) ослабления боли, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп. 1, 2, 3 или 4, нуждающемуся в такой терапии пациенту.
19. Способ лечения болезней, регулируемых или нормализуемых путем ингибирования DPP-IV, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), по любому одному из пп. 1, 2, 3 или 4, нуждающемуся в такой терапии пациенту.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN65CH2009 | 2009-01-09 | ||
IN65/CHE/2009 | 2009-01-09 | ||
PCT/IB2010/000008 WO2010079413A2 (en) | 2009-01-09 | 2010-01-07 | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011133213A RU2011133213A (ru) | 2013-02-20 |
RU2574410C2 true RU2574410C2 (ru) | 2016-02-10 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2659052A1 (de) * | 1976-12-27 | 1978-07-06 | Nattermann A & Cie | N-substituierte 1,2,2-trimethyl-3- carbamoyl-cyclopentan-carbonsaeuren(1) und deren physiologisch vertraegliche salze |
GB1567902A (en) * | 1975-10-15 | 1980-05-21 | Glaxo Lab Ltd | 1-aminoalkyl-7,7-dimethylnorbornanes |
EP0153561A1 (de) * | 1984-01-26 | 1985-09-04 | Bayer Ag | Neue Diisocyanate und ihre Verwendung zur Herstellung von Polyurethankunststoffen |
EP0222371A2 (en) * | 1985-11-13 | 1987-05-20 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
RU2180901C2 (ru) * | 1996-11-07 | 2002-03-27 | Новартис Аг | N-замещенные 2-цианопирролидины |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1567902A (en) * | 1975-10-15 | 1980-05-21 | Glaxo Lab Ltd | 1-aminoalkyl-7,7-dimethylnorbornanes |
DE2659052A1 (de) * | 1976-12-27 | 1978-07-06 | Nattermann A & Cie | N-substituierte 1,2,2-trimethyl-3- carbamoyl-cyclopentan-carbonsaeuren(1) und deren physiologisch vertraegliche salze |
EP0153561A1 (de) * | 1984-01-26 | 1985-09-04 | Bayer Ag | Neue Diisocyanate und ihre Verwendung zur Herstellung von Polyurethankunststoffen |
EP0222371A2 (en) * | 1985-11-13 | 1987-05-20 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
RU2180901C2 (ru) * | 1996-11-07 | 2002-03-27 | Новартис Аг | N-замещенные 2-цианопирролидины |
Non-Patent Citations (3)
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11518757B2 (en) | Sulphonyl urea derivatives as NLRP3 inflammasome modulators | |
US10717725B2 (en) | Pyrrolidine GPR40 modulators | |
US9714231B2 (en) | Pyrrolidine GPR40 modulators | |
US20190119255A1 (en) | GLP-1 Receptor Agonists and Uses Thereof | |
IL194163A (en) | Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors, Processes for their Preparation, and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
JP5775235B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼiv阻害剤 | |
US10301260B2 (en) | Pyrrolidine GPR40 modulators | |
JP6488320B2 (ja) | 糖尿病などの疾患の治療用のピロリジンgpr40モジュレータ | |
NZ571319A (en) | Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2574410C2 (ru) | Ингибиторы дипептидилпептидазы iv |