CN1376063A - 环胺ccr3拮抗剂 - Google Patents
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Abstract
一种药物,其中含有作为活性组分的下式(I)代表的环胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C1－C6烷基的加成盐。该药物对于CCR3参与其中的疾病,例如哮喘和过敏性鼻炎,具有治疗或预防作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种CCR3拮抗剂，预期它们对于那些嗜曙红细胞、嗜碱细胞、活性T细胞等的增多和组织渗入在其发展和维持中起主要作用的疾病会有治疗剂和/或预防剂的作用，例如，过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎和过敏性结膜炎，肠炎，例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，嗜曙红细胞增多，嗜曙红细胞胃肠炎，嗜曙红细胞性肠病，嗜曙红细胞性筋膜炎，嗜曙红细胞肉芽肿，嗜曙红细胞性脓疱状毛囊炎，嗜曙红细胞肺炎，嗜曙红细胞白血病等，或因为感染HIV(人体免疫缺损病毒)而引起的艾滋病(获得性免疫缺损综合症)。
背景技术
近年来，已确立了过敏性疾病(如哮喘)的基本病态是慢性发炎这一概念，而且嗜曙红细胞在发炎区的积累特别被认为是这些疾病的基本特征之一(例如参见Busse，W.W.过敏和临床免疫学杂志(J.Allergy Clin.Immunol.)，1998，102，S17-S22；Takao Fujisawa，当代医学护理(Gendai Iryo)，1999，31，1297等)。例如，当向猴哮喘模型中施用胞间粘着分子-1(ICAM-1)的抗体时，嗜曙红细胞的积累被抑制，而且晚期哮喘反应的症状得到控制。这有力地表明嗜曙红细胞在过敏性疾病中的重要性(Wegner，C.D.等，科学(Science)，1990，247，456)。
Eotaxin(嗜曙红细胞趋化因子)已被确认是引起嗜曙红细胞的积累/趋化性的一种特殊的趋化因子(例如参见Jose，P.J.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1994，179，881；Garcia-Zepda，E.A.等，自然医学(Nature Med.)，1996，2，449；Ponath，P.D.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1996，97，604；Kitaura，M.等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1996，271，7725等)。另外，已经说明，eotaxin与表达在嗜曙红细胞上的CCR3受体结合以显示该作用，而且还知道，诸如RANTES(活化后可调节的、正常T细胞表达并可分泌的因子的缩写)、MCP-2(单核细胞趋化蛋白-2的缩写)、MCP-3(单核细胞趋化蛋白-3的缩写)和MCP-4(单核细胞趋化蛋白-4的缩写)等趋化因子能显示与eotaxin通过CCR3表现的相同作用，但这些趋化因子的作用效力比eotaxin弱(例如参见，Kitaura，M.等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，1996，271，7725；Daugherty，B.L.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1996，183，2349；Panath，P.D.等，实验医学杂志，1996，183，2437；Hiath，H.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1997，99，178；Patel，V.P.等，实验医学杂志，1997，185，1163；Forssmann，U.等，实验医学杂志，185，2171，1997等)。
关于eotaxin对嗜曙红细胞的作用，已经报道的不仅是引起趋化性的作用，而且还有与嗜曙红细胞活化有关的作用，例如，粘着分子受体(CD11b)表达的增强(例如参见Tenscher，K.等，血液(Blood)，1996，88，3195等)，激发活性氧的产生(例如参见Elsner，J.等，欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)，1996，26，1919等)，激发EDN(嗜曙红细胞衍生的神经毒素的缩写)的释放[参见El-Shazly待，国际变态反应与免疫学文献(Int.Arch.Allergy Immunol.)，1998，117(增刊1)，55]。还曾报道eotaxin具有激发嗜曙红细胞及其前体细胞自骨髓向血液中释放的作用(例如参见Palframan，R.T.等，血液(Blood)，1998，91，2240等)。
很多报道表明，eotaxin和CCR3在过敏性疾病(如哮喘)中起重要作用。例如，已经报道了在小鼠哮喘模型中用抗eotaxin抗体抑制嗜曙红细胞渗入(参见Gonzalo，J.-A.等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，1996，98，2332)，在小鼠皮肤变态反应模型中用抗eotaxin抗血清抑制嗜曙红细胞渗入(参见Teixeira，M.M.等，临床研究杂志，1997，100，1657)，在小鼠模型中用抗eotaxin抗体抑制肺肉芽肿的形成(参见Ruth，J.H.等，免学杂志(J.Immunol.)，1998，161，4276)，在使用eotaxin基因缺损的小鼠的哮喘模型和间质性角膜炎模型中分别抑制嗜曙红细胞的渗入(参见Rothenberg，M.E.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1997，185，785)，与健康人相比，哮喘患者支气管中eotaxin和CCR3的表达在基因水平和蛋白质水平上的增加(参见Ying，S.等，欧洲免疫学杂志(Eru.J.Immunol.)，1997，27，3507)，以及在慢性窦炎患者鼻上皮下组织中eotaxin表达的增加(参见美国呼吸细胞与分子生物学杂志(Am.J.Respir.Cell Mol Biol.)，1997，17，683)。
另外，因为已经报道eotaxin以很大数量表达在作为大肠炎症的节段性回肠炎和溃疡性结肠炎的发炎部位(参见Garcia-Zepda E.A.等，自然医学，1996，2，449)，所以可以认为eotaxin在这些疾病中也起重要作用。
这些资料强烈地表明，eotaxin通过CCR3在损伤区域积累并且活化嗜曙红细胞，从而与可以认为嗜曙红细胞深入参与其损伤的发展的那些疾病的最初发展及维持密切有关，这些疾病包括过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎和过敏性结膜炎，肠炎，例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，嗜曙红细胞增多，嗜曙红细胞胃肠炎，嗜曙红细胞性肠病，嗜曙红细胞性筋膜炎，嗜曙红细胞肉芽肿，嗜曙红细胞性脓疱状毛囊炎，嗜曙红细胞肺炎，嗜曙红细胞白血病。
另外，因为已经报道CCR3受体不仅出现在嗜曙红细胞上，还出现在嗜碱细胞和Th2淋巴细胞上，而且totaxin会引起这些细胞的胞内钙离子浓度及细胞的趋化性增高，所以认为eotaxin和CCR3同样通过细胞的积累和活化与这些细胞参与的疾病(如过敏性疾病)的最初发展和维持有关(例如参见，Sallusto，F.等，科学(Science)，1997，277，2005；Gerber，B.O.等，当代生物学(Current Biol.)1997，7，836；Sallusto，F.等，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，1998，187，875；Uguccioni，M.等，临床医学研究(J.Clin.Invest.)1997，100，1137；Yamada，H.等，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，1997，231，365等)。
因此，抑制eotaxin与CCR3结合的化合物，即，CCR3拮抗剂，应可作为通过抑制由靶细胞上eotaxin代表的CCR3配体的作用来治疗和/或预防诸如过敏性疾病和肠炎等疾病的药物使用，但现在尚无具有这样一种作用的药物。
此外，因为已报道HIV-1(人体免疫缺损病毒-1)感染宿主细胞时使用CCR3，所以CCR3拮抗剂应可作为治疗或预防由HIV感染引起的艾滋病(获得性免疫缺损综合症)(参见Choe，H.等，细胞(Cell)，1996，85，1135；Doranz，B.J.等，细胞，1996，85，1149)。
近来有报道说，呫吨-9-甲酰胺衍生物(参见WO 9804554)、哌嗪或哌啶衍生物(参见EP 903349；WO 0029377，WO 0031033，WO0035449，WO 0035451，WO 0035452，WO 0035453，WO 0035454，WO0035876，WO 0035877)、吡咯烷衍生物(参见WO 0031032)，苯丙氨酸衍生物(参见WO 9955324，WO 9955330，WO 0004003，WO 0027800，WO 0027835，WO 0027843)和其它低分子量化合物(参见WO 9802151)对于CCR3受体具有拮抗活性。然而，这些化合物与本发明中使用的化合物不同。另外，本发明中使用的化合物与WO 9925686中使用的相同，但这些化合物对于CCR3受体具有拮抗活性是未知的。
发明内容
因此，本发明的目的是提供对于CCR3的配体(例如eotaxin)与靶细胞上的CCR3结合具有抑制活性的低分子量化合物。
本发明的另一目的是提供一种利用CCR3拮抗剂治疗和/或预防CCR3的配体(例如eotaxin)与靶细胞上的CCR3的结合是其病因的那些疾病的方法。
本发明的发明人认真地进行了研究，结果发现，一种具有芳烷基的环形胺衍生物，它的可药用的C1-C6在加成盐或其可药用的酸加成盐具有抑制CCR3的配体(例如eotaxin)与靶细胞结合的活性，并进一步发现，这些化合物可以作为药物用于治疗或预防CCR3被认为参与其中的疾病。这些研究的进一步延续完成了本发明。
根据本发明，提供了一种具有CCR3拮抗活性的药物，该药物含有作为活性组分的以下式(I)代表的化合物，其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐，其中，R1代表苯基，C3-C8环烷基，或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，条件是，上述R1中的苯基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作不杂原子的芳族杂环基稠合，形成一个稠环；另一条件是，该苯环、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苄氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C4-C9N-环烷基氨甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、1-吡咯烷基羰基、化学式-NH(C＝O)O-代表的二价基团、式-NH(C＝S)O-代表的二价基团、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；再一条件是，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基，可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R2代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，条件是，R2中的C1-C6烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，而且当j是0时，R2不是羟基。
j代表整数0到2。
k代表整数0到2。
m代表整数2到4。
n代表0或1。
R3代表氢原子或是可以被取代的C1-C6烷基(被1或2个苯基取代，该苯基可以分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)。
R4和R5相同或不同，分别代表氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，而且R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或芳族杂环基(有1-3个氧、硫和/或氮作为杂原子)或通过芳族杂环基与苯环稠合形成的稠环，或者R4和R5可以合起来形成一个3-6元环烃。
p代表0或1。
q代表0或1。
G代表由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-代表的基团，条件是，R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7可以与R5合起来形成一个C2-C5亚烷基。
R6代表苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，条件是，上述R6中的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成一个稠环；另一条件是，上述R6中的苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯基亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰基)氨基或二(C1-C6烷磺酰基)氨基；再一条件是，苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步被任意数目的以下基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
根据本发明，提供了一种可用于治疗或预防与CCR3有关的疾病的药物，该药物含有上述式(I)化合物、其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐作为活性组分。
上述式(I)代表的化合物具有抑制CCR3受体的配体(例如eotaxin)与靶细胞结合的活性，以及抑制CCR3的配体(例如eotaxin)对靶细胞的生理作用的活性。即，上述式(I)代表的化合物是一种CCR3拮抗剂。实施本发明的最佳模式
在上述式(I)中，R1代表苯基，C3-C8环烷基，或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，条件是，上述R1中的苯基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成一个稠环；另一条件是，该苯环、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苄氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C4-C9N-环烷基氨甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、1-吡咯烷基羰基、化学式-NH(C＝O)O-代表的二价基团、式-NH(C＝S)O-代表的二价基团、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
R1中的“C3-C8环烷基”是指一个环形烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，包括作为优选实例的环丙基、环戊基、环己基等。
R1中“有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基”是指一个芳族杂环基团，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、噁二唑基(呋咱基)或噻二唑基，包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基等作为优选的实例。
R1中的“稠环”是指由上述苯环或芳族杂环基与苯环或在任意的可能位置上有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合形成的双环芳族杂环基团，包括萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基(苯并呋咱基)、苯并噻二唑基等作为优选实例。
苯基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、苯并呋喃基或吲哚基特别优选作为R1。
作为R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环上的取代基的“卤原子”，是指氟、氯、溴、碘等原子。
作为R1的取代基的“C1-C6烷基”是指C1-C6直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异辛基、2-甲基戊基或1-乙基丁基，包括作为优选实例的甲基、乙基、丙基、异丙基等。
作为R1的取代基的“C3-C8环烷基”与上述R1定义中的“C3-C8环烷基”的定义相同，包括相同的基团作为优选实例。
作为R1的取代基的“C2-C6链烯基”是指C2-C6直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、5-己烯基或4-甲基-3-戊烯基，包括作为优选实例的乙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷氧基”是指含有上述C1-C6烷基和氧基的基团，包括作为优选实例的甲氧基、乙氧基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷硫基”是指含有上述C1-C6烷基和硫基的基团，包括作为优选实例的甲硫基、乙硫基等。
作为R1的取代基的“C3-C5亚烷基”是指C3-C5二价亚烷基，例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或1-甲基三亚甲基，包括作为优选实例的三亚甲基、四亚甲基等。
作为R1的取代基的“C2-C4亚烷氧基”是指含有一个C2-C4二价亚烷基和一个氧原子的基团，例如亚乙基氧基(-CH2CH2O-)、三亚甲基氧基(-CH2CH2CH2O-)、四亚甲基氧基(-CH2CH2CH2CH2O-)或1，1-二甲基亚乙基氧基[-CH2C(CH3)2O-]，包括作为优选实例的亚乙基氧基、三亚甲基氧基等。
作为R1的取代基的“C1-C3亚烷基二氧基”是指含一个C1-C3二价亚烷基和两个氧原子的基团，例如亚甲二氧基(-OCH2O-)、亚乙二氧基(-OCH2CH2O-)、三亚甲二氧基(-OCH2CH2CH2O-)、亚丙二氧基[-OCH2CH(CH3)O-]，包括作为优选实例的亚甲二氧基，亚乙二氧基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰基”是指C2-C7直链或支链烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、异丁酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、新戊酰基、4-甲基戊酰基、3，3-二甲基丁酰基或5-甲基乙酰基，包括作为优选实例的乙酰基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷氧羰基”是指含有一个C1-C6烷氧基和一个羰基的基团，包括作为优选实例的甲氧羰基、乙氧羰基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氧基”是指含有一个C2-C7烷酰基和一个氧基的基团，包括作为优选实例的乙酰氧基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷酰氨基”是指含有C2-C7烷酰基和一个氨基的基团，包括作为优选实例的乙酰氨基等。
作为R1的取代基的“C2-C7烷基氨甲酰基”是指含有C1-C6烷基和氨甲酰基的基团，包括作为优选实例的N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基等。
作为R1的取代基的“C4-C9N-环烷基氨甲酰基”是指含有一个C3-C8环烷基和一个氨甲酰基的基团，包括作为优选实例的N-环戊基氨甲酰基、N-环己基氨甲酰基等。
作为R1的取代基的“C1-C6烷基磺酰基”是指含有一个C1-C6烷基和一个磺酰基的基团，包括作为优选实例的甲磺酰基等。
作为R1的取代基的“C3-C8(烷氧羰基)甲基”是指含有一个C2-C7烷氧羰基和一个甲基的基团，包括作为优选实例的甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基等。
作为R1的取代基的“一(C1-C6烷基)氨基”是指一个被C1-C6烷基取代的氨基，包括作为优选实例的甲氨基、乙氨基等。
作为R1的取代基的“二(C1-C6烷基)氨基”是指被相同或不同的两个C1-C6烷基取代的氨基，包括作为优选实例的二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。
在上述基团中，R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基包括卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、亚甲二氧基、苯基、N-苯基氨甲酰基、氨基和二(C1-C6烷基)氨基作为特别优选的实例。这些取代基特别优选包括卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、亚甲二氧基和N-苯基氨甲酰基。
另外，R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基，可以被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。该卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环上的取代基的定义相同，包括同样的基团作为优选实例。
在式(I)中，R2代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，R2中的C1-C6烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，条件是，当j是0时，R2不是羟基。
R2中的C1-C6烷基和C2-C7烷氧羰基与作为R1中的苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，包括相同的基团作为优选实例。
作为R2中的C1-C6烷基或苯基的取代基的卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，与作为R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，并且分别包括相同的实例作为优选的实例。
在这些基团中，最优选R2代表氢原子的情形。
在式(I)中，j代表整数0至2。最优选j为0的情形。
在式(I)中，k代表整数0至2，m代表整数2至4。其中，优选k和m分别为0和3的2-取代的吡咯烷化合物，k和m分别为1和2的3-取代的吡咯烷化合物，k和m分别为1和3的3-取代的哌啶化合物，k和m分别为2和2的4-取代的哌啶化合物，以及k和m分别为1和4的3-取代的六氢氮杂。特别优选的是k和m分别为1和2的3-取代的吡咯烷化合物，及k和m分别为2和2的4-取代的哌啶化合物。
在式(I)中，n代表0或1。
特别优选的是k、m和n分别是1、2和0的3-氨基吡咯烷化合物，及k、m和n分别是2、2和1的4-(氨甲基)哌啶。
在式(U)中，R3代表氢原子或是可被取代的C1-C6烷基(被一或二个苯基取代，该苯基可以被任意数目的相同或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)。
R3中的C1-C6烷基与上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，包括作为优选实例的甲基、乙基和丙基。
作为R3中C1-C6烷基的苯基取代基的取代基，卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与作为上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，并包括相同的实例作为优选的实例。
其中最优选R3是氢原子或未取代的C1-C6烷基的情形。
在式(I)中，R4和R5相同或不同，分别代表氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，而且R4和R5中的C1-C6烷基可以被数目任意的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羟基、氨甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基，或芳族杂环基(有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子)，或由芳族杂环基与苯环形成的稠环，或者R4和R5可以彼此结合，形成一个3-6元的环烃。
R4和R5中的C1-C6烷基与作为上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，并包括相同的实例作为优选实例。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的卤原子、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，其定义与作为上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，并且分别包括相同的实例为优选实例。
作为R4和R5中C1-C6烷基的取代基的C3-C8环烷基和有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，与上述R1中定义的相同，并分别包括相同的实例作为优选实例。
作为R4和R5中C1-C6烷基的苯基取代基的取代基，卤原子、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基与作为上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，并包括相同的实例作为优选的实例。
含R4、R5和相邻碳原子的“3-6元环烃”的优选实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。在这些基团中，氢原子和C1-C6烷基是R4和R5的特别优选的实例。
在上述式(I)中，p代表0或1，q代表0或1。特别优选p和q都是0的情形。
在上述式(I)中，G代表由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-表示的基团。R7代表氢原子或C1-C6烷基，或者R7可以与R5一起形成一个C2-C5亚烷基。
-CO-、-SO2-和-CS-分别代表羰基、磺酰基和硫代羰基。特别优选的G的实例包括-NR7-CO-代表的基团和-NH-CO-NH-代表的基团。
R7中的C1-C6烷基与作为上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，并包括相同的实例作为优选实例。
含有R5和R7的“C2-C5亚烷基”是指C2-C5直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、三亚甲基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基或五亚甲基，包括作为优选实例的亚乙基、三亚甲基和四亚甲基。在这些基团中，R7包括作为优选实例的氢原子。
在上述式(I)中，R6代表苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，而且R6中的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或者有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，构成一个稠环。另外，R6中的苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷硫基、C1-C6烷氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯基亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰基)氨基或二(C1-C6烷磺酰基)氨基。
该C3-C8环烷基、有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基和稠环与上述R1中定义的相同，并且分别包括相同的实例作为优选实例。
R6中的“C3-C8环烯基”是指环形烯基，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，包括1-环戊烯基和1-环己烯基作为优选实例。在这些基团中，R6包括苯基、呋喃基、噻吩基、吲哚基和苯并呋咱基作为特别优选的实例。
作为R6中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷二氧基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7烷基氨甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，与作为上述R1中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环上的取代基的定义相同，并且包括相同的实例作为优选实例。
作为R6的取代基的C3-C8环烷基与上述R1中的C3-C8环烷基的定义相同，并且包括相同的实例作为优选实例。
作为R6的取代基的“C3-C8环烷氧基”是指含上述C3-C8环烷基和一个氧基的基团，包括作为优选实例的环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等。
作为R6的取代基的“N，N-二(C1-C6烷基)磺酰氨基”是被2个相同或不同的上述C1-C6烷基取代的磺酰氨基，包括作为优选实例的N，N-二甲基磺酰氨基、N，N-二乙基磺酰氨基、N-乙基-N-甲基磺酰氨基等。
作为R6的取代基的“C2-C7(烷氧羰基)氨基”是指含有上述C2-C7烷氧羰基和一个氨基的基团，包括作为优选实例的甲氧羰基氨基和乙氧羰基氨基。
作为R6的取代基的“C1-C6(烷基磺酰基)氨基”是指含有上述C1-C6烷基磺酰基和一个氨基的基团，包括作为优选实例的(甲磺酰)氨基。
作为R6的取代基的“二(C1-C6烷磺酰)氨基”是指被2个相同或不同的C1-C6烷磺酰基取代的氨基，包括作为优选实例的二(甲磺酰)氨基等。
R6中的苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环的取代基特别包括卤原子、巯基、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苄氧基、苯基亚磺酰基、C2-C7烷磺酰基、C2-C7烷酰氨基、氨基等作为优选实例。卤原子、硝基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基亚磺酰基和氨基是特别优选的实例。
此外，R6中的苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环的取代基，可以进一步被任意数目的卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代。
作为R6中苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环的取代基的卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基和二(C1-C6烷基)氨基，与作为上述R1中苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基的定义相同，并且包括相同的实例作为优选实例。
通过将治疗有效量的上述式(I)代表的化合物、其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐与可药用的载体和/或可药用的稀释剂一起制成药物组合物，可以制备作为本发明药物的抑制CCR3的配体(例如eotaxin)与靶细胞上CCR3结合的药物，抑制CCR3的配体(例如eotaxin)对靶细胞的生理作用的药物，以及用于治疗或预防与CCR3的参与有关的疾病的药物。即，通式(I)代表的环形胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐，可以口服给药或肠道外给药，例如静脉内、皮下、肌内、经皮或直肠内给药。
口服剂型包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、液体剂、混悬浮和胶囊剂。
片剂可以使用赋形剂(如乳糖、淀粉或结晶纤维素)、粘合剂(如羧甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(如藻酸钠、碳酸氢钠或十二烷基硫酸钠)等，按常规方法制备。
丸剂、粉剂或粒剂也可以用上述赋形剂等按常规方法制备。液体剂或混悬剂是用甘油酯(如甘油三辛酸酯或甘油三乙酸酯)、醇(如乙醇)等按常规方法制备。胶囊剂是通过将粒剂、粉剂、液体剂等装入由明胶等制成的胶囊来制备。
用于皮下、肌内或静脉内给药的剂型包括水或非水溶液形式的注射剂。水溶液包括例如等渗氯化钠溶液等。非水溶液包括例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、油酸乙酯等。如果需要，溶液中可含有防腐剂、稳定剂等。通过适当地用细菌滤膜进行过滤和加入灭菌剂进行处理，将注射剂消毒灭菌。
经皮给药的剂型包括软膏和乳膏。软膏是用脂肪油或脂肪(如蓖麻油或橄榄油)、凡士林等按常规方法制备，乳膏是用脂肪油或乳化剂(如二(乙二醇)或失水山梨醇的单脂肪酸酯)按常规方法制备。
通常的栓剂，如明胶软胶囊，是用于直肠内给药。
本发明的环形胺衍生物、其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐的剂量取决于疾病的种类，用药途径，患者的年龄和性别，以及疾病的严重程度，但通常成人为1-500mg/天。
上述式(I)的环形胺衍生物的合适实例包括含有分别列在以下表1.1至1.221中的取代基的化合物。
在表1.1至1.221中，“手性”指“绝对构型”，即，环胺的环上不对称碳原子的绝对构型。“R”指环胺的环上不对称碳具有R型绝对构型，“S”则指不对称碳具有S型绝对构型。“-”意味着该化合物是外消旋物或者在环胺上没有不对称碳原子。表 1.1
表 1.2
表 1.3
表 1.4
表 1.5表 1.6
表 1.7
表 1.8
表 1.9表 1.10
表 1.11
表 1.12
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表 1.194表 1.195表 1.196
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表 1.199表 1.200表 1.201
表 1.202表 1.203表 1.204
表 1.205
表 1.206表 1.207
表 1.208
表 1.209表 1.210
表 1.211
表 1.212
表 1.213表 1.214表 1.215
表 1.216表 1.217表 1.218
表 1.219
表 1.220
表 1.221
在本发明中，还使用环胺化合物的酸加成盐。所说的酸包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和碳酸，以及有机酸，如马来酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸和甲酸。
另外，环胺化合物的C1-C6烷基加成盐，如碘化1-(4-氯苄基)-1-甲基-4-[{N-(3-三氟甲基苯甲酰)甘氨酰}氨甲基]哌啶鎓盐，也用于本发明。烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基和1-乙基丁基等作为合适的实例，但特别优选的实例是甲基和乙基。铵阳离子的合适实例包括卤素阳离子，例如氟、氯、溴和碘离子。
在本发明中，可以使用式(I)化合物的外消旋物和所有可能的旋光异构体。
式(I)化合物可以如WO 99/25686中所述，用以下通用制备方法中任何一种方法合成。(制备方法1)
一当量的以下式(II)化合物与0.1-10当量的以下式(III)代表的羟酸或其活性衍生物在溶剂存在或不存在下反应
其中R1、R2、R3、j、k、m和n分别与上述式(I)中的定义相同，其中R4、R5、R6、G、p和q分别与上述式(I)中的定义相同。
上述式(III)代表的羧酸的“活性衍生物”是指通常用于合成有机化学领域中的高度活性的羧酸衍生物，例如酰基卤、酸酐、混合酸酐等。
为使反应顺利进行，可以适当地使用适量的脱水剂，例如分子筛；偶合剂，例如二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-乙基-N＇-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI或WSC)、羰基二咪唑(CDI)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基苯并三唑(HoBt)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(吡咯烷基)膦鎓盐(PyBOP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓盐(HBTU)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓盐(TBTU)、四氟硼酸2-(5-降水片烯-2，3-二羧基酰亚胺)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TNTU)、四氟硼酸O-(N-丁二酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓盐(TSTU)或六氟磷酸溴三(吡咯烷基)膦鎓盐(PyBroP)；以及碱，例如，无机碱(如碳酸钾、碳酸钙或碳酸氢钠)、胺(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)或聚合物承载的碱，如(哌啶甲基)聚苯乙烯、(吗啉甲基)聚苯乙烯、(二甲基氨基甲基)聚苯乙烯、聚(4-乙烯基吡啶)等。(制备方法2)
使1当量下式(IV)代表的烷基化试剂与0.1-10当量的式(V)代表的化合物在溶剂存在或不存在下反应其中，R1、R2和j分别与上述式(I)中的定义相同；X代表卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，
其中，R3、R4、R5、R6、G、k、m、n、p和q分别与上述式(I)中的定义相同。
适当地使用与上述制备方法1中相同的碱，可使反应顺利进行。另外，在本制备方法中，在某些情况下加入碘化物，如碘化钾、碘化钠等，可以加速反应。
在上述式(IV)中，X代表卤原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。卤原子的合适实例包括氯原子、溴原子、碘原子。烷基磺酰氧基的合适实例包括甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。芳基磺酰氧基的合适实例包括甲苯磺酰氧基。(制备方法3)
使1当量式(VI)代表的醛或式(VII)的醛与0.1-10当量上式(V)代表的化合物在有或无溶剂存在下反应
其中，R1和R2分别与上述式(I)中的定义相同；j代表1或2，
R1-CHO (VII)其中，R1与上述式(I)中的定义相同，此化合物对应于式(I)中j代表0的情形。
此反应一般称为还原性胺化反应，还原条件包括：使用含有例如钯、铂、镍或铑等金属的催化剂的催化加氢反应，使用硼烷或复合氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的加氢反应，以及电解还原反应。(制备方法4)
使1当量式(VIII)代表的化合物与0.1-10当量式(IX)代表的羧酸或磺酸或其活性衍生物在有或无溶剂存在下反应
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、j、k、m、n、p和q分别与上述式(I)中的定义相同，
HO-A-R6 (IX)其中，R6与上述式(I)中R6的定义相同，“A”代表羰基或磺酰基。
式(IX)代表的羧酸或磺酸的活性衍生物是指在合成有机化学领域中通常使用的高度活性的羧酸或磺酸衍生物，例如酰基卤、酸酐或混合酸酐。
通过适当地使用与上述制备方法1中相同的脱水剂、偶合剂或碱，可以使反应顺利进行。(制备方法5)
使1当量上述式(VIII)代表的化合物与0.1-10当量以下式(X)代表的异氰酸酯或异硫氰酸酯在有或无溶剂存在下反应，
Z＝C＝N-R6 (X)其中，R6与上述式(I)中的R6的定义相同，Z代表氧或硫原子。(制备方法6)
使1当量以下式(XI)代表的化合物与0.1-10当量式(XII)代表的胺在有或无溶剂存在下反应，其中，R1、R2、R3、R4、R5、j、k、m、n、p和q分别与上述式(I)中的定义相同，“A”代表羰基或磺酰基，
R6-NH2 (XII)其中，R6与上述式(I)中R6的定义相同。
通过适当使用与上述制备方法1中相同的脱水剂、偶合剂或碱，可使反应顺利进行。
若是上述各制备方法1-6中使用的底物带有在有机合成化学中认为在各制备方法的反应条件下会起反应或影响反应的取代基，则可以用已知的合适保护基团将底物的官能基保护，使用被保护的底物进行反应，然后用已知的方法除去保护基，得到目标化合物。
此外，本发明中使用的化合物也可以利用有机合成化学中通常使用的已知反应，例如烷基化反应、酰化反应或还原反应，将用上述制备方法1至6制备的化合物的(单或多)取代基进一步转化后得到。
在上述各制备方法中，卤代烃(如二氯甲烷或氯仿)、芳烃(如苯或甲苯)、醚(如乙醚或四氢呋喃)、酯(如乙酸乙酯)、非质子溶剂(如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈)或醇(如甲醇、乙醇或异丙醇)，适合根据反应作为反应溶剂。
在任何制备方法中，反应温度均在-78℃至+150℃的范围内，优选0-100℃。反应完成后，上述式(I)代表的目标环胺化合物可以按照常用的分离和纯化步骤分离，即，利用浓缩、过滤、萃取、固相萃取、重结晶、色谱法等操作。另外，分离出的化合物可以用常用方法转化成可药用的酸加成盐或C1-C6烷基的加成盐。
实施例
下面将根据实施例具体说明本发明。但是，本发明不受这些实施例的限制。以下实施例中对化合物指定的化合物编号(化合物No.)分别对应着作为合适实例在表1.1至1.221中列出的化合物编号。[参考实施例1]
(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3，4-二氟苯甲酰)甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物No.69)的合成
用WO 99/25686中所述制备方法合成本发明化合物，并按下述合成例如化合物No.69(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3，4-二氟苯甲酰)甘氨酰}氨基]吡咯烷。
1)3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐
向3-{(叔丁氧羰基)氨基}吡咯烷(4.81g，25.8mmol)的DMF(50mL)溶液中加入4-氯苄基氯(4.15g，25.8mmol)和二异丙基乙胺(6.67g，51.6mmol)。将反应混合物在70℃搅拌15小时，减压去除溶剂。将残余物重结晶(CH3CN，50mL)，得到浅黄白色固体目标化合物3-{(叔丁氧羰基)氨基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.43g，80％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.37(s，9H)，1.5-1.7(br，1H)，2.1-2.4(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，2.83(br，1H)，3.57(s，2H)，4.1-4.3(br，1H)，4.9-5.1(br，1H)，7.15-7.35(br，4H)；纯度用RPLC/MS测定(98％)；ESI/MS m/e 311.0(M++H，C16H24ClN2O2).
向3-{(叔丁氧羰基)氨基}-1-(4-氯苄基)吡咯烷(6.38g，20.5mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入1M HCl/乙醚(100mL)，然后在25℃搅拌15小时。减压除去溶剂，得到固体。该固体重结晶(CH3OH/CH3CN＝1∶2，130mL)，得到纯化的3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷·二盐酸盐(4.939g，85％)，为白色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.15(br，1H)，3.3-3.75(brm，4H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.44(br，1H)，4.54(br，1H)，7.5-7.7(m，4H)，8.45(br，1H)，8.60(br，1H)；纯度用RPLC/MS测定(＞99％)；ESI/MS m/e211.0(M++H，C11H16ClN2).
旋光的(R)-3-氨基-1-(4＇-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐和(S)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐分别按上述方法由相应的起始物出发合成。产物的1H-NMR与上述外消旋物相同。
2)(R)-3-{(N-叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷
将(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷二盐酸盐(4.54g，16.0mmol)、2M NaOH溶液(80mL)和乙酸乙酯(80mL)的混合物搅拌，然后分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取(80mL×2)。得到的有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，随后浓缩得到游离的(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.53g，99％)。
将三乙胺(2.5mL，17.6mmol)、叔丁氧羰基甘氨酸(2.79g，16.0mmol)、EDCI(3.07g，16.0mmol)和HOBt(12.16g，16mmol)加到(R)-3-氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.35g，16mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌16小时，然后与2M NaOH溶液(80mL)混合。分离出有机层，水层用二氯甲烷萃取(100mL×3)。将得到的有机层合并，用水洗(100mL×2)，用氯化钠水溶液洗(100mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。用柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯)得到目标化合物(R)-3-{(N-叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.40g，92％)。
3)(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷的合成
向(R)-3-{(N-叔丁氧羰基)甘氨酰}氨基-1-(4-氯苄基)吡咯烷(5.39g，14.7mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷(38mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌2小时后浓缩，然后与2M NaOH溶液(80mL)混合。该混合物用二氯甲烷(80mL×3)萃取，将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥后浓缩。用柱色谱法(SiO2，AcOEt/EtOH/Et3N＝90/5/5)得到(R)-3-(甘氨酰氨基)-1-(4-氯苄基)吡咯烷(3.374g，86％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ 1.77(dd，J＝1.3和6.9Hz，1H)，2.20-3.39(m，2H)，2.53(dd，J＝3.3和9.6Hz，1H)，2.62(dd，J＝6.6和9.6Hz，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.31(s，2H)，3.57(s，2H)，4.38-4.53(br，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.39(br，s，1H).
4)(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3，4-二氟苯甲酰)甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物No.69)
向(R)-1-(4-氯苄基)-3-(甘氨酰氨基)吡咯烷(0.050mmol)和三乙胺(0.070mmol)的氯仿(1.0mL)溶液中加入3，4-二氟苯甲酰氯(0.060mmol)的氯仿(0.4mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后与(氨甲基)聚苯乙烯树脂(1.04mmol/g，50mg，50mmol)混合。将混合物在室温下搅拌12小时后过滤。用二氯甲烷(0.5mL)洗该树脂。将滤液和洗液合并，与二氯甲烷(4mL)混合。用2M NaOH水溶液(0.5mL)洗该溶液，然后浓缩，得到(R)-1-(4-氯苄基)-3-[{N-(3，4-二氟苯甲酰)甘氨酰}氨基]吡咯烷(化合物No.69)(7.8mg，38％)：纯度用RPLC/MS测定(＞99％)；ESI/MSm/e 408.0(M++H，C20H20ClF2N3O2)。[实施例1]化合物对于由eotaxin引起表达CCR3的细胞的胞内钙浓度升高的抑制效力的测定
本发明化合物对于胞内钙浓度升高的抑制效力按照以下方法用稳定表达CCR3受体的K562细胞进行测定。
将表达CCR3的K562细胞悬浮在含10mM HEPES的HBSS溶液中，向其中加入1mM Fura 2乙酰氧基甲基酯(Dojin Kagaku Co.)，然后在37℃培养30分。该悬浮液用340nm和380nm光激发，监测340/380比以测定胞内钙浓度。使用人eotaxin(0.5μg/ml)作为激动剂，在用eotaxin激发前5分钟用化合物处理表达CCR3的K562细胞，测定处理过的表达CCR3的K562细胞的胞内钙浓度，然后使用以下表示式计算抑制效力(％)。
抑制率(％)＝{1-(A-B)/(C-B)}×100(A：细胞用化合物处理后用eotaxin激发时的胞内钙浓度；B：细胞未用eotaxin激发时的胞内钙浓度；C：未经化合物处理的细胞用eotaxin激发时的胞内钙浓度)。
在试验本发明中使用的环胺衍生物的抑制活性时，以下化合物在浓度为10μM时分别显示出20-50％、50-80％和80％以上的抑制活性。
在浓度为10μM时，抑制活性为20-50％的化合物是：化合物Nos.11，156，234，330，392，424，481，523，525，533，558，567，582，602，613，630，646，649，701，738，741，754，767，814，816，833，839，873，902，909，945，1002，1159，1170，1258，1315，1352，1357，1407，1417，1448，1472，1504，1508，1531，1558，1562，1569，1661，1670，1686，1719，1751，1756，1769，1775，1783，1797，1802，1803，1815，1834，1841，1846，1883，1887，1889，1892，1913，1924，1928，1960，2006，2013，2035，2052，2083，2113，2127，2136，2189，2320，2321，2323，2327，2330，2334，2336，2338，2345，2394，2394，2398，2398，2400，2400，2406，2406，2407，2407，2409，2409，2420，2420，2421，2421
在浓度为10μM时，抑制活性为50-80％的化合物是：化合物Nos.83，115，146，150，216，294，297，322，405，440，459，461，466，482，484，487，490，492，503，526，528，550，562，570，578，620，623，659，685，687，703，716，730，733，755，770，850，856，867，876，998，1015，1024，1223，1259，1267，1295，1377，1402，1412，1420，1485，1519，1550，1560，1595，1601，1650，1701，1725，1754，1836，1856，1870，1912，1923，1929，2095，2120，2138，2179，2258，2260，2261，2267，2268，2270，2275，2276，2278，2287，2290，2291，2294，2297，2300，2301，2302，2307，2309，2313，2317，2322，2324，2326，2328，2329，2333，2335，2343，2344，2346，2347，2348，2350，2351，2353，2358，2360，2361，2364，2365，2368，2369，2377，2379，2381，2402，2403，2404，2405，2408，2410，2411，2416，2417，2418
在浓度为10μM时，抑制活性＞80％的化合物是：化合物Nos.7，32，68，169，173，203，209，215，520，544，547，851，852，855，874，910，1003，1012，1032，1038，1042，1043，1046，1114，1190，1244，1247，1384，1441，1513，1527，1545，1582，1673，1687，1689，1705，1850，1869，1871，1876，1877，1899，2027，2289，2293，2296，2298，2315，2318，2319，2325，2332，2349，2352，2354，2355，2356，2357，2359，2362，2363，2366，2367，2370，2371，2372，2373，2374，2375，2376，2378，2382，2383，2390，2393，2396，2412，2413，2414，2415，2422，2423，2424，2425，2426，2427，2428[实施例2]对于eotaxin和表达CCR3的细胞膜级分的结合的抑制效力的测定
将由人的表达CCR3的K562细胞制备的细胞膜级分悬浮在试验缓冲液(25mM HEPES，pH7.6，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA)中，浓度为0.5mg/mL，制备成细胞膜级分悬浮液。将试验化合物用试验缓冲液稀释，制备试验化合物溶液。用试验缓冲液将[125I]标记的人etoaxin(Amasham Co.)稀释至浓度为1μCi/mL，制成标记的配体溶液。将25μL试验化合物溶液、25μL标记的配体溶液和50μL细胞膜级分悬浮液依次注入到涂有0.5％BSA的96孔微量滴板的各孔中，搅拌(100μL反应液)，然后在25℃温育90分钟。
反应结束后，将反应液用预先浸在0.5％聚乙烯亚胺溶液中的96孔滤板(Millipore Inc.)过滤，滤板用150μL冷的洗涤缓冲液(试验缓冲液+0.5M NaCl)洗四次(加入150μL冷的洗涤缓冲液，然后过滤)。将滤板空气干燥后，每只孔中加入25μL液体闪烁剂，用TopCounter(Packard Co.)测定保留在滤板上膜级分中的放射性。
按下式计算试验化合物对于人eotaxin与CCR3膜级分的结合的抑制效力，其中减去加入100ng未标记的人eotaxin代替试验化合物时的计数，而以不加试验化合物时的计数为100％。
抑制(％)＝{1(A-B)/(C-B)}×100(A：加入试验化合物时的计数；B：加入100ng未标记的人eotaxin时的计数；C：只加[125I]标记的人eotaxin时的计数)。
在测定本发明中使用的环胺衍生物的抑制效力时，本实施例中典型化合物的抑制活性与实施例1中测得的抑制活性近似相等。
工业适用性
这种含有本发明的环胺化合物、其可药用的酸中成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐作为活性组分的药物，或用于治疗或预防与CCR3有关的疾病的药物，作为CCR3拮抗剂，具有抑制CCR3的配体(如eotaxin)对靶细胞的作用的活性。因此，这种药物可用于治疗和/或预防嗜曙红细胞、嗜碱细胞、活性T细胞等的组织渗入在其发展和维持中起主要作用的各种疾病，例如，过敏性疾病，如支气管哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮为和过敏性结膜炎，肠炎，如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎等。另外，这种药物因其作为CCR3拮抗剂的抑制HIV-1感染的作用，可用于治疗和/或防止艾滋病。
Claims (11)
1.一种具有CCR3拮抗活性的药物组合物，其中含有作为活性组分的下式(I)化合物，其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐，
其中，R1代表苯基，C3-C8环烷基，或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，条件是，上述R1中的苯基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成一个稠环；另一条件是，该苯环、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠合环可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C5亚烷基、C2-C4亚烷基氧基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、苄氨基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C4-C9N-环烷基氨甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C8(烷氧羰基)甲基、N-苯基氨甲酰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、1-吡咯烷基羰基、化学式-NH(C＝O)O-代表的二价基团、式-NH(C＝S)O-代表的二价基团、氨基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基；再一条件是，该苯基、C3-C8环烷基、芳族杂环基或稠环的取代基，可以进一步被任意数目的卤原子、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
R2代表氢原子、C1-C6烷基、C2-C7烷氧羰基、羟基或苯基，条件是，R2中的C1-C6烷基或苯基可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，而且当j是0时，R2不是羟基。
j代表整数0到2。
k代表整数0到2。
m代表整数2到4。
n代表0或1。
R3代表氢原子或是可以被取代的C1-C6烷基(被1或2个苯基取代，该苯基可以分别被任意数目相同或不同的卤原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代)。
R4和R5相同或不同，分别代表氢原子、羟基、苯基或C1-C6烷基，而且R4和R5中的C1-C6烷基可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、氰基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、胍基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基(可以被任意数目的卤原子、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苄氧基取代)、苯氧基、苄氧基、苄氧羰基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基或芳族杂环基(有1-3个氧、硫和/或氮作为杂原子)或通过芳族杂环基与苯环稠合形成的稠环，或者R4和R5可以合起来形成一个3-6元环烃。
p代表0或1。
q代表0或1。
G代表由-CO-、-SO2-、-CO-O-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NR7-SO2-、-SO2-NR7-、-NH-CO-O-或-O-CO-NH-代表的基团，条件是，R7是氢原子或C1-C6烷基，或者R7可以与R5合起来形成一个C2-C5亚烷基。
R6代表苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基，条件是，上述R6中的苯基、苄基或芳族杂环基可以与苯环或有1-3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的芳族杂环基稠合，形成一个稠环；另一条件是，上述R6中的苯基、C3-C8环烷基、C3-C6环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环可以被任意数目的以下基团取代：卤原子、羟基、巯基、氰基、硝基、氰硫基、羧基、氨甲酰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C3亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、苯氨基、苄基、苯甲酰基、苯基亚磺酰基、苯磺酰基、3-苯脲基、C2-C7烷酰基、C2-C7烷氧羰基、C2-C7烷酰氧基、C2-C7烷酰氨基、C2-C7N-烷基氨甲酰基、C1-C6烷磺酰基、苯基氨甲酰基、N，N-二(C1-C6烷基)氨磺酰基、氨基、一(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、苄氨基、C2-C7(烷氧羰基)氨基、C1-C6(烷磺酰基)氨基或二(C1-C6烷磺酰基)氨基；再一条件是，苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苄基、芳族杂环基或稠环可以进一步被任意数目的以下基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、一(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基。
2.权利要求1的具有CCR3拮抗作用的药物组合物，其中上述式(I)内的k为1，m为2。
3.权利要求1的具有CCR3拮抗作用的药物组合物，其中上述式(I)内的k为0，m为3。
4.权利要求1的具有CCR3拮抗作用的药物组合物，其中上述式(I)内的k为1，m为3。
5.权利要求1的具有CCR3拮抗作用的药物组合物，其中上述式(I)内的k为2，m为2。
6.权利要求1的具有CCR3拮抗作用的药物组合物，其中上述式(I)内的k为1，m为4。
7.一种药物组合物，其中含有上述式(I)化合物、其可药用的酸加成盐或可药用的C1-C6烷基加成盐作为活性组分，该组合物可用于治疗或预防与CCR3有关的疾病。
8.权利要求7的用于治疗或预防疾病的药物组合物，其中疾病是过敏性疾病。
9.权利要求8的用于治疗或预防疾病的药物组合物，其中疾病是哮喘、过敏性鼻炎、特应性鼻炎、荨麻疹、接触性皮炎或过敏性结膜炎。
10.权利要求7的用于治疗或预防疾病的药物组合物，其中疾病是肠炎。
11.权利要求7的用于治疗或预防疾病的药物，其中病症是艾滋病。
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