JPH01172395A - ホスファチジルコリンの製造方法 - Google Patents
ホスファチジルコリンの製造方法Info
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、新規のホスファチジルコリンの製造法に関す
る。
る。
(従来の技術)
牛、豚、大豆、卵黄等から抽出、精製した天然ホスファ
チジルコリンは、乳化剤、界面活性剤として化粧品、食
品、塗料等の分野で利用されている。また生理活性作用
に着目し、健康食品、医薬への応用も進められている。
チジルコリンは、乳化剤、界面活性剤として化粧品、食
品、塗料等の分野で利用されている。また生理活性作用
に着目し、健康食品、医薬への応用も進められている。
さらにレシチンを含めたホスファチジルコリンは、水溶
液に分散すると、リポソームと呼ばれる脂質二重層膜か
ら成る閉鎖小胞体を形成する。この性質を利用し、多方
面へリポソームの研究が展開され、用途が開発されつつ
ある。
液に分散すると、リポソームと呼ばれる脂質二重層膜か
ら成る閉鎖小胞体を形成する。この性質を利用し、多方
面へリポソームの研究が展開され、用途が開発されつつ
ある。
たとえば医学、薬学、生化学の分野においては薬剤、酵
素、遺伝子等をリポソーム内部に封入した運搬体や酸素
運搬体としての人工血液として、工学分野においてはコ
ーティング剤としてのマイクロカプセル、ラングミュア
−・プロジェット膜(LB膜)を利用したバイオチップ
・バイオセンサー等のエレクトロニクス材料、生体適合
性を利用した医用材料、人工細胞等への展開が図られて
いる。
素、遺伝子等をリポソーム内部に封入した運搬体や酸素
運搬体としての人工血液として、工学分野においてはコ
ーティング剤としてのマイクロカプセル、ラングミュア
−・プロジェット膜(LB膜)を利用したバイオチップ
・バイオセンサー等のエレクトロニクス材料、生体適合
性を利用した医用材料、人工細胞等への展開が図られて
いる。
しかしながら、これらの用途に適したホスファチジルコ
リンとして天然より抽出、濃縮したものは、純度が低い
上にアシル基の構造が限られているため、材料として強
度的にも機能的にも限界があり、しかも高価である。従
って、これらの欠点を解決し、目的に応じた構造、機能
を持つホスファチジルコリンを得るため、様々な製造法
が検討されてきた。
リンとして天然より抽出、濃縮したものは、純度が低い
上にアシル基の構造が限られているため、材料として強
度的にも機能的にも限界があり、しかも高価である。従
って、これらの欠点を解決し、目的に応じた構造、機能
を持つホスファチジルコリンを得るため、様々な製造法
が検討されてきた。
従来、ホスファチジルコリンの製造法として、(a)ア
セトングリセロールあるいはマンニトールを出発原料と
し、士数段の工程を経由する全合成法(Baerら、J
、 And、Chem、 Soc、、 61 (4)、
761(1939)、 J、 Biol、 Chem
、+ 230 、447 (1958)、 J。
セトングリセロールあるいはマンニトールを出発原料と
し、士数段の工程を経由する全合成法(Baerら、J
、 And、Chem、 Soc、、 61 (4)、
761(1939)、 J、 Biol、 Chem
、+ 230 、447 (1958)、 J。
Am、 Chem、 Soc、、 72.942 (1
950))、(b)グリセロホスホリルコリン・塩化カ
ドミウム錯体を脂肪酸クロリドでアシル化する半合成法
(Can、 J、 Biochem、 Physiol
、、 37+ 953 (1959))、(c)グリセ
ロホスホリルコリンをアシルイミダゾールでアシル化す
る半合成法(Hermetterら、Chem、 Ph
ys、 Lipids、 28.111 (1981)
)、(d)4−ジメチルアミノピリジンの存在下、グリ
セロホスホリルコリンを脂肪酸無水物でアシル化する半
合成法(Regenら、J、 Am、 Chew、 S
oc、。
950))、(b)グリセロホスホリルコリン・塩化カ
ドミウム錯体を脂肪酸クロリドでアシル化する半合成法
(Can、 J、 Biochem、 Physiol
、、 37+ 953 (1959))、(c)グリセ
ロホスホリルコリンをアシルイミダゾールでアシル化す
る半合成法(Hermetterら、Chem、 Ph
ys、 Lipids、 28.111 (1981)
)、(d)4−ジメチルアミノピリジンの存在下、グリ
セロホスホリルコリンを脂肪酸無水物でアシル化する半
合成法(Regenら、J、 Am、 Chew、 S
oc、。
用虹、 791 (1982))、
(e)塩基性触媒の存在下、担体に担持させたグリセロ
ホスホリルコリンを脂肪酸無水物または脂肪酸ハロゲン
化物でアシル化する半合成法(特開昭61−20739
6号、特開昭60−255798号)等が公知であるが
これらの方法にはいずれも問題点がある。
ホスホリルコリンを脂肪酸無水物または脂肪酸ハロゲン
化物でアシル化する半合成法(特開昭61−20739
6号、特開昭60−255798号)等が公知であるが
これらの方法にはいずれも問題点がある。
(発明が解決しようとする問題点)
即ち、(a)の方法は工程数が多く収率も低いため工業
化は困難である。(b)の方法は生体に非常に有毒な塩
化カドミウムを使用するが、これはイオン交換クロマト
グラフィー等により精製を行っても完全に除去できず、
少なくとも数ppmは残留する。その上、作業環境の面
からも好ましくない。(c)の方法は飽和脂肪酸残基の
場合しか適用できない上、収率も低い。(d)の方法に
代表される脂肪酸無水物を原料に用いる方法は、反応が
マイルドであり、副生成物も少ない効果的な方法である
。しかし、この方法は反応時間が長く低収率である。(
e)の方法は、(b)、(d)の改良法であるが、グリ
セロホスホリルコリンを担体に担持させる工程の制御が
困難であり、大量の担体を用いなければ、グリセロホス
ホリルコリンをうまく担持できず、工業的には効率が悪
い。
化は困難である。(b)の方法は生体に非常に有毒な塩
化カドミウムを使用するが、これはイオン交換クロマト
グラフィー等により精製を行っても完全に除去できず、
少なくとも数ppmは残留する。その上、作業環境の面
からも好ましくない。(c)の方法は飽和脂肪酸残基の
場合しか適用できない上、収率も低い。(d)の方法に
代表される脂肪酸無水物を原料に用いる方法は、反応が
マイルドであり、副生成物も少ない効果的な方法である
。しかし、この方法は反応時間が長く低収率である。(
e)の方法は、(b)、(d)の改良法であるが、グリ
セロホスホリルコリンを担体に担持させる工程の制御が
困難であり、大量の担体を用いなければ、グリセロホス
ホリルコリンをうまく担持できず、工業的には効率が悪
い。
従って上記(a)〜(8)の方法は、いずれも実験室レ
ベルのミクロ合成法であり、工業的製造法としては不適
当である。
ベルのミクロ合成法であり、工業的製造法としては不適
当である。
また、次式(A)で示すグリセロホスホリルコリン:
HzoH
は、非常に吸湿性に冨み反応器中でブロック状態やシロ
ップ状態になりやす(、攪拌の困難性や攪拌効率の低下
を伴うことが知られている。
ップ状態になりやす(、攪拌の困難性や攪拌効率の低下
を伴うことが知られている。
これらを防止するため、また脂肪酸無水物、ハロゲン化
物等のアシル化剤や塩基性触媒との接触効率および反応
性の向上を図るため上記の(b)や(e)の方法では、
グリセロホスホリルコリンと塩化カドミウムの錯体を形
成し、またはグリセロホスホリルコリンを担体に担持さ
せて、中間体を経由し、反応に供していた。しかし、グ
リセロホスホリルコリンと塩化カドミウム錯体形成の場
合は特に毒性が問題になり、グリセロホスホリルコリン
を担体に担持させる場合は、担体の保持率が低いため大
量の担体を使用しなければならず、量産化に際し技術上
および装置上の問題点が発生する。さらにこれらの方法
は、いずれも反応時間が長く数十時間〜数日間を要する
欠点を有している。
物等のアシル化剤や塩基性触媒との接触効率および反応
性の向上を図るため上記の(b)や(e)の方法では、
グリセロホスホリルコリンと塩化カドミウムの錯体を形
成し、またはグリセロホスホリルコリンを担体に担持さ
せて、中間体を経由し、反応に供していた。しかし、グ
リセロホスホリルコリンと塩化カドミウム錯体形成の場
合は特に毒性が問題になり、グリセロホスホリルコリン
を担体に担持させる場合は、担体の保持率が低いため大
量の担体を使用しなければならず、量産化に際し技術上
および装置上の問題点が発生する。さらにこれらの方法
は、いずれも反応時間が長く数十時間〜数日間を要する
欠点を有している。
本発明は以上のような問題点を解決するため、グリセロ
ホスホリルコリン・塩化カドミウム錯体や担体担持グリ
セロホスホリルコリンの中間体を経由することなく直接
に簡単な工程かつ装置によって、短時間で最適温度に保
つことにより、高収率で再現性良くホスファチジルコリ
ンを製造することが可能な方法を提供することを目的と
する。
ホスホリルコリン・塩化カドミウム錯体や担体担持グリ
セロホスホリルコリンの中間体を経由することなく直接
に簡単な工程かつ装置によって、短時間で最適温度に保
つことにより、高収率で再現性良くホスファチジルコリ
ンを製造することが可能な方法を提供することを目的と
する。
(問題点を解決するための手段)
本発明は、塩基性触媒の存在下にグリセロホスホリルコ
リンに酸無水物によりアシル化反応を行わせる際、反応
温度を40〜180℃、好ましくは50〜120℃に制
御することを特徴とするホスファチジルコリンの製造方
法である。
リンに酸無水物によりアシル化反応を行わせる際、反応
温度を40〜180℃、好ましくは50〜120℃に制
御することを特徴とするホスファチジルコリンの製造方
法である。
本発明の原料であるグリセロホスホリルコリンは、大豆
、卵黄等の天然レシチンを分離精製後、または、そのま
ま加水分解あるいはアルコーリシスして得られる。天然
レシチンの分離はアルミナ、シリカゲル等を充填したカ
ラム等を用い、クロロホルム−メタノール混合溶媒を溶
離液として溶出させ分画することにより精製することが
できる。
、卵黄等の天然レシチンを分離精製後、または、そのま
ま加水分解あるいはアルコーリシスして得られる。天然
レシチンの分離はアルミナ、シリカゲル等を充填したカ
ラム等を用い、クロロホルム−メタノール混合溶媒を溶
離液として溶出させ分画することにより精製することが
できる。
精製または粗レシチンからグリセロホスホリルコリンの
生成は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の低濃度
のアルカリにて加水分解するか、あるいはアルカリ金属
・テトラブチルアンモニウムヒドロキサイド等の四級ア
ルキルアンモニウム水酸化物でアルコーリシスすること
により得られる。こうして得られたグリセロホスホリル
コリンを溶媒分別等により精製し、十分に乾燥しアシル
化反応の原料とする。
生成は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の低濃度
のアルカリにて加水分解するか、あるいはアルカリ金属
・テトラブチルアンモニウムヒドロキサイド等の四級ア
ルキルアンモニウム水酸化物でアルコーリシスすること
により得られる。こうして得られたグリセロホスホリル
コリンを溶媒分別等により精製し、十分に乾燥しアシル
化反応の原料とする。
本発明に用いる塩基性触媒としてピリジン誘導体が最適
であり、具体的には、ピリジン、N、 N−ジメチル−
4−アミノピリジン、N、N−ジメチル−4−アミノ−
2−メチルピリジン、N、 N−ジエチル−4−アミノ
ピリジン、4−ピロリジノピリジン、4−ピロリジノ−
2−メチルピリジン等を挙げることができる。
であり、具体的には、ピリジン、N、 N−ジメチル−
4−アミノピリジン、N、N−ジメチル−4−アミノ−
2−メチルピリジン、N、 N−ジエチル−4−アミノ
ピリジン、4−ピロリジノピリジン、4−ピロリジノ−
2−メチルピリジン等を挙げることができる。
本発明で使用する酸無水物は、炭素数8〜24の天然も
しくは合成の飽和または不飽和脂肪酸から誘導される酸
無水物である。具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸
、バルミチン酸、ステアリン酸、アラキシン酸、ベヘン
酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リ
ルン酸、アラキドン酸、エイコサペンクエン酸、ドコサ
ヘキサエン酸等の天然由来の脂肪酸、あるいは10.1
2−オクタデカジエン酸、2.4−オクタデカジエン酸
、10.12−ヘプタデカジイン酸、2,4−ナノデカ
ジイン酸、p−メチルフェニルプロピオン酸、p−ビニ
ルフェニルヘキサン酸、14−メタクロイルオキシテト
ラデカン酸等の合成由来の脂肪酸等を挙げることができ
る。これらの脂肪酸を目的に応じ、単独であるいは自由
に組み合わせて用いることができる。
しくは合成の飽和または不飽和脂肪酸から誘導される酸
無水物である。具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸
、バルミチン酸、ステアリン酸、アラキシン酸、ベヘン
酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リ
ルン酸、アラキドン酸、エイコサペンクエン酸、ドコサ
ヘキサエン酸等の天然由来の脂肪酸、あるいは10.1
2−オクタデカジエン酸、2.4−オクタデカジエン酸
、10.12−ヘプタデカジイン酸、2,4−ナノデカ
ジイン酸、p−メチルフェニルプロピオン酸、p−ビニ
ルフェニルヘキサン酸、14−メタクロイルオキシテト
ラデカン酸等の合成由来の脂肪酸等を挙げることができ
る。これらの脂肪酸を目的に応じ、単独であるいは自由
に組み合わせて用いることができる。
上記脂肪酸を酸無水物にするには、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、N、N’ −ジイソプロピルカルボジ
イミド、1−シクロへキシル−3−(2−モルホリノエ
チル)カルボジイミド、1−エチル−3−(ジエチルア
ミノプロピル)カルボジイミド、1−シクロへキシル−
3−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイ
ミドなどのカルボジイミド系縮合剤を用いて脂肪酸を酸
無水物に変換するのが好都合である。また無水酢酸や酸
クロル化物を反応させ、それぞれの酸無水物に交換する
ことも可能である。
ルボジイミド、N、N’ −ジイソプロピルカルボジ
イミド、1−シクロへキシル−3−(2−モルホリノエ
チル)カルボジイミド、1−エチル−3−(ジエチルア
ミノプロピル)カルボジイミド、1−シクロへキシル−
3−(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイ
ミドなどのカルボジイミド系縮合剤を用いて脂肪酸を酸
無水物に変換するのが好都合である。また無水酢酸や酸
クロル化物を反応させ、それぞれの酸無水物に交換する
ことも可能である。
本発明に用いる反応溶媒は上記各成分を分散あるいは溶
解できるものであればよ(、さらに常圧での沸点が40
℃以上の範囲にあるものが好ましい。
解できるものであればよ(、さらに常圧での沸点が40
℃以上の範囲にあるものが好ましい。
たとえばクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、1
,1.1−トリクロルエタン、1,1,2−トリクロル
エタン、1,1.1.2−テトラクロルエタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、テトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
N−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド
等を単独あるいは混合して用いることができる。これら
の溶媒は乾燥していることが好ましい。特に低沸点溶媒
を使用し、沸点以上に反応温度を維持させる場合は、オ
ートクレーブ中で反応を行わせる。
,1.1−トリクロルエタン、1,1,2−トリクロル
エタン、1,1.1.2−テトラクロルエタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、テトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
N−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド
等を単独あるいは混合して用いることができる。これら
の溶媒は乾燥していることが好ましい。特に低沸点溶媒
を使用し、沸点以上に反応温度を維持させる場合は、オ
ートクレーブ中で反応を行わせる。
本発明によるアシル化反応の一般的方法は、乾燥状態を
維持でき加温冷却の可能な攪拌器付き反応容器、または
加圧可能なオートクレーブに原料のグリセロホスホリル
コリンを入れ、この原料に対して、例えば、2モル以上
、好ましくは2.1〜4.0モルの酸無水物および0.
01モル以上、好ましくは0.1〜2モルの塩基性触媒
と5〜80%wt/volの溶媒を仕込む。おだやかに
攪拌しながら、40〜180℃、好ましくは50〜12
0℃に温度を維持することにより、1〜10時間でアシ
ル化反応は完結し、目的とする任意の脂肪酸を導入した
ホスファチジルコリンを選択的に高収率で得ることがで
きる。
維持でき加温冷却の可能な攪拌器付き反応容器、または
加圧可能なオートクレーブに原料のグリセロホスホリル
コリンを入れ、この原料に対して、例えば、2モル以上
、好ましくは2.1〜4.0モルの酸無水物および0.
01モル以上、好ましくは0.1〜2モルの塩基性触媒
と5〜80%wt/volの溶媒を仕込む。おだやかに
攪拌しながら、40〜180℃、好ましくは50〜12
0℃に温度を維持することにより、1〜10時間でアシ
ル化反応は完結し、目的とする任意の脂肪酸を導入した
ホスファチジルコリンを選択的に高収率で得ることがで
きる。
なお、上記範囲以下の反応温度では、数日〜数週間攪拌
を続けても、かなりの原料回収があり低収率である。ま
た上記範囲以上の反応温度では、高温にさらされるため
原料および生成物の分解、変質が起こり、はとんど目的
物を得ることができない。よって反応温度を精密に制御
することが必須である。これには溶媒の還流温度を利用
し、上記反応温度内に維持する方法が、簡便で容易であ
る。目的物は、熱に弱いため短時間、高温で反応を促進
させ、反応完結後すみやかに冷却することが望ましい。
を続けても、かなりの原料回収があり低収率である。ま
た上記範囲以上の反応温度では、高温にさらされるため
原料および生成物の分解、変質が起こり、はとんど目的
物を得ることができない。よって反応温度を精密に制御
することが必須である。これには溶媒の還流温度を利用
し、上記反応温度内に維持する方法が、簡便で容易であ
る。目的物は、熱に弱いため短時間、高温で反応を促進
させ、反応完結後すみやかに冷却することが望ましい。
反応系は必ずしもではないが、特に高度不飽和脂肪酸を
用いる場合は、窒素・アルゴン等の不活性ガス気流下で
行うことが好ましい。
用いる場合は、窒素・アルゴン等の不活性ガス気流下で
行うことが好ましい。
さらに本アシル化反応を効率的に行わせるため、以下の
ように一括に反応させることができる。すなわち、ジシ
クロへキシルカルボジイミド等のカルボジイミド系縮合
剤を脂肪酸の等モル以上用い、クロロホルム等の乾燥溶
媒中でグリセロホスホリルコリン、脂肪酸、カルボジイ
ミド系縮合剤、塩基性触媒を同時に仕込んだ後、40〜
180℃、好ましくは50〜120℃にて反応させる。
ように一括に反応させることができる。すなわち、ジシ
クロへキシルカルボジイミド等のカルボジイミド系縮合
剤を脂肪酸の等モル以上用い、クロロホルム等の乾燥溶
媒中でグリセロホスホリルコリン、脂肪酸、カルボジイ
ミド系縮合剤、塩基性触媒を同時に仕込んだ後、40〜
180℃、好ましくは50〜120℃にて反応させる。
この反応は反応系ニジシクロへキシルカルボジイミド等
の縮合剤が存在すると、脂肪酸がN、N−ジメチル−4
−アミノピリジン等の触媒とは反応せず、縮合剤と反応
して酸無水物化することを利用するものであり、この生
成した酸無水物とグリセロホスホリルコリンとを反応さ
せ、副生じた遊離脂肪酸を再びジシクロへキシルカルボ
ジイミドにより酸無水物化して反応に用いる。
の縮合剤が存在すると、脂肪酸がN、N−ジメチル−4
−アミノピリジン等の触媒とは反応せず、縮合剤と反応
して酸無水物化することを利用するものであり、この生
成した酸無水物とグリセロホスホリルコリンとを反応さ
せ、副生じた遊離脂肪酸を再びジシクロへキシルカルボ
ジイミドにより酸無水物化して反応に用いる。
この様に反応により遊離する脂肪酸を常に過剰の縮合剤
と反応させて酸無水物とし、これをグリセロホスホリル
コリンと反応させると、脂肪酸を酸無水物へとリサイク
ル使用することになり、反応に必要な脂肪酸量が削減で
きるとともに、高価な触媒も遊離脂肪酸と塩を作らず、
少量にて効力を発揮することになる。縮合剤は反応開始
時に必要量の全部を添加しても、反応の経過に従って適
時添加しても、どちらでもさしつかえない。
と反応させて酸無水物とし、これをグリセロホスホリル
コリンと反応させると、脂肪酸を酸無水物へとリサイク
ル使用することになり、反応に必要な脂肪酸量が削減で
きるとともに、高価な触媒も遊離脂肪酸と塩を作らず、
少量にて効力を発揮することになる。縮合剤は反応開始
時に必要量の全部を添加しても、反応の経過に従って適
時添加しても、どちらでもさしつかえない。
反応終了後、濾過、濃縮、精製を行い高純度のホスファ
チジルコリンを、通常少なくとも80%以上の好収率で
短時間にて得ることができる。原料の脂肪酸を選択する
ことにより、用途に応じて種々の構造、物性を有するホ
スファチジルコリンが製造できる。
チジルコリンを、通常少なくとも80%以上の好収率で
短時間にて得ることができる。原料の脂肪酸を選択する
ことにより、用途に応じて種々の構造、物性を有するホ
スファチジルコリンが製造できる。
(発明の効果)
本発明によれば、塩基性触媒存在下に40〜180℃、
好ましくは50〜120℃にてグリセロホスホリルコリ
ンと酸無水物を直接反応を行わせるようにしたので、毒
性を有するカドミウム錯体や煩雑な担体担持中間体を経
由することなく、簡単な工程および装置により短時間に
て高収率でホスファチジルコリンを工業的に製造するこ
とができる。
好ましくは50〜120℃にてグリセロホスホリルコリ
ンと酸無水物を直接反応を行わせるようにしたので、毒
性を有するカドミウム錯体や煩雑な担体担持中間体を経
由することなく、簡単な工程および装置により短時間に
て高収率でホスファチジルコリンを工業的に製造するこ
とができる。
また、従来よりも短工程で短時間で製造できるため、副
生成物のほとんどない高純度の目的化合物が得られ、医
薬品、化粧品、食品等への応用に好適である。
生成物のほとんどない高純度の目的化合物が得られ、医
薬品、化粧品、食品等への応用に好適である。
(実施例)
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例1
攪拌器および温度計を装着した500mxの三つロフラ
スコに大豆由来のグリセロホスホリルコリン25.7
g (0,1モル)、ミリスチン酸無水物109.7
g(0,25モル)、N、N−ジメチル−4−アミノピ
リジン24.4 g (0,2モル)およびクロロホル
ム45〇−を入れ、窒素気流下、60℃で5時間攪拌し
た。
スコに大豆由来のグリセロホスホリルコリン25.7
g (0,1モル)、ミリスチン酸無水物109.7
g(0,25モル)、N、N−ジメチル−4−アミノピ
リジン24.4 g (0,2モル)およびクロロホル
ム45〇−を入れ、窒素気流下、60℃で5時間攪拌し
た。
反応後、反応混合物を濾別し固形物を除き、メタノール
11で希釈したあと、イオン交換樹脂アンバーライト2
00C(ローム・アンド・ハース社商品名)のカラムを
通し触媒を除いた。流出液を濃縮し、シリカゲルカラム
で溶離液としてクロロホルム/メタノール/水= 65
/25/ 4を用いて精製し、シミリスチン酸ホスファ
チジルコリン66.4g (収率98%)を得た。この
ものはI R,NMR,TLCの各分析結果が標準と一
致した。
11で希釈したあと、イオン交換樹脂アンバーライト2
00C(ローム・アンド・ハース社商品名)のカラムを
通し触媒を除いた。流出液を濃縮し、シリカゲルカラム
で溶離液としてクロロホルム/メタノール/水= 65
/25/ 4を用いて精製し、シミリスチン酸ホスファ
チジルコリン66.4g (収率98%)を得た。この
ものはI R,NMR,TLCの各分析結果が標準と一
致した。
実施例2
攪拌器および温度計を装着した300−の四つロフラス
コに卵黄由来のグリセロホスホリルコリン7.71 g
(0,03モル)、リノール酸無水物43.4g (
0,08モル)、4−ピロリジノピリジン11.9 g
(0,08モル)および1,1.2−トリクロルエタン
200rnlを入れ、窒素気流下65℃で3時間還流攪
拌した。反応終了後、反応混合物を濾別し固形物を除き
、メタノール500dで希釈した後、イオン交換樹脂ア
ンバーライト200C(ローム・アンド・ハース社商品
名)のカラムを通し触媒を除いた。
コに卵黄由来のグリセロホスホリルコリン7.71 g
(0,03モル)、リノール酸無水物43.4g (
0,08モル)、4−ピロリジノピリジン11.9 g
(0,08モル)および1,1.2−トリクロルエタン
200rnlを入れ、窒素気流下65℃で3時間還流攪
拌した。反応終了後、反応混合物を濾別し固形物を除き
、メタノール500dで希釈した後、イオン交換樹脂ア
ンバーライト200C(ローム・アンド・ハース社商品
名)のカラムを通し触媒を除いた。
流出液を濃縮し、シリカゲルカラムで溶離液としてクロ
ロホルム/メタノール/水=65/25/4をmmいて
精製することによりニジリノール酸ホスファチジルコリ
ン22.3g (収率95%)を得た。
ロホルム/メタノール/水=65/25/4をmmいて
精製することによりニジリノール酸ホスファチジルコリ
ン22.3g (収率95%)を得た。
実施例3
攪拌器および温度計を装着した200−の四つロフラス
コに、大豆由来のグリセロホスホリルコリン5.14g
(0,02モル)、2.4−オクタデカジエン酸無
水物16.8g (0,06モル)、N、N−ジメチル
−4−アミノピリジン6.11g (0,05モル)お
よびジメチルホルムアミド80m1を入れ、窒素気流下
、80℃で2時間攪拌した。反応終了後、実施例1と同
様に処理を行うことにより、ジー(2,4〜オクタデカ
ジエン酸)ホスファチジルコリン13.1g(収率84
%)を得た。
コに、大豆由来のグリセロホスホリルコリン5.14g
(0,02モル)、2.4−オクタデカジエン酸無
水物16.8g (0,06モル)、N、N−ジメチル
−4−アミノピリジン6.11g (0,05モル)お
よびジメチルホルムアミド80m1を入れ、窒素気流下
、80℃で2時間攪拌した。反応終了後、実施例1と同
様に処理を行うことにより、ジー(2,4〜オクタデカ
ジエン酸)ホスファチジルコリン13.1g(収率84
%)を得た。
実施例4
攪拌器および温度計を装着した11の四つロフラスコに
、大豆由来のグリセロホスホリルコリン46.3 g
(0,18モル)、オレイン酸113.0g(0,4モ
ル)、ジシクロへキシルカルボジイミド82.5g (
0,4モル)、4−ピロリジノピリジン26.7 g(
0,18モル)およびジメチルスルホキシド/ベンゼン
(1/1 v/v)溶液450−を加え穏やかに1.5
時間攪拌後、120℃で1.5時間攪拌した。常温まで
冷却し、メタノール40mfを加え反応を停止させ、反
応混合物を濾別し固形物を除き減圧濃縮した。
、大豆由来のグリセロホスホリルコリン46.3 g
(0,18モル)、オレイン酸113.0g(0,4モ
ル)、ジシクロへキシルカルボジイミド82.5g (
0,4モル)、4−ピロリジノピリジン26.7 g(
0,18モル)およびジメチルスルホキシド/ベンゼン
(1/1 v/v)溶液450−を加え穏やかに1.5
時間攪拌後、120℃で1.5時間攪拌した。常温まで
冷却し、メタノール40mfを加え反応を停止させ、反
応混合物を濾別し固形物を除き減圧濃縮した。
この粗生成物をシリカゲルカラムで溶離液としてクロロ
ホルム/メタノール/水= 65/25/ 4を用いて
精製し、少量残存する触媒をイオン交換樹脂アンバーラ
イト200C(ローム・アンド・ハース社商品名)のカ
ラムを通すことにより除去し、ジオレイン酸ホスファチ
ジルコリン12B、7g (収率91%)を得た。
ホルム/メタノール/水= 65/25/ 4を用いて
精製し、少量残存する触媒をイオン交換樹脂アンバーラ
イト200C(ローム・アンド・ハース社商品名)のカ
ラムを通すことにより除去し、ジオレイン酸ホスファチ
ジルコリン12B、7g (収率91%)を得た。
実施例5
攪拌器および温度計を装着した100Tn1の三つロフ
ラスコに、卵黄由来のグリセロホスホリルコリン0.7
7 g (3ミリモル)、エイコサペンタエン酸2.
25g (7,2ミリモル)、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド1.55g (7,5ミリモル)、N、N−
ジメチル−4−アミノピリジン0.32g (3,2ミ
リモル)、およびクロロホルム30m1を加え、窒素気
流下、55℃で2.5時間還流した。常温まで冷却し、
メタノール5−を加え、反応を停止させた後、実施例4
と同様に処理を行うことにより、ジエイコサペンタエン
酸ホスファチジルコリン2.36g (収−率93%)
を得た。
ラスコに、卵黄由来のグリセロホスホリルコリン0.7
7 g (3ミリモル)、エイコサペンタエン酸2.
25g (7,2ミリモル)、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド1.55g (7,5ミリモル)、N、N−
ジメチル−4−アミノピリジン0.32g (3,2ミ
リモル)、およびクロロホルム30m1を加え、窒素気
流下、55℃で2.5時間還流した。常温まで冷却し、
メタノール5−を加え、反応を停止させた後、実施例4
と同様に処理を行うことにより、ジエイコサペンタエン
酸ホスファチジルコリン2.36g (収−率93%)
を得た。
比較例1
反応温度を25℃とした以外は、実施例1と同様の方法
により反応を行った。反応終了後、実施例1と同様の精
製を行ったが、シミリスチン酸ボスファチジルコリンの
収量は僅か4.1g(収率6%)であった。
により反応を行った。反応終了後、実施例1と同様の精
製を行ったが、シミリスチン酸ボスファチジルコリンの
収量は僅か4.1g(収率6%)であった。
比較例2
塩基性触媒を使用しない以外は、実施例2と同様の方法
により反応を行ったが、目的とするシリノール酸ホスフ
ァチジルコリンは全(得られなかった。
により反応を行ったが、目的とするシリノール酸ホスフ
ァチジルコリンは全(得られなかった。
比較例3
反応温度を25℃とした以外は、実施例3と同様の方法
により反応を行った。反応終了後、実施例3と同様の精
製を行ったが、ジー(2,4−オクタデカジエン酸)ホ
スファチジルコリンの収量は、僅か0.3g (収率2
%)であった。
により反応を行った。反応終了後、実施例3と同様の精
製を行ったが、ジー(2,4−オクタデカジエン酸)ホ
スファチジルコリンの収量は、僅か0.3g (収率2
%)であった。
比較例4
反応温度を200℃とした以外は、実施例3と同様の方
法により反応を行った。反応終了後、実施例3と同様の
精製を行ったが、ジー(2,4−オクタデカジエン酸)
ホスファチジルコリン0.8g(収率5%)を得たが、
褐色で純度が極めて低かった。
法により反応を行った。反応終了後、実施例3と同様の
精製を行ったが、ジー(2,4−オクタデカジエン酸)
ホスファチジルコリン0.8g(収率5%)を得たが、
褐色で純度が極めて低かった。
比較例5
反応温度を25℃とし、反応時間を72時間とした以外
は、実施例3と同様の方法により反応を行った。反応終
了後、実施例3と同様の精製を行ったが、ジー(2,4
−オクタデカジエン酸)ホスファチジルコリン5.5g
(収率35%)を得たが、褐色で純度が極めて低かっ
た。
は、実施例3と同様の方法により反応を行った。反応終
了後、実施例3と同様の精製を行ったが、ジー(2,4
−オクタデカジエン酸)ホスファチジルコリン5.5g
(収率35%)を得たが、褐色で純度が極めて低かっ
た。
比較例6
塩基性触媒を入れず、反応時間を72時間とした以外は
、実施例3と同様の方法により反応を行ったが、目的と
するジー(2,4−オクタデカジエン酸)ホスファチジ
ルコリンは全く得られなかった。
、実施例3と同様の方法により反応を行ったが、目的と
するジー(2,4−オクタデカジエン酸)ホスファチジ
ルコリンは全く得られなかった。
Claims (4)
- (1)塩基性触媒の存在下に、反応温度40〜180℃
にてグリセロホスホリルコリンを酸無水物によりアシル
化反応を行わせることを特徴とするホスファチジルコリ
ンの製造方法。 - (2)塩基性触媒がピリジン、N,N−ジメチル−4−
アミノピリジン、N,N−ジメチル−4−アミノ−2−
メチルピリジン、N,N−ジエチル−4−アミノピリジ
ン、4−ピロリジノピリジン、4−ピロリジノ−2−メ
チルピリジンから選ばれる特許請求の範囲第1項記載の
製造方法。 - (3)酸無水物が炭素数8〜24の天然もしくは合成の
飽和または不飽和脂肪酸の酸無水物である特許請求の範
囲第1項記載の製造方法。 - (4)反応温度が、50〜120℃である特許請求の範
囲第1項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62328375A JPH01172395A (ja) | 1987-12-26 | 1987-12-26 | ホスファチジルコリンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62328375A JPH01172395A (ja) | 1987-12-26 | 1987-12-26 | ホスファチジルコリンの製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01172395A true JPH01172395A (ja) | 1989-07-07 |
Family
ID=18209545
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62328375A Pending JPH01172395A (ja) | 1987-12-26 | 1987-12-26 | ホスファチジルコリンの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH01172395A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5321145A (en) * | 1990-10-31 | 1994-06-14 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Process of producing phosphatidylcholine derivatives |
-
1987
- 1987-12-26 JP JP62328375A patent/JPH01172395A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5321145A (en) * | 1990-10-31 | 1994-06-14 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Process of producing phosphatidylcholine derivatives |
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