JPH04282393A - ホスファチジルコリン誘導体の製法 - Google Patents

ホスファチジルコリン誘導体の製法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、請求項１の前提部に記
載された特徴を有するホスファチジルコリン誘導体の製
法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ホスファチジルコリン誘導体は多様な用
途に用いられる。たとえば、ジパルミトイルホスファチ
ジルコリンを呼吸機能改善を目的とした肺表面活性物質
として用いることが知られている（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ
　　ｅｔ　　ａｌ，ｊ．ｏｆ　　Ｊａｐ．Ｍｅｄ．Ｓｏ
ｃ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ１４，５９（１９８
３））。さらに、ジリノレオイルホスファチジルコリン
は肝臓の脂質障害の治療に用いられる（Ｎｅｗ　　Ｄｒ
ｕｇｓ　　ｉｎ　　Ｊａｐａｎ，Ｖｏｌ．２０，ｐ．１
７９）。他のホスファチジルコリン誘導体は、医薬品ま
たは化粧品ならびにリポソームおよびリン脂質溶液の製
造に適している。
【０００３】これらのホスファチジルコリン誘導体を製
造するために、一連のアシル置換法を用いることができ
る。
【０００４】たとえば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ．３７、９５３（１９５９）には、ピリ
ジンなどの塩基性触媒の存在下での塩化脂肪酸によるア
シル置換法が記載されている。しかしながら、反応が行
われた後に混合物から再び触媒を除去しなければならな
い。そのために、イオン交換体または類似の繁雑な方法
が用いられる。この方法においても、ホスファチジルコ
リン誘導体の高い収率は期待できない。
【０００５】ＵＳ−ＰＳ４１　　３０　　５７１に記載
された１−アシルイミダゾールによるアシル置換法も同
様に繁雑である。この方法は幾つかの反応段階を包含し
ている。それに対応して反応時間は長く、収率は低い。 この公知の方法においても、反応混合物から再び１−ア
シルイミダゾールを繁雑な仕方で除去しなければならな
い。 しかも、この除去は常に完全に行われるとは限らない。
【０００６】Ｒｏｂｌｅｓ　　ｅｔ　　ａｌ．（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１８７，５２０
（１９６９））によるグリセロホスファチジルコリンの
溶剤を含まないアシル置換の場合は、再生可能な置換を
実現するために、無水脂肪酸および対応する脂肪酸塩の
存在が必要である。溶剤を用いず、それゆえ粘度が大き
いために、その反応システムは非常に扱いにくい。その
結果として、反応時間は長く収率は低い。
【０００７】ＵＳ−ＰＳ４６　　９０　　７８４により
公知の方法では、無水脂肪酸グリセロホスファチジルコ
リンのアシル置換は、エステル化触媒としての４−ジメ
チルアミノピリジンまたはピロリジノピリジンの存在下
で、好ましくはメタノール中で行われる。日本国特許出
願ＪＰ−６１　　２７５　　２８６には類似の方法が記
載されている。それによると、対応するホスファチジル
コリン誘導体は室温下で極端に低い収率で製出できるは
ずである。しかし、この方法を実施した結果、数日間の
反応時間が経過してもホスファチジルコリン誘導体の測
定可能な収率は認められなかった。
【０００８】ＥＰ−ＡＯ　　３４４　　７１７に記載さ
れているホスファチジルコリン誘導体の製法は、クロロ
ホルム、マロン酸ジエステル、アルカンニトリルなどの
有機溶剤中で処理される。さらに、脂肪酸とグリセロホ
スファチジルコリンの重金属塩との反応により、対応す
るホスファチジルコリン誘導体を製造できることが公知
である（ＪＰ−６１　　２７５　　２８７Ａ）。しかし
、その際カルボジイミドの存在が絶対に必要である。
【０００９】ＰａｔｅｌがＪ．Ｌｉｐｉｄ　　Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ２０，６７４（１９７９）に記載した方法にお
いて、グリセロホスファチジルコリンの塩化カドミウム
錯化合物を用いる。その際、アシル置換は、４−ピロリ
ジノピリジンの存在下で溶剤中で行われる。
【００１０】ＪＰ−６３　　２２５　　３５８には、請
求項１の前提部に記載された特徴を有する方法が記載さ
れている。この場合、公知の方法において、所望のホス
ファチジルコリン誘導体を得るために、無水脂肪酸と、
触媒として４−ジメチルアミノピリジンと、溶剤として
ジメチルスルホキシドとを用いる。
【００１１】上述した方法には、ホスファチジルコリン
誘導体の収率が低いか、反応に用いられた溶剤または毒
性を有する溶剤を分離するのが非常に困難であるという
短所がある。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ホス
ファチジルコリン誘導体を非常に簡単かつ高い収率で製
造できる、冒頭に記載した種類の方法を提供することで
ある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明において上記の課
題は、請求項１の特徴部に記載の特徴によって解決され
る。
【００１４】本発明において、グリセロホスファチジル
コリンをピリジン触媒の存在下で少なくとも１つの無水
脂肪酸によって置換するホスファチジルコリン誘導体の
製法が提案される。その際、反応はグリセロホスファチ
ジルコリンと少なくとも１つの無水脂肪酸と触媒との混
融物中で行われる。
【００１５】本発明による方法には、幾つかの長所があ
る。驚くべきことに、本発明による方法は混融物中で行
われるにもかかわらず、ホスファチジルコリン誘導体が
、理論的に計算された収率の約８０〜９８％という高い
収率で得られることが確認された。本発明による方法に
よれば、上述した公知の方法とは反対に、毒性のある溶
剤を分離する必要はない。なぜならば、置換は混融物中
で行われるため、溶剤が存在しないからである。これに
より所望の反応生成物の処理が著しく簡単になるため、
本発明による方法は非常に経済的に実施できる。さらに
、本発明による方法においては、β位で−ＰＯ４　−Ｒ
基を示す誘導体の好ましくない形成が完全に、またはほ
ぼ完全に排除されている。
【００１６】本発明による方法において、グリセロホス
ファチジルコリンと少なくとも１つの無水脂肪酸との反
応が行われる温度は、グリセロホスファチジルコリン、
特にその都度用いられる脂肪酸の融点に依存する。通常
、反応温度は５０〜１２０℃、好ましくは９０〜１１０
℃である。
【００１７】本発明による方法においてその都度用いら
れる無水脂肪酸の選択は、その都度製造されるべきホス
ファチジルコリン誘導体に依存する。炭化水素鎖におい
て６〜２４個の炭素原子を有する無水脂肪酸を用いるこ
とが好ましい。その際、炭化水素鎖は枝分かれし、また
は枝分かれせず、飽和または不飽和であることができる
。
【００１８】本発明による方法において、以下に掲げる
脂肪酸誘導体をグリセロホスファチジルコリンと反応さ
せることが好ましい。
【００１９】無水ヘキサン酸（無水カプロン酸）無水オ
クタン酸（無水カプリル酸） 無水デカン酸（無水カプリン酸） 無水ドデカン酸（無水ラウリン酸） 無水テトラデカン酸（無水ミリスチン酸）無水ヘキサデ
カン酸（無水パルミチン酸）無水オクタデカン酸（無水
ステアリン酸）無水エイコサン酸（無水アラキン酸） 無水ベヘン酸（無水ドコサン酸） 無水テトラコサン酸（無水リグノセリン酸）２−無水ヘ
キセン酸 ４−無水デセン酸（無水オプツシル酸）９−無水デセン
酸 ４−無水ドデセン酸（無水リンダー酸）無水ミリストレ
イン酸 無水パルミトレイン酸 無水オレイン酸 無水リノール酸 無水リノレイン酸 無水リノレン酸 無水アラキン酸
【００２０】本発明による方法において、無水脂肪酸の
混合物、特に前記の無水脂肪酸の混合物、またはジカル
ボン酸の無水脂肪酸、またはジカルボン酸の無水脂肪酸
の混合物を用いることが可能である。
【００２１】通常、出発原料として、次の化学式Ｉで表
される市販のグリセロホスファチジルコリンを用いる。
【化１】
【００２２】その際、反応生成物として、その都度の無
水脂肪酸または無水脂肪酸混合物に応じて、次の化学式
ＩＩおよびＩＩＩ　で表されるホスファチジルコリン誘
導体が得られる。
【化２】
【化３】
【００２３】ここに、化学式ＩにおけるＲは飽和または
不飽和の、枝分かれした、または枝分かれしない、好ま
しくは６〜２４個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表す
。その際、言うまでもなくこれらの炭化水素鎖は、たと
えばハロゲン、水酸基または他の置換基と置換されてい
ることができる。
【００２４】化学式ＩＩＩ　におけるＲ′は飽和または
不飽和の、枝分かれした、または枝分かれしない、好ま
しくは６〜２４個の炭素原子を有する炭化水素鎖を表す
。その際、言うまでもなくこれらの炭化水素鎖は、たと
えばハロゲン、水酸基または他の置換基と置換されてい
ることができる。もちろん、上記の化学式ＩＩＩ　は、
本発明による方法に従いグリセロホスファチジルコリン
を無水オクサル酸によって製造される対応するホスファ
チジルコリン誘導体も包含する。
【００２５】上述した反応の加速および収率の改善は、
無水脂肪酸を、グリセロホスファチジルコリンを基準と
して過剰に添加することによって達成される。ここにお
いて、反応が無水脂肪酸または無水脂肪酸混合物とグリ
セロホスファチジルコリンとの質量比８：１〜１．６：
１、好ましくは５．３：１〜２．５：１で行われると、
置換の収率が特に大きいことが確認できた。通常、本発
明による方法において、反応時間は１〜１０時間、好ま
しくは３〜６時間である。
【００２６】本発明による方法において、ピリジン触媒
として、パラ位に置換されたピリジン誘導体を有する触
媒を用いることが好適である。ここにおいて、まさにパ
ラ位に置換されたピリジン誘導体は、本発明によるホス
ファチジルコリン誘導体の製造を収率と反応速度に関し
て促進することが確認された。
【００２７】上記のピリジン誘導体として、特に４−（
Ｎ，Ｎ′ジアルキルアミノ）ピリジン、好ましくは４−
（Ｎ，Ｎ′ジメチルアミノ）ピリジンおよび／または４
−（Ｎ，Ｎ′ジエチルアミノ）ピリジンおよび／または
４−（１−ピロリジニル）ピリジンが考慮される。
【００２８】本発明による方法におけるグリセロホスフ
ァチジルコリンと触媒との質量比は、一般に１：３〜１
：０．１とする。特にグリセロホスファチジルコリンと
触媒との質量比が１：１．５〜１：０．７５の場合、短
い反応時間において非常に高い収率が得られることが確
認できた。
【００２９】本発明による方法で製造されたホスファチ
ジルコリン誘導体を反応後に混融物から単離するために
、混融物を冷却し、製造されたホスファチジルコリンを
その性質に応じて慣用の方法で、たとえば毒性のない溶
剤における部分溶解および／またはクロマトグラフィー
によって単離する。
【００３０】
【実施例】以下に、本発明による製法を４つの実施例に
基づいて詳細に説明する。
【００３１】実施例１ １．２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホ
スフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水ステアリン酸５．１ｇとグリセロホスファチジルコリ
ン１ｇと４−（Ｎ，Ｎ′ジメチルアミノ）ピリジン１．
０３ｇとを入れる。この混合物を５時間１００℃に保持
し、冷却した後常法で処理する。収率：２．５ｇ（理論
値の８１％）。
【００３２】実施例２ １．２−ジヘキサンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−
ホスフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水パルミチン酸４．２ｇとグリセロホスファチジルコリ
ン１ｇと４−（Ｎ，Ｎ′ジメチルアミノ）ピリジン０．
９５ｇとを入れる。この混合物を４時間１００℃に保持
し、冷却した後常法で処理する。収率：２．５ｇ（理論
値の８８％）。
【００３３】実施例３ １．２−ジテトラデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホ
スフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水ミリスチン酸４ｇとグリセロホスファチジルコリン１
ｇと４−（Ｎ，Ｎ′ジメチルアミノ）ピリジン０．９５
ｇとを入れる。この混合物を３．５時間１００℃に保持
し、冷却した後常法で処理する。収率：２．３ｇ（理論
値の８７％）。
【００３４】実施例４ １．２−ジ−（〔シス〕−９−オクタデカノイル）−ｓ
ｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン 攪拌器と温度計と冷却器の付いた三つ口フラスコに、無
水オレイン酸５ｇとグリセロホスファチジルコリン１ｇ
と４−（Ｎ，Ｎ′ジメチルアミノ）ピリジン１．０３ｇ
とを入れる。この混合物を６時間８０℃に保持し、冷却
した後常法で処理する。収率：２．４ｇ（理論値の７８
％）。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　グリセロホスファチジルコリンをピリ
    ジン触媒の存在下で少なくとも１つの無水脂肪酸によっ
    て置換するホスファチジルコリン誘導体の製法において
    、反応がグリセロホスファチジルコリンと少なくとも１
    つの無水脂肪酸と触媒との混融物中で行われることを特
    徴とする方法。
  2. 【請求項２】　　反応が温度５０〜１２０℃、好ましく
    は９０〜１１０℃で行われることを特徴とする請求項１
    に記載の方法。
  3. 【請求項３】　　無水脂肪酸として、炭化水素鎖におい
    て６〜２４個の炭素原子を有する化合物を用いることを
    特徴とする請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】　　無水脂肪酸として、飽和または不飽和
    炭化水素鎖を有する化合物を用いることを特徴とする請
    求項１から請求項３までのいずれか１つに記載の方法。
  5. 【請求項５】　　ジカルボン酸の無水脂肪酸を用いるこ
    とを特徴とする請求項１から請求項４までのいずれか１
    つに記載の方法。
  6. 【請求項６】　　反応が無水脂肪酸の混合物との間で行
    われることを特徴とする請求項１から請求項５までのい
    ずれか１つに記載の方法。
  7. 【請求項７】　　無水脂肪酸を、グリセロホスファチジ
    ルコリンを基準として過剰に添加することを特徴とする
    請求項１から請求項６までのいずれか１つに記載の方法
    。
  8. 【請求項８】　　無水脂肪酸とグリセロホスファチジル
    コリンとの反応が、無水脂肪酸とグリセロホスファチジ
    ルコリンとの質量比８：１〜１．６：１、好ましくは５
    ．３：１〜２．５：１で行われることを特徴とする請求
    項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】　　反応時間を１〜１０時間、好ましくは
    ３〜６時間とすることを特徴とする請求項１から請求項
    ８までのいずれか１つに記載の方法。
  10. 【請求項１０】　　触媒として、パラ位に置換されたピ
    リジン誘導体を用いることを特徴とする請求項１から請
    求項９までのいずれか１つに記載の方法。
  11. 【請求項１１】　　ピリジン誘導体として、４−（Ｎ，
    Ｎ′ジアルキルアミノ）ピリジン、特に４−（Ｎ，Ｎ′
    ジメチルアミノ）ピリジンおよび／または４−（Ｎ，Ｎ
    ′ジエチルアミノ）ピリジンおよび／または４−（１−
    ピロリジニル）ピリジンを用いることを特徴とする請求
    項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】　　触媒をグリセロホスファチジルコリ
    ンと触媒との質量比１：３〜１：０．１、特に１：１．
    ５〜１：０．７５において用いることを特徴とする請求
    項１から請求項１１までのいずれか１つに記載の方法。
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