JPS63225388A - リゾレシチンの製造方法 - Google Patents

リゾレシチンの製造方法

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JPS63225388A
JPS63225388A JP62056479A JP5647987A JPS63225388A JP S63225388 A JPS63225388 A JP S63225388A JP 62056479 A JP62056479 A JP 62056479A JP 5647987 A JP5647987 A JP 5647987A JP S63225388 A JPS63225388 A JP S63225388A
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JP
Japan
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lpg
fatty acid
solvent
acid
polar solvent
Prior art date
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Pending
Application number
JP62056479A
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English (en)
Inventor
Nobuo Fukuda
信雄 福田
Hidehiko Hibino
日比野 英彦
Osamu Nakachi
仲地 理
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NOF Corp
Original Assignee
Nippon Oil and Fats Co Ltd
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Publication date
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    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はグリセロホスホリルコリン(以下、GPCと記
す)から直接リゾレシチン(以下、LPGと記す)を製
造する方法に関するものである。
〔従来の技術〕
LPGはホスファチジルコリン(以下、PCと記す)の
アシル基が1個脱離したもので、制癌剤や細胞膜修飾作
用、脳のコリン供給源などとして生理効果を有する化合
物である。
LPGは自然界、特に動物細胞に広く分布し。
膜系において脂質の数%を占めるといわれている。
LPGを得る方法としては次の方法が知られている。
■ 天然レシチン(卵黄、大豆等)中に含有されるLP
Gを溶媒分画、カラム分画等により分取する。
■ 天然または合成のPCを酵素分解(ホスホリパーゼ
A2処理)して得られるPC,LPG、 GPCの混合
物からカラム分離による精製を行ってLPGを得る。
〔発明が解決しようとする問題点〕
しかるに上記従来のLPGの製造方法のうち、■の方法
は大量の溶媒を使用する必要があること、分取に長時間
を要すること、分取したLPGの脂肪酸が単一脂肪酸で
はないことなどの問題点がある。
また■の方法は酵素が高価であること、酵素が失活しや
すく使いにくいこと、酵素はタンパク質が含まれている
ため緩衝液の調整や活性を抑えるための処理が必要であ
ること、また合成PCを得るには大量の溶媒が必要であ
ること、GPC−塩化カドミウム複合体を使用するとカ
ドミウムの除去や副生成物の除去等の精製工程を必要と
じ、長時問責すことなどの問題点がある。
本発明は上記問題点を解決するためのもので、多量の溶
媒やカドミウム塩を使用することなく、LPG特に単一
脂肪酸組成を有するLPGを大量に効率よく製造できる
LPGの製造方法を提案することを目的としている。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は、グリセロホスホリルコリン1モルに対して、
脂肪酸の無水物またはハロゲン化物0.7〜3.5モル
未満を、ピリジン誘導体または第三アミンから選ばれる
エステル化触媒の存在下に、非プロトン性高極性溶媒中
で反応させることを特徴とするリゾレシチンの製造方法
である。
本発明においてLPGの原料として用いられるGPCは
脱アシルリン脂質体で、LPGの骨格となるものであり
、主に大豆、卵黄等の天然リン脂質からPCを分離し、
脱アシルして得られる。PCの分離はシリカゲルまたは
活性アルミナを用い、クロロホルム/メタノール等の混
合溶媒で溶出させて行われる。脱アシルはテトラブチル
アンモニウムヒドロキシド等の4級アルキルアンモニウ
ム水酸化物を使用してアルコーリシスして行われるが、
低濃度の水酸化ナトリウム等のアルカリで穏やかに加水
分解してもよい、 GPCは非常に強い吸湿性を示すの
で、調製後凍結乾燥して空気遮断下、五酸化リンと水酸
化カリウム等で除湿を行っているデシケータ−中に保存
される。
本発明のLPGの原料として用いられる脂肪酸無水物ま
たはハロゲン化物の脂肪酸は直鎖型1分鎖型または飽和
型、不飽和型のいずれでも良く、鎖長は特に限定されな
いが、炭素数1〜30、好ましくは12〜22のものが
適当である。このような脂肪酸としては目的とするLP
Gの構造に応じて任意のものを選ぶ。例えば重合性基を
持つ脂肪酸を原料とすると重合性のLPGが得られ、高
度不飽和脂肪酸を原料とすると生理活性を有するLPG
が得られる。このような脂肪酸としては1例えばラウリ
ン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、
パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸、リルン酸、アラキシン酸、アラキドン
酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサヘキサエ
ン酸等が挙げられる。これらの脂肪酸の形態は無水物ま
たはクロライド、ブロマイド、アイオダイド等のハロゲ
ン化物として反応に用いる。
本発明の反応に用いられるエステル化触媒は。
ピリジン誘導体または第三アミンから選ばれるもので、
ジメチルアミノピリジン、ジメチルアミノメチルピリジ
ン、ジブチルアミノエチルピリジン、4−ピロリジノピ
リジン、ピロリジノイソプロピルピリジン、ピロリジノ
ブチルピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、トリオクチルアミン、
トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミンなどが例
示でき。
これらの1種以上のものが使用できるが、そのうち特に
ジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンが好ま
しい。
本発明の反応に用いる溶媒は非プロトン性高極性のもの
であり、解離して水素イオンを放出しない高極性の溶媒
である。このような溶媒としてはジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサ
メトキシホスホロアミド、エチレングリコールオリゴエ
ーテル、ピリジン、アセトアニリドなどが例示でき、こ
れらの1種以上のものが使用できる。これらは脱水した
ものを使用する。
LPGの製造は、GPCIモルに対して、脂肪酸の無水
物またはハロゲン化物0.7〜3.5モル未満、好まし
くは1〜1.5モルを、前記触媒の存在下に前記非プロ
トン性高極性溶媒中で反応させる。触媒の使用量はGP
C1モルに対して0.01〜10モル、好ましくは2〜
5モル程度、非プロトン性高極性溶媒の使用量はGPC
1モルに対して10−120モル、好ましくは30〜1
10程度である1反応温度は70〜120℃、好ましく
は80〜100℃、反応時間は1〜3時間未満、好まし
くは1〜2時間が適当である。
上記の反応では、GPCに少量の脂肪酸無水物またはハ
ロゲン化物を非プロトン性高極性溶媒中で反応させるこ
とにより、LPGを高収率で製造することができる。こ
の場合比較的高温で比較的短時間反応を行うことにより
、LPGの収率は高くなる。
反応終了後は溶媒抽出、再結晶、各種クロマトグラフィ
ーなどの分離精製手段により容易に目的物を単離できる
が1本発明においては冷アセトン処理による再結晶が収
率および工程の簡便さから特に好ましい。
以下、GPCと長鎖長脂肪酸無水物とを使用する場合の
LPGの製造方法について説明する。反応溶媒である充
分に脱水した非プロトン性高極性溶媒にGPCと酸無水
物を添加した後、反応触媒として例えばN、N−ジメチ
ル−4−アミノピリジンを加えて70〜120℃で1〜
3時間未満攪拌すると、粗反応物が得られる。このとき
の反応収率は60〜80%である。均−状の粗反応物の
精製には、充分に脱水したアセトンを添加して冷蔵庫に
放置する。放置後、遠心分離器で遠心分離して溶媒を除
去する。
析出した触媒および触媒と酸無水物との複合体を脱水ア
セトンを添加して遠心分離する。この工程を繰り返すこ
とにより反応生成物は完全に除去できる。目的物を多量
に分取するには、中圧カラムにシリカゲルを充填し、通
常のPC分離展開溶媒を通液すると、目的物を得ること
ができる。中圧カラムによる収率は90〜95%程度で
ある。単離物は薄層クロマトグラフィーおよび液体クロ
マトグラフィーで単一であり、ファースト◆アトム・ボ
ンバード・イオン化マスクロマトグラフィー(FAB−
MS)で目的物の分子イオンと確認できる。
こうして得られるLPGは制癌効果、膜修飾作用、脳の
コリン供給源および免疫分野における生理効果を有し、
重金属を含まないので、これらの用途に広く利用するこ
とができる。この場合、脂肪酸の種類を選ぶことにより
、LPGの用途を広げることができ、特に単一脂肪酸の
LPGとした場合。
個々のアルキル鎖の効果や役割を明確化できる。
〔発明の効果〕
本発明によれば、GPCを脂肪酸の無水物またはハロゲ
ン化物と非プロトン性高極性溶媒中で反応させるように
したので、PCを合成することなく、また多量の溶媒や
重金属塩、酵素などを使用することなく、任意の脂肪酸
を有するLPGを効率よく多量に製造することができる
〔実施例〕
以下、実施例によって本発明を詳述する。実施例中1%
は重量%を示す。
参考例 GPCの製造 市販卵黄レシチン30gを500mQの無水エチルエー
テルに溶解させ、攪拌しつつテトラブチルアンモニウム
ヒドロキシド10%メタノール溶液80r@Ωを加えて
10分間室温で反応させた。室温にて2時間放置後上澄
液をデカンテーションして回収し、さらに底に沈澱した
GPCは無水エチルエーテル100+++Rで洗った後
、エタノール125mQを加えて沸騰させた。
これにHyflo−Super Ce1(和光純薬工業
■製、商標)1gを加えて熱いうちに濾過した。濾液を
冷却後、無水エチルエーテル250■Qを加えると沈澱
が生じた。上澄液をデカンテーションによって除き、沈
澱を凍結乾燥してGPCを得た。このときの収量は6.
1gであった。このものの分析値は次の通りである。
NMR(CD、 0O−d4”)δ: 3.2 (s、
 N”(C)!3)3)、 3.20〜4.30 (脂
、グリセリン−Hおよびコリン−H〕。窒素量(理論値
12.3%)実測値11.9%(Molybdovan
ad。
phosphoric acid 5pactroph
oto+*etry)。
実施例1 パルミチン酸6.0g(23,6mM)を無水トリフル
オロ酢酸9.8g(46,7mM)を添加し、38℃で
1時間攪拌した。窒素ガス気流下、攪拌しながら徐々に
加熱し、温度が85℃に達してから5〜50mmHgで
無水トリフルオロ酢酸を除去した。得られた無水パルミ
チン酸全量にジメチルスルホキシド20mQ、参考例で
得たGPC2,Og (7,8a+M)およびN、N−
ジメチル−4−アミノピリジン1.6g(13,2mM
)を加え、80℃で2時間激しく攪拌した。室温放置後
、脱水アセトン200mMを添加して攪拌すると白色沈
殿が生じた。これを−20℃の冷凍庫に1時間放置後1
回転数300ORPMで10分間遠心分離した0回収し
た沈澱物に脱水アセトン100社を添加し、遠心分離を
2回行った。さらに脱水アセトンで沈澱物を繰返し洗滌
して減圧下で脱溶媒した。上澄液も上記と同様に操作し
た。
得られた白色沈殿物2.7gはクロロホルム/メタノー
ル(1/1. V/V)に溶解した。溶解液は分取りロ
マトグラフィー用シリカゲル(水戸化学■製、CG3.
300メツシユ)を充填した中圧カラム(2,2cmφ
X30am)に付した。溶離液はクロロホルム/メタノ
ール/水(65/25/4、v / v )で、2Rを
5mQ/minの割合で流した。LPG流出区分を分画
し、この分画区分は減圧下でクロロホルムとメタノール
を留去し、ベンゼンを添加して水を共沸留去した。得ら
れたLPGは2.5 g (収率65%)であった。
得られたLPGは薄層クロマトグラフィーでは、展開溶
媒〔クロロホルム/メタノール/水(65/25/4、
V/V))においてIlf値0.12に単一スポットが
認められ、プツトマー試薬により青色を発色した(リン
酸塩の検出)。さらにファースト・アトム・ボンバード
・イオン化マスクロマトグラフィー(FAB−MS)の
直接導入法で分析した結果、LPGの分子イオン((M
÷)I)”496)が明瞭に認められた。
実施例2 ドコサヘキサエン酸10 g (30,5mM)にジメ
チルホルムアミド1.1 g (15,3mM)とオキ
シ塩化リン3.3g(21、3a+M)の混液を38℃
に保持しながら1時間かけて滴下した。窒素気流下で3
0分間反応させた6窒素気流下、80〜100℃で減圧
蒸留してドコサヘキサエン酸クロライド8gを得た。ド
コサヘキサエン酸クロライド5.5 g (15,6鳳
M)にジメチルホルムアミド びトリエチルアミン0.9 g (8.91M)を加え
て100”Cで1.5時間激しく攪拌した.室温に放冷
後説水アセトン50mjlを添加して攪拌すると白色沈
殿を生じた.これを−20℃の冷凍庫に1時間放置後、
3000RPMで10分間遠心分離した.回収した沈殿
物に脱水アセトン100mMを添加して攪拌し遠心分離
する操作を2回行った.さらに沈殿物を脱水アセトンで
洗滌して、減圧下で脱溶媒した.得られた白色沈殿物3
.1.はクロロホルムlメタノール(1/1。
v/v)に溶解した.溶解液は分取りロマトグラフィー
用シリカゲル(水戸化学(株)製、CG3. 300メ
ツシユ)を充填した中圧カラム(2.2cmφx 30
cm)に付した.溶離液はクロロホルム/メタノール/
水(65/25/4, V/V)で、3円を10ml/
winの割合で流した。
LPGの流出区分を分画し、この分画区分を減圧下でク
ロロホルムとメタノールを留去し、ベンゼンを添加して
水を共沸留去した.得られたLPGは2、9g(収率6
6%)であった。
得られたLPGは薄層クロマトグラフィーでは、展開溶
媒〔クロロホルム/メタノール/水(65/25/4、
v/v) )においてRf O.15に単一スポットが
認められ、プツトマー試薬により青色を発色した。さら
にFAB−MSの直接導入法で分析した結果. LPG
の分子イオン((M+H)”565)が明瞭に認められ
た。
実施例3 実施例2と同様にして、リノール酸5g(17.9d)
および無水トリフルオロ酢酸7.4g(35.4mM)
から得たリノール酸クロライド4.04((7.8+s
M)とGPC2g(7.8itM)とを、N,N−ジメ
チル−4−アミノピリジン1、6g(13.2mM)の
存在下に、ジメチルスルホキシド20mj1中,100
℃テ1.5時間反応さf,LPG2.9g(収率75%
)を得た.得られたLPGは薄層クロマトグラフィーで
は,展開溶媒〔クロロホルム/メタノール/水(65/
25/4. V/V)]においてRf O.15に単一
スポットが認めらた.またFAB−MSで分析した結果
、LPGの分子イオン( (M+H)”517)が明瞭
に認められた。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)グリセロホスホリルコリン1モルに対して、脂肪
    酸の無水物またはハロゲン化物0.7〜3.5モル未満
    を、ピリジン誘導体または第三アミンから選ばれるエス
    テル化触媒の存在下に、非プロトン性高極性溶媒中で反
    応させることを特徴とするリゾレシチンの製造方法。
  2. (2)エステル化触媒がジメチルアミノピリジン、ジメ
    チルアミノメチルピリジン、ジブチルアミノエチルピリ
    ジン、4−ピロリジノピリジン、ピロリジノイソプロピ
    ルピリジン、ピロリジノブチルピリジン、トリエチルア
    ミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン
    、トリオクチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリ
    イソプロピルアミンから選ばれる1種以上のものである
    特許請求の範囲第1項記載の製造方法。
  3. (3)非プロトン性高極性溶媒がジメチルスルホキシド
    、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ヘキサ
    メトキシホスホロアミド、エチレングリコールオリゴエ
    ーテル、ピリジンおよびアセトアニリドから選ばれる1
    種以上のものである特許請求の範囲第1項または第2項
    記載の製造方法。
JP62056479A 1987-03-13 1987-03-13 リゾレシチンの製造方法 Pending JPS63225388A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5321145A (en) * 1990-10-31 1994-06-14 A. Nattermann & Cie. Gmbh Process of producing phosphatidylcholine derivatives

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5321145A (en) * 1990-10-31 1994-06-14 A. Nattermann & Cie. Gmbh Process of producing phosphatidylcholine derivatives

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