JPS63188692A - リン脂質誘導体の製造方法 - Google Patents
リン脂質誘導体の製造方法Info
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- JPS63188692A JPS63188692A JP62017351A JP1735187A JPS63188692A JP S63188692 A JPS63188692 A JP S63188692A JP 62017351 A JP62017351 A JP 62017351A JP 1735187 A JP1735187 A JP 1735187A JP S63188692 A JPS63188692 A JP S63188692A
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、薬理学的に有効な新規なリン脂質誘導体の製
造方法に関する。
造方法に関する。
(従来の技術とその問題点)
細胞膜構造の脂質中には下記の構造式:%式%
(式中、R2はアルキル基を示し、R1は不飽和炭化水
素基を示す、) で示されるリン脂質化合物が多く存在しており、生体内
酸化反応により式中の2位の不飽和炭化水素基R1が種
々の官能基に置換され、薬理学的に有効な化合物が生成
することが知られている。
素基を示す、) で示されるリン脂質化合物が多く存在しており、生体内
酸化反応により式中の2位の不飽和炭化水素基R1が種
々の官能基に置換され、薬理学的に有効な化合物が生成
することが知られている。
しかし、2位の不飽和炭化水素基が官能基により置換さ
れた薬理学的に有効な天然物のリン脂質誘導体は、量的
に少なく、また各種の混合物として存在しているため、
有効な成分を単離することが難しい。従って、2位に官
能基を有するリン脂質誘導体を合成化学的方法により純
度が高く、かつ多量に製造することが望まれている。
れた薬理学的に有効な天然物のリン脂質誘導体は、量的
に少なく、また各種の混合物として存在しているため、
有効な成分を単離することが難しい。従って、2位に官
能基を有するリン脂質誘導体を合成化学的方法により純
度が高く、かつ多量に製造することが望まれている。
しかしながら、これまでに式中の2位に官能基を有する
リン脂質誘導体の製造に成功した報告はなされていない
。
リン脂質誘導体の製造に成功した報告はなされていない
。
本発明の目的は、式中の2位に官能基を有する薬理学的
に有効な新規なリン脂質誘導体の製造方法を提供するこ
とにある。
に有効な新規なリン脂質誘導体の製造方法を提供するこ
とにある。
(問題点を解決するための手段)
本発明により製造する薬理学的に有効な新規なリン脂質
誘導体は次の構造式(I)で表されるような2位にカル
ボキシル基を有する化合物である。
誘導体は次の構造式(I)で表されるような2位にカル
ボキシル基を有する化合物である。
Hz C0CRt
〇−
(式中、R,は炭素数3〜21のアルキル基を示し、n
は2または3である。) 本発明は前記リン脂質誘導体(I)を、以下に記載する
方法によって製造する。
は2または3である。) 本発明は前記リン脂質誘導体(I)を、以下に記載する
方法によって製造する。
すなわち、次の一般式:
%式%
(式中、R3は炭素数3〜21のアルキル基を示す、)
で表される1−モノアシル−3−グリセロホスホリルコ
リンと、次の一般式: (式中、nは2または3である。) で表される二塩基酸無水物を、有機塩基性化合物の存在
下で反応させる。
で表される1−モノアシル−3−グリセロホスホリルコ
リンと、次の一般式: (式中、nは2または3である。) で表される二塩基酸無水物を、有機塩基性化合物の存在
下で反応させる。
1−モノアシル−3−グリセロホスホリルコリン(n)
としては、1−ブチリル−3−グリセロホスホリルコリ
ン、1−オクタノイル−3−グリセロホスホリルコリン
、l−ラウロイル−3−グリセロホスホリルコリン、1
−バルミトイル−3−グリセロホスホリルコリン、l−
ステアロイル−3−グリセロホスホリルコリン、1−ド
コサノイル−3−グリセロホスホリルコリンなどが挙げ
られる。
としては、1−ブチリル−3−グリセロホスホリルコリ
ン、1−オクタノイル−3−グリセロホスホリルコリン
、l−ラウロイル−3−グリセロホスホリルコリン、1
−バルミトイル−3−グリセロホスホリルコリン、l−
ステアロイル−3−グリセロホスホリルコリン、1−ド
コサノイル−3−グリセロホスホリルコリンなどが挙げ
られる。
二塩基酸無水物(III)としては、無水コハク酸、無
水グルタル酸が挙げられる。
水グルタル酸が挙げられる。
有機塩基性化合物としては、二塩基酸無水物(III)
とアシル化反応しないトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ジメチルアニリン、ピリジン、4− (N、N−
ジメチル)アミノピリジン、4−(N、N−ジエチル)
アミノピリジン、4−(N。
とアシル化反応しないトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ジメチルアニリン、ピリジン、4− (N、N−
ジメチル)アミノピリジン、4−(N、N−ジエチル)
アミノピリジン、4−(N。
N−ジプロピル)アミノピリジンなどが挙げられる。
多くの場合、反応させる化合物は溶媒で希釈するのが望
ましく、特に非プロトン性極性溶媒を用いると、反応が
円滑に進行する。反応温度及び反応時間は特に限定はな
いが、通常20〜90℃で、3〜24時間である。
ましく、特に非プロトン性極性溶媒を用いると、反応が
円滑に進行する。反応温度及び反応時間は特に限定はな
いが、通常20〜90℃で、3〜24時間である。
また、非プロトン性極性溶媒としては、ジメチルスルホ
キシド、N、N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ルなどが挙げられる。
キシド、N、N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ルなどが挙げられる。
反応終了後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー等の分離手段により精製することに
より、目的化合物(1)の純品を得ることができる。
クロマトグラフィー等の分離手段により精製することに
より、目的化合物(1)の純品を得ることができる。
(発明の効果)
本発明による新規なリン脂質誘導体の製造方法は、薬理
学的に極めて有用な化合物である2位に官能基を有する
リン脂質誘導体を合成化学的方法により製造することが
でき、容易に人手できる原料を使用して、少ない工程数
で高収率・高純度で得ることができ、工業的に極めて有
用な製法である。
学的に極めて有用な化合物である2位に官能基を有する
リン脂質誘導体を合成化学的方法により製造することが
でき、容易に人手できる原料を使用して、少ない工程数
で高収率・高純度で得ることができ、工業的に極めて有
用な製法である。
(実施例)
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
実施例1
攪拌子の入った100+d活栓付ナス形フラスコに、無
水物コハク酸(純度99%)300■、4− (N、
N−ジメチル)アミノピリジン(純度99%)360m
g。
水物コハク酸(純度99%)300■、4− (N、
N−ジメチル)アミノピリジン(純度99%)360m
g。
1−バルミトイル−3−グリセロホスホリルコリン60
0mg及びジメチルスルホキシド4−を導入し、80℃
で5時間反応させた。
0mg及びジメチルスルホキシド4−を導入し、80℃
で5時間反応させた。
反応終了後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロロホル
ムに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開
液;クロロホルム:メタノール:酢酸:水=50:25
: 8 : 4 (容積比))で分離した。そしてRt
(I!!0.50のスポットを分取し、メタノールで
抽出゛した。抽出液を濃縮後、酢酸を除去するためにn
−ヘキサンを加えて濃縮した。残留物をクロロホルみに
溶解し、不溶物を濾過で除去した後、再度濃縮した。さ
らに残留物を水に溶解させて凍結乾燥を行い、パウダー
状の1−バルミトイル−2−(3−カルボキシプロピオ
ニル)−3−グリセロホスホリルコリン315■(収率
43.8%)を得た。
ムに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開
液;クロロホルム:メタノール:酢酸:水=50:25
: 8 : 4 (容積比))で分離した。そしてRt
(I!!0.50のスポットを分取し、メタノールで
抽出゛した。抽出液を濃縮後、酢酸を除去するためにn
−ヘキサンを加えて濃縮した。残留物をクロロホルみに
溶解し、不溶物を濾過で除去した後、再度濃縮した。さ
らに残留物を水に溶解させて凍結乾燥を行い、パウダー
状の1−バルミトイル−2−(3−カルボキシプロピオ
ニル)−3−グリセロホスホリルコリン315■(収率
43.8%)を得た。
マススペクトル、赤外スペクトル及び元素分析の結果は
次の通りであった。
次の通りであった。
マススペクトル(m/Z) : 596 (M”+
H)赤外スペクトル: 2900cm−’ (OH伸縮
振動)元素分析: CzsHsJO+oPとして(計算
値) : C56,47%、 H9,08%。
H)赤外スペクトル: 2900cm−’ (OH伸縮
振動)元素分析: CzsHsJO+oPとして(計算
値) : C56,47%、 H9,08%。
N 2.35%、 P 5.21%
(実測値) : C55,63%、 H9,39%。
N 2.36%、 P 5.19%
次に、得られた1−バルミトイル−2−(3−カルボキ
シプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリン10
0■を、グリセロリン脂質の2位を選択的に加水分解す
る酵素であるへび毒ホスホリパーゼAl (naja
naja venom ; SIGMA Chem。
シプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリン10
0■を、グリセロリン脂質の2位を選択的に加水分解す
る酵素であるへび毒ホスホリパーゼAl (naja
naja venom ; SIGMA Chem。
Corp、) 0.3■、5%塩化カルシウム水溶液0
.1−及びエチルエーテル10−の混合液に加え、室温
で1晩攪拌して反応させた。
.1−及びエチルエーテル10−の混合液に加え、室温
で1晩攪拌して反応させた。
反応後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開液;
クロロホルム:メタノール;酢酸:水=so:2s:8
: 4 (容積比))で分離した。Rf値0.90付
近あ脂肪酸成分のスポットを分取してメタノールで抽出
した。この脂肪酸成分を常法によりメチルエステル化し
た後ガスクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質
のコハク酸ジメチルエステルと同じピークが、94.6
%の純度で得られた。
クロロホルム:メタノール;酢酸:水=so:2s:8
: 4 (容積比))で分離した。Rf値0.90付
近あ脂肪酸成分のスポットを分取してメタノールで抽出
した。この脂肪酸成分を常法によりメチルエステル化し
た後ガスクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質
のコハク酸ジメチルエステルと同じピークが、94.6
%の純度で得られた。
以上の分析結果より、1−バルミトイル−2−(3−カ
ルボキシプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリ
ンが合成されていることが確かめられた。
ルボキシプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリ
ンが合成されていることが確かめられた。
実施例2
無水コハク酸のかわりに無水グルタル酸(純度99%)
345■を、また、1−バルミトイル−3−グリセロホ
スホリルコリンのかわりに1−ステアロイル−3−グリ
セロホスホリルコリン630■を用いる以外は、実施例
1に述べた方法と同様の条件で反応させ、シリカゲル薄
層クロマトグラフィーで分離した。そしてR7値0.5
2のスポットを分取し、メタノールで抽出した。以下、
実施例IK述べた方法と同様の方法で操作して、パウダ
ー状の1−ステアロイル−2−(4−カルボキシブチリ
ル)−3−グリセロホスホリルコリン330■(収率4
3.2%)を得た。
345■を、また、1−バルミトイル−3−グリセロホ
スホリルコリンのかわりに1−ステアロイル−3−グリ
セロホスホリルコリン630■を用いる以外は、実施例
1に述べた方法と同様の条件で反応させ、シリカゲル薄
層クロマトグラフィーで分離した。そしてR7値0.5
2のスポットを分取し、メタノールで抽出した。以下、
実施例IK述べた方法と同様の方法で操作して、パウダ
ー状の1−ステアロイル−2−(4−カルボキシブチリ
ル)−3−グリセロホスホリルコリン330■(収率4
3.2%)を得た。
マススペクトル、赤外スペクトル及び元素分析の結果は
次の通りであった。
次の通りであった。
マススペクトル(m/Z) : 638 (M”+H
)赤外スペクトル: 2900c+w−’ (OH伸縮
振動)元素分析: C++Hi。NOI@Pとして(計
算値) : C58,40%、 H9,42%。
)赤外スペクトル: 2900c+w−’ (OH伸縮
振動)元素分析: C++Hi。NOI@Pとして(計
算値) : C58,40%、 H9,42%。
N 2.20%、 P 4.87%
(実測値) : C5B、54%、 H9,39%
。
。
N 2.19%、 P 4.86%
次に、1−バルミトイル−2−(3−カルボキシプロピ
オニル)−3−グリセロホスホリルコリンのかわりに、
得られた1−ステアロイル−2−(4−カルボキシブチ
リル)−3−グリセロホスホリルコリンを用いる以外は
、実施例1に述べた方法と同様の条件で操作した後、ガ
スクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質のグル
タル酸ジメチルエステルと同じピークが96.3%の純
度で得られた。
オニル)−3−グリセロホスホリルコリンのかわりに、
得られた1−ステアロイル−2−(4−カルボキシブチ
リル)−3−グリセロホスホリルコリンを用いる以外は
、実施例1に述べた方法と同様の条件で操作した後、ガ
スクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質のグル
タル酸ジメチルエステルと同じピークが96.3%の純
度で得られた。
以上の分析結果より、1−ステアロイル−2−(4−カ
ルボキシブチリル)−3−グリセロホスホリルコリンが
合成されていることが確かめられた。
ルボキシブチリル)−3−グリセロホスホリルコリンが
合成されていることが確かめられた。
実施例3
1−バルミトイル−3−グリセロホスホリルコリンのか
わりにニーラウロイル−3−グリセロホスホリルコリン
530 triを用いる以外は2実施例1に述べた方法
と同様の条件で反応させ、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィーで分離した。そして、Rf値0.48のスポット
を分取し、メタノールで抽出した。
わりにニーラウロイル−3−グリセロホスホリルコリン
530 triを用いる以外は2実施例1に述べた方法
と同様の条件で反応させ、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィーで分離した。そして、Rf値0.48のスポット
を分取し、メタノールで抽出した。
以下、実施例1に述べた方法と同様の方法で操作して、
パウダー状の1−ラウロイル−2−(3−カルボキシプ
ロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリン330■
(収率50.6%)を得た。
パウダー状の1−ラウロイル−2−(3−カルボキシプ
ロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリン330■
(収率50.6%)を得た。
マススペクトル、赤外スペクトル及び元素分析の結果は
次の通りであった。
次の通りであった。
マススヘクト71/(11/Z) : 540 (
M”+H)赤外スペクトル: 2900cm−’ (O
H伸縮振動)元素分析: CzJ*JO+。Pとして
(計算値) : C53,43%、 H8,53%。
M”+H)赤外スペクトル: 2900cm−’ (O
H伸縮振動)元素分析: CzJ*JO+。Pとして
(計算値) : C53,43%、 H8,53%。
N 2.60%、 P 5.75%
(実測値) : C54,01%、 H8,45%、
′N 2.58%、 P 5.72% 次に、1−バルミトイル−2−(3−カルボキシプロピ
オニル)−3−グリセロホス9月しコリンのかわりに、
得られた1−ラウロイル−2−(3−カルボキシプロピ
オニル)−3−グリセロホスホリルコリンを用いる以外
は、実施例1に述べた方法と同様の条件で操作した後、
ガスクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質のコ
ハク酸ジメチルエステルと同じピークが94.8%の純
度で得られた。
′N 2.58%、 P 5.72% 次に、1−バルミトイル−2−(3−カルボキシプロピ
オニル)−3−グリセロホス9月しコリンのかわりに、
得られた1−ラウロイル−2−(3−カルボキシプロピ
オニル)−3−グリセロホスホリルコリンを用いる以外
は、実施例1に述べた方法と同様の条件で操作した後、
ガスクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質のコ
ハク酸ジメチルエステルと同じピークが94.8%の純
度で得られた。
以上の分析結果より、1−ラウロイル−2−(3−カル
ボキシプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリン
が合成されていることが確がめられた。
ボキシプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリン
が合成されていることが確がめられた。
実施例4
4− (N、N−ジメチル)アミノピリジンのがわりに
ピリジン(純度99%)240■を、また、ジメチルス
ルホキシドのかわりにジメチルホルムアミド4−を用い
る以外は、実施例1に述べた方法と同様の条件で反応さ
せ、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで分離した。そ
してR1値0.50のスポットを分取し、メタノールで
抽出した。以下、実施例1に述べた方法と同様の方法で
操作して、パウダー状の1−バルミトイル−2−(3−
カルボキシプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコ
リン305w (収率42.4%)を得た。
ピリジン(純度99%)240■を、また、ジメチルス
ルホキシドのかわりにジメチルホルムアミド4−を用い
る以外は、実施例1に述べた方法と同様の条件で反応さ
せ、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで分離した。そ
してR1値0.50のスポットを分取し、メタノールで
抽出した。以下、実施例1に述べた方法と同様の方法で
操作して、パウダー状の1−バルミトイル−2−(3−
カルボキシプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコ
リン305w (収率42.4%)を得た。
マススペクトル、赤外スペクトル及び元素分析の結果は
次の通りであった。
次の通りであった。
マススペクトル(m/Z) : 596 (M”+H
)赤外スペクトル: 2900cm−’ (OH伸縮振
動)元素分析: Ct@HsJO+oPとして(計算
値) : C56,47%、 89.08%1N
2.35%、 P 5.21% (実測値”) : C55,79%、 89.31%
。
)赤外スペクトル: 2900cm−’ (OH伸縮振
動)元素分析: Ct@HsJO+oPとして(計算
値) : C56,47%、 89.08%1N
2.35%、 P 5.21% (実測値”) : C55,79%、 89.31%
。
N 2.38%、 P 5.15%
次に、得られたl−バルミトイル−2−(3−カルボキ
シプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリン10
0mgを実施例1に述べた方法と同様の条件で操作した
後、ガスクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質
のコハク酸ジメチルエステルと同じピークが94.7%
の純度で得られた。
シプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリン10
0mgを実施例1に述べた方法と同様の条件で操作した
後、ガスクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質
のコハク酸ジメチルエステルと同じピークが94.7%
の純度で得られた。
以上の分析結果より、■−バルミトイルー2−(3−カ
ルボキシプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリ
ンが合成されていることが確認された。
ルボキシプロピオニル)−3−グリセロホスホリルコリ
ンが合成されていることが確認された。
比較例1
4− (N、N−ジメチル)アミノピリジンを用いない
以外は実施例1に述べた方法と同様に操作して、1−バ
ルミトイル−2−(3−カルボキシプロピオニル)−3
−グリセロホスホリルコリン25mgを得たが、収率は
3.5%と低かった。
以外は実施例1に述べた方法と同様に操作して、1−バ
ルミトイル−2−(3−カルボキシプロピオニル)−3
−グリセロホスホリルコリン25mgを得たが、収率は
3.5%と低かった。
Claims (3)
- (1)次の一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R_1は炭素数3〜21のアルキル基を示し、
nは2または3である。) で表されるリン脂質誘導体を製造するにあたり、次の一
般式: ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R_1は炭素数3〜21のアルキル基を示す。 )で表される1−モノアシル−3−グリセロホスホリル
コリンと、次の一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、nは2または3である。) で表される二塩基酸無水物を、有機塩基性化合物の存在
下で反応させることを特徴とするリン脂質誘導体の製造
方法。 - (2)有機塩基性化合物がピリジンまたはピリジン誘導
体である特許請求の範囲第1項記載の製造方法。 - (3)反応を非プロトン性極性溶液中で行う特許請求の
範囲第1項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62017351A JPS63188692A (ja) | 1987-01-29 | 1987-01-29 | リン脂質誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62017351A JPS63188692A (ja) | 1987-01-29 | 1987-01-29 | リン脂質誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63188692A true JPS63188692A (ja) | 1988-08-04 |
Family
ID=11941628
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62017351A Pending JPS63188692A (ja) | 1987-01-29 | 1987-01-29 | リン脂質誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63188692A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02174787A (ja) * | 1988-08-24 | 1990-07-06 | Q P Corp | リン脂質系乳化剤 |
JP2014088415A (ja) * | 2007-01-09 | 2014-05-15 | Vascular Biogenics Ltd | 酸化リン脂質の改良された調製方法 |
-
1987
- 1987-01-29 JP JP62017351A patent/JPS63188692A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02174787A (ja) * | 1988-08-24 | 1990-07-06 | Q P Corp | リン脂質系乳化剤 |
JP2014088415A (ja) * | 2007-01-09 | 2014-05-15 | Vascular Biogenics Ltd | 酸化リン脂質の改良された調製方法 |
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