JPS63188692A

JPS63188692A - リン脂質誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS63188692A
Application number: JP62017351A
Authority: JP
Inventors: Takuya Saigo; 西郷　卓也; Masaharu Nakayama; 中山　雅陽
Original assignee: Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1987-01-29
Filing date: 1987-01-29
Publication date: 1988-08-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、薬理学的に有効な新規なリン脂質誘導体の製
造方法に関する。

（従来の技術とその問題点）細胞膜構造の脂質中には下記の構造式：％式％（式中、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｒ１は不飽和炭化水
素基を示す、）で示されるリン脂質化合物が多く存在しており、生体内
酸化反応により式中の２位の不飽和炭化水素基Ｒ１が種
々の官能基に置換され、薬理学的に有効な化合物が生成
することが知られている。

しかし、２位の不飽和炭化水素基が官能基により置換さ
れた薬理学的に有効な天然物のリン脂質誘導体は、量的
に少なく、また各種の混合物として存在しているため、
有効な成分を単離することが難しい。従って、２位に官
能基を有するリン脂質誘導体を合成化学的方法により純
度が高く、かつ多量に製造することが望まれている。

しかしながら、これまでに式中の２位に官能基を有する
リン脂質誘導体の製造に成功した報告はなされていない
。

本発明の目的は、式中の２位に官能基を有する薬理学的
に有効な新規なリン脂質誘導体の製造方法を提供するこ
とにある。

（問題点を解決するための手段）本発明により製造する薬理学的に有効な新規なリン脂質
誘導体は次の構造式（Ｉ）で表されるような２位にカル
ボキシル基を有する化合物である。

Ｈｚ　　Ｃ０ＣＲｔ〇− （式中、Ｒ，は炭素数３〜２１のアルキル基を示し、ｎ
は２または３である。）本発明は前記リン脂質誘導体（Ｉ）を、以下に記載する
方法によって製造する。

すなわち、次の一般式：％式％（式中、Ｒ３は炭素数３〜２１のアルキル基を示す、）
で表される１−モノアシル−３−グリセロホスホリルコ
リンと、次の一般式：（式中、ｎは２または３である。）で表される二塩基酸無水物を、有機塩基性化合物の存在
下で反応させる。

１−モノアシル−３−グリセロホスホリルコリン（ｎ）
としては、１−ブチリル−３−グリセロホスホリルコリ
ン、１−オクタノイル−３−グリセロホスホリルコリン
、ｌ−ラウロイル−３−グリセロホスホリルコリン、１
−バルミトイル−３−グリセロホスホリルコリン、ｌ−
ステアロイル−３−グリセロホスホリルコリン、１−ド
コサノイル−３−グリセロホスホリルコリンなどが挙げ
られる。

二塩基酸無水物（ＩＩＩ）としては、無水コハク酸、無
水グルタル酸が挙げられる。

有機塩基性化合物としては、二塩基酸無水物（ＩＩＩ）
とアシル化反応しないトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ジメチルアニリン、ピリジン、４−　（Ｎ、Ｎ−
ジメチル）アミノピリジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジエチル）
アミノピリジン、４−（Ｎ。

Ｎ−ジプロピル）アミノピリジンなどが挙げられる。

多くの場合、反応させる化合物は溶媒で希釈するのが望
ましく、特に非プロトン性極性溶媒を用いると、反応が
円滑に進行する。反応温度及び反応時間は特に限定はな
いが、通常２０〜９０℃で、３〜２４時間である。

また、非プロトン性極性溶媒としては、ジメチルスルホ
キシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ルなどが挙げられる。

反応終了後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー等の分離手段により精製することに
より、目的化合物（１）の純品を得ることができる。

（発明の効果）本発明による新規なリン脂質誘導体の製造方法は、薬理
学的に極めて有用な化合物である２位に官能基を有する
リン脂質誘導体を合成化学的方法により製造することが
でき、容易に人手できる原料を使用して、少ない工程数
で高収率・高純度で得ることができ、工業的に極めて有
用な製法である。

（実施例）以下、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。

実施例１攪拌子の入った１００＋ｄ活栓付ナス形フラスコに、無
水物コハク酸（純度９９％）３００■、４−　（Ｎ、　
Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（純度９９％）３６０ｍ
ｇ。

１−バルミトイル−３−グリセロホスホリルコリン６０
０ｍｇ及びジメチルスルホキシド４−を導入し、８０℃
で５時間反応させた。

反応終了後、反応混合物を濃縮し、残留物をクロロホル
ムに溶解し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開
液；クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝５０：２５
：　８　：　４　（容積比））で分離した。そしてＲｔ
　（Ｉ！！０．５０のスポットを分取し、メタノールで
抽出゛した。抽出液を濃縮後、酢酸を除去するためにｎ
−ヘキサンを加えて濃縮した。残留物をクロロホルみに
溶解し、不溶物を濾過で除去した後、再度濃縮した。さ
らに残留物を水に溶解させて凍結乾燥を行い、パウダー
状の１−バルミトイル−２−（３−カルボキシプロピオ
ニル）−３−グリセロホスホリルコリン３１５■（収率
４３．８％）を得た。

マススペクトル、赤外スペクトル及び元素分析の結果は
次の通りであった。

マススペクトル（ｍ／Ｚ）　　：　　５９６　（Ｍ”＋
Ｈ）赤外スペクトル：　２９００ｃｍ−’　（ＯＨ伸縮
振動）元素分析：　ＣｚｓＨｓＪＯ＋ｏＰとして（計算
値）　　：　Ｃ５６，４７％、　Ｈ９，０８％。

Ｎ　　２．３５％、　Ｐ　５．２１％（実測値）　　：　Ｃ５５，６３％、　Ｈ９，３９％。

Ｎ　　２．３６％、　Ｐ　５．１９％次に、得られた１−バルミトイル−２−（３−カルボキ
シプロピオニル）−３−グリセロホスホリルコリン１０
０■を、グリセロリン脂質の２位を選択的に加水分解す
る酵素であるへび毒ホスホリパーゼＡｌ　（ｎａｊａ　
ｎａｊａ　ｖｅｎｏｍ　；　ＳＩＧＭＡ　Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｒｐ、）　０．３■、５％塩化カルシウム水溶液０
．１−及びエチルエーテル１０−の混合液に加え、室温
で１晩攪拌して反応させた。

反応後、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開液；
クロロホルム：メタノール；酢酸：水＝ｓｏ：２ｓ：８
　：　４　（容積比））で分離した。Ｒｆ値０．９０付
近あ脂肪酸成分のスポットを分取してメタノールで抽出
した。この脂肪酸成分を常法によりメチルエステル化し
た後ガスクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質
のコハク酸ジメチルエステルと同じピークが、９４．６
％の純度で得られた。

以上の分析結果より、１−バルミトイル−２−（３−カ
ルボキシプロピオニル）−３−グリセロホスホリルコリ
ンが合成されていることが確かめられた。

実施例２無水コハク酸のかわりに無水グルタル酸（純度９９％）
３４５■を、また、１−バルミトイル−３−グリセロホ
スホリルコリンのかわりに１−ステアロイル−３−グリ
セロホスホリルコリン６３０■を用いる以外は、実施例
１に述べた方法と同様の条件で反応させ、シリカゲル薄
層クロマトグラフィーで分離した。そしてＲ７値０．５
２のスポットを分取し、メタノールで抽出した。以下、
実施例ＩＫ述べた方法と同様の方法で操作して、パウダ
ー状の１−ステアロイル−２−（４−カルボキシブチリ
ル）−３−グリセロホスホリルコリン３３０■（収率４
３．２％）を得た。

マススペクトル（ｍ／Ｚ）　　：　６３８　（Ｍ”＋Ｈ
）赤外スペクトル：　２９００ｃ＋ｗ−’　（ＯＨ伸縮
振動）元素分析：　Ｃ＋＋Ｈｉ。ＮＯＩ＠Ｐとして（計
算値）　　：　Ｃ５８，４０％、　Ｈ９，４２％。

Ｎ　　２．２０％、　Ｐ　４．８７％（実測値）　　：　　Ｃ５Ｂ、５４％、　Ｈ９，３９％
。

Ｎ　　２．１９％、　Ｐ　４．８６％次に、１−バルミトイル−２−（３−カルボキシプロピ
オニル）−３−グリセロホスホリルコリンのかわりに、
得られた１−ステアロイル−２−（４−カルボキシブチ
リル）−３−グリセロホスホリルコリンを用いる以外は
、実施例１に述べた方法と同様の条件で操作した後、ガ
スクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質のグル
タル酸ジメチルエステルと同じピークが９６．３％の純
度で得られた。

以上の分析結果より、１−ステアロイル−２−（４−カ
ルボキシブチリル）−３−グリセロホスホリルコリンが
合成されていることが確かめられた。

実施例３１−バルミトイル−３−グリセロホスホリルコリンのか
わりにニーラウロイル−３−グリセロホスホリルコリン
５３０　ｔｒｉを用いる以外は２実施例１に述べた方法
と同様の条件で反応させ、シリカゲル薄層クロマトグラ
フィーで分離した。そして、Ｒｆ値０．４８のスポット
を分取し、メタノールで抽出した。

以下、実施例１に述べた方法と同様の方法で操作して、
パウダー状の１−ラウロイル−２−（３−カルボキシプ
ロピオニル）−３−グリセロホスホリルコリン３３０■
（収率５０．６％）を得た。

マススヘクト７１／（１１／Ｚ）　　：　　５４０　（
Ｍ”＋Ｈ）赤外スペクトル：　２９００ｃｍ−’　（Ｏ
Ｈ伸縮振動）元素分析：　　ＣｚＪ＊ＪＯ＋。Ｐとして
（計算値）　　：　Ｃ５３，４３％、　Ｈ８，５３％。

Ｎ　　２．６０％、　Ｐ　５．７５％（実測値）　　：　Ｃ５４，０１％、　Ｈ８，４５％、
　′Ｎ　　２．５８％、　Ｐ　５．７２％次に、１−バルミトイル−２−（３−カルボキシプロピ
オニル）−３−グリセロホス９月しコリンのかわりに、
得られた１−ラウロイル−２−（３−カルボキシプロピ
オニル）−３−グリセロホスホリルコリンを用いる以外
は、実施例１に述べた方法と同様の条件で操作した後、
ガスクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質のコ
ハク酸ジメチルエステルと同じピークが９４．８％の純
度で得られた。

以上の分析結果より、１−ラウロイル−２−（３−カル
ボキシプロピオニル）−３−グリセロホスホリルコリン
が合成されていることが確がめられた。

実施例４４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノピリジンのがわりに
ピリジン（純度９９％）２４０■を、また、ジメチルス
ルホキシドのかわりにジメチルホルムアミド４−を用い
る以外は、実施例１に述べた方法と同様の条件で反応さ
せ、シリカゲル薄層クロマトグラフィーで分離した。そ
してＲ１値０．５０のスポットを分取し、メタノールで
抽出した。以下、実施例１に述べた方法と同様の方法で
操作して、パウダー状の１−バルミトイル−２−（３−
カルボキシプロピオニル）−３−グリセロホスホリルコ
リン３０５ｗ　（収率４２．４％）を得た。

マススペクトル（ｍ／Ｚ）　　：　５９６　（Ｍ”＋Ｈ
）赤外スペクトル：　２９００ｃｍ−’　（ＯＨ伸縮振
動）元素分析：　　Ｃｔ＠ＨｓＪＯ＋ｏＰとして（計算
値）　　：　　Ｃ５６，４７％、　８９．０８％１Ｎ　
　２．３５％、　Ｐ　５．２１％（実測値”）　　：　Ｃ５５，７９％、　８９．３１％
。

Ｎ　　２．３８％、　Ｐ　５．１５％次に、得られたｌ−バルミトイル−２−（３−カルボキ
シプロピオニル）−３−グリセロホスホリルコリン１０
０ｍｇを実施例１に述べた方法と同様の条件で操作した
後、ガスクロマトグラフィーで分析した結果、標準物質
のコハク酸ジメチルエステルと同じピークが９４．７％
の純度で得られた。

以上の分析結果より、■−バルミトイルー２−（３−カ
ルボキシプロピオニル）−３−グリセロホスホリルコリ
ンが合成されていることが確認された。

比較例１４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノピリジンを用いない
以外は実施例１に述べた方法と同様に操作して、１−バ
ルミトイル−２−（３−カルボキシプロピオニル）−３
−グリセロホスホリルコリン２５ｍｇを得たが、収率は
３．５％と低かった。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は炭素数３〜２１のアルキル基を示し、
ｎは２または３である。）で表されるリン脂質誘導体を製造するにあたり、次の一
般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１は炭素数３〜２１のアルキル基を示す。）で表される１−モノアシル−３−グリセロホスホリル
コリンと、次の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、ｎは２または３である。）で表される二塩基酸無水物を、有機塩基性化合物の存在
下で反応させることを特徴とするリン脂質誘導体の製造
方法。
（２）有機塩基性化合物がピリジンまたはピリジン誘導
体である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。
（３）反応を非プロトン性極性溶液中で行う特許請求の
範囲第１項記載の製造方法。