JPH0751588B2 - グリセロ―３（２）―ホスホ―ｌ―セリン誘導体又はその塩及びこれを含有する薬学的調製物 - Google Patents

グリセロ―３（２）―ホスホ―ｌ―セリン誘導体又はその塩及びこれを含有する薬学的調製物

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JPH0751588B2
JPH0751588B2 JP61503925A JP50392586A JPH0751588B2 JP H0751588 B2 JPH0751588 B2 JP H0751588B2 JP 61503925 A JP61503925 A JP 61503925A JP 50392586 A JP50392586 A JP 50392586A JP H0751588 B2 JPH0751588 B2 JP H0751588B2
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    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中 Ａは分枝状又は直鎖状（C5-C30）−アルコキシ―これは
グリセロ酸素と結合する炭素原子以外の炭素原子のいず
れか１つがメトキシ又はエトキシによって置換されてい
てよい―、分枝状又は直鎖状（C5-C30）−アルケンオキ
シ―これには酸素原子と結合する炭素原子を含まない二
重結合１個があり、更にこれはグリセロ酸素と結合する
炭素原子以外の炭素原子のいずれか１つがメトキシ又は
エトキシによって置換されていてよい―、ハロゲン又は
一般式 −Ｏ−(CH2)n−CF3 II （式中 ｎは０又は1,2又は３の整数を示す。） なる基を示し、 ２つの残基Ｂ及びＣの１つはＡと同一又はこれと異な
り、Ａに記載した意味の１つを有するか又は水素を示
し、夫々もう一方の残基は式 なるホスフアチジル−Ｌ−セリン−基であり、 但し、残基A,B又はＣの少なくとも１個は（C5-C30）−
アルコキシ又は（C5-C30）−アルケンオキシを示す。〕 なる新規グリセロ−３（２）−ホスホ−Ｌ−セリン誘導
体及び塩基との一般式Ｉなる化合物の薬学的に妥当な
塩、その製造法、この化合物を含有する薬学的調製物並
びにこれを細胞性塞栓（Cytostatica）作用を有する医
薬に使用することに関する。
一般式Ｉなるグリセロホスホ−Ｌ−セリン誘導体はすべ
ての場合分子のセリン一部分に対掌性中心を有し、残基
A,B及びＣの意味によつて第二の対掌性中心を分子のグ
リセリン一部分に有する。したがつて本発明及び一般式
Ｉの対象は本発明による化合物のすべての可能な対掌性
の及びジアステレオマー形を包含する。
本文中に使用される表現“アルコキシ”は直鎖状、１回
又は数回分枝したアルキルエーテル基を表わし、これは
好ましくは炭素原子数14-20を、更に好ましくは炭素原
子数16-18を有する。好ましいアルコキシ基の例はテト
ラ−、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ−、オクタ−、ノナ
デシルオキシ−、エイコシルオキシ又はその分枝状同族
体である。“アルケニルオキシ”なる表現は直鎖状、１
回又は数回分枝した、１回又は数回不飽和アルケニルエ
ーテル基を示し、これは好ましくは14-20、更に好まし
くは16-18の炭素原子数を有する。この際このアルケニ
ルエーテル基はオレフイン性二重結合が酸素と結合する
炭素原子から出発するエノールエーテル結合を明確に除
外する。上述のアルコキシ−及びアルケンオキシ基A,B
及びＣは１−又は数回、好ましくは１回置換されていて
よい。この場合この様な置換基として好ましくはハロゲ
ン、ヒドロキシ、アルコキシ又はシアノが挙げられる。
“ハロゲン”なる表示は４つのハロゲン、塩素、臭素、
ヨウ素及びフツ素を示し、この際塩素及びフツ素が特に
好ましい。
一般式Ｉなる化合物の好ましいクラスの中でＣは式III
なるホスフアチジル−Ｌ−セリン基、残基Ａ及びＢのう
ちの１つはアルコキシ又はアルケンオキシ、夫々もう一
方の残基はハロゲンを示す。
その他の好ましいクラスは次の一般式Ｉなる化合物に関
する。すなわちＣは式IIIなるホスフアチジル−Ｌ−セ
リン基、残基Ａ及びＢのうちの１つはアルコキシ又はア
ルケンオキシ、夫々その他は末端がフツ素化された式II
なるアルコキシ基を示す。
Ａはアルコキシ又はアルケンオキシ、Ｂは水素原子又は
アルコキシ、Ｃは式IIIなるホスフアチジル−Ｌ−セリ
ン基を示す一般式Ｉなる化合物も好ましい。
最終的にＢは式IIIなるホスフアチジル−Ｌ−セリン
基、残基Ａ及びＣのうちの１つはアルコキシ又はアルケ
ンオキシ、夫々もう一方はハロゲンを示す一般式Ｉなる
化合物のすべてのクラスも好ましい。
本発明の特に好ましい単一化合物は次のものである： １−ｏ−ヘキサデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、 １−ｏ−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、 １−クロル−１−デソキシ−３−ヘキサデシル−グリセ
ロ−２−ホスホ−Ｌ−セリン、 １−クロル−１−デソキシ−２−ヘキサデシル−グリセ
ロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、 １−ｏ−ヘキサデシル−２−デソキシ−グリセロ−３−
ホスホ−Ｌ−セリン、 1,2−ジ−ｏ−ヘキサデシル−グリセロ−３−ホスホ−
Ｌ−セリン、 １−ｏ−（2,2,2−トリフルオルエチル）−２−ｏ−ヘ
キサデシル−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、 １−ｏ−ヘキサデシル−２−ｏ−（2,2,2−トリフルオ
ルエチル）−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、 １−クロル−１−デソキシ−２−ｏ−オクタデシル−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、 １−ｏ−オクタデシル−２−（2,2,2−トリフロオルエ
チル）−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、 １−ｏ−オクタデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、 一般式Ｉなるグリセロ−３（２）−ホスホ−Ｌ−セリン
誘導体及びその薬学的に相容な塩を本発明により公知の
方法に従つて、好ましくは次の様に製造する： ａ） 一般式 〔式中 Ａは式Ｉに於けると同一の意味を有し、 ２つの残基Ｄ及びＥのうちの１つは式Ｉに於てＡに示し
た意味を有するか又は水素であり、夫々もう一方の残基
は一般式 （式中Ｘ及びＹは同一で、ヒドロキシ又はハロゲンを示
す又はＹは低級アルコキシ又はアリールオキシを示
す。） なる基を示し、但し残基A,D又はＥの少なくとも１個は
（C5-C30）−アルコキシ又は（C5-C30）−アルケンオキ
シを示す。〕 なるグリセロ−３（２）−リン酸誘導体又はその塩と一
般式VI （式中Z1はカルボキシル−及び Z2はアミノ保護基を示す。） なる保護されたＬ−セリン誘導体とを好ましくは縮合剤
の存在下に反応させ、次いで任意の順序で又は同時に保
護基Z1及びZ2を離脱し、場合により生じるグリセロリン
酸エステル又は−ハロゲニドをけん化するあるいは ｂ） 一般式 〔式中Ａは式Ｉに於けると同一の意味を有し、２つの残
基Ｌ及びＭのうちの１つは式Ｉに於て Ａに示した意味を有するか又は水素であり、 夫々もう一方の残基は一般式 （式中R1は場合によりヒドロキシ又はハロゲンによつて
置換された（C1-C6）アルキル、 R2，R3及びR4は同一又は異なり、相互に無関係に水素原
子又はメチルを、 ｎは１〜６の整数を示す。） なる基を示し、但し残基A,L又はＭの少なくとも１個は
（C5-C30）−アルコキシ又は（C5-C30）−アルケンオキ
シを示す。〕 なるグリセロ−３（２）−リン酸エステルとＬ−セリン
とをホスホリパーゼＤの存在下に反応させ、一般式Ｉな
る生じた化合物又はその塩を単離し、次いで ｃ） 所望の場合には処理法ａ）又はｂ）によつて得ら
れた一般式Ｉなる化合物又は薬学的に妥当でないその塩
を薬学的に妥当な塩に変える。
したがつて処理法ａ）によれば一般式Ｉなる化合物を式
IVなるグリセロ−３（２）−リン酸誘導体及び式VIなる
反応して保護されたＬ−セリンから公知の、当業者にと
つて熟知された方法に従つて製造することができる。た
とえば飽和及び不飽和アシル基を有するホスフアチジル
セリンの製造はアミノ−及びホスフアチド酸とカルボキ
シル基が保護されたセリンとの縮合によつて又はジアシ
ルグリセロールヨードヒドリンと保護されたｏ−ホスホ
セリンとの反応によつて行われることは公知である。こ
の際中間生成物として生じる保護されたホスフアチジル
セリンの保護基を同時に又は順次に適当な方法によつて
離脱する。ホスフアチド酸の代りにホスフアチド酸クロ
リドも反応に使用する。同様な方法でアルキル−及びア
ルキレン置換されたグリセロホスホセリンも合成するこ
とができる（A.J.スロトブーム（Slotboom）及びP.P.ボ
ンゼン（Bonsen）,Chem.Phys.Lipids 5（1970）、301−
398;M.ケーテス（Kates）:E.D.コルン（Korn）（出版
者）メソーデス（Methodes） イン（in） メンブラン
（Membrane） バイオロジイ（Biology）、第８巻、プ
レヌムプレス、ニユーヨーク、1977、第119頁以下参照;
H.アイブル（Eibl）,Chem.Phys.Lipids 26（1980）405
−429;A.ヘルメター（Hermetter）,F.パルタウフ（Palt
anf）及びH.ハウザー（Hauser）,Chem.Phys.Lipids 30
（1982）35−45）。
一般式Ｉなる新規グリセロ−３（２）−ホスホ−Ｌ−セ
リン誘導体の製造のために、適当に置換された一般式IV
なるグリセロ−３（２）−リン酸〔式中残基Ｄ又はＥは
式Ｖなる基（Ｘ及びＹはヒドロキシを示す。）であ
る。〕を使用する。
しかし遊離酸の代りに対応するリン酸ハロゲニド（Ｖ中
のＸ及びY:ハロゲン）、好ましくはリン酸ジクロリドを
使用することができる。これは対応して置換されたグリ
セロールとホスホルオキシハロゲニドとの反応によつて
得られる。式IVなるこのリン酸ジハロゲニド（Ｖ中Ｘ及
びY:ハロゲン）とタイプVIの保護されたセリンとを反応
した場合、中間生成物としてセリン基が保護された、一
般式Ｉなる化合物のグリセロ−ホスホ−Ｌ−セリン−ク
ロリドが生じる。これをその単離前又はその後及び保護
基の除去後、一般式（Ｉ）なる化合物又はその塩に変え
ることができる。
本発明による方法のその他の変法は式VIなる保護された
セリンと式IVなるグリセロリン酸エステル−ハロゲニド
とを反応させることにある。この際残基Ｄ又はＥはＸが
ハロゲン、好ましくは塩素、Ｙが低級アルコキシ又はア
リールオキシを示す式Ｖなる基である。中間生成物とし
て得られる、セリン基が保護された一般式Ｉなる化合物
のアルキル−又はアリールエステルを通常の化学法に従
つて加水分解及び保護基の離脱によつて一般式Ｉなる酸
又はその塩に変えることができる。
式IVなるグリセロリン酸アルキル（−アリール）エステ
ル−ハロゲニドは対応して置換されたグリセロールとリ
ン酸アルキル（又は−アリール）エステル−ジハロゲニ
ドとの反応によつて容易に入手することができる。
保護されたＬ−セリン誘導体として本発明による反応に
式VIなる化合物（式中Z1はペプチド化学に於て通常の、
たとえば接触水素添加による分解、ヒドラジン分解、HC
l、ナトリウムチオフエノラートによる処理によつてあ
るいは加水分解によつて容易に離脱しうるカルボキシル
−保護基、たとえばベンジル、ｔ・ブチル、フタルイミ
ド、メチルオキシ、イソプロピル、ベンズヒドリル等々
であり、Z2はペプチド化学に於て通常の、たとえば接触
水素添加による分解、ヒドラジン分解、HCl又はギ酸に
よる処理によつて除去可能なアミノ保護基を示す。）が
適する。この様なアミノ保護基はたとえばアシル基、た
とえばホルミル、アセチル、トリフルオルアセチル；ア
ルコキシカルボニル基、たとえばエトキシカルボニル、
ｔ・ブトキシカルボニル、β，β，β−トリクロルエト
キシカルボニル、β−ヨードエトキシカルボニル；アラ
ルコキシカルボニル、たとえばベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル；アリール
オキシカルボニル、たとえばフエノキシカルボニル；シ
リル基、たとえばトリメチルシリル；及びその他の基、
たとえばトリチル、テトラヒドロピラニル、ビニルオキ
シカルボニル、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル、ジフ
エニルホスフイニル、ｐ−トルオールスルホニル、ベン
ジル等々である。
保護基Z1及びZ2は任意に選択されるが、一般にＬ−セリ
ンの保護のために反応工程中で離脱することができる保
護基の組合せを選ぶのが遊離である。
その際たとえば式VIなる保護されたセリン誘導体として
Ｎ−ｔ・ブチルオキシ−Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエ
ステル等々を使用する。
式IVなる化合物と式VIなる化合物とを反応させて処理段
階ａ）により中間生成物として形成された、セリン基が
まだ保護された一般式Ｉなる化合物の誘導体となすこと
は一般に次の様に行われる。すなわち式IVなるグリセロ
−３（２）−リン酸誘導体、好ましくは式IVなるグリセ
ロ−３（２）−リン酸の十分に乾燥した塩、たとえばピ
リジニウム塩と式VIなる保護されたセリンとをモル割合
1:1〜1:5で強塩基、たとえばピリジン、トリエチルアミ
ン、ヒユーニング（Ｈning）塩基等々の存在下、場合
により付加的に不活性無極性有機溶剤、たとえばクロロ
ホルム、酢酸エステル、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ベンゾール、クロルベンゾール、テトラ
ヒドロフラン等々と反応させる。
この反応を適する縮合剤、たとえば2,4,6−トリイソプ
ロピルベンゾールスルホクロリドの存在下に、室温ある
いはその少し上又はその少し下の温度で実施するのが好
ましい。
この反応で得られた保護された中間生成物からの保護基
の離脱は選らばれた保護基に応じてすべての当業者に通
常の方法を用いて行われる。たとえば中間生成物をアル
コキシカルボニルによつて保護されたベンズヒドリルエ
ステルの形でHClで処理して、好ましくは有機溶剤中の
中間体生成物の溶液中にHClを導入して、二つの保護基
の離脱下に式Ｉなる化合物に変えることができる。場合
により存在するトリチル−保護基を水素添加による分解
によつて、もう一方を加水分解、ヒドラジン分解等々に
よつて除去する。
処理段階ｂ）によれば、一般式Ｉなる化合物を一般式VI
Iなるグリセロ−３（２）−リン酸エステルから公知の
方法でホスホリパーゼＤを用いて酵素触媒反応によつて
得ることができる。
２−３のホスホリピツドはすでにホスホリパーゼＤを用
いて製造される（H.アイブル（Eibl）等、メソード（Me
thods） イン（in） エンツーモロジイ（Enzymolog
y）、72、1981、632−639）。この際一部天然に産出し
ないグリセロリン酸アルキルエステル及びその同族体を
基質として反応に使用する。天然ホスフアチジルコリン
からホスフアチジルセリンの酵素的合成に於て（P.コン
フユーリウス（Comfurius）等、Biochim.Biophys.Acta
488、1977、36-42）従来ホスフアチジルセリンの僅かな
収量しか得られず、特に加水分解がホスフアチド酸の形
成下に観察される。天然の基質としてのその他のものは
従来ホスホリパーゼＤを用いる反応によるホスフアチジ
ルセリンの製造に使用されない。
大体に於て一般式Ｉなる新規グリセロ−３（２）−ホス
ホ−Ｌ−セリン誘導体の製造は、一般式VIIなる化合物
を水性溶液又は懸濁液の形で溶解媒体として有機溶剤、
たとえばエーテル及び（又は）クロロホルム及び緩衝
剤、たとえば酢酸ナトリウム−又はトリス−緩衝液の添
加下、4.8〜８のpH−値でカルシウム塩（モル濃度好ま
しくは0.01〜0.1モル/l）の存在下にＬ−セリンとホス
ホリパーゼＤの存在下に10〜50℃の温度で反応させるこ
とによつて行われる。この方法の特別な利点は保護され
ていないセリンを反応に使用することができることにあ
る。
たとえば薄層クロマトグラフイーによつて追跡すること
ができる変換を行つた後に、酵素を好ましくは0.1Mエチ
レンジアミンテトラ酢酸−溶液の添加によつて不活性化
し、次いで生じた一般式Ｉなるグリセロ−３（２）−ホ
スホ−Ｌ−セリン誘導体を常法で、たとえばクロマトグ
ラフイーによる方法、たとえば薄層−、カラム−又は高
圧液体クロマトグラフイーを用いて単離し、精製する。
最初に述べた様に、一般式Ｉによつて本発明による化合
物のすべての可能な対掌性及びジアステレオマー形を包
含する。処理段階ａ）の後及び処理段階ｂ）の後、式IV
又は式VIIなる出発材料の立体割合に依存して対掌性又
はジアステレオマー性の最終生成物が得られる。２つの
記載した処理法の１つで対掌性出発材料又は対掌性中心
を有しない材料を使用した場合、一般式Ｉなる化合物の
対掌形が得られる。これに対して式IV又は式VIIなるラ
セミ体の出発材料を使用した場合、式VIなる保護された
Ｌ−セリン誘導体又はＬ−セリンそれ自体との本発明に
よる反応で一般式Ｉなる化合物のジアステレオマー混合
物が得られる。
処理法ａ）又はｂ）により得られた一般式Ｉなる化合物
又はその薬学的に妥当でない塩を処理法ｃ）によつて常
法で無機又は有機塩基を用いてその薬学的に妥当な塩に
変えることができる。塩形成をたとえば式Ｉなる前記化
合物を適する有機溶剤、たとえば低級脂肪族アルコール
中に溶解し、所望の塩基の当量を加え、慎重に十分に混
合し、塩形成の終了後溶剤を減圧で留去する。
薬学的に妥当な塩はたとえば金属塩、特にアルカリ金属
−及びアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム−、カ
リウム−、マグネシウム−又はカルシウム塩である。そ
の他の薬学的に妥当な塩はたとえばアンモニウム塩でも
ある。これはアンモニア又は有機アミン、たとえばモノ
ジ−又はトリ−低級−（アルキル、シクロアルキル又は
ヒドロキシアルキル）−アミン、低級アルキレンジアミ
ン又はヘテロ環状塩基、たとえばメチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等々から由来
する。
一般式Ｉなる化合物の薬学的に妥当でない塩を通常の塩
交換によつて薬学的に妥当な塩に変えることができる。
この場合薬学的に使用できないカチオンを薬学的に使用
できるカチオンに代える。これに代えて薬学的に使用で
きない塩を中和し、その後得られた遊離酸を薬学的に妥
当な塩を生じる塩基と反応させることができる。
処理法ａ）に対する出発材料として使用された式IVなる
グリセロ−３（２）−リン酸誘導体は公知である又は公
知の方法に従つて（たとえばH.ブラハヴイツツ（Brachw
itz）等々、Chem.Phys.Lipids 31、1982、33-52、A.ヘ
ルメター（Hermetter）等々、Chem.Phys.Lipids,30、19
82、35-45）、等に実施例に於ける詳細な記載に従つて
製造することができる。
処理法ｂ）に対する出発材料として使用される一般式VI
Iなるグリセロ−３（２）−リン酸エステルは同様に公
知である又は公知方法に従つて（東ドイツ特許第222,59
4号及び第222,595号明細書）得ることができる。
酵素的反応に適するホスホリパーゼＤはすでに公知の方
法に関連して簡単な方法で白キヤベツから得ることがで
きる。その際これを均一化し、均一物を過し、水性層
を45分間25000gで遠心分離する。澄明な残渣にアセトン
２容量を加える。生じた沈殿物を浸漬フリツト（Tauchf
ritte）の使用下にデカンテーシヨンし、残渣を20分間1
3000g及び５℃で遠心分離する。アセトン−湿性酵素含
有調製物を五酸化リンを介して減圧乾燥する。
一般式Ｉなる化合物及びその塩は生物学的に高度に活性
であり、特に優れた抗腫瘍作用を有する。この価値ある
薬理学的性質を試験管内及び生体内で標準法の使用下に
検出することができる。たとえば試験管内でエーリツヒ
−腹水腫瘍細胞の増殖阻止を一般式Ｉなるグリセロ−３
（２）−ホスホ−Ｌ−セリン誘導体の作用下に測定す
る。
このテスト（表１）中で本発明による化合物、たとえば
１−ｏ−ヘキサデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（化合物No.1）、１−
ｏ−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デソキシ−グリ
セロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（化合物No.2）、１−ク
ロル−１−デソキシ−３−ヘキサデシル−グリセロ−２
−ホスホ−Ｌ−セリン（化合物No.3）、１−ｏ−（2,2,
2−トリフルオルエチル）−２−ｏ−ヘキサデシル−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（化合物No.4）は極め
て僅かな濃度ですでにエーリツヒ腹水腫瘍細胞の細胞増
殖の著しい阻止を生じる。
本発明による化合物の試験管内作用は癌治療に於てすで
に臨床上使用されている細胞性塞栓に有効な１−ｏ−オ
クタデシル−２−ｏ−メチル−グリセロ−３−ホスホコ
リンと品質上同等のものである（P.G.ムンダー（Munde
r）等、“アーグメンテツク（Augmentig） エージエン
ツ（Agents） イン（in） キヤンサー（Cancer） セ
ラピー（Therapy）”、第441-458頁、ラーベンプレス、
ニユーヨーク、1981;W.E.ベルデル（Berdel）等、キヤ
ンサー（Cancer）、50、1982、2011〜2015）。比較物質
に比して本発明による化合物は著しい抗腫瘍作用が著し
く低い濃度でさえも生じるという利点を有するので、同
一の細胞性塞栓効果を生じるために、著しく少ない薬用
量単位を投与しなければならない。この性質によつて本
発明による化合物は医薬に於けるより有利な使用を腫瘍
疾病の処置及び予防に期待される。
全体として本発明によるグリセロ−３（２）−ホルホ−
Ｌ−セリン誘導体の優れた抗腫瘍作用は驚異的である。
というのは従来アルキルホスホリピツド−同族体の抗腫
瘍作用はホスホコリングループを有する化合物に限定さ
れると考えられていたからである（D.R.ホフマン（Hoff
man）等、リサーチ（Research） コミユン（Commun）
イン（in） ケミ（Chem），パソロジイ（Patholog
y） アンド（and） フアルマコロジイ（Pharmacolog
y）、44、1984、239-306参照）。
一般式Ｉなる化合物は薬剤として、たとえば薬学的調製
物の形で使用することができる。これは腸内又は腸管外
用に達する、医薬用の無機又は有機担体、例えば薬学的
に危険性のない溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポ
リアルキレングリコール、ワセリン等々との混合物の形
で含有する。薬学的調製物は固形で、例えば錠剤、糖衣
丸、座剤、カプセル又は液状形で、例えば溶液、懸濁液
又はエマルジヨンの形で存在することができる。場合に
よりこれを滅菌し及び助剤、例えば保存剤、安定化剤又
は乳化剤、浸透圧を変化する塩等々を含有する。特に本
発明による化合物の薬学的調製物はその他の治療上価値
ある物質との組み合わせで含有することもできる。これ
によつて本発明による化合物を上記助剤及び（又は）担
体と一緒に組合せた調製物となすことができる。
次の例によつて本発明を詳細に説明する： 例1: １−ｏ−ヘキサデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−ヘキサデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−リン酸： １−ｏ−ヘキサデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロール335mg（１ミリモル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン10ml中に溶解し、ピリジン0.6mlを加え、得られた
溶液を水不含テトラヒドロフラン3.5ml中にホスホルオ
キシクロリド0.35ml（3.755ミリモル）を含有する溶液
に０℃で攪拌下で滴下し、更に３時間、０℃で攪拌す
る。次いで10％重炭酸ナトリウム懸濁液16mlを加え、15
分間攪拌し、希塩酸でpH7に調整し、数回エーテル／ク
ロロホルムを用いて抽出する。抽出物を減圧で蒸発し、
粗生成物390mg（理論値の92％）が得られる。これは次
の反応に対して十分に純粋である。
Rf:0.15（シリカゲル60、アルホリエメルク（Alufolie
Merch）；CHCl3／CH3OH/25％NH3＝50:25:6、V/V/V）。
１−ｏ−ヘキサデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ
−セリンベンズヒドリルエステル： １−ｏ−ヘキサデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−リン酸225mg（0.54ミリモル）、Ｎ−ｔ・
ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステ
ル0.3g（0.81ミリモル）及び2,4,6−トリイソプロピル
ベンゾールスルホクロリド0.657g（2.35ミリモル）を水
不含ピリジン13ml中に36時間室温で攪拌する。２−３滴
の水に加え、減圧で蒸発し、数回トルオールと共に蒸留
し、残留物をエーテル中に取り、過し、蒸発する。
得られた粗生成物をシリカゲル（35g、KG60、メルク40-
63μｍ）で吸着し、引き続きクロロホルム及びクロロホ
ルム／メタノール（9:1）50mlを用いて溶難する。分画
を夫々15mlあたりで得られる。分画6-12を一緒にし、蒸
発する。純粋な生成物161mg（理論値の38％）が得られ
る。
Rf:0.72（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝65:35:5、V/V/V）。
１−ｏ−ヘキサデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホノ−Ｌ−セリン： １−ｏ−ヘキサデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホノ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−
Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエステル161mg（0.21ミリ
モル）を乾燥クロロホルム30ml中に溶解し、攪拌下に０
℃で15分間乾燥HCl−ガスを導入する。次いで１時間乾
燥窒素を導入する。この溶液を希釈された水性アンモニ
ア及び水で洗滌し、蒸発する。
得られた粗生成物をシリカゲル（10g、KG60、メルク40-
63μm;溶離剤：CHCl3／CH3OH、2:1V/Vメタノールの蒸発
濃縮と同時に）を介して精製する。薄層クロマトグラフ
イーで単一化された分画の合併及び溶剤の蒸発後、純粋
な生成物38mg（理論値の36％）が得られる。
Rf:0.13（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
C22H45ClPNO7（502.02） 計算値 C52.63 H9.04 N2.79 測定値 C51.76 H8.82 N2.60 例１に記載された方法と同様に例２−９を行う。
例2: １−ｏ−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−リン酸： １−ｏ−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロール334mg（1.05ミリモル）から。
収量:320mg（理論値の76％） Rf:0.15（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝50:25:6、V/V/V）。
１−ｏ−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−
Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル： １−ｏ−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−リン酸184mg（0.46ミリモル）から。
収量：純粋生成物190mg（理論値の54％） Rf:0.75（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝65:35:5V/V/V）。
１−ｏ−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン： １−ｏ−ヘキサデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−
Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエステル190mg（0.25ミリ
モル）から。
収量：純粋生成物88mg（理論値の72％）。
Rf:0.12（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例3: １−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−ヘキサデシル−グ
リセロ−２−ホスホ−Ｌ−セリン １−クロル−１−デソキシ−４−ｏ−ヘキサデシル−グ
リセロール350mg（1.05ミリモル）。
収量:322mg（理論値の74％） Rf:0.18（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝50:25:6、V/V/V）。
１−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−ヘキサデシル−グ
リセロ−２−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ
−セリン−ベンズヒドリルエステル： １−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−ヘキサデシル−グ
リセロ−２−リン酸322mg（0.77ミリモル）から。
収量：純粋生成物318mg（理論値の53％）。
Rf:0.80（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝65:35:5、V/V/V）。
１−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−ヘキサデシル−グ
リセロ−２−ホスホ−Ｌ−セリン： １−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−ヘキサデシル−グ
リセロ−２−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ
−セリンベンズヒドリルエステル308mg（0.40ミリモ
ル）から。
Rf:0.13（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例4: １−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−オクタデシル−グ
リセロ−２−ホスホ−Ｌ−セリン １−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−オクタデシル−グ
リセロ−２−リン酸： １−クロル−１−デソキシ−３−オクタデシル−グリセ
ロール417mg（1.15ミリモル）から。
収量:450mg（理論値の89％）。
Rf:0.18（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝50:25:6、V/V/V）。
１−クロル−１−デソキシ−３−オクタデシル−グリセ
ロ−２−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セ
リン−ベンズヒドリルエステル： １−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−オクタデシル−グ
リセロ−２−リン酸320g（0.72ミリモル）から。
収量：純粋生成物258mg（理論値の45％）。
Rf:0.80（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝65:35:5、V/V/V）。
１−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−オクタデシル−グ
リセロ−２−ホスホ−Ｌ−セリン： １−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−オクタデシル−グ
リセロ−２−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ
−セリンベンズヒドリルエステル258mg（0.32ミリモ
ル）から。
収量：純粋生成物61mg（理論値の36％）。
Rf:0.13（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例5: １−ｏ−オクタデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−オクタデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−リン酸： １−ｏ−オクタデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロール346mg（１ミリモル）から。
収量:324mg（理論値の76％）。
Rf:0.15（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝50:25:6、V/V/V）。
１−ｏ−オクタデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−セリン−ベンズヒドリルエステル： １−ｏ−オクタデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−リン酸307mg（0.72ミリモル）から。
収量：純粋生成物281mg（理論値の50％） Rf:0.13（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝65:35:5、V/V/V）。
１−ｏ−オクタデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン： １−ｏ−オクタデシル−２−フルオル−２−デソキシ−
グリセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−
Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル281mg（0.36ミリモ
ル）から。
収量：純粋生成物54mg（理論値の29％）。
Rf:0.13（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3，CH
3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例6: １−ｏ−オクタデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン： １−ｏ−オクタデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−リン酸： １−ｏ−オクタデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロール544mg（1.5ミリモル）から。
収量:597mg（理論値の90％）。
Rf:0.16（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝50:25:6、V/V/V）。
１−ｏ−オクタデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ
−セリン−ベンズヒドリルエステル： １−ｏ−オクタデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−リン酸443mg（１ミリモル）から。
収量：純粋生成物382mg（理論値の48％） Rf:0.80（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝65:35:5、V/V/V）。
１−ｏ−オクタデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ
−セリンベンズヒドリルエステル382mg（0.48ミリモ
ル）から。
収量：純粋生成物102mg（理論値の40％）。
Rf:0.13（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例7: １−ｏ−テトラデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−テトラデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−リン酸： １−ｏ−テトラデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロール368mg（1.2ミリモル）から。
収量:445mg（理論値の96％）。
Rf:0.14（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝50:25:6、V/V/V）。
１−ｏ−テトラデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ
−セリン−ベンズヒドリルエステル： １−ｏ−テトラデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−リン酸425mg（1.1ミリモル）から。
収量：純粋生成物423mg（理論値の52％）。
Rf:0.72（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝65:35:5、V/V/V）。
１−ｏ−テトラデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン： １−ｏ−テトラデシル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ
−セリンベンズヒドリルエステル192mg（0.26ミリモ
ル）から。
収量：純粋生成物39.5mg（理論値の32％） Rf:0.13（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例8: １−ｏ−（１−メチル−ヘプタデシル）−２−クロル−
２−デソキシ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−（１−メチル−ヘプタデシル）−２−クロル−
２−デソキシ−グリセロ−３−リン酸： １−ｏ−（１−メチル−ヘプタデシル）−２−クロル−
２−デソキシ−グリセロール363mg（１ミリモル）か
ら。
収量:372mg（理論値の84％）。
Rf:0.15（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝50:25:6、V/V/V）。
１−ｏ−（１−メチル−ヘプタデシル）−２−クロル−
２−デソキシ−グリセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキ
シカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル： １−ｏ−（１−メチル−ヘプタデシル）−２−クロル−
２−デソキシ−グリセロ−３−リン酸371mg（0.79ミリ
モル）から。
収量：純粋生成物371mg（理論値の59％）。
Rf:0.80（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝65:35:5、V/V/V）。
１−ｏ−（１−メチル−ヘプタデシル）−２−クロル−
２−デソキシ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン： １−ｏ−（１−メチル−ヘプタデシル）−２−クロル−
２−デソキシ−グリセロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキ
シカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒドリルエステル370m
g（0.59ミリモル）から。
収量：純粋生成物122mg（理論値の39％）。
Rf:0.14（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例9: １−ｏ−ペンチル−２−クロル−２−デソキシ−グリセ
ロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−ペンチル−２−クロル−２−デソキシ−グリセ
ロ−３−リン酸： １−ｏ−ペンチル−Ｌ−クロル−２−デソキシ−グリセ
ロール271mg（1.5ミリモル）から。
収量:250mg（理論値の64％）。
Rf:0.10（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝50:25:6、V/V/V）。
１−ｏ−ペンチル−２−クロル−２−デソキシ−グリセ
ロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシカルボニル−Ｌ−セ
リンベンズヒドリルエステル： １−ｏ−ペンチル−２−クロル−２−デソキシ−グリセ
ロ−３−リン酸208mg（0.8ミリモル）から。
収量：純粋生成物407mg（理論値の83％）。
Rf:0.70（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH/25％NH3＝65:35:5、V/V/V）。
１−ｏ−ペンチル−２−クロル−２−デソキシ−グリセ
ロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン： １−ｏ−ペンチル−２−クロル−２−デソキシ−グリセ
ロ−３−ホスホ−Ｎ−ｔ・ブトキシ−Ｌ−セリンベンズ
ヒドリルエステル406mg（0.66ミリモル）から。
収量：純粋生成物64mg（理論値の28％）。
Rf:0.11（シリカゲル60、アルホリエメルク；CHCl3／CH
3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例10 １−ｏ−ヘキサデシル−２−デソキシ−グリセロ−３−
ホスホ−Ｌ−セリン Ｌ−セリン1g、0.1MCaCl2を有する0.1M酢酸塩緩衝液（p
H5.6）1.9ml、１−ｏ−ヘキサデシル−２−デソキシ−
グリセロ−リン酸エチルエステル40mg、エーテル／クロ
ロホルム（9:1、V/V）2ml及び白キヤベツ500gから得ら
れたホスホリパーゼ−Ｄ−調製物100mgを含有する混合
物を40時間、40℃で強く攪拌する。
室温に冷却後、0.1Mエチレンジアミンテトラ酢酸4.35ml
を加える。有機溶剤を窒素の導入によつて除去する。混
合物を4.3倍容量のクロロホルム／メタノール（5:8、V/
V）と共に30分間攪拌し、この際沈殿する未反応セリン
を吸引取して除去する。液を水１容量及びクロロホ
ルム3.7容量で10分間攪拌し、有機層を分離し、蒸発す
る。得られた残留物をカルボキシメチルセルロース（セ
ルバセルCM52）20gでカラムクロマトグラフイーにより
分離する。この際溶離を順次にクロロホルム75ml（分画
１）、夫々500mlクロロホルム／メタノール（9:1、8:
2、7:3、1:1、V/V）（分画２−５）で行う。最終生成物
を分画５から純粋な形で得られる。
収量：純粋生成物15mg（理論値の33％） Rf:0.13（メルク、シリカゲル60、既製プレート；CHCl3
／CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
この処理と同様に例11-21を行う。
例11: １−ｏ−ヘキサデシル−２−ｏ−（2,2,2−トリフルオ
ルエチル）−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−ヘキサデシル−２−ｏ−（2,2,2−トリフルオ
ルエチル）−グリセロ−３−ホスホ−コリン40mgから。
収量：純粋生成物12mg（理論値の30％）。
Rf:0.13（メルクシリカゲル60、既製プレート；CHCl3／
CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例12: １−ｏ−ヘキサデシル−２−ｏ−（2,2,2−トリフルオ
ルエチル）−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−ヘキサデシル−２−ｏ−（2,2,2−トリフルオ
ルエチル）−グリセロ−３−リン酸−２−ブロムエチル
エステル）40mgから。
収量：純粋生成物13.5mg（理論値の35％）。
Rf:0.13（メルクシリカゲル60、既製プレート；CHCl3／
CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例13: １−クロル−１−デソキシ−２−ｏ−ヘキサデシル−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−クロル−１−デソキシ−２−ｏ−ヘキサデシル−グ
リセロ−３−ホスホコリン40mgから。
収量：純粋生成物15mg（理論値の37％）。
Rf:0.14（メルクシリカゲル60、既製プレート；CHCl3／
CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例14 １−ｏ−（2,2,2−トリフルオルエチル）−２−ｏ−ヘ
キサデシル−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−（2,2,2−トリフルオルエチル）−２−ヘキサ
デシル−グリセロ−３−ホスホコリン40mgから。
収量：純粋生成物18mg（理論値の44％） Rf:0.13（メルクシリカゲル60、既製プレート；CHCl3／
CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例15: １−ｏ−エイコサニル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−エイコサニル−２−クロル−２−デソキシ−グ
リセロ−３−リン酸−ｎ−ブチルエステル40mgから。
収量：純粋生成物14.5mg（理論値の34％）。
Rf:0.15（メルクシリカゲル60、既製プレート；CHCl3／
CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例16: １−ｏ−トリアコンチル−２−クロル−２−デソキシ−
グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−トリアコンチル−２−クロル−２−デソキシ−
グリセロ−３−リン酸エチルエステル60mgから。
収量：純粋生成物14mg（理論値の33％）。
Rf:0.20（メルクシリカゲル60、既製プレート；CHCl3／
CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例17: １−ｏ−オクタデシル−２−ｏ−（2,2,2−トルフルオ
ルエチル）−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−オクタデシル−２−ｏ−（2,2,2−トルフルオ
ルエチル）−グリセロ−３−リン酸−２−ブロムエチル
エステル40mgから。
収量：純粋生成物13.5g（理論値の32％）。
Rf:0.14（メルクシリカゲル60、既製プレート；CHCl3／
CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例18: 1,2−ジ−ｏ−ヘキサデシル−グリセロ−３−ホスホ−
Ｌ−セリン 1,2−ジ−ｏ−ヘキサデシル−グリセロ−３−ホスホコ
リン40mgから。
収量：純粋生成物13mg（理論値の32％）。
Rf:0.22（メルクシリカゲル60、既製プレート；CHCl3／
CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例19: １−ｏ−エイコサニル−２−ｏ−（2,2,2−トリフルオ
ルエチル）−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−エイコサニル−２−ｏ−（2,2,2−トリフルオ
ルエチル）−グリセロ−３−ホスホコリン40mgから。
収量：純粋生成物16mg（理論値の40％）。
Rf:0.14（メルクシリカゲル60、既製プレート；CHCl3／
CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例20: １−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−（シス−９−オク
タデセニル）−グリセロ−２−ホスホ−Ｌ−セリン １−クロル−１−デソキシ−３−ｏ−（シス−９−オク
タデセニル）−グリセロ−２−リン酸エチルエステル40
mgから。
収量：純粋生成物15.5mg（理論値の34％）。
Rf:0.13（メルクシリカゲル60、既製プレート；CHCl3／
CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
例21: １−ｏ−（２−メトキシ−オクタデシル）−２−クロル
−２−デソキシ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン １−ｏ−（２−メトキシ−オクタデシル）−２−クロル
−２−デソキシ−グリセロ−３−リン酸エチルエステル
50mgから。
収量：純粋生成物16mg（理論値の28％）。
Rf:0.15（メルクシリカゲル60、既製プレート；CHCl3／
CH3OH／H2O＝50:25:4、V/V/V）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ＷＰＣ０７Ｆ／２７８５６１／７ (32)優先日 1985年７月15日 (33)優先権主張国 東ドイツ （ＤＤ） (31)優先権主張番号 ＷＰＣ０７Ｆ／２７８５６２／５ (32)優先日 1985年７月15日 (33)優先権主張国 東ドイツ （ＤＤ） (72)発明者 ランゲン・ペーター ドイツ連邦共和国、デーｘ 1086 ベルリ ン、オットー‐ヌシュケ‐ストラーセ、22 ／23、ツェー／オー・アカデミー・デル・ ウイッセンシャフテン (72)発明者 レーマン・クリスチィーネ ドイツ連邦共和国、デーｘ 1086 ベルリ ン、オットー‐ヌシュケ‐ストラーセ、22 ／23、ツェー／オー・アカデミー・デル・ ウイッセンシャフテン (72)発明者 マテス・エッカルト ドイツ連邦共和国、デーｘ 1086 ベルリ ン、オットー‐ヌシュケ‐ストラーセ、22 ／23、ツェー／オー・アカデミー・デル・ ウイッセンシャフテン (72)発明者 シイルト・ユルゲン ドイツ連邦共和国、デーｘ 1086 ベルリ ン、オットー‐ヌシュケ‐ストラーセ、22 ／23、ツェー／オー・アカデミー・デル・ ウイッセンシャフテン (72)発明者 フィヒトネル・イドゥナ ドイツ連邦共和国、デーｘ 1086 ベルリ ン、オットー‐ヌシュケ‐ストラーセ、22 ／23、ツェー／オー・アカデミー・デル・ ウイッセンシャフテン (72)発明者 ヘルメテル・アルビン オ−ストリア国、ア−−8010 グラーツ、 シュレーゲルガッセ、９、ツェー／オー・ テヒニッシェ・ウニフエルジテート・グラ ーツ (72)発明者 パルトアウフ・フリードリッヒ オ−ストリア国、ア−−8010 グラーツ、 シュレーゲルガッセ、９、ツェー／オー・ テヒニッシェ・ウニフエルジテート・グラ ーツ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中 Ａは分枝状又は直鎖状（C5-C30）−アルコキシ−これは
    グリセロ酸素と結合する炭素原子以外の炭素原子のいず
    れか１つがメトキシ又はエトキシによって置換されてい
    てよい―、分枝状又は直鎖状（C5-C30）−アルケンオキ
    シ―これには酸素原子と結合するＣ−原子を含まない二
    重結合１個があり、更にこれはグリセロ酸素と結合する
    炭素原子以外の炭素原子のいずれか１つがメトキシ又は
    エトキシによって置換されていてよい―、ハロゲン又は
    一般式 −Ｏ−(CH2)n−CF3 II （式中 ｎは０又は1,2又は３の整数を示す。） なる基を示し、 ２つの残基Ｂ及びＣの１つはＡと同一又はこれと異な
    り、Ａに記載した意味の１つを有するか又は水素を示
    し、夫々もう一方の残基は式 なるホスフアチジル−Ｌ−セリン−基であり、 但し、残基A,B又はＣの少なくとも１個は（C5-C30）−
    アルコキシ又は（C5-C30）−アルケンオキシを示す。〕 なるグリコセロ−３（２）−ホスホ−Ｌ−セリン誘導体
    又はその塩。
  2. 【請求項２】残基A,B又はＣの少なくとも１個は（C16-C
    18）−アルケンオキシを示す請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】残基A,B又はＣは塩素又はフッ素を示す請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｃは式IIIなるホスフアチジル−Ｌ−セリ
    ン−基、残基Ａ及びＢの１つはアルコキシ又はアルケン
    オキシ、夫々もう一方はハロゲンを示す請求の範囲第１
    項ないし第３項のいずれかに記載した化合物。
  5. 【請求項５】Ｂは式IIIなるホスフアチジル−Ｌ−セリ
    ン−基、残基Ａ及びＣの１つはアルコキシ又はアルケン
    オキシ、夫々もう一方はハロゲンを示す請求の範囲第１
    項ないし第３項のいずれかに記載した化合物。
  6. 【請求項６】Ａはアルコキシ又はアルケンオキシ、Ｂは
    水素又はアルコキシ、Ｃは式IIIなるホスフアチジル−
    Ｌ−セリン−基を示す請求の範囲第１項又は第２項記載
    の化合物。
  7. 【請求項７】Ｃは式IIIなるホスフアチジル−Ｌ−セリ
    ン−基、残基Ａ及びＢの１つはアルコキシ又はアルケン
    オキシ、夫々もう一方は式IIなる末端がフッ素化された
    アルコキシ基である請求の範囲第１項又は第２項記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】ジアステレオマーとして存在する請求の範
    囲第１項ないし第７項のいずれかに記載した化合物。
  9. 【請求項９】一般式 〔式中 Ａは分枝状又は直鎖状（C5-C30）−アルコキシ―これは
    グリセロ酸素と結合する炭素原子以外の炭素原子のいず
    れか１つがメトキシ又はエトキシによって置換されてい
    てよい―、分枝状又は直鎖状（C5-C30）−アルケンオキ
    シ―これには酸素原子と結合するＣ−原子を含まない二
    重結合１個があり、更にこれはグリセロ酸素と結合する
    炭素原子以外の炭素原子のいずれか１つがメトキシ又は
    エトキシによって置換されていてよい―、ハロゲン又は
    一般式 −Ｏ−(CH2)n−CF3 II （式中 ｎは０又は1,1又は３の整数を示す。） なる基を示し、 ２つの残基Ｂ及びＣの１つはＡと同一又はこれと異な
    り、Ａに記載した意味の１つを有するか又は水素を示
    し、夫々もう一方の残基は式 なるホスフアチジル−Ｌ−セリン−基であり、 但し、残基A,B又はＣの少なくとも１個は（C5-C30）−
    アルコキシ又は（C5-C30）−アルケンオキシを示す。〕 と通常のガレヌス製剤の助剤及び（又は）担体物質とを
    含有する抗腫瘍作用の薬学的調製物。
JP61503925A 1985-07-03 1986-07-02 グリセロ―３（２）―ホスホ―ｌ―セリン誘導体又はその塩及びこれを含有する薬学的調製物 Expired - Lifetime JPH0751588B2 (ja)

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